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MEDIZINISChE WOCHENSCHRIFT
schriftlicher Zustimmung des Verlages gestattet. - Für den persönlichen Gebrauch dürfen von Beiträgen oder Teilen von diesen einzelne Kopien hergestellt werden. - Jede im Bereich eines gewerblichen Unternehmens hergestellte Kopie dient im Sinne von s 54. Abs. 2 UrhG gewerblichen Zwecken und ist gebührenpflichtig. Die Gebühr beträgt DM ,40 e vervielfältigte Seite. Sie wird entrichtet entweder durch Anbringen einer entsprechenden Werrmarke oder durch Bezahlung an die VGWissenschafrGmbH., Frankfurt a. M., Großer Hirschgraben 17/21, von der weitere Einzelheiten zu erfragen sind. -. Die Aufnahme der Zeitschrift in Lesezirkel Ist nicht gestattet. () Georg Thieme Verlag, Stuttgart 1975 - Printed in Germany
Stuttgart, 28. November 1975
Nr. 48 Jahrgang loo
Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 2471-2477 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Photochemotherapy of psoriasis: clinical experiences with 152 patients
Photochemotherapie bei Psoriasis Klinische Erfahrungen bei 152 Patienten K. Wolff, H. Hönigsmann, F. Gschnait und K. Konrad Abteilung für Experimentelle Dermatologie (Leiter: Prof. Dr. K. Wolff), I. Universitäts-Hautklin(k (Vorstand: Prof. Dr. J. Tappeiner) der Universität Wien
Photochemotherapie ist ein neuartiges therapeutisches Prinzip, dem die Wirkung von Licht auf eine systemisch verabreichte photoaktive Substanz zugrunde liegt. 152 Patienten mit schwerer generalisierter Psoriasis wurden nach oraler Gabe von 8-Methoxypsoralen mit einer neu entwickelten UVA-Lichtquelle von hoher Intensität, welche ein kontinuierliches Spektrum zwischen 320 und 390 nm (Maximum bei 365 nm) emittiert, bestrahlt. Die Bestrahlungsdosen bewegten sich anfangs zwischen 1,4 und 4,8 J/cm2 und wurden schrittweise gesteigert. Bei 141 Patienten konnte eine komplette Remission, bei den übrigen elf Patienten eine zufriedenstellende Besserung erzielt werden. Für eine Remission waren 12±6 Bestrahlungen ( ±s) erforderlich, die mittlere Behandlungsdauer lag bei 22± 14 Tagen. Abgesehen von neutralen Salbengrundlagen wurde keinerlei andere Lokaitherapie oder Ailgemeintherapie angewendet. Photochemotherapie brachte die psoriatischen Herde völlig zur Abheilung und hinterließ eine gleichmäßige, kosmetisch gefällige Hautbräune. Alle Patienten wurden einer ambulanten Intervailbehandlung unterzogen (durchschnittlich einmal pro Woche oder pro 2 Wochen), mit der sie bis 400 Tage erscheinungsfrei gehalten werden konnten. Bei Photochemotherapie erübrigt sich eine lokale Behandlung, die Therapie ist außerordentlich wirkungsvoll, einfach, atoxisch und ohne Belastung für Patienten und Arzt durchführbar. Durch Intervailbehandlung wird die Psoriasis unter Kontrolle gehalten. Die Psoriasis vulgaris ist ein chronisches, quälendes Hautleiden, dessen Häufigkeit mit der des Diabetes verglichen werden kann: Rund 2-3% der Gesamtbevölkerung leiden zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrem Leben an dieser Dermatose (3, 10, 36). Schwerpunkt ihrer Behandlung ist die Lokaitherapie, deren Nachteile, wie Umständlichkeit, Verschmutzung der Wäsche und Zeitverlust, hinlänglich bekannt sind; eine orale Psoriasis(2471)
Photochemotherapy, a recently developed method of treatment, is based on the effect of light on a systemically administered photo-active substance. 152 patients with severe generalized psoriasis were exposed, after oral administration of 8-methoxypsoralen, to a high-intensity UVA light source radiating at a continuous spectrum between 320 and 390 nm (maximum at 365 nm). Radiation doses ranged from 1.4 to 4.8 J!cm2 and were progressively increased. Complete remission occurred in 141 patients, satisfactory improvement in the remaining 11. It required 12 ± 6 radiation sessions (ic ± s) to obtain remission, mean duration of treatment being 22 ± 14 days. Apart from a neutral ointment no other local or systemic therapy was used. Photochemotherapy completely healed the psoriatic foci leaving evenly tanned, cosmetically appealing skin. All patients were treated at intervals as out-patients (average once a week or every other week), and remained without recurrence for up to 400 days. No local treatment is required with photochemotherapy, which is very effective, simple, harmless and does not stress patient or doctor. Interval treatment maintained the cure.
