Onkologie 2: 108-112 (1979)
Untersuchungen zum perioperativen Verhalten von Prostaglandin E2 (PGE2) und 13, 14-dihydro-15-keto-PGF 2a (DHK-PGF2u) im Serum beim Bronchialkarzinom L. Fiedler 1. G. Schlegel1, D. Kaiser 1und H. P. Z ahradnik2
Zusammenfassung und Schlüsselwörter
Summary and Key Words
PGE 2 und DHK-PGF2« wurden hinsichtlich ihres perioperativen Ver haltens im peripheren Blut bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen untersucht. Die Messung der Prostaglandine erfolgte nach Methanolund Ätherextraktion mittels Radioimmunoassay. Die üblichen Qualitätskriterien wurden bestimmt. Die Probenabnahmen erfolgten bei 39 Probanden präoperativ und 2 Wochen postoperativ. PGE 2 und DHK-PGF 2« waren bei 8 Bronchial karzinompatienten signifikant präoperativ gegenüber Normalpersonen erhöht; postoperativ nahmen die Konzentrationen ab. Sie waren bei DHK-PGF 2« 2 Wochen später noch mäßig erhöht, bei PGE 2 normali siert. 9 Tuberkulosekranke, die sich einer Lungenresektion unter ziehen mußten, zeigten prä- und postoperative Normalwerte, ebenso 8 Patienten, bei denen wegen gutartiger Lungenprozesse reseziert wer den mußte. Durch perioperative Messungen in zcntralvenösem Blut konnte bei 4 Bronchialkarzinompatienten gezeigt werden, daß die Normalisierung der PGE 2 - und DHK-PGF2u-Spiegel weitgehend in der ersten Stunde nach Ligatur des letzten den Tumor drainierenden Gefäßes erfolgt. Perioperative Messungen bei 3 TBC-Patienten erga ben keine signifikanten Veränderungen. Nach Diskussion methodischer Fragen wird insbesondere auf die Be deutung der Verläufe von Prostaglandinkonzentrationsschwankungen hingewiesen. Mögliche klinische Konsequenzen können erst nach Langzeitkontrollen gewertet werden.
The perioperative behaviour of PGE2 and DHK-PGF2« was studied in peripheral blood of patients undergoing lung surgery. The measure ment of prostaglandins was performed by RIA after an extraction procedure. Common control criteria were observed. In 39 patients blood sampling was performed preoperatively and 2 weeks postoperatively. PGE 2 and DHK-PGFTa were significantly elevated in 8 patients with lung cancer before the operation. Postoperatively the concentrations decreased; 2 weeks later, DHKPGF2« was still slightly increased, PGE 2 had normalized. 9 patients suffering from tuberculosis had normal serum concentrations of PGE 2 and DHK-PGF2Ubefore and after resection procedures. In 8 cases the resection of benign lung diseases did not cause any abnormal reactions. In 2 special groups blood sampling was performed the following way: in 4 cancer patients and 3 tuberculosis patients blood was collected preoperatively, 5 times in the first hour after lung resection and 1 day and 2 weeks after operation. It could be demonstrated that PGE2 and DHK-PGF 2U almost completely normalized within the first post operative hour in cancer patients, whereas no significant alterations could be found in tuberculosis. After discussion of technical problems in the measurement of prostaglandins the alterations of PG concentrations after lung cancer resection are emphasized.
Prostaglandin £ 2 — 13, 14-dihydro-l5-keto-Prostaglandin Fza Bronchialkarzinom
Prostaglandin £ 2 - 13, 14-dihydro- 15-keto-PGFiu - Lung cancer
Einleitung
Methodik und Patientengut
Die vermehrte Produktion von Prostaglandinen ist in verschie denen menschlichen Tumoren nachgewiesen. Diarrhöen im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms können beim me dullären Schilddrüsenkarzinom durch Prostaglandinfrcisetzung aus dem Tumor erklärt werden. PGE 2 und PGF2« sind im Tumor, in den abführenden Gefäßen und im peripheren Plasma erhöht nachweisbar [1, 19]. Ähnliche Beobachtungen wurden über das Karzinoid [7, 15, 17] und Neuroblastome [15] mitgeteilt. Auch in Mamma-, Nieren- und Kolonkarzino men wurden erhöhte Prostaglandinkonzentrationen gefunden [2, 3, 4], Die Neigung zur ossären Metastasierung fällt bei den genannten Tumoren auf. Dieser Aspekt erscheint um so wich tiger, da ln-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf einen Zu sammenhang zwischen Prostaglandinen und dem Auftreten einer Hyperkalzämie bei neoplastischen Erkrankungen hinweisen [5, 6, 14, 16, 18]. Über das Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinomcn liegen bislang kaum Mitteilun gen vor [5]. Es erschien sinnvoll, zum einen das Verhalten von Prostaglandinen bei dieser Erkrankung zu überprüfen, zum anderen mögliche perioperative Konzentrationsveränderun gen aufzuzeigen.
Methodik der Prostaglandinbestimmung a) Extraktion (in Anlehnung an [13]) Nach Ansäuerung (2 ml Serum für PGE2, pH 4,0; 1 ml Serum für DHK-PGF 2«, pH 2,0) wurden die Proben an AmberliteXAD-2-Säulen adsorbiert und nach Spülung mit bidestilliertem Wasser mit Methanol fraktioniert eluiert. Die Methanol extrakte wurden im 50°C-Wasserbad unter Stickstoffinsufflation zur Trockene evaporiert, in 1 ml destilliertem Wasser auf genommen und mit 5 ml Äther nochmals extrahiert. Nach Durchmischung wurden die Proben zur Phasentrennung in ein Azeton-Trockeneis-Bad (< 50° C) verbracht und die Äther phase dekantiert. Die Ätherextrakte wurden im 30° CWasserbad unter Stickstoffinsufflation evaporiert, in Gelphos phatpuffer (Phosphatpuffer pH 7,5 mit 0,1% Gelatine ver setzt) aufgenommen (PGE 2 1,0 ml; DHK-PGF 2« 0,5 ml) und in den Radioimmunoassay (RIA) eingesetzt. Die Extraktion wurde durch Bestimmung der radioaktiv markierten Wiedcrfindungsrate überwacht. Alle gemessenen Werte wurden für diese Wiederfindungsrate korrigiert. Die Anwendbarkeit die ser Methode konnte durch Zugabe und Messung von exoge nem PGE 2 und DHK-PGF2Ugezeigt werden. Die Wiederfin
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Chirurgische Universitätsklinik1 und Universitäts-Frauenklinik2 Freiburgi. Br.
Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom
b) Durchführung des RIA (in Anlehnung an [10, 11,22]) Die Assays wurden wie folgt angesetzt: 1 . PGEz 0,1 mPH-PGEz (zirka 3000 cpm, S.A. 120-170 Ci/mmol) 0,2 ml Probe (bzw. Gelphosphatpuffer oder Standardantigen) 0,1 ml Antikörper (lyophilisierter Antikörper 5 mg/10 ml Gelphosphatpuffer = 1:8000 Endverdün nung) 2. DHK-PGF2« 0,1 ml 3H-DHK-PGF2« (zirka 3000 cpm, S.A. 60-100 Ci/mmol) 0,2 ml Probe (bzw. Gelphosphatpuffer oder Standardantigen) 0,1 ml Antikörper (lyophilisierter Antikörper 1 mg/4,5 ml Gelphosphatpuffer = 1:18000 Endver dünnung) Totalaktivität, unspezifische Bindung, Bo-Wert, Eichwerte der Standardreihe und Poolproben zur Überwachung der Intraund Inter-Assay-Präzision wurden als Triplikate, unbekannte Aliquots 2fach bestimmt und stets an gleichbleibender Posi tion in den Assay eingesetzt. Nach Inkubation (PGE 2 und DHK-PGF 2« 3 Stunden bei 4° C) erfolgte die Trennung der gebundenen und freien Fraktionen des markierten Antigens durch Zugabe von 0,2 ml dextranbeschichteter Aktivkohle (15 min,4° C) und anschließendes Zentrifugieren (10min,2000g). Nach Zusetzen der Szintillatorflüssigkeit wurden die Proben in einem Flüssigkeitsszintillationszähler1 gemessen. Die Er stellung der Eichkurve erfolgte durch Spline-Approximation, die Berechnung der unbekannten Prostaglandin-Konzentrationen mittels Computerprogramm (Institut für Medizinische Statistik und Dokumentation der Universität Freiburg i. Br., Autor: R. R ossner ). Die Antikörper hatten folgende Spezifität (B/Bo = 0,5): Anti-PGE 2 (Institut Pasteur, Paris) PGE 2 100% PGEi 3,20% PGAi 0,20% 13.14- dihydro-PGE2 0,15% 13.14- dihydro-15-keto-PGE2 0,11% Andere Prostaglandine und < 0 ,1 0 % Metaboliten Anti-DHK-PGFi« (Upjohn Co., Kalamazoo/USA) DHK-PGF2« 100% 15-keto-PGF2,. 19,60% Andere Prostaglandine < 0,10 % und Metaboliten Als RIA-Qualitätskriterien wurden folgende Parameter herangezogen (Mittelwerte): Intra-Assay-Präzision B/Bo ~ 70 % B/Bo ~ 50 % B/Bo ~ 15%
PGE 2 3,9% 9,0% 2.2%
1Betaszint BF 5000. Berthold, Wildbad
DHK-PGF2. 6,2% 4,4% 3.2%
Inter-Assay-Präzision B/Bo ~ 70 % B/Bo ~ 50 % B/Bo ~ 15% Sensitivität
(n = 2) 3,3% 3,7% 3,7% 1 Pg
(n = 5) 7,7% 6,9% 5,4% 7pg
Zusätzlich wurde stichprobenartig die Parallelität zwischen Standardkurve und Probenverdünnungsreihe zur Testung gleichen immunologischen Verhaltens der Antigene überprüft. Die Ergebnisse wurden nach Mittelwerten (x) und mittlerem Fehler des Mittelwertes (sx) zusammengefaßt und die stati stische Signifikanz mittels Varianzanalyse für symmetrische Modelle überprüft. Patientengut Die Blutabnahmen erfolgten nach lminütiger Liegezeit mit einer Einmalkanülc Nr. 1 in ein nicht heparinisiertes Röhrchen. Die Proben wurden sofort in einem Eisbad gekühlt und spätestens 30 Minuten nach Abnahme abzentrifugiert (10 min, 2000 g). Die Seren wurden bei -20° C gelagert. Es wurden 12 Patienten mit Bronchialkarzinom untersucht. Als Kontrollgruppen wurden 9 Normalpersonen, 12 Tuberku losepatienten, 8 Patienten mit resektionsbedürftigen, gut artigen Lungenbefunden und 7 Patienten mit Thoraxwand eingriffen gegenübergestellt. Die Kontrollgruppen hatten eine entsprechende Alters- und Geschlechtsverteilung. Ein zeldiagnosen und Therapie sind in den Tabellen I und // zu sammengefaßt. Bei 4 Bronchialkarzinom- und 3 Tuberkulosepatienten wur den einige Tage präoperativ, unmittelbar vor Ligatur des ersten das Resektat drainierenden Gefäßes und 5, 15, 30, 60 Minuten sowie 24 Stunden und 2 Wochen nach Unterbindung des letzten das Resektat drainierenden Gefäßes Blutproben zentralvenös genommen. Bei allen anderen Probanden wurde periphervenös präoperativ und 2 Wochen postoperativ eine Blutprobe gewonnen.
Tabelle I. Patientengut: Diagnosen. Bronchialkarzinom (n = 12)
Nicht verhornendes oder verhornendes Pflasterzellkarzinom Kleinzelliges Karzinom Plattenepithelkarzinom Sonstiges
6 2 2 2
TBC (n = 12)
Kavernöse TBC
Sonstige Resektionen (n = 8)
Chondrohamartom Chron. deformierende Bronchitis Lungenfibrose Neurofibrom
3 2 2 1
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
Pleuraempyem Pneumothorax Rezidivierende Pleuraergüsse
4 2 1
Normalpersonen (n = 9)
-
-
12
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dungsrate betrug im Mittel 74,7 % für PGE 2 und 84,3% für DHK-PGF 2«.
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Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom
Tabellen. Patientengut: Therapie.
Tabelle HI. Verhalten von PGE 2 im peripheren Serum vor und 2 Wochen nach lungenchirurgischen Eingriffen (pg/ml, x ± sx).
