D) DEUTSCHE MEDIZINISCHE
WOCHENSCHRIFT
Nr. 18 Jahrgang 102
Stuttgart, 6. Mai 1977
Photochemotherapie kutaner Lymphome* Orale und lokale 8-MOP-UVA-Therapie C. Hofmann, G. Burg, G. Plewig
und O. Braun-Falco
Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität München (Direktor: Prof. Dr. O. Braun-Falco)
16 Patienten mit Mycosis fungoides und drei Patienten mit anderen
kutanen Lymphomen wurden mit 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und langwelligem Ultraviolettlicht (UVA) behandelt. In elf Fällen konnte klinisch vollständige Erscheinungsfreiheit erzielt werden; bei drei Patienten traten temporär Rezidive auf, die jedoch durch eine Intervalibehandlung wieder zur Rückbildung gebracht werden konnten. In fünf Fällen war die Behandlung erfolglos. Die histologischen und enzymzytochemischen Untersuchungen zeigen, daß die feingeweblichen Veränderungen als Folge der 8-MOP-UVA-Behandlung denen bei anderen Behandlungsmethoden entsprechen: Nach Rückbildung der Hautveränderungen finden sich Reste eines lockeren, enzymzytochemisch negativen, lymphozytoiden Infiltrates perivaskulär. Der oralen 8-MOP-UVA-(PUVA-)Behandlung (n = 12) ist vor der lokalen Behandlungsmethode (n = 7) der Vorzug zu geben, da es sich bei den kutanen Lymphomen um eine Systemerkrankung handelt. Die mittlere Anzahl der Bestrahlungen sowie die mittleren UVA-Einzeldosen lagen bei der Mycosis fungoides im allgemeinen niedriger als bei der Psoriasis vulgaris. 1972 wurde in Deutschland erstmals über gute Ergebnisse bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris mit lokal appliziertem 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und nachfolgender Bestrahlung mit langwelligem Ultraviolettlicht (UVA) berichtet (21). Weiterhin wurden gute Ergebnisse bei der Behandlung der Vitiligo, der Parapsoriasis en plaques (Brocqsche Krankheit), der Mycosis fungoides und anderen Erkrankungen mit der lokalen 8-MOPUVA-Behandlung erzielt (21-24, 30, 36). Die Einführung von Hochintensitätsbestrahlungseinheiten und genauen Dosisrichtlinien machte die Photochemotherapie schließlich wirkungsvoller und besser kontrollierbar. Es zeigte sich recht bald, daß sie nicht nur zur Behandlung der Psoriasis erfolgreich eingesetzt werden kann, sondern *
Unterstützt durch Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft Br 147/40, Bu 276/4
Photochemotherapy of cutaneous lymphoma: oral and local 8-MOP-UVA treatment 8-Methoxypsoralen (8-MOP) and long-wave ultra-violet light (UVA) were administered to 16 patients with mycosis fungoides and to three with other cutaneous lymphomas. Total body clearing was achieved in eleven patients, while temporary recurrences were observed in three, maintenance treatment arresting the recurrences. In the others all treatment failed. Histological and enzyme-cytochemical studies indicate that the histological features under 8-MOPUVA treatment correspond to those induced by other forms of treatment: a lose enzyme-cytochemically negative lymphocytoid infiltrate remaining around blood vessels, after regression of the skin disease. Oral 8-MOP-U VA treatment (12 patients) proved superior to topical treatment (seven patients), because cutaneous lymphoma is a systemic disease. In mycosis fungoides the mean number of exposures causing clearance of skin lesions and the mean UVA dose (single treatment) were generally less than those for psoriasis vulgaris.
auch bei anderen Hauterkrankungen, wie der Mycosis fungoides, wirksam ist. Im folgenden berichten wir über unsere klinischen Erfahrungen mit der 8-Methoxypsoralen-Photochemotherapie bei 19 Patienten mit kutanen Lymphomen, deren Behandlung sich über zwei bis 18 Monate erstreckt.
Patienten und Methoden Insgesamt wurden 19 Patienten behandelt. Sechzehn Patienten hatten eine Mycosis fungoides im prämykosiden oder infiltrativen Stadium (Stadium I und II nach van Scott) (32). Bei einem Patienten bestand ein malignes Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad (6, 7, 11, 19). Bei je einem Patienten bestand ein Sézary-Syndrom und eine pagetoide Retikulose (3, 39). 8-MOP wurde äußerlich als 0,15%ige Lösung (Meladinine®) oder innerlich in Kapsel- oder Tablettenform (Oxsoralen, Meladinine®) verabreicht.
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Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 675-679 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Hofmann u. a.: Photochemotherapie kutaner Lymphome
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Die UVA-Bestrahiungen erfolgten in Hochintensitätsbestrahiungsgeräten, und zwar in einer Stehbox mit 64 Osram-L-Fluoreszenzlampen (40 Watt/73 S und 20 Watt/73; Intensität: 2,5 mW/cm2) und in einer Stehbox mit 120 Philips-Fluoreszenziampen (Ti 40 Watt/09 und Tl 20 Watt/09; Intensität 7-8 mW/cm2). Das Emissionsspektrum beider Fluoreszenzlampentypen liegt im langweiligen Ultraviolettbereich (320-400 nm). Die Strahlenintensität wurde mit einem UVA-Meter gemessen (Black-Ray Ultraviolet Meter, Modell J-221, Ultraviolet Products, San Gabriel, USA, und PUVA-Meter, Waldmann, Schwenningen, Deutschland) und laufend kontrolliert. Die lokale 8-MOP-UVA-Therapie erfolgte durch Pinselung der befallenen Hautareale eine Stunde vor Beginn der UVA-Bestrahlung. Vor Beginn der Behandlung wurden keine Vortestungen zur Bestimmung der minimalen phototoxischen Dosis (MPD) durchgeführt (15, 16, 37, 38), da sie in der Stehbox nicht durchführbar sind. Alle Patienten wurden entsprechend den für die Photochemotherapie der Psoriasis im Rahmen der Europäischen Studie geltenden Richtlinien untersucht (15, 16, 37, 38). Sowohl bei der lokalen als auch bei der oralen Behandlungsmodalität wurde mit drei bis vier Bestrahlungen pro Woche in einer niedrigen Anfangsdosierung (lokal: 0,15-0,3 Joule/cm2; oral: 0,30,5 Joule/cm2) begonnen und die Bestrahlungsdosis schrittweise bis zur Erreichung einer gleichmäßigen Hyperpigmentierung bei gleichzeitigem Rückgang der Infiltration in den befallenen Hautarealen erhöht. Bei den Patienten, die unter der oralen 8-MOP-UVA-Therapie standen, hat sich im Anschluß an die klinische Erscheinungsfreiheit eine Erhaltungs- bzw Intervalltherapie mit Bestrahlungen in ein- bis zweiwöchigen Abständen bewährt (15, 16, 37, 38).