therapie - die ideale Behandlungsform - ist ein bisher unerfüllter Wunschtraum, denn wenn auch mit oral verabreichten Antimetaboliten, vor allem Methotrexat, komplette Remissionen erzielt werden können, sind diese Substanzen auf Grund ihrer Toxizität einem sehr kleinen Kreis von Patienten vorbehalten. Photochemotherapie (22, 42) stellt eine wirksame, einfache und vor allem risikoarme Alternative systemischer
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richten. Grundsätzlich werden nur solche Arbeiten angenommen, die vorher weder im Inland noch im Ausland veröffentlicht worden sind. Die Manuskripte dürfen auch nicht gleichzeitig anderen Blättern zum Abdruck angeboten werden. - Mit der Annahme des Manuskriptes erwirbt der Verlag für die Dauer dee gesetzlichen Schutzfrist die ausschließliche Befugnis zur Wahrnehmung der Verwertungsrechte im Sinne der IS ff. des Urheberrechtsgesetzes. Ubersetzung, Nachdruck - auch von Abbildungen - Vervielfiiltigong auf fotomechanischem oder ähnlichem Wege oder im Magnetton-Verfahren, Vortrag, Funk- und Fernsehsendung sowie Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen - auch auszugsweise - sind nur mit
Wotff u.
a.
Photocheinotherapie bei Psoriasis
Deutsche Medizinische Wochcnschrc
Tab. 1. Klinische Erscheinungsformen der Psoriasis bei den 152 behandelten Patienten
Psoriasisbehandlung dar, mit der es gelingt, Patienten über lange Zeit erscheinungsfrei zu halten. Sie beruht auf dem Prinzip der Photoaktivierung eines oral verabreichten Photosensibilisators (8-Methoxypsoralen) durch langwelliges UV-Licht (UVA). Die therapeutische Wirksamkeit dieses Prinzips ist bei schweren Formen der Psoriasis 1974 von Parrish und Mitarbeitern (22) nachgewiesen und kürzlich an 91 Patienten bestätigt worden (42). 8-Methoxypsoralcn bleibt fur sich allein im Gewebe inaktiv, es entfaltet seine Wirkung erst bei Einstrahlung von Lichtenergie (UVA, 320-400 nm). Die nur durch Lichteinfluß ausgelöste photochcmische Reaktion bleibt daher in ihrer Auswirkung auf jene Gewebsanteile beschränkt, die von den entsprechenden Wellenlängen durchstrahlt oder erreicht werden. Photochemotherapie stellt somit den ersten erfolgreichen Versuch dar, systemische Chemotherapie auf das erkrankte Organ, also die Haut, ohne Belastung innerer Organe zu beschränken. Wir berichten im folgenden über 152 Patienten mit schwerer und schwerster Psoriasis, die ausschlieílich photochemotherapeutisch behandelt und bis über ein Jahr nachbeobachtet wurden.
symmetrische Plaques
so
s
26
14
26
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24
12
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Il
70 20
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6
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10
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2
Alte,- de,Patienten
n Dauer der
Psoriasis
.unns Patienten mit frOheren Spitaiaufenthai ten
Abb. 1. Altersverteìlung, Dauer der Erkrankung und Anzahl früherer Spitalsaufenthalte der Patienten.