Bronchialkarzinom (n = 12)
Bilobektomie Lobektomie Lungenresektion
2 9 1
Eingriff
Präoperativ
2 Wochen postoperativ 28,1 ±7,6
Lobektomie Pneumonektomie
9 3
Resektion bei Bronchialkarzinom (n = 8)
66,5 ±13,3
TBC (n = 12) Sonstige Resektionen (n = 8)
Segmentresektion Keilexzision
2 6
Resektion bei TBC (n = 9)
25,2 ± 3,7
22,8 ±3,6
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
Thorakoplastik Fensterung Endorrhaphie Dekortikation
3 1 2 1
Sonstige Resektionen (außer Ca. und TBC) (n = 8)
29,1 ± 4,8
26,6 ±4,7
47,7 ±9,2
Keine
9
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
52,3 ± 9,6
Normalpersonen (n = 9)
Normalpersonen (n = 9)
28,1 ± 3,1
26,0 ±2,7
Ergebnisse
PGEi PGE 2 nahm nach Lungenresektion bei Bronchialkarzinom von 66,5 ± 13,3 pg/ml präoperativ auf 28,1 ± 7,6 pg/ml 2 Wochen postoperativ ab. Der Ausgangswert war präoperativ signifi kant (p 2= 0,01) gegenüber Normalpersonen erhöht, nach ope rativer Behandlung war der Wert im Normbereich. Die in 2 Wochen Abstand gemessenen PGE 2-Konzentrationen bei gesunden Probanden betrugen 28,1 ± 3 , 1 bzw. 26,0 ± 2,7 pg/ml. Bei TBC-Patienten, die sich einer Lungenresektion unterziehen mußten, wurde PGE 2 prä- und 2 Wochen post operativ mit 25,2 ± 3,7 bzw. 22,8 ± 3,6 pg/ml nicht signifikant unterschieden von den Werten bei Normalpersonen gemessen. Sonstige Lungenresektionen (außer bei Malignom und TBC) beeinflußten den Serum-PGE 2-Spiegel nicht. Die prä- und postoperativen Werte betrugen 29,1 ± 4,8 bzw. 26,6 ± 4,7 pg/ml und unterschieden sich nicht signifikant von denen bei Normalpersonen. Thoraxwandeingriffe bewirkten keine signi fikanten Veränderungen der PGE 2-Konzentrationen im Serum. Die Werte lauteten prä- bzw. 2 Wochen postoperativ 52,3 ± 9,6 bzw. 47,7 pg/ml. Die Werte waren gegenüber Nor malpersonen prä- und postoperativ signifikant (p 0,01) er höht. Intraoperative PGE 2-Messungen ergaben bei Mali gnomresektionen bereits 15 Minuten nach Ligatur des letzten den Tumor drainierenden Gefäßes einen Abfall um 33,7%, 24 Stunden danach um 61,6%. Dieser Verlauf unterschied
sich signifikant (p i 0,001) von dem perioperativen Verhalten der PGE 2-Konzentrationen im Serum bei Lungenresektionen bei TBC, wo alle Werte zwischen 60 und 69 pg/ml gefunden wurden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV zu sammengefaßt. DHK-PGF2a DHK-PGF 2« sank nach Malignomresektion von 384,9 ± 99,4 pg/ml präoperativ auf 228,5 ± 57,2 pg/ml Serum 2 Wochen postoperativ ab. Dieser Verlauf unterschied sich signifikant (p ^ 0,001) von den Ergebnissen bei Normalpersonen (128,4 ± 7,8 pg/ml bzw. 135,9 ± 6,6 pg/ml Serum), vom Verhalten bei Patienten, die wegen TBC reseziert werden mußten (p g 0,001, 117,3 ± 13,3 pg/ml bzw. 112,3 ± 13,2 pg/ml Serum), von den Befunden bei sonstigen Lungenresektionen (p S 0,001, 141,3 ± 17,1 pg/ml bzw. 120,3 ± 14,5 pg/ml Serum) und von Werten, die nach Thoraxwandeingriffen ge messen wurden (p=§0,001, 135,0 ± 8,6 pg/ml bzw. 124,3 ±7,6 pg/ml). Die präoperativen DHK-PGF2a-Konzentrationen wa ren bei Malignompatienten signifikant (p ^ 0,001) erhöht. Perioperative DHK-PGF2u-Bestimmungen zeigten, daß be reits 30 Minuten nach Unterbindung des letzten den Tumor drainierenden Gefäßes eine Abnahme der Serumkonzentra tionen um 19,1 % eintritt. Dieser Verlauf unterschied sich si gnifikant (p S 0,001) von den Befunden bei TBC-Resektio-
Tabelle IV. Perioperatives Verhalten von PGE 2 und DHK-PGF2a im zentralvenösen Serum bei lungenchirurgischen Eingriffen (pg/ml, x±sx).
PGE 2
Resektion bei Bronchialkarzinom (n = 4) Resektion bei TBC (n = 3)
5 min
0
15 min
30 min
60 min
24 h
14Tage
69,8± 4,2
98,3± 3,5
69,5 ± 2,5
46,3± 5,5
40,5 ± 5,9
34,3± 7,4
26,8± 6,6
13,8± 2,7
69,0± 1,5
67,7± 1,5
65,0± 1,2
62,7± 1,9
64,0± 1,0
64,0± 2,0
62,7± 0,7
60,3 ± 0,3
DHK-PGF 2« Resektionbei 232,8±17,3 309,0+16,1 266,0±34,9 218,3±37,3 188,3±28,5 163,5±19,1 120,8+10,8 90,3±15,1 Bronchi al karzi nom (n = 4) Resektion bei TBC 126,7±29,2 121,7±30,7 119,0±29,5 119,7±32,7 119,3±31,9 115,7±33,3 117,7±30,2 117,3±31,5
(n = 3)
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- 3 Tage
Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom
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Eingriff
Präoperativ
2 Wochen postoperativ
Resektion bei Bronchialkarzinom (n = 8)
384,9 ± 99,4
228,5 ± 57,2
Resektion bei TBC (n = 9)
117,3 ±13,3
112,3 ± 13,2
Schwierigkeiten, die bei der Wertung von In-vivo-Befunden hinsichtlich einer Wechselwirkung zwischen Prostaglandinen und Kalziumspiegel auftreten [12], Aus unseren Ergebnissen ergibt sich weiterhin keine Abhängigkeit der Prostaglandinkonzentrationsveränderungen von der Ausdehnung der Lun genresektion. Ebenso muß eine Korrelation von Prostaglan dinwerten mit Tumorgröße und Ausdehnung einer erweiterten Studie Vorbehalten sein.
Sonstige Resektionen (außer Ca. und TBC) (n = 8)
141,3 + 17,1
120,3 ±14,5
Literatur
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
135,0 ± 8.6
124,3 ± 7,6
Normalpersonen (n = 9)
128,4 ± 7,8
135,9 ± 6,6
1
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3
nen, wo alle entsprechenden Werte zwischen 115 und 126 pg/ml betrugen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV und V zusammengefaßt.