Vor, während und nach der Behandlung wurden Hautbiopsien entnommen und außer der Hämatoxylin-Eosin-Färbung folgende Enzymfärbungen an Kryostatschnitten vorgenommen (4): a-Naphthylacetat-Esterase (a-NE), Naphthol-AS-D-Acetat-Esterase (N-ASD-AE) (beide gehören zu den unspezifischen Esterasen), saure Phosphatase (ACPASE), Naphthol-AS-D-Chloracetat-Esterase (N-AS-DCAE), Peroxidase (PDX), Leucin-Arylamidase (Leucin-Aminopeptidase, LAP).
Ergebnisse Klinische Befunde Die lokale und orale 8-MOP-UVA-Therapie kutaner Lymphome hat sich als eine wirkungsvolle Behandlungsmethode erwiesen. Die wichtigsten anamnestischen und klinischen Daten der behandelten Patienten sowie die Zahl der Behandlungen und die UVA-Gesamtdosis im Rahmen der Photochemotherapie sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Lokale 8-MOP-UVA-Behandlung. Sechs Patienten mit einer Mycosis fungoides und ein Patient mit einer pagetoiden Retikulose kamen zur lokalen 8-MOP-UVA-Therapie (Abbildung 1*). Die mittlere Bestrahlungsdosis lag bei 0,9 ± 0,7 Joule/cm2. Zur Erzielung der Erscheinungsfreiheit wurden im Mittel 16,8 ± 5,0 Bestrahlungen, verteilt über etwa vier Wochen, benötigt. Bei einem Patien*
Abbildungen
1
bis 4 siehe Tafeln Seite 689 und 690
Tab. 1. Behandlungsmodus und therapeutisches Ergebnis bei 19 Patienten Fall
Alter (Jahre) und Geschlecht
Diagnose*
Krankheitsdauer (Jahre)
8-MOPStadium
UVA-
Therapie
Zahl der Behandlungen
UVA-Gesamtdosis (Joule/cm2)
TherapieerfoigI
1
55
¿
M. f.
10
I
lokal
12
7,2
R
2
76
9
M. f.
26
I
lokal
18
5,4
E
3
76
4
70
5
51
6
64
7
72
8
56
9
53
10
63
11
48
12
71
13
66
14
65
M. f.
11/a
I
lokal
13
5,5
E
¿ ¿
M. f.
2
I-II
lokal
15
1,5
E
M. f.
7
I-II
lokal
16
23
E
¿ ¿ ¿
M. f.
7
II-III
lokal
26
33,8
U
M. f.
S
oral
21
29,4
E
oral
29
¿ ¿ ¿ ¿ ¿ ¿ ¿
M. f.
1/
M. f. 3
I
oral
23
M. f.
4
I
oral
M.f.
10
I
M. f.
5
I-II
M. f.
Va
118
E
82,2
E
20
81,5
E
oral
29
50
E
oral
21
64,5
E
T-II
oral
32
37
E
M. f.
21
I-II
oral
21/14/13
20/17/16
r-1-E
M. f.
3
I-TI
oral
21/19
25/37,8
r-E
M.f.
7
II
oral
18
7,2
U
Sézary-Syndrom
5
IV
oral
12
2,4
U
¿
pagetoide Retikulose
7
II
lokal
79
60
U
¿
Lymphom niedrigen Malignitätsgrades
30
II
oral
36
SS
r
15
73
16
78
17
77
9 9
18
63
19
72
* M. f.
I
= Mycosis fungoides, E = Erscheinungsfreiheit, R = Rezidiv, U tervallbehandlung wieder abheilten
unveränderter Befund, r
kleine Rezidive, die während der In-
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6.
Mai 1977, 102. Jg.