Patienten und Methodik Patienten. 152 Patienten mit schwerer, generalisierter Psoriasis (Befall > so°/ der Körperoberfläche) wurden in die Studie aufgenommen; über 50 Patienten ist bereits an anderer Stelle im Detail publiziert worden (42). Tabelle 1 gibt eine Aufschlüsselung der Krahken nach klinischen Erscheinungsformen. Altersverteilung und Dauer des Leidens sind in Abbildung 1 aufgeführt. 65 Patienten waren früher wegen Psoriasis hospitalisiert gewesen, 42 davon öfters als einmal, 20 öfters als dreimal, sieben öfters als zehnmal. 14 Patienten waren wegen absoluter Therapieresistenz mit Methotrexat, drei zusätzlich mit oralen Corticosteroiden über längere Zeit behandelt worden (Tabelle 3).
2
Erythrodermie
7
> 50/o
Körperoberfläche
Medí/satino. 8-Methoxypsoralen' (Methoxsalcn) wurde in Form von 10-rng-Kapseln jeweils 2 Stunden vor jeder Bestrahlung oral nach Körpergewicht verabreicht. Dosierungsschema: 90 kg: 60 mg.
C
60
12
exsudative Psnriasis mit Pustularion
Ausdehnung bei allen Patienten
20
2
2
0
-
zweimal pro Woche
29
21,6
einmal pro Woche
50
37,3
einmal pro 2 Wochen
28
20,9
2
1,5
23
17,2
einmal pro
3
Wochen
keine Behandlung
Indikationen. Unsere Kranken stellen eine negative Auslese dar, da mit wenigen Ausnahmen nur schwerste Formen von Psoriasis behandelt wurden. Prinzipiell eignet sich jedoch jede Form der Psoriasis für PUVA: psoriatische Erythrodermie, generalisierte symmetrische Psoriasis, chronisch indurierte Plaque-Psoriasis, eruptive, seborrhoische und exsudative Formen, generalisierte Psoriasis mit Pustulation sowie pustulöse Psoriasis an Handflächen und Fußsohlen (Typ Barber). Über generalisierte Psoriasis pustulosa, Typ Zumbusch, liegt noch zuwenig Erfahrung zu einer Beurteilung vor (drei Fälle). Interessant ist das ausgezeichnete Ansprechen von Nagelpsoriasis, das sich auf Grund des langsamen Wachstums der Nägel allerdings erst nach cinigen Monaten manifestiert. Die einzige bisher bekannte Einschränkung trifft die Psoriasis der behaarten Kopfhaut, da das bei Photochemotherapie eingesetzte langweilige UV-Licht dichtes Kopf haar nicht durchdringt. Nebenwirkungen. Unerwünschte Nebenwirkungen sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. Pruritus, lokalisierte oder generalisierte Erytheme, die über den Grad eines erwünschten Schwellenerythems hinausgingen, sowie selten beobachtete umschriebene Blasenbildungen waren Nebenwirkungen, die durch Überdosierung der Lichtenergie zustande kamen. Lokalisierte Erytherne (leuchtendes Erythem mit Ödem) sowie lokalisierte Blasenbildungen traten ausschließlich an früher nicht sonnenexponierten Körperstellen (Leistenbeugen, Gesäg, Marnmae) auf, die eine wesentlich größere Empfindlichkeit gegen phototoxische Reaktionen aufweisen als sonnenexponierte Regionen. Durch Verbesserung der Dosierungsrichtlinien und zunehmende Erfahrung wäh-
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2.474
Wolff u. a.: Photochemotherapie bei Psoriasis
rend der Studie konnten diese Nebenwirkungen entscheidend eingeschränkt werden. Dies wird in Tabelle 7 durch eine Gegenüberstellung der Patienten, die in den Anfängen dieser therapeutischen Studie behandelt wurden (Gruppe A), mit jenen Patienten deutlich, die zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als diese Dosierungsparameter in der derzeitigen Form feststanden (Gruppe B). Das bei einem Patienten beobáchtete generalisierte Erythem war durch eine falsche Dosisangabe bedingt. Tab. 7. Nebenwirkungen Nebenwirkungen
Gruppe
Pruritus
14 (35°/o)
lokalisiertes Erythem + + + generalisiertes Erythem
*
A»
+++
8
(20°/o)
1
(
2,5°/o)
Gruppe B»»