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Diskussion
Die Messung zirkulierender E- und F-Prostaglandine ist in der Peripherie in Anbetracht der hohen pulmonalen Abbaurate zwar problematisch [8], erscheint aber unter gewissen Voraus setzungen möglich und sinnvoll [9, 21]. Unsere Ergebnisse zei gen eine signifikante Erhöhung von DHK-PGF2« bei Bronchialkarzinompatienten, die nach operativer Therapie rückläufig ist. 24 Stunden nach Malignomresektion finden sich Normalwerte. Ein kurzfristiger intraoperativer Anstieg von DHK-PGF 2« kann unter Umständen, ebenso wie bei PGE 2, durch mechanische Irritation des Tumors vor der Exstirpation erklärt werden. Überraschend ist die gegenüber Normalper sonen signifikante Erhöhung von PGE 2 nicht nur bei Bronchialkarzinomen, sondern auch bei Thoraxwandeingrif fen und bei dem TBC-Resektionskollektiv, das perioperativ verfolgt wurde. Entscheidender erscheint uns deshalb bei die sen ersten vorläufigen Ergebnissen weniger die Tatsache, daß PGE 2 und DHK-PGF 2U bei Bronchialkarzinomträgern im peripheren Serum erhöht gemessen werden können, sondern vielmehr der Verlauf der Konzentrationsveränderungen. Bei allen Karzinompatienten war postoperativ eine signifikante Abnahme der Serumkonzentrationen an PGE 2 und DHKPGF 211 zu verzeichnen. Mögliche unspezifische operative Ein flüsse auf die Ergebnisse sind durch die vorliegenden Kontrollgruppen eher unwahrscheinlich, ebenso eine Beeinflussung durch entzündliche Vorgänge, die gerade bei TBC-Patienten zu diskutieren wären [19]. Zur Frage einer etwaigen Anwen dung der beobachteten Phänomene, etwa im Rahmen der Tu mornachsorge und Rezidiverkennung, kann erst nach Erwei terung des Patientenkollektivs und weiteren postoperativen Verlaufskontrollen Stellung genommen werden. Versucht man, die Rolle der Prostaglandine in unseren Untersuchungen mit den oben angeführten Wechselbeziehungen zum Kalzium haushalt zu korrelieren, so zeigt sich, daß alle Probanden bei klinisch fehlender Knochenmetastasierung normokalzämisch waren. Dies unterstreicht unseres Erachtens erneut die
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Barrowman, J. A.; Bennett, A.; H illenbrand, P.; Rolles, K.; Pollock, D. J., and Wright, J. T.: Diarrhoea in thyroid
medullary carcinoma: role of prostaglandins and therapeutic effect of nutmeg. Br. med. J. Hi: 11 (1975). B ennett, A.; D el T acca, M.; Stamford, I. F., and Z ebro , T.: Prostaglandins from tumours of human large bowel. Br. J. Cancer 35:881 (1977). Benne'it , A.; Me D onald , A. M.; Simpson, J. S., and Stamform , I. F.: Breast cancer, prostaglandins and bone metastases. Lancet«; 1218 (1975). Cummings, K. B.; W heelis, R. F., and Robertson , R. P.: Prostaglandin: Increased production by renal cell carcinoma. Surg. Forum 26:572(1975). D emers, L. M.; A llegra , J. C.; Harvey, H. A.; L ipton, A.; L uderer , J. R.; Mörtel . R., and Brenner, D. E.: Plasma prostaglandins in hypercalcemic patients with neoplastic disease. Cancer 39: 1559(1977). D owsett, M.; E asty, G. C.; Powles, T. J.; E asty, D. M., and N eville, A. M.: Human breast tumour-induced osteolysis and prostaglandins. Prostaglandins II: 447 (1976). F eldman, J. M.; Plonk, J. W., and Cornette , J. C.: Serum prostaglandin F20 concentration in the carcinoid syndrome. Prostaglandins 7:501 (1974). F erreira , S. H. and Vane , J. R.: Prostaglandins: their disappearance from and release into the circulation. Nature 216: 868(1967). G ranström, E.: Radioimmunoassay of prostaglandins. Prosta glandins 15:3 (1978). J affe, B. M. and Behrman, H. R.: Prostaglandins E, A and F; in J affe and B ehrman Methods of hormone radioimmunoassay, pp. 19 ff. (Academic Press, New York 1974). J affe , B. M.; B ehrman, H. R., and Parker , C. N.: Radioimmunoassay measurement of prostaglandins E, A and F in human plasma. J. clin. Invest. 52:398 (1973). J affe, B. M. and Santoro . M. G.: Prostaglandins and cancer; in R amwell The Prostaglandins, pp. 329 ff. (Plenum Press, New York/London 1977). Keirse , M. I. N. C. and T urnbull, A. C.: Extraction of prostaglandins from human blood. Prostaglandins 4:607 (1973). Robertson, R. P.; Baylink, D. J.; Metz , S. A., and C ummings, K. B.: Plasma prostaglandin E in patients with cancer with and without hypercalcemia. J. clin. Endocr. Metab. 43:1330 (1976). Sandler, M.; Karim , S. M. M., and W illiams, E. D.: Prostaglandins in amine-peptide-secreting tumours. Lancet ii: 1053(1968). Seyberth, H. W.; Segre , G. V.; Morgan , J. L.; Sweetman, B. J.; Potts, J. T., and O ates, J. A.: Prostaglandins as mediators of hypercalcemia associated with certain types of cancer. New Engl. J. Med. 293: 1278(1975). Smith, A. G. and G reaves, W. M.: Blood prostaglandin activity associated with noradrenaline-provoked flush in the carcinoid syndrome. Br. J. Derm. 90:547 (1974). T ashjian, A. H.; Voelkel , E. F.; Levine, L., and G oi.dhaber , P.: Evidence that the bone resorption-stimulating factor
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Tabelle V. Verhalten von DHK-PGFa« im peripheren Serum vor und 2 Wochen nach lungenchirurgischen Eingriffen (pg/ml, x ± S35).
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Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom produced by mouse fibrosarcoma cells is prostaglandin E2 . J. exp. Med. 136:1329(1972). W illiams, E. D.; Karim , S. M. M.. and Sandler, M.: Prostaglandin secretion by medullary carcinoma of the thyroid. Lancet /: 22 (1968). W illoughby, D. A. and D ieppe , P.: Prostaglandins in the inflammatory response - pro or anti?; in Lewis The role of prostaglandins in inflammation, pp. 14 ff. (Huber Publishers, Bern 1976). Z ahradnik , H. P.; G eisthövel , F.; Weitzell , R. und Breckwoldt, M.: Prostaglandin-F-Spiegel im menschlichen Plasma
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während der späten Schwangerschaft und während der Wehen tätigkeit. Geburtsh. Frauenheilk. 36:710 (1976). Z ahradnik , H. P.; Schärpe, G.; B reckwoldt, M. und J äckel, O.: Methodischer Beitrag zur PG-Bestimmung im Plasma und Fruchtwasser; in Kubli und Kordian Heidelberger Prosta glandingespräche 1975, pp. 31 ff. (Upjohn GmbH, Heppen heim).
Sonderdruckbestellungen an: Dr. L. F iedler , Chirurgische Universi tätsklinik. Hugstetterstraße 55, D-7800 Freiburg i. Br.
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie schreibt für 1979 erneut den
Artur-Pappenheim-Preis aus. Der Preis, in diesem Jahr mit DM 5000 - dotiert, ist eine Auszeichnung für eine hervor ragende deutschsprachige wissenschaftliche Arbeit, die sich mit klinischen, experimentellen oder theoretischen Fragen der Hämatologie befaßt. Der oder die Autoren sollten nicht älter als 40 Jahre sein.