ten (Fall 1) trat drei Monate nach der Behandlung ein Rezidiv auf; bei einem weiteren Patienten (Fall 6) blieb die Behandlung ohne Erfolg. Während der lokalen 8-MOPUVA-Behandlung kam es gelegentlich zu einer stärkeren Rötung und bis zu Blasenbildung in den erkrankten Hautbezirkeñ. Orale 8-MOP-UVA-(PUVA-)Behandlung. Die orale 8-MOP-UVA-Behandlung wurde bei zehn Patienten mit Mycosis fungoides (Abbildung 2), bei einem Patienten mit einem malignen Lymphom niedrigen Malignitätsgrades (Fall 19) und bei einer Patientin mit einem SézarySyndrom durchgeführt. Bei zwei Patienten mit Mycosis fungoides (Fall 7 und 12) ging der oralen 8-MOP-UVABehandlung ein Jahr vorher eine erfolglose lokale 8-MOP-UVA-Behandlung voraus. Im Durchschnitt mußten bis zur Erscheinungsfreiheit 21,1 ± 4,8 Bestrahlungen mit einer mittleren Bestrahlungsdosis von 1,2 ± 0,8 Joule/cm2 für die Osram-Stehbox und einer mittleren Bestrahlungsdosis von 3,8 ± 1,7 Joule/cm2 für die PhilipsStehbox verabreicht werden. Sechs Patienten sind mit einer Erhaltungstherapie in ein- bis zweiwöchigen Abständen seit ein bis sechs Monaten erscheinungsfrei (Fall 7-10, 12 und 13). Ein Patient (Fall 11) ist ohne jede Behandlung seit vier Monaten ohne Rezidiv. Bei drei Patienten (Fall 14, 15 und 19) traten wiederholt kleinere Rezidive auf, die nach Intensivierung der PUVA-Behandlung wieder abheilten. Bei je einer Patientin mit einer Mycosis fungoides (Fall 16) und einem Sézary-Syndrom (Fall 17) konnte nur eine vorübergehende Besserung erzielt werden. Histologische und enzymzytochemische Befunde Bei den Patienten mit Mycosis fungoides fanden sich vor Beginn der Behandlung je nach Infiltrationsstadium unterschiedlich ausgedehnte, überwiegend lymphozytoide Infiltrate im oberen Corium mit Exozytose in die Epidermis und gelegentlich intraepidermale (Pautriersche) Mikroabszesse (Abbildung 3a). Enzymzytochemisch verhielt sich der überwiegende Teil des Rundzellinfiltrates negativ, also wie Lymphozyten. Daneben fanden sich disseminiert auch mononukleäre Phagozyten mit monozytärer (N-AS-D-AE) oder histiozytärer bzw. makrophagozytärer (unspezifische Esterasen, ACPASE) Enzymausstattung (Abbildung 3b). Weiterhin ließen sich vereinzelt auch Mastzellen (N-AS-D-CAE) und Granulozyten (PDX, N-AS-D-CAE) nachweisen (S). Nach Abschluß der 8-MOP-UVA-Behandlung, gleichgültig ob der lokale oder orale Behandlungsmodus gewählt wurde, und klinisch völliger Rückbildung der Infiltrate fanden sich histologisch nur noch perivaskulär im oberen Corium vereinzelt kleine Rundzellen (Abbildung 4a), die sich enzymzytochemisch wie Lymphozyten verhielten (Abbildung 4b). Granulozyten ließen sich nicht mehr auffinden. Die Zahl der Monozyten, Histiozyten und Mastzellen entsprach der in normaler Haut.
Diskussion Die Möglichkeiten zur Behandlung der Mycosis fungoides sind vielfältig; keines der bekannten Verfahren ist Voll befriedigend.
Hofmann u. a.: Photochemotherapie kutaner Lymphome
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Entsprechend den unterschiedlichen Vorstellungen von der Atiopathogenese der Mycosis fungoides - primär entzündlich (1, 13, 34) oder primär tumorös (8, 18-20, 26) - gibt es auch zwei gegensätzliche Standpunkte über das therapeutische Vorgehen. Geht man davon aus, daß die Mycosis fungoides ein primär chronisch entzündlicher Prozeß als Reaktion auf ein persistierendes Antigen ist (28, 29), so erscheinen vergleichsweise milde Maßnahmen nach Art einer Heliotherapie oder einer örtlichen oder auch internen Glucocorticoidtherapie angezeigt. Bei Einordnung der Mycosis fungoides als malignes Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad, wie es heute von der überwiegenden Zahl der Autoren angenommen wird (11, 19), sind zytotoxische oder zytostatische Maßnahmen zu befürworten: Röntgenfernbestrahlung (2), Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen (9, 10), Stickstofflost (31-33), Polychemotherapie (14, 17). Die Photochemotherapie mit 8-MOP und UVA greift in die DNS-Synthese der Zelle hemmend ein (35) und hat damit einen zytostatischen Effekt. Erste Erfahrungen bei der Photochemotherapie der Mycosis fungoides und der Parapsoriasis en plaques (Brocq) wurden mit lokaler 8-MOP-Anwendung gesammelt (21-24, 36). Die orale 8-MOP-UVA-Therapie bekam rst durch die Entwicklung der UVA-Hochintensitätsbestrahlungseinheiten und die Einführung genauer Behandlungs- und Dosisrichtlinien neue Impulse (25, 37, 38). Jüngste Berichte weisen überzeugende Erfolge mit der oralen 8-MOP-UVA-Therapie bei Patienten mit Mycosis fungoides auf (12, 27). Von unseren 19 Patienten konnte bei elf innerhalb von etwa vier Wochen eine klinisch vollständige Rückbildung der Hauterscheinùrïgen erzielt werden. Bei drei Patienten traten kleine Rezidive auf, die während der Intervallbehandlung wieder zur Abheilung gebracht werden konnten. In fünf Fällen kam es zu ausgedehnten Rezidiven. Die Hautveränderungen der pagetoiden Retikulose (Fall 18) sprachen auf die lokale 8-MOP-UVA-Behandlung nicht an. Die Tatsache, daß die 8-MOP-Photochemotherapie bei kutanen Lymphomen so gut wirksam ist, läßt darauf schließen, daß der Ort des Wirkungsmechanismus entsprechend der Eindringtiefe des UVA in tieferen Hautschichten, und zwar im oberen und mittleren Corium, gelegen sein muß. Daraus könnte man wiederum folgern, daß für die Wirksamkeit der 8-MOP-Photochemotherapie bei der Psoriasis nicht nur die Vorgänge in der Epidermis, sondern auch im Corium entscheidend sind. Die histologischen Veränderungen gingen dem klinischen Erscheinungsbild parallel: Mit Rückgang klinisch faßbarer Infiltrate fanden sich histologisch nur noch einzelne lymphozytoide Rundzellnester perivaskulär. Dieser Befund ist auch bei anderen Behandlungsmodalitäten zu beobachten (5) und ist nicht spezifisch für die Photochemotherapie. Im Gegensatz zur lokalen 8-MOP-UVA-Behandlung führte die orale Behandlungsmethode nicht zu stärkeren erythematösen oder bullösen Reaktionen in den erkrankten Hautarealen. Im Laufe der Behandlung trat