18 (16°/o)
5
(4°/o)
O
lokalisierte Blasen
4 (10°/o)
I
(1°/o)
leichte Übelkeit
6 (15°/o)
starke Übelkeit
I
Koebner-Phänomen
3
8
(7°/o)
(
2,5°/o)
1
(1°/o)
(
7,5°/o)
3
(3°/o)
40 Patienten zu Beginn der Studie behandelt 112 Patienten, in späteren Abschnitten der Studie behandelt
Übelkeit nach Einnahme von Methoxsalen war bei insgesamt 10,5% der Patienten festzustellen. Derartige Symptome traten erst bej über 40 mg auf und ließen sich bei den meisten Patienten durch gleichzeitige Einnahme einer kleinen Mahlzeit auf ein Minimum reduzieren. Bei 1,3% der Patienten waren sie jedoch stärker und machten gelegentlich die gleichzeitige Verabreichung von Antiemetika nötig. Die Nausea erreichte aber bei keinem Patienten einen Grad, der eine Unterbrechung der Therapie erfordert hätte, Erbrechen wurde nicht beobachtet. Koebner-Phänomene (36), also Verschlechterung der Dermatose bzw. eine neue Eruption nach Bestrahlung, wurden bei 4% der Patienten während der InitialbeTab. 8. Laboratoriumsbefunde. Die Zahlen geben die Anzahl der Patienten mit pathologischen Werten an. Die Psezeichnung pathologischs bedeutet geringgradige Abweichungen von den StandardNormaiwerten. Kein Fall hatte derart abnorme Laboratoriumswerte, daß an eine funktionelle Störung eines Organs gedacht werden mußte vor Therapiebeginn
während der Therapie
GOT
25
18
GPT LDH
8
8
0
1
AP
O
O
BUN
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Parameter
Kreatinin (Serum) rotes Blutbild weißes Blutbild Differentialblutbild Harnbefund
2.475
handlung beobachtet. In diesem Fall bildete sich diese Neueruption unter Fortführung der Behandlung in kurzer Zeit zurück. Ausgesprochen »lichtempfindliche« Psoriatiker (36) (verifiziert durch Anamnese sowie Provokation durch Bestrahlung mit einer Xenon 6000 XBF Lampe, die UVB und UVA emittiert) wurden durch PUVA mit oder ohne vorübergehendes KoebnerPhänomen in gleicher Weise in Remission gebracht wie lichtunempfindliche Psoriasis-Patienten. Laboratoriumsbe funde. Die Laboratoriumswerte zeigten während und nach der Therapie keine nennenswerte Veränderung. Die gepoolten, von der Norm abweichenden Werte sind in Tabelle 8 enthalten.
Diskussion Photochemotherapie - der Begriff wurde von Parrish und Mitarbeitern (22) geprägt beruht auf dem in der Photobiologie und Dermatologie seit langem bekannten Prinzip phototoxischer Reaktionen nach systemischer Photosensibilisierung. Molekularbiologisch liegt diesem Prinzip eine Interaktion zwischen Methoxsalen und langwelligem Ultraviolettlicht (365 nm) zugrunde (25), wobei es zur Ausbildung von Photoadditionsprodukten zwischen Psoralenmolekül und Pyrimidinbasen der DNS und in weiterer Folge zur Hemmung der DNS-Replikation und Zellteilung kommen kann (2, 5, 7, 9, 24, 38). Da die Psoriasis durch eine gesteigerte epidermale Zellproliferation gekennzeichnet ist (40), wäre eine durch Psoralen und UVA ausgelöste Mitosehemmung in der Epidermis eine plausible Erklärung für den beobachteten klinischen Effekt. Die Ausnützung dieses Prinzips als therapeutische Modalität ist jedoch erst möglich, seitdem zwei wesentliche Voraussetzungen erfüllt sind: 1. die Entwicklung eines Bestrahlungssystems, das genügend UV-Energie im langwelligen Bereich aussendet, um mittels kurzer Bestrahlungszeiten, nach systemischer Photosensibilisierung mit Methoxsalen, regelmäßig und reproduzierbar eine Photoreaktion im Bereiche des gesamten Integuments (Ganzkörperbestrahlung) auszulösen (22), und 2. die Ausarbeitung von Dosierungsparametern, die es ermöglichen, derartige Reaktionen zu steuern und im therapeutisch erwünschten Bereich ablaufen zu lassen
-
(42).