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie schreibt in diesem Jahr erstmals einen
Onkologie-Preis aus. Dieser Preis ist ebenfalls mit DM 5000,—dotiert und wird für eine hervorragende deutsch sprachige wissenschaftliche Arbeit verliehen, die sich mit klinischen, experimentellen oder theore tischen Fragen der Onkologie befaßt. Der oder die Autoren sollten nicht älter als 40 Jahre sein. Die Preisverleihungen erfolgen anläßlich des 5th Meeting of the European and African Division of the International Society of Haematology, das vom 26. bis 31. August 1979 in Hamburg abgehal ten wird. Die Manuskripte können bis zum 30. 6. 1979 beim Sekretär der Gesellschaft eingereicht werden: Priv.-Doz. Dr. med. K. P. H ellriegel, Medizinische Universitätsklinik, Joseph-StelzmannStraße 9, D-5000 Köln 41. Downloaded by: King's College London 137.73.144.138 - 3/7/2018 11:41:17 PM
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Untersuchungen zum perioperativen Verhalten von Prostaglandin E2 (PGE2) und 13, 14-dihydro-15-keto-PGF 2a (DHK-PGF2u) im Serum beim Bronchialkarzinom L. Fiedler 1. G. Schlegel1, D. Kaiser 1und H. P. Z ahradnik2
Zusammenfassung und Schlüsselwörter
Summary and Key Words
PGE 2 und DHK-PGF2« wurden hinsichtlich ihres perioperativen Ver haltens im peripheren Blut bei verschiedenen chirurgischen Eingriffen untersucht. Die Messung der Prostaglandine erfolgte nach Methanolund Ätherextraktion mittels Radioimmunoassay. Die üblichen Qualitätskriterien wurden bestimmt. Die Probenabnahmen erfolgten bei 39 Probanden präoperativ und 2 Wochen postoperativ. PGE 2 und DHK-PGF 2« waren bei 8 Bronchial karzinompatienten signifikant präoperativ gegenüber Normalpersonen erhöht; postoperativ nahmen die Konzentrationen ab. Sie waren bei DHK-PGF 2« 2 Wochen später noch mäßig erhöht, bei PGE 2 normali siert. 9 Tuberkulosekranke, die sich einer Lungenresektion unter ziehen mußten, zeigten prä- und postoperative Normalwerte, ebenso 8 Patienten, bei denen wegen gutartiger Lungenprozesse reseziert wer den mußte. Durch perioperative Messungen in zcntralvenösem Blut konnte bei 4 Bronchialkarzinompatienten gezeigt werden, daß die Normalisierung der PGE 2 - und DHK-PGF2u-Spiegel weitgehend in der ersten Stunde nach Ligatur des letzten den Tumor drainierenden Gefäßes erfolgt. Perioperative Messungen bei 3 TBC-Patienten erga ben keine signifikanten Veränderungen. Nach Diskussion methodischer Fragen wird insbesondere auf die Be deutung der Verläufe von Prostaglandinkonzentrationsschwankungen hingewiesen. Mögliche klinische Konsequenzen können erst nach Langzeitkontrollen gewertet werden.
The perioperative behaviour of PGE2 and DHK-PGF2« was studied in peripheral blood of patients undergoing lung surgery. The measure ment of prostaglandins was performed by RIA after an extraction procedure. Common control criteria were observed. In 39 patients blood sampling was performed preoperatively and 2 weeks postoperatively. PGE 2 and DHK-PGFTa were significantly elevated in 8 patients with lung cancer before the operation. Postoperatively the concentrations decreased; 2 weeks later, DHKPGF2« was still slightly increased, PGE 2 had normalized. 9 patients suffering from tuberculosis had normal serum concentrations of PGE 2 and DHK-PGF2Ubefore and after resection procedures. In 8 cases the resection of benign lung diseases did not cause any abnormal reactions. In 2 special groups blood sampling was performed the following way: in 4 cancer patients and 3 tuberculosis patients blood was collected preoperatively, 5 times in the first hour after lung resection and 1 day and 2 weeks after operation. It could be demonstrated that PGE2 and DHK-PGF 2U almost completely normalized within the first post operative hour in cancer patients, whereas no significant alterations could be found in tuberculosis. After discussion of technical problems in the measurement of prostaglandins the alterations of PG concentrations after lung cancer resection are emphasized.
Prostaglandin £ 2 — 13, 14-dihydro-l5-keto-Prostaglandin Fza Bronchialkarzinom
Prostaglandin £ 2 - 13, 14-dihydro- 15-keto-PGFiu - Lung cancer
Einleitung
Methodik und Patientengut
Die vermehrte Produktion von Prostaglandinen ist in verschie denen menschlichen Tumoren nachgewiesen. Diarrhöen im Sinne eines paraneoplastischen Syndroms können beim me dullären Schilddrüsenkarzinom durch Prostaglandinfrcisetzung aus dem Tumor erklärt werden. PGE 2 und PGF2« sind im Tumor, in den abführenden Gefäßen und im peripheren Plasma erhöht nachweisbar [1, 19]. Ähnliche Beobachtungen wurden über das Karzinoid [7, 15, 17] und Neuroblastome [15] mitgeteilt. Auch in Mamma-, Nieren- und Kolonkarzino men wurden erhöhte Prostaglandinkonzentrationen gefunden [2, 3, 4], Die Neigung zur ossären Metastasierung fällt bei den genannten Tumoren auf. Dieser Aspekt erscheint um so wich tiger, da ln-vitro- und In-vivo-Untersuchungen auf einen Zu sammenhang zwischen Prostaglandinen und dem Auftreten einer Hyperkalzämie bei neoplastischen Erkrankungen hinweisen [5, 6, 14, 16, 18]. Über das Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinomcn liegen bislang kaum Mitteilun gen vor [5]. Es erschien sinnvoll, zum einen das Verhalten von Prostaglandinen bei dieser Erkrankung zu überprüfen, zum anderen mögliche perioperative Konzentrationsveränderun gen aufzuzeigen.
Methodik der Prostaglandinbestimmung a) Extraktion (in Anlehnung an [13]) Nach Ansäuerung (2 ml Serum für PGE2, pH 4,0; 1 ml Serum für DHK-PGF 2«, pH 2,0) wurden die Proben an AmberliteXAD-2-Säulen adsorbiert und nach Spülung mit bidestilliertem Wasser mit Methanol fraktioniert eluiert. Die Methanol extrakte wurden im 50°C-Wasserbad unter Stickstoffinsufflation zur Trockene evaporiert, in 1 ml destilliertem Wasser auf genommen und mit 5 ml Äther nochmals extrahiert. Nach Durchmischung wurden die Proben zur Phasentrennung in ein Azeton-Trockeneis-Bad (< 50° C) verbracht und die Äther phase dekantiert. Die Ätherextrakte wurden im 30° CWasserbad unter Stickstoffinsufflation evaporiert, in Gelphos phatpuffer (Phosphatpuffer pH 7,5 mit 0,1% Gelatine ver setzt) aufgenommen (PGE 2 1,0 ml; DHK-PGF 2« 0,5 ml) und in den Radioimmunoassay (RIA) eingesetzt. Die Extraktion wurde durch Bestimmung der radioaktiv markierten Wiedcrfindungsrate überwacht. Alle gemessenen Werte wurden für diese Wiederfindungsrate korrigiert. Die Anwendbarkeit die ser Methode konnte durch Zugabe und Messung von exoge nem PGE 2 und DHK-PGF2Ugezeigt werden. Die Wiederfin
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Chirurgische Universitätsklinik1 und Universitäts-Frauenklinik2 Freiburgi. Br.
Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom
b) Durchführung des RIA (in Anlehnung an [10, 11,22]) Die Assays wurden wie folgt angesetzt: 1 . PGEz 0,1 mPH-PGEz (zirka 3000 cpm, S.A. 120-170 Ci/mmol) 0,2 ml Probe (bzw. Gelphosphatpuffer oder Standardantigen) 0,1 ml Antikörper (lyophilisierter Antikörper 5 mg/10 ml Gelphosphatpuffer = 1:8000 Endverdün nung) 2. DHK-PGF2« 0,1 ml 3H-DHK-PGF2« (zirka 3000 cpm, S.A. 60-100 Ci/mmol) 0,2 ml Probe (bzw. Gelphosphatpuffer oder Standardantigen) 0,1 ml Antikörper (lyophilisierter Antikörper 1 mg/4,5 ml Gelphosphatpuffer = 1:18000 Endver dünnung) Totalaktivität, unspezifische Bindung, Bo-Wert, Eichwerte der Standardreihe und Poolproben zur Überwachung der Intraund Inter-Assay-Präzision wurden als Triplikate, unbekannte Aliquots 2fach bestimmt und stets an gleichbleibender Posi tion in den Assay eingesetzt. Nach Inkubation (PGE 2 und DHK-PGF 2« 3 Stunden bei 4° C) erfolgte die Trennung der gebundenen und freien Fraktionen des markierten Antigens durch Zugabe von 0,2 ml dextranbeschichteter Aktivkohle (15 min,4° C) und anschließendes Zentrifugieren (10min,2000g). Nach Zusetzen der Szintillatorflüssigkeit wurden die Proben in einem Flüssigkeitsszintillationszähler1 gemessen. Die Er stellung der Eichkurve erfolgte durch Spline-Approximation, die Berechnung der unbekannten Prostaglandin-Konzentrationen mittels Computerprogramm (Institut für Medizinische Statistik und Dokumentation der Universität Freiburg i. Br., Autor: R. R ossner ). Die Antikörper hatten folgende Spezifität (B/Bo = 0,5): Anti-PGE 2 (Institut Pasteur, Paris) PGE 2 100% PGEi 3,20% PGAi 0,20% 13.14- dihydro-PGE2 0,15% 13.14- dihydro-15-keto-PGE2 0,11% Andere Prostaglandine und < 0 ,1 0 % Metaboliten Anti-DHK-PGFi« (Upjohn Co., Kalamazoo/USA) DHK-PGF2« 100% 15-keto-PGF2,. 19,60% Andere Prostaglandine < 0,10 % und Metaboliten Als RIA-Qualitätskriterien wurden folgende Parameter herangezogen (Mittelwerte): Intra-Assay-Präzision B/Bo ~ 70 % B/Bo ~ 50 % B/Bo ~ 15%
PGE 2 3,9% 9,0% 2.2%
1Betaszint BF 5000. Berthold, Wildbad
DHK-PGF2. 6,2% 4,4% 3.2%
Inter-Assay-Präzision B/Bo ~ 70 % B/Bo ~ 50 % B/Bo ~ 15% Sensitivität
(n = 2) 3,3% 3,7% 3,7% 1 Pg
(n = 5) 7,7% 6,9% 5,4% 7pg
Zusätzlich wurde stichprobenartig die Parallelität zwischen Standardkurve und Probenverdünnungsreihe zur Testung gleichen immunologischen Verhaltens der Antigene überprüft. Die Ergebnisse wurden nach Mittelwerten (x) und mittlerem Fehler des Mittelwertes (sx) zusammengefaßt und die stati stische Signifikanz mittels Varianzanalyse für symmetrische Modelle überprüft. Patientengut Die Blutabnahmen erfolgten nach lminütiger Liegezeit mit einer Einmalkanülc Nr. 1 in ein nicht heparinisiertes Röhrchen. Die Proben wurden sofort in einem Eisbad gekühlt und spätestens 30 Minuten nach Abnahme abzentrifugiert (10 min, 2000 g). Die Seren wurden bei -20° C gelagert. Es wurden 12 Patienten mit Bronchialkarzinom untersucht. Als Kontrollgruppen wurden 9 Normalpersonen, 12 Tuberku losepatienten, 8 Patienten mit resektionsbedürftigen, gut artigen Lungenbefunden und 7 Patienten mit Thoraxwand eingriffen gegenübergestellt. Die Kontrollgruppen hatten eine entsprechende Alters- und Geschlechtsverteilung. Ein zeldiagnosen und Therapie sind in den Tabellen I und // zu sammengefaßt. Bei 4 Bronchialkarzinom- und 3 Tuberkulosepatienten wur den einige Tage präoperativ, unmittelbar vor Ligatur des ersten das Resektat drainierenden Gefäßes und 5, 15, 30, 60 Minuten sowie 24 Stunden und 2 Wochen nach Unterbindung des letzten das Resektat drainierenden Gefäßes Blutproben zentralvenös genommen. Bei allen anderen Probanden wurde periphervenös präoperativ und 2 Wochen postoperativ eine Blutprobe gewonnen.
Tabelle I. Patientengut: Diagnosen. Bronchialkarzinom (n = 12)
Nicht verhornendes oder verhornendes Pflasterzellkarzinom Kleinzelliges Karzinom Plattenepithelkarzinom Sonstiges
6 2 2 2
TBC (n = 12)
Kavernöse TBC
Sonstige Resektionen (n = 8)
Chondrohamartom Chron. deformierende Bronchitis Lungenfibrose Neurofibrom
3 2 2 1
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
Pleuraempyem Pneumothorax Rezidivierende Pleuraergüsse
4 2 1
Normalpersonen (n = 9)
-
-
12
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dungsrate betrug im Mittel 74,7 % für PGE 2 und 84,3% für DHK-PGF 2«.
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Tabellen. Patientengut: Therapie.
Tabelle HI. Verhalten von PGE 2 im peripheren Serum vor und 2 Wochen nach lungenchirurgischen Eingriffen (pg/ml, x ± sx).