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Hofmann u. a. Photochemotherapie kutaner Lymphome
eine gleichmäßige Hyperpigmentierung des gesamten Integumentes auf. Bei Patienten mit nur vereinzelten Hautveränderungen hat sich die lokale Behandlungsmodalität bewährt. Bei ausgedehntem disseminiertem Befall sollte die orale Therapie gewählt werden. Geht man jedoch von der Vorstellung aus, daß die Mycosis fungoides eine systemische Erkrankung darstellt, so ist der oralen Behandlungsmethode der Vorzug zu geben. Auffallend war, daß es bei der oralen wie auch der lokalen 8-MOP-UVA-Behandlung in den erkrankten Hautbezirken zu einer stärkeren Erythemreaktion als in der umgebenden, gesunden Haut kam. Für die Photochemotherapie der Psoriasis hingegen trifft die umgekehrte Feststellung zu: Die psoriatisch veränderte Haut reagiert weniger empfindlich, sie toleriert eine höhere UVA-Dosis als die umgebende, nicht befallene Haut. Ein Vergleich mit der Photochemotherapie der Psoriasis läßt erkennen, daß sowohl bei lokaler als auch bei oraler 8-MOP-U VA-Therapie der Mycosis fungoides im allgemeinen niedrigere Bestrahlungsdosen genügen. So wurden zum Beispiel für die orale 8-MOP-U VA-Therapie der Mycosis fungoides in der Osram-Stehbox nur 1,2 ± 0,8 Joule/cm2, für die Psoriasis vulgaris hingegen 2,2 ± 1,1 Joule/cm2 bis zu klinischer Erscheinungsfreiheit benötigt. Bei lokaler 8-MOP-UVA-Therapie sehen die Zahlen folgendermaßen aus: Mycosis fungoides 0,9 ± 0,7 Joule/cm2, Psoriasis vulgaris 1,8 ± 1,2 Joule/cm2 Joule/cm2 bis zur klinischen Erscheinungsfreiheit. Mit lokaler 8-MOP-Applikation ist bei der Mycosis fungoides mit nur 16,8 ± 5,0 Bestrahlungen im Durchschnitt ein beträchtlich schnellerer Behandlungserfolg zu erzielen als bei der Psoriasis, die 26,9 ± 9,0 Bestrahlungen bis zur Erscheinungsfreiheit benötigt. Mit oraler 8-MOP-UVA-Therapie wird bei Psoriasis und Mycosis fungoides eine ungefähr gleich große Anzahl von Bestrahlungen zur Erzielung klinischer Erscheinungsfreiheit benötigt. Sowohl die lokale als auch die orale 8-MOP-UVATherapie zeigten überraschend gute Behandlungsergebnisse bei der Mycosis fungoides. Dabei sprachen prämykoside und infiltrative Herde gleichermaßen rasch an; Rezidive waren der Behandlung ebenso zugänglich wie die Primärveränderungen. Erst weit fortgeschrittene Stadien der Mycosis fungoides mit ausgedehnten infiltrativen oder tumorösen Veränderungen und das SézarySyndrom machten eine intensivere Therapie nach Art der Polychemotherapie notwendig. Ein wichtiger Vorteil der Photochemotherapie im Vergleich mit anderen Behandlungsmethoden liegt in der Möglichkeit, an die klinische Erscheinungsfreiheit eine Erhaltungs- oder Intervallbehandlung in ein- bis zweiwöchigen Abständen anzuschließen. Damit werden Rezidive für längere Zeit vermieden oder abgeschwächt. Dieses Behandlungsschema hat sich bereits bei der Photochemotherapie der Psoriasis bewährt (15, 16, 37, 38). Es wäre wünschenswert, daß ähnlich wie in den USA auch bei uns ein Arbeitsprotokoll für die 8-MOP-UVABehandlung kutaner Lymphome erstellt wird. Ein solches Arbeitsprotokoll existiert bereits für die Photochemo-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
therapie der Psoriasis, die im Rahmen einer amerikanisch-europäischen Studie überprüft werden soll. Fräulein E. Ebmeyer, Frau R. Simon, Fräulein Ch. Graf und Fräulein A. Ruhfuß sei für sorgfältige technische Assistenz besonders gedankt.
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Nr. 18, 6. Mai 1977, 102. Jg.
689 Zur Arbeit Hofmann u. a (Seite 675-679)
Abb. I. Fall S: 51 jähriger Patient mir Mycosis fungoides Stadium EII vor der lokalen S-MOP-UVA-lehandlung (a) Sowie nach handlungen (sechs Wochen) und einem weiteren hehandlungsireien Intervall von fünf Wothcn (h).
Abb. 2. FaIl 13: 66jhriger Patient mir Mycosis fungoides Stadium nach (b) 21 Behandlungen (fünf Wochen).
lIl
16 Bc-
vor (a) der oralen 8-MOP-UVA-Behandlung (60 mg 8-MOP) und
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Photochernothcrapie kutaner Lvmphome
690 Zur Arbeit Hofmann
u. a. (Seite 675-679)
Photochemotherapie kutaner Lymphome
Abb. 3. Mycosis fungoides, Plaques-Stadium: mononuk1eires Infiltrat besonders im oberen Corium. Hämatoxylin-Eosin, 256: 1 (a). Einige Makrophagen (Pfeile) im überwiegend enzymzytochem i sch negativen lymphozytoiden Infiltrar. u-Naphthvlacetat-Esrerase, 256 : I (b).
Abb. 4. Mycosis fungoides, Zustand nach klinisch vollständiger Rückbildung der Infiltrate unter der PUVA-Behandlung: lympho-iytoides Restinflirrat. Hämatoxylin-Eosin, 256 : I (a). Reste enzymzyrochemisch negativer lymphozyroider Zellen perivaskulär; ini Randbereich noch einige enzymzytochernisch positive Makrophagen (Pfeile). u-Naphthvlacerat-Esrerase,
-
321
1(b).