Die Publikation von Parrish und Mitarbeitern (22), eine frühere eigene Arbeit (42) und die in diesem Bericht vorgelegten Ergebnisse zeigen, daß das photochemotherapeutische Prinzip, als systemische Therapie bei schwerer Psoriasis eingesetzt, in seiner Wirksamkeit von keiner der derzeit zur Verfügung stehenden konventionellen Therapieformen auch nur annähernd erreicht wird. Vor allem kann PUVA bei jenen Patienten erfolgreich eingesetzt werden, bei denen konventionelle Behandlungsmethoden versagt haben und die Dermatose nur durch den Einsatz zytotoxischer Substanzen beherrscht werden konnte. Die systemische Therapie schwerer und schwerster Psoriasis mit Methotrexat (29, 41), Azaribin (19), Hydroxyharnstoff (17, 21) oder Corticosteroiden wird damit überflüssig. Weitere Vorzüge bestehen darin, daß PUVA als systemische
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Nr. 48, 28. November 197.5, 100. Jg.
Wolff u. a.: Photochemotherapie bei Psoriasis
Therapie einfach praktizierbar ist und auch bei schwerster Psoriasis ambulant durchgeführt werden kann, wodurch sich aufwendige und langdauernde Hospitalisierungen erübrigen. Durch den Wegfall jeglicher Lokaltherapie - Verschmutzung, Umständlichkeit, Zeitverlust durch das Auftragen von Salben, Pasten, Lotionen, das Anlegen von Verbänden und so fort - oder schwerer Uberempfindlichkeitsrcaktionen auf lokal applizierte Zytostatika (8, 18) wird der Patient, aber auch das Behandlungspersonal, physisch und psychisch entlastet; durch die Kürze der einzelnen Bestrahlungen beeinträchtigt die Behandlung überdies kaum das Berufs- und Privatleben des Kranken. Schließlich lassen sich nach den bisherigen Erfahrungen bis zu 88% der Patienten durch Intervallbehandlung erscheinungsfrei halten; der Patient wird durch PUVA vom manifesten zum latenten Psoriatiker. Ultraviolettes Licht und photosensibilisierende Substanzen werden seit längerer Zeit in der Behandlung der Psoriasis mit mehr oder weniger Erfolg eingesetzt. Dies gilt für reines Sonnenlicht, Höhensonnenbestrahlung (hauptsächlich kurzwelliges UVB), die Kombination lokal applizierter Teerpräparate mit Ultraviolettbestrahlung (Goeckerman-Behandlung) (28) und, nach einem 1962 erfolgten Bericht von Allyn (1), die lokale Aufpinselung von Methoxsalen-Lösungen mit nachfolgender Bestrahlung durch eine UVA-Lichtquelle (»Blacklight«) (20, 31, 32, 33, 37, 39). Die Nachteile der lokalen Photosensibilisierung mit Methoxsalen sind die Aufwendigkeit und Umständlichkeit der Behandlung, die Häufigkeit buílöser (Überdosierungs-)Reaktionen und der Umstand, daß sie lange anhaltende scheckige Hyperpigmentierungen hinterläßt (30, 22, 42). Von dieser Lokalbehandlung, die mit jeder gängigen UVA- ( »Blacklight« -)Lichtquelle durchgeführt werden kann, unterscheidet sich PUVA durch die systemische Methoxsalen-Gabe und das neue Lichtsystern, das UVAGanzkörperhestrahlung mit hoher Energie ermöglicht. Die hohen Lichtintensitäten lassen kurze BestrahlungsZeiten zu - wodurch diese Behandlung erst durchführbar wird -, gleichzeitig aber erfordern sie strikt einzuhaltende Dosierungskriterien zum Schutze des Patienten. Nicht kontrollierte phototoxische Reaktionen können