Bronchialkarzinom (n = 12)
Bilobektomie Lobektomie Lungenresektion
2 9 1
Eingriff
Präoperativ
2 Wochen postoperativ 28,1 ±7,6
Lobektomie Pneumonektomie
9 3
Resektion bei Bronchialkarzinom (n = 8)
66,5 ±13,3
TBC (n = 12) Sonstige Resektionen (n = 8)
Segmentresektion Keilexzision
2 6
Resektion bei TBC (n = 9)
25,2 ± 3,7
22,8 ±3,6
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
Thorakoplastik Fensterung Endorrhaphie Dekortikation
3 1 2 1
Sonstige Resektionen (außer Ca. und TBC) (n = 8)
29,1 ± 4,8
26,6 ±4,7
47,7 ±9,2
Keine
9
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
52,3 ± 9,6
Normalpersonen (n = 9)
Normalpersonen (n = 9)
28,1 ± 3,1
26,0 ±2,7
Ergebnisse
PGEi PGE 2 nahm nach Lungenresektion bei Bronchialkarzinom von 66,5 ± 13,3 pg/ml präoperativ auf 28,1 ± 7,6 pg/ml 2 Wochen postoperativ ab. Der Ausgangswert war präoperativ signifi kant (p 2= 0,01) gegenüber Normalpersonen erhöht, nach ope rativer Behandlung war der Wert im Normbereich. Die in 2 Wochen Abstand gemessenen PGE 2-Konzentrationen bei gesunden Probanden betrugen 28,1 ± 3 , 1 bzw. 26,0 ± 2,7 pg/ml. Bei TBC-Patienten, die sich einer Lungenresektion unterziehen mußten, wurde PGE 2 prä- und 2 Wochen post operativ mit 25,2 ± 3,7 bzw. 22,8 ± 3,6 pg/ml nicht signifikant unterschieden von den Werten bei Normalpersonen gemessen. Sonstige Lungenresektionen (außer bei Malignom und TBC) beeinflußten den Serum-PGE 2-Spiegel nicht. Die prä- und postoperativen Werte betrugen 29,1 ± 4,8 bzw. 26,6 ± 4,7 pg/ml und unterschieden sich nicht signifikant von denen bei Normalpersonen. Thoraxwandeingriffe bewirkten keine signi fikanten Veränderungen der PGE 2-Konzentrationen im Serum. Die Werte lauteten prä- bzw. 2 Wochen postoperativ 52,3 ± 9,6 bzw. 47,7 pg/ml. Die Werte waren gegenüber Nor malpersonen prä- und postoperativ signifikant (p 0,01) er höht. Intraoperative PGE 2-Messungen ergaben bei Mali gnomresektionen bereits 15 Minuten nach Ligatur des letzten den Tumor drainierenden Gefäßes einen Abfall um 33,7%, 24 Stunden danach um 61,6%. Dieser Verlauf unterschied
sich signifikant (p i 0,001) von dem perioperativen Verhalten der PGE 2-Konzentrationen im Serum bei Lungenresektionen bei TBC, wo alle Werte zwischen 60 und 69 pg/ml gefunden wurden. Die Ergebnisse sind in den Tabellen III und IV zu sammengefaßt. DHK-PGF2a DHK-PGF 2« sank nach Malignomresektion von 384,9 ± 99,4 pg/ml präoperativ auf 228,5 ± 57,2 pg/ml Serum 2 Wochen postoperativ ab. Dieser Verlauf unterschied sich signifikant (p ^ 0,001) von den Ergebnissen bei Normalpersonen (128,4 ± 7,8 pg/ml bzw. 135,9 ± 6,6 pg/ml Serum), vom Verhalten bei Patienten, die wegen TBC reseziert werden mußten (p g 0,001, 117,3 ± 13,3 pg/ml bzw. 112,3 ± 13,2 pg/ml Serum), von den Befunden bei sonstigen Lungenresektionen (p S 0,001, 141,3 ± 17,1 pg/ml bzw. 120,3 ± 14,5 pg/ml Serum) und von Werten, die nach Thoraxwandeingriffen ge messen wurden (p=§0,001, 135,0 ± 8,6 pg/ml bzw. 124,3 ±7,6 pg/ml). Die präoperativen DHK-PGF2a-Konzentrationen wa ren bei Malignompatienten signifikant (p ^ 0,001) erhöht. Perioperative DHK-PGF2u-Bestimmungen zeigten, daß be reits 30 Minuten nach Unterbindung des letzten den Tumor drainierenden Gefäßes eine Abnahme der Serumkonzentra tionen um 19,1 % eintritt. Dieser Verlauf unterschied sich si gnifikant (p S 0,001) von den Befunden bei TBC-Resektio-
Tabelle IV. Perioperatives Verhalten von PGE 2 und DHK-PGF2a im zentralvenösen Serum bei lungenchirurgischen Eingriffen (pg/ml, x±sx).
PGE 2
Resektion bei Bronchialkarzinom (n = 4) Resektion bei TBC (n = 3)
5 min
0
15 min
30 min
60 min
24 h
14Tage
69,8± 4,2
98,3± 3,5
69,5 ± 2,5
46,3± 5,5
40,5 ± 5,9
34,3± 7,4
26,8± 6,6
13,8± 2,7
69,0± 1,5
67,7± 1,5
65,0± 1,2
62,7± 1,9
64,0± 1,0
64,0± 2,0
62,7± 0,7
60,3 ± 0,3
DHK-PGF 2« Resektionbei 232,8±17,3 309,0+16,1 266,0±34,9 218,3±37,3 188,3±28,5 163,5±19,1 120,8+10,8 90,3±15,1 Bronchi al karzi nom (n = 4) Resektion bei TBC 126,7±29,2 121,7±30,7 119,0±29,5 119,7±32,7 119,3±31,9 115,7±33,3 117,7±30,2 117,3±31,5
(n = 3)
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- 3 Tage
Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom
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Eingriff
Präoperativ
2 Wochen postoperativ
Resektion bei Bronchialkarzinom (n = 8)
384,9 ± 99,4
228,5 ± 57,2
Resektion bei TBC (n = 9)
117,3 ±13,3
112,3 ± 13,2
Schwierigkeiten, die bei der Wertung von In-vivo-Befunden hinsichtlich einer Wechselwirkung zwischen Prostaglandinen und Kalziumspiegel auftreten [12], Aus unseren Ergebnissen ergibt sich weiterhin keine Abhängigkeit der Prostaglandinkonzentrationsveränderungen von der Ausdehnung der Lun genresektion. Ebenso muß eine Korrelation von Prostaglan dinwerten mit Tumorgröße und Ausdehnung einer erweiterten Studie Vorbehalten sein.
Sonstige Resektionen (außer Ca. und TBC) (n = 8)
141,3 + 17,1
120,3 ±14,5
Literatur
Thoraxwandeingriffe (n = 7)
135,0 ± 8.6
124,3 ± 7,6
Normalpersonen (n = 9)
128,4 ± 7,8
135,9 ± 6,6
1
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nen, wo alle entsprechenden Werte zwischen 115 und 126 pg/ml betrugen. Die Ergebnisse sind in den Tabellen IV und V zusammengefaßt.