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WOCHENSCHRIFT
Nr. 18 Jahrgang 102
Stuttgart, 6. Mai 1977
Photochemotherapie kutaner Lymphome* Orale und lokale 8-MOP-UVA-Therapie C. Hofmann, G. Burg, G. Plewig
und O. Braun-Falco
Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität München (Direktor: Prof. Dr. O. Braun-Falco)
16 Patienten mit Mycosis fungoides und drei Patienten mit anderen
kutanen Lymphomen wurden mit 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und langwelligem Ultraviolettlicht (UVA) behandelt. In elf Fällen konnte klinisch vollständige Erscheinungsfreiheit erzielt werden; bei drei Patienten traten temporär Rezidive auf, die jedoch durch eine Intervalibehandlung wieder zur Rückbildung gebracht werden konnten. In fünf Fällen war die Behandlung erfolglos. Die histologischen und enzymzytochemischen Untersuchungen zeigen, daß die feingeweblichen Veränderungen als Folge der 8-MOP-UVA-Behandlung denen bei anderen Behandlungsmethoden entsprechen: Nach Rückbildung der Hautveränderungen finden sich Reste eines lockeren, enzymzytochemisch negativen, lymphozytoiden Infiltrates perivaskulär. Der oralen 8-MOP-UVA-(PUVA-)Behandlung (n = 12) ist vor der lokalen Behandlungsmethode (n = 7) der Vorzug zu geben, da es sich bei den kutanen Lymphomen um eine Systemerkrankung handelt. Die mittlere Anzahl der Bestrahlungen sowie die mittleren UVA-Einzeldosen lagen bei der Mycosis fungoides im allgemeinen niedriger als bei der Psoriasis vulgaris. 1972 wurde in Deutschland erstmals über gute Ergebnisse bei der Behandlung der Psoriasis vulgaris mit lokal appliziertem 8-Methoxypsoralen (8-MOP) und nachfolgender Bestrahlung mit langwelligem Ultraviolettlicht (UVA) berichtet (21). Weiterhin wurden gute Ergebnisse bei der Behandlung der Vitiligo, der Parapsoriasis en plaques (Brocqsche Krankheit), der Mycosis fungoides und anderen Erkrankungen mit der lokalen 8-MOPUVA-Behandlung erzielt (21-24, 30, 36). Die Einführung von Hochintensitätsbestrahlungseinheiten und genauen Dosisrichtlinien machte die Photochemotherapie schließlich wirkungsvoller und besser kontrollierbar. Es zeigte sich recht bald, daß sie nicht nur zur Behandlung der Psoriasis erfolgreich eingesetzt werden kann, sondern *
Unterstützt durch Mittel der Deutschen Forschungsgemeinschaft Br 147/40, Bu 276/4
Photochemotherapy of cutaneous lymphoma: oral and local 8-MOP-UVA treatment 8-Methoxypsoralen (8-MOP) and long-wave ultra-violet light (UVA) were administered to 16 patients with mycosis fungoides and to three with other cutaneous lymphomas. Total body clearing was achieved in eleven patients, while temporary recurrences were observed in three, maintenance treatment arresting the recurrences. In the others all treatment failed. Histological and enzyme-cytochemical studies indicate that the histological features under 8-MOPUVA treatment correspond to those induced by other forms of treatment: a lose enzyme-cytochemically negative lymphocytoid infiltrate remaining around blood vessels, after regression of the skin disease. Oral 8-MOP-U VA treatment (12 patients) proved superior to topical treatment (seven patients), because cutaneous lymphoma is a systemic disease. In mycosis fungoides the mean number of exposures causing clearance of skin lesions and the mean UVA dose (single treatment) were generally less than those for psoriasis vulgaris.
auch bei anderen Hauterkrankungen, wie der Mycosis fungoides, wirksam ist. Im folgenden berichten wir über unsere klinischen Erfahrungen mit der 8-Methoxypsoralen-Photochemotherapie bei 19 Patienten mit kutanen Lymphomen, deren Behandlung sich über zwei bis 18 Monate erstreckt.
Patienten und Methoden Insgesamt wurden 19 Patienten behandelt. Sechzehn Patienten hatten eine Mycosis fungoides im prämykosiden oder infiltrativen Stadium (Stadium I und II nach van Scott) (32). Bei einem Patienten bestand ein malignes Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad (6, 7, 11, 19). Bei je einem Patienten bestand ein Sézary-Syndrom und eine pagetoide Retikulose (3, 39). 8-MOP wurde äußerlich als 0,15%ige Lösung (Meladinine®) oder innerlich in Kapsel- oder Tablettenform (Oxsoralen, Meladinine®) verabreicht.
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Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 675-679 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Hofmann u. a.: Photochemotherapie kutaner Lymphome
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Die UVA-Bestrahiungen erfolgten in Hochintensitätsbestrahiungsgeräten, und zwar in einer Stehbox mit 64 Osram-L-Fluoreszenzlampen (40 Watt/73 S und 20 Watt/73; Intensität: 2,5 mW/cm2) und in einer Stehbox mit 120 Philips-Fluoreszenziampen (Ti 40 Watt/09 und Tl 20 Watt/09; Intensität 7-8 mW/cm2). Das Emissionsspektrum beider Fluoreszenzlampentypen liegt im langweiligen Ultraviolettbereich (320-400 nm). Die Strahlenintensität wurde mit einem UVA-Meter gemessen (Black-Ray Ultraviolet Meter, Modell J-221, Ultraviolet Products, San Gabriel, USA, und PUVA-Meter, Waldmann, Schwenningen, Deutschland) und laufend kontrolliert. Die lokale 8-MOP-UVA-Therapie erfolgte durch Pinselung der befallenen Hautareale eine Stunde vor Beginn der UVA-Bestrahlung. Vor Beginn der Behandlung wurden keine Vortestungen zur Bestimmung der minimalen phototoxischen Dosis (MPD) durchgeführt (15, 16, 37, 38), da sie in der Stehbox nicht durchführbar sind. Alle Patienten wurden entsprechend den für die Photochemotherapie der Psoriasis im Rahmen der Europäischen Studie geltenden Richtlinien untersucht (15, 16, 37, 38). Sowohl bei der lokalen als auch bei der oralen Behandlungsmodalität wurde mit drei bis vier Bestrahlungen pro Woche in einer niedrigen Anfangsdosierung (lokal: 0,15-0,3 Joule/cm2; oral: 0,30,5 Joule/cm2) begonnen und die Bestrahlungsdosis schrittweise bis zur Erreichung einer gleichmäßigen Hyperpigmentierung bei gleichzeitigem Rückgang der Infiltration in den befallenen Hautarealen erhöht. Bei den Patienten, die unter der oralen 8-MOP-UVA-Therapie standen, hat sich im Anschluß an die klinische Erscheinungsfreiheit eine Erhaltungs- bzw Intervalltherapie mit Bestrahlungen in ein- bis zweiwöchigen Abständen bewährt (15, 16, 37, 38).
Vor, während und nach der Behandlung wurden Hautbiopsien entnommen und außer der Hämatoxylin-Eosin-Färbung folgende Enzymfärbungen an Kryostatschnitten vorgenommen (4): a-Naphthylacetat-Esterase (a-NE), Naphthol-AS-D-Acetat-Esterase (N-ASD-AE) (beide gehören zu den unspezifischen Esterasen), saure Phosphatase (ACPASE), Naphthol-AS-D-Chloracetat-Esterase (N-AS-DCAE), Peroxidase (PDX), Leucin-Arylamidase (Leucin-Aminopeptidase, LAP).
Ergebnisse Klinische Befunde Die lokale und orale 8-MOP-UVA-Therapie kutaner Lymphome hat sich als eine wirkungsvolle Behandlungsmethode erwiesen. Die wichtigsten anamnestischen und klinischen Daten der behandelten Patienten sowie die Zahl der Behandlungen und die UVA-Gesamtdosis im Rahmen der Photochemotherapie sind in Tabelle 1 zusammengefaßt. Lokale 8-MOP-UVA-Behandlung. Sechs Patienten mit einer Mycosis fungoides und ein Patient mit einer pagetoiden Retikulose kamen zur lokalen 8-MOP-UVA-Therapie (Abbildung 1*). Die mittlere Bestrahlungsdosis lag bei 0,9 ± 0,7 Joule/cm2. Zur Erzielung der Erscheinungsfreiheit wurden im Mittel 16,8 ± 5,0 Bestrahlungen, verteilt über etwa vier Wochen, benötigt. Bei einem Patien*
Abbildungen
1
bis 4 siehe Tafeln Seite 689 und 690
Tab. 1. Behandlungsmodus und therapeutisches Ergebnis bei 19 Patienten Fall
Alter (Jahre) und Geschlecht
Diagnose*
Krankheitsdauer (Jahre)
8-MOPStadium
UVA-
Therapie
Zahl der Behandlungen
UVA-Gesamtdosis (Joule/cm2)
TherapieerfoigI
1
55
¿
M. f.
10
I
lokal
12
7,2
R
2
76
9
M. f.
26
I
lokal
18
5,4
E
3
76
4
70
5
51
6
64
7
72
8
56
9
53
10
63
11
48
12
71
13
66
14
65
M. f.
11/a
I
lokal
13
5,5
E
¿ ¿
M. f.
2
I-II
lokal
15
1,5
E
M. f.
7
I-II
lokal
16
23
E
¿ ¿ ¿
M. f.
7
II-III
lokal
26
33,8
U
M. f.
S
oral
21
29,4
E
oral
29
¿ ¿ ¿ ¿ ¿ ¿ ¿
M. f.
1/
M. f. 3
I
oral
23
M. f.
4
I
oral
M.f.
10
I
M. f.
5
I-II
M. f.
Va
118
E
82,2
E
20
81,5
E
oral
29
50
E
oral
21
64,5
E
T-II
oral
32
37
E
M. f.
21
I-II
oral
21/14/13
20/17/16
r-1-E
M. f.
3
I-TI
oral
21/19
25/37,8
r-E
M.f.
7
II
oral
18
7,2
U
Sézary-Syndrom
5
IV
oral
12
2,4
U
¿
pagetoide Retikulose
7
II
lokal
79
60
U
¿
Lymphom niedrigen Malignitätsgrades
30
II
oral
36
SS
r
15
73
16
78
17
77
9 9
18
63
19
72
* M. f.