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Diskussion
Die Messung zirkulierender E- und F-Prostaglandine ist in der Peripherie in Anbetracht der hohen pulmonalen Abbaurate zwar problematisch [8], erscheint aber unter gewissen Voraus setzungen möglich und sinnvoll [9, 21]. Unsere Ergebnisse zei gen eine signifikante Erhöhung von DHK-PGF2« bei Bronchialkarzinompatienten, die nach operativer Therapie rückläufig ist. 24 Stunden nach Malignomresektion finden sich Normalwerte. Ein kurzfristiger intraoperativer Anstieg von DHK-PGF 2« kann unter Umständen, ebenso wie bei PGE 2, durch mechanische Irritation des Tumors vor der Exstirpation erklärt werden. Überraschend ist die gegenüber Normalper sonen signifikante Erhöhung von PGE 2 nicht nur bei Bronchialkarzinomen, sondern auch bei Thoraxwandeingrif fen und bei dem TBC-Resektionskollektiv, das perioperativ verfolgt wurde. Entscheidender erscheint uns deshalb bei die sen ersten vorläufigen Ergebnissen weniger die Tatsache, daß PGE 2 und DHK-PGF 2U bei Bronchialkarzinomträgern im peripheren Serum erhöht gemessen werden können, sondern vielmehr der Verlauf der Konzentrationsveränderungen. Bei allen Karzinompatienten war postoperativ eine signifikante Abnahme der Serumkonzentrationen an PGE 2 und DHKPGF 211 zu verzeichnen. Mögliche unspezifische operative Ein flüsse auf die Ergebnisse sind durch die vorliegenden Kontrollgruppen eher unwahrscheinlich, ebenso eine Beeinflussung durch entzündliche Vorgänge, die gerade bei TBC-Patienten zu diskutieren wären [19]. Zur Frage einer etwaigen Anwen dung der beobachteten Phänomene, etwa im Rahmen der Tu mornachsorge und Rezidiverkennung, kann erst nach Erwei terung des Patientenkollektivs und weiteren postoperativen Verlaufskontrollen Stellung genommen werden. Versucht man, die Rolle der Prostaglandine in unseren Untersuchungen mit den oben angeführten Wechselbeziehungen zum Kalzium haushalt zu korrelieren, so zeigt sich, daß alle Probanden bei klinisch fehlender Knochenmetastasierung normokalzämisch waren. Dies unterstreicht unseres Erachtens erneut die
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Barrowman, J. A.; Bennett, A.; H illenbrand, P.; Rolles, K.; Pollock, D. J., and Wright, J. T.: Diarrhoea in thyroid
medullary carcinoma: role of prostaglandins and therapeutic effect of nutmeg. Br. med. J. Hi: 11 (1975). B ennett, A.; D el T acca, M.; Stamford, I. F., and Z ebro , T.: Prostaglandins from tumours of human large bowel. Br. J. Cancer 35:881 (1977). Benne'it , A.; Me D onald , A. M.; Simpson, J. S., and Stamform , I. F.: Breast cancer, prostaglandins and bone metastases. Lancet«; 1218 (1975). Cummings, K. B.; W heelis, R. F., and Robertson , R. P.: Prostaglandin: Increased production by renal cell carcinoma. Surg. Forum 26:572(1975). D emers, L. M.; A llegra , J. C.; Harvey, H. A.; L ipton, A.; L uderer , J. R.; Mörtel . R., and Brenner, D. E.: Plasma prostaglandins in hypercalcemic patients with neoplastic disease. Cancer 39: 1559(1977). D owsett, M.; E asty, G. C.; Powles, T. J.; E asty, D. M., and N eville, A. M.: Human breast tumour-induced osteolysis and prostaglandins. Prostaglandins II: 447 (1976). F eldman, J. M.; Plonk, J. W., and Cornette , J. C.: Serum prostaglandin F20 concentration in the carcinoid syndrome. Prostaglandins 7:501 (1974). F erreira , S. H. and Vane , J. R.: Prostaglandins: their disappearance from and release into the circulation. Nature 216: 868(1967). G ranström, E.: Radioimmunoassay of prostaglandins. Prosta glandins 15:3 (1978). J affe, B. M. and Behrman, H. R.: Prostaglandins E, A and F; in J affe and B ehrman Methods of hormone radioimmunoassay, pp. 19 ff. (Academic Press, New York 1974). J affe , B. M.; B ehrman, H. R., and Parker , C. N.: Radioimmunoassay measurement of prostaglandins E, A and F in human plasma. J. clin. Invest. 52:398 (1973). J affe, B. M. and Santoro . M. G.: Prostaglandins and cancer; in R amwell The Prostaglandins, pp. 329 ff. (Plenum Press, New York/London 1977). Keirse , M. I. N. C. and T urnbull, A. C.: Extraction of prostaglandins from human blood. Prostaglandins 4:607 (1973). Robertson, R. P.; Baylink, D. J.; Metz , S. A., and C ummings, K. B.: Plasma prostaglandin E in patients with cancer with and without hypercalcemia. J. clin. Endocr. Metab. 43:1330 (1976). Sandler, M.; Karim , S. M. M., and W illiams, E. D.: Prostaglandins in amine-peptide-secreting tumours. Lancet ii: 1053(1968). Seyberth, H. W.; Segre , G. V.; Morgan , J. L.; Sweetman, B. J.; Potts, J. T., and O ates, J. A.: Prostaglandins as mediators of hypercalcemia associated with certain types of cancer. New Engl. J. Med. 293: 1278(1975). Smith, A. G. and G reaves, W. M.: Blood prostaglandin activity associated with noradrenaline-provoked flush in the carcinoid syndrome. Br. J. Derm. 90:547 (1974). T ashjian, A. H.; Voelkel , E. F.; Levine, L., and G oi.dhaber , P.: Evidence that the bone resorption-stimulating factor
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Tabelle V. Verhalten von DHK-PGFa« im peripheren Serum vor und 2 Wochen nach lungenchirurgischen Eingriffen (pg/ml, x ± S35).
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Fiedler et al.: Perioperatives Verhalten von Prostaglandinen bei Bronchialkarzinom produced by mouse fibrosarcoma cells is prostaglandin E2 . J. exp. Med. 136:1329(1972). W illiams, E. D.; Karim , S. M. M.. and Sandler, M.: Prostaglandin secretion by medullary carcinoma of the thyroid. Lancet /: 22 (1968). W illoughby, D. A. and D ieppe , P.: Prostaglandins in the inflammatory response - pro or anti?; in Lewis The role of prostaglandins in inflammation, pp. 14 ff. (Huber Publishers, Bern 1976). Z ahradnik , H. P.; G eisthövel , F.; Weitzell , R. und Breckwoldt, M.: Prostaglandin-F-Spiegel im menschlichen Plasma
22
während der späten Schwangerschaft und während der Wehen tätigkeit. Geburtsh. Frauenheilk. 36:710 (1976). Z ahradnik , H. P.; Schärpe, G.; B reckwoldt, M. und J äckel, O.: Methodischer Beitrag zur PG-Bestimmung im Plasma und Fruchtwasser; in Kubli und Kordian Heidelberger Prosta glandingespräche 1975, pp. 31 ff. (Upjohn GmbH, Heppen heim).
Sonderdruckbestellungen an: Dr. L. F iedler , Chirurgische Universi tätsklinik. Hugstetterstraße 55, D-7800 Freiburg i. Br.
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie schreibt für 1979 erneut den
Artur-Pappenheim-Preis aus. Der Preis, in diesem Jahr mit DM 5000 - dotiert, ist eine Auszeichnung für eine hervor ragende deutschsprachige wissenschaftliche Arbeit, die sich mit klinischen, experimentellen oder theoretischen Fragen der Hämatologie befaßt. Der oder die Autoren sollten nicht älter als 40 Jahre sein.
Die Deutsche Gesellschaft für Hämatologie und Onkologie schreibt in diesem Jahr erstmals einen
Onkologie-Preis aus. Dieser Preis ist ebenfalls mit DM 5000,—dotiert und wird für eine hervorragende deutsch sprachige wissenschaftliche Arbeit verliehen, die sich mit klinischen, experimentellen oder theore tischen Fragen der Onkologie befaßt. Der oder die Autoren sollten nicht älter als 40 Jahre sein. Die Preisverleihungen erfolgen anläßlich des 5th Meeting of the European and African Division of the International Society of Haematology, das vom 26. bis 31. August 1979 in Hamburg abgehal ten wird. Die Manuskripte können bis zum 30. 6. 1979 beim Sekretär der Gesellschaft eingereicht werden: Priv.-Doz. Dr. med. K. P. H ellriegel, Medizinische Universitätsklinik, Joseph-StelzmannStraße 9, D-5000 Köln 41. Downloaded by: King's College London 137.73.144.138 - 3/7/2018 11:41:17 PM
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