I
= Mycosis fungoides, E = Erscheinungsfreiheit, R = Rezidiv, U tervallbehandlung wieder abheilten
unveränderter Befund, r
kleine Rezidive, die während der In-
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ten (Fall 1) trat drei Monate nach der Behandlung ein Rezidiv auf; bei einem weiteren Patienten (Fall 6) blieb die Behandlung ohne Erfolg. Während der lokalen 8-MOPUVA-Behandlung kam es gelegentlich zu einer stärkeren Rötung und bis zu Blasenbildung in den erkrankten Hautbezirkeñ. Orale 8-MOP-UVA-(PUVA-)Behandlung. Die orale 8-MOP-UVA-Behandlung wurde bei zehn Patienten mit Mycosis fungoides (Abbildung 2), bei einem Patienten mit einem malignen Lymphom niedrigen Malignitätsgrades (Fall 19) und bei einer Patientin mit einem SézarySyndrom durchgeführt. Bei zwei Patienten mit Mycosis fungoides (Fall 7 und 12) ging der oralen 8-MOP-UVABehandlung ein Jahr vorher eine erfolglose lokale 8-MOP-UVA-Behandlung voraus. Im Durchschnitt mußten bis zur Erscheinungsfreiheit 21,1 ± 4,8 Bestrahlungen mit einer mittleren Bestrahlungsdosis von 1,2 ± 0,8 Joule/cm2 für die Osram-Stehbox und einer mittleren Bestrahlungsdosis von 3,8 ± 1,7 Joule/cm2 für die PhilipsStehbox verabreicht werden. Sechs Patienten sind mit einer Erhaltungstherapie in ein- bis zweiwöchigen Abständen seit ein bis sechs Monaten erscheinungsfrei (Fall 7-10, 12 und 13). Ein Patient (Fall 11) ist ohne jede Behandlung seit vier Monaten ohne Rezidiv. Bei drei Patienten (Fall 14, 15 und 19) traten wiederholt kleinere Rezidive auf, die nach Intensivierung der PUVA-Behandlung wieder abheilten. Bei je einer Patientin mit einer Mycosis fungoides (Fall 16) und einem Sézary-Syndrom (Fall 17) konnte nur eine vorübergehende Besserung erzielt werden. Histologische und enzymzytochemische Befunde Bei den Patienten mit Mycosis fungoides fanden sich vor Beginn der Behandlung je nach Infiltrationsstadium unterschiedlich ausgedehnte, überwiegend lymphozytoide Infiltrate im oberen Corium mit Exozytose in die Epidermis und gelegentlich intraepidermale (Pautriersche) Mikroabszesse (Abbildung 3a). Enzymzytochemisch verhielt sich der überwiegende Teil des Rundzellinfiltrates negativ, also wie Lymphozyten. Daneben fanden sich disseminiert auch mononukleäre Phagozyten mit monozytärer (N-AS-D-AE) oder histiozytärer bzw. makrophagozytärer (unspezifische Esterasen, ACPASE) Enzymausstattung (Abbildung 3b). Weiterhin ließen sich vereinzelt auch Mastzellen (N-AS-D-CAE) und Granulozyten (PDX, N-AS-D-CAE) nachweisen (S). Nach Abschluß der 8-MOP-UVA-Behandlung, gleichgültig ob der lokale oder orale Behandlungsmodus gewählt wurde, und klinisch völliger Rückbildung der Infiltrate fanden sich histologisch nur noch perivaskulär im oberen Corium vereinzelt kleine Rundzellen (Abbildung 4a), die sich enzymzytochemisch wie Lymphozyten verhielten (Abbildung 4b). Granulozyten ließen sich nicht mehr auffinden. Die Zahl der Monozyten, Histiozyten und Mastzellen entsprach der in normaler Haut.
Diskussion Die Möglichkeiten zur Behandlung der Mycosis fungoides sind vielfältig; keines der bekannten Verfahren ist Voll befriedigend.
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Entsprechend den unterschiedlichen Vorstellungen von der Atiopathogenese der Mycosis fungoides - primär entzündlich (1, 13, 34) oder primär tumorös (8, 18-20, 26) - gibt es auch zwei gegensätzliche Standpunkte über das therapeutische Vorgehen. Geht man davon aus, daß die Mycosis fungoides ein primär chronisch entzündlicher Prozeß als Reaktion auf ein persistierendes Antigen ist (28, 29), so erscheinen vergleichsweise milde Maßnahmen nach Art einer Heliotherapie oder einer örtlichen oder auch internen Glucocorticoidtherapie angezeigt. Bei Einordnung der Mycosis fungoides als malignes Lymphom von niedrigem Malignitätsgrad, wie es heute von der überwiegenden Zahl der Autoren angenommen wird (11, 19), sind zytotoxische oder zytostatische Maßnahmen zu befürworten: Röntgenfernbestrahlung (2), Ganzkörperbestrahlung mit schnellen Elektronen (9, 10), Stickstofflost (31-33), Polychemotherapie (14, 17). Die Photochemotherapie mit 8-MOP und UVA greift in die DNS-Synthese der Zelle hemmend ein (35) und hat damit einen zytostatischen Effekt. Erste Erfahrungen bei der Photochemotherapie der Mycosis fungoides und der Parapsoriasis en plaques (Brocq) wurden mit lokaler 8-MOP-Anwendung gesammelt (21-24, 36). Die orale 8-MOP-UVA-Therapie bekam rst durch die Entwicklung der UVA-Hochintensitätsbestrahlungseinheiten und die Einführung genauer Behandlungs- und Dosisrichtlinien neue Impulse (25, 37, 38). Jüngste Berichte weisen überzeugende Erfolge mit der oralen 8-MOP-UVA-Therapie bei Patienten mit Mycosis fungoides auf (12, 27). Von unseren 19 Patienten konnte bei elf innerhalb von etwa vier Wochen eine klinisch vollständige Rückbildung der Hauterscheinùrïgen erzielt werden. Bei drei Patienten traten kleine Rezidive auf, die während der Intervallbehandlung wieder zur Abheilung gebracht werden konnten. In fünf Fällen kam es zu ausgedehnten Rezidiven. Die Hautveränderungen der pagetoiden Retikulose (Fall 18) sprachen auf die lokale 8-MOP-UVA-Behandlung nicht an. Die Tatsache, daß die 8-MOP-Photochemotherapie bei kutanen Lymphomen so gut wirksam ist, läßt darauf schließen, daß der Ort des Wirkungsmechanismus entsprechend der Eindringtiefe des UVA in tieferen Hautschichten, und zwar im oberen und mittleren Corium, gelegen sein muß. Daraus könnte man wiederum folgern, daß für die Wirksamkeit der 8-MOP-Photochemotherapie bei der Psoriasis nicht nur die Vorgänge in der Epidermis, sondern auch im Corium entscheidend sind. Die histologischen Veränderungen gingen dem klinischen Erscheinungsbild parallel: Mit Rückgang klinisch faßbarer Infiltrate fanden sich histologisch nur noch einzelne lymphozytoide Rundzellnester perivaskulär. Dieser Befund ist auch bei anderen Behandlungsmodalitäten zu beobachten (5) und ist nicht spezifisch für die Photochemotherapie. Im Gegensatz zur lokalen 8-MOP-UVA-Behandlung führte die orale Behandlungsmethode nicht zu stärkeren erythematösen oder bullösen Reaktionen in den erkrankten Hautarealen. Im Laufe der Behandlung trat
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Hofmann u. a. Photochemotherapie kutaner Lymphome
eine gleichmäßige Hyperpigmentierung des gesamten Integumentes auf. Bei Patienten mit nur vereinzelten Hautveränderungen hat sich die lokale Behandlungsmodalität bewährt. Bei ausgedehntem disseminiertem Befall sollte die orale Therapie gewählt werden. Geht man jedoch von der Vorstellung aus, daß die Mycosis fungoides eine systemische Erkrankung darstellt, so ist der oralen Behandlungsmethode der Vorzug zu geben. Auffallend war, daß es bei der oralen wie auch der lokalen 8-MOP-UVA-Behandlung in den erkrankten Hautbezirken zu einer stärkeren Erythemreaktion als in der umgebenden, gesunden Haut kam. Für die Photochemotherapie der Psoriasis hingegen trifft die umgekehrte Feststellung zu: Die psoriatisch veränderte Haut reagiert weniger empfindlich, sie toleriert eine höhere UVA-Dosis als die umgebende, nicht befallene Haut. Ein Vergleich mit der Photochemotherapie der Psoriasis läßt erkennen, daß sowohl bei lokaler als auch bei oraler 8-MOP-U VA-Therapie der Mycosis fungoides im allgemeinen niedrigere Bestrahlungsdosen genügen. So wurden zum Beispiel für die orale 8-MOP-U VA-Therapie der Mycosis fungoides in der Osram-Stehbox nur 1,2 ± 0,8 Joule/cm2, für die Psoriasis vulgaris hingegen 2,2 ± 1,1 Joule/cm2 bis zu klinischer Erscheinungsfreiheit benötigt. Bei lokaler 8-MOP-UVA-Therapie sehen die Zahlen folgendermaßen aus: Mycosis fungoides 0,9 ± 0,7 Joule/cm2, Psoriasis vulgaris 1,8 ± 1,2 Joule/cm2 Joule/cm2 bis zur klinischen Erscheinungsfreiheit. Mit lokaler 8-MOP-Applikation ist bei der Mycosis fungoides mit nur 16,8 ± 5,0 Bestrahlungen im Durchschnitt ein beträchtlich schnellerer Behandlungserfolg zu erzielen als bei der Psoriasis, die 26,9 ± 9,0 Bestrahlungen bis zur Erscheinungsfreiheit benötigt. Mit oraler 8-MOP-UVA-Therapie wird bei Psoriasis und Mycosis fungoides eine ungefähr gleich große Anzahl von Bestrahlungen zur Erzielung klinischer Erscheinungsfreiheit benötigt. Sowohl die lokale als auch die orale 8-MOP-UVATherapie zeigten überraschend gute Behandlungsergebnisse bei der Mycosis fungoides. Dabei sprachen prämykoside und infiltrative Herde gleichermaßen rasch an; Rezidive waren der Behandlung ebenso zugänglich wie die Primärveränderungen. Erst weit fortgeschrittene Stadien der Mycosis fungoides mit ausgedehnten infiltrativen oder tumorösen Veränderungen und das SézarySyndrom machten eine intensivere Therapie nach Art der Polychemotherapie notwendig. Ein wichtiger Vorteil der Photochemotherapie im Vergleich mit anderen Behandlungsmethoden liegt in der Möglichkeit, an die klinische Erscheinungsfreiheit eine Erhaltungs- oder Intervallbehandlung in ein- bis zweiwöchigen Abständen anzuschließen. Damit werden Rezidive für längere Zeit vermieden oder abgeschwächt. Dieses Behandlungsschema hat sich bereits bei der Photochemotherapie der Psoriasis bewährt (15, 16, 37, 38). Es wäre wünschenswert, daß ähnlich wie in den USA auch bei uns ein Arbeitsprotokoll für die 8-MOP-UVABehandlung kutaner Lymphome erstellt wird. Ein solches Arbeitsprotokoll existiert bereits für die Photochemo-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
therapie der Psoriasis, die im Rahmen einer amerikanisch-europäischen Studie überprüft werden soll. Fräulein E. Ebmeyer, Frau R. Simon, Fräulein Ch. Graf und Fräulein A. Ruhfuß sei für sorgfältige technische Assistenz besonders gedankt.
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Dr. Cornelia Hofmann, Privatdozent Dr. G. Burg, Privatdozent Dr. G. Plewig, Prof. Dr. O. Braun-Falco Dermatologische Klinik und Poliklinik der Universität 8000 München 2, Frauenlobstr. 9
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Nr. 18, 6. Mai 1977, 102. Jg.
689 Zur Arbeit Hofmann u. a (Seite 675-679)
Abb. I. Fall S: 51 jähriger Patient mir Mycosis fungoides Stadium EII vor der lokalen S-MOP-UVA-lehandlung (a) Sowie nach handlungen (sechs Wochen) und einem weiteren hehandlungsireien Intervall von fünf Wothcn (h).
Abb. 2. FaIl 13: 66jhriger Patient mir Mycosis fungoides Stadium nach (b) 21 Behandlungen (fünf Wochen).
lIl
16 Bc-
vor (a) der oralen 8-MOP-UVA-Behandlung (60 mg 8-MOP) und
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Photochernothcrapie kutaner Lvmphome
690 Zur Arbeit Hofmann
u. a. (Seite 675-679)
Photochemotherapie kutaner Lymphome
Abb. 3. Mycosis fungoides, Plaques-Stadium: mononuk1eires Infiltrat besonders im oberen Corium. Hämatoxylin-Eosin, 256: 1 (a). Einige Makrophagen (Pfeile) im überwiegend enzymzytochem i sch negativen lymphozytoiden Infiltrar. u-Naphthvlacetat-Esrerase, 256 : I (b).
Abb. 4. Mycosis fungoides, Zustand nach klinisch vollständiger Rückbildung der Infiltrate unter der PUVA-Behandlung: lympho-iytoides Restinflirrat. Hämatoxylin-Eosin, 256 : I (a). Reste enzymzyrochemisch negativer lymphozyroider Zellen perivaskulär; ini Randbereich noch einige enzymzytochernisch positive Makrophagen (Pfeile). u-Naphthvlacerat-Esrerase,
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1(b).
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