schwere bullöse und oberflächliche nekrotisierende Hautreaktionen hervorrufen (25), weswegen PUVA unter Aufsicht eines dazu ausgebildeten Arztes durchgeführt werden soll. Die Kenntnis der Klinik und der Metabolisierung von Methoxsalen (25, 26, 27) sowie des Ablaufens phototoxischer Reaktionen (25) ist für eine adäquate Dosierung genau so entscheidend wie die Phototestung des Patienten und die Bestimmung seiner Fähigkeit, Toleranz zu entwickeln (42). Bei Beachtung dieser Kriterien lassen sich die phototoxischen Reaktionen kontrollieren, im therapeutisch gewünschten Bereich halten und damit steuern. 8-Methoxypsoralen, ein Furocumarinderivat, ist keine neue Substanz. Psoralene sind schon im Altertum zur Stimulierung der Pigmentierung verwendet worden und werden (vor allem als Methoxsalen und Trimethylpsoralen) seit einigen Jahrzehnten zur Behandlung der
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Vitiligo eingesetzt (25). Nach oraler Einnahme sind maximale Serum- und Gewebsspiegel nach 2-3 Stunden erreicht, und da eine rasche Metabolisierung in der Leber erfolgt, sind über 9O% einer oral verabreichten Dosis nach 8-12 Stunden als hydroxylierte und glucuronierte Derivate im Ham ausgeschieden (26, 27). Psoralene werden weder in der Haut noch in anderen Organen gespeichert (27), und da sie nur unter dem Einfluß von langwelligem UV-Licht (365 nm) aktiviert werden und dann erst mit Gewebskomponenten reagieren (5, 7, 25), sind sie für innere Organe, die von diesen Wellenlängen nicht erreicht werden, atoxisch. Die Erfahrung mit Vitiligo-Patienten, die fiber ein Jahrzehnt mit Psoralen und Sonnenlicht behandelt wurden (25), bestätigt dies ebenso wie klinische Doppelblindstudien, die zum Ausschluß von Hepatotoxizität durchgeführt wurden (11, 34), sowie die in dieser Arbeit vorgelegten Laboratoriumsbefunde. In der Haut hingegen, die in ihren oberflächlichen Schichten von UVA durchstrahlt wird, wird eine photochemische Reaktion ausgelöst. Ein vom Prinzip her interessanter und außerordentlich wichtiger Aspekt dieser Therapie besteht dabei darin, daß mit der Lichtquelle auch die photochemische Reaktion (nicht allerdings die dieser folgende Sekundärreaktion) »ein- und ausgeschaltet« werden kann. Kutane Photosensibilisierbarkeit durch orales Methoxsalen läuft dabei dem Gewebsspiegel des Photosensibilisators parallel; sie erreicht 2-3 Stunden nach Einnahme ihr Maximum und fällt nach 4 Stunden wieder ab (25). Acht Stunden nach Einnahme einer adäquaten Methoxsalen-Dosis ist die Haut nicht mehr photosensibilisierbar, und der Patient, der sich 6 Stunden nach Methoxsalen-Einnahme nicht für längere Zeit im Freien aufhalten soll, kann sich wieder der Sonne aussetzen (42). Das zweite Organ, in das UVA eindringt, ist das Auge. Bei Nagern ist nach großen parenteralen MethoxsalenDosen und exzessiver UVA-Bestrahlung über längere Zeit eine Kataraktentwicklung festgestellt worden (4), nicht aher nach oraler Methoxsalen-Verabreichung (4, 12), und auch heim Menschen ist cine derartige Komplikation nicht bekannt (25). Trotzdem empfiehlt es sich, Patienten nach Methoxsalen-Einnahme eine Sonnenbrille tragen zu lassen und ihre Augen während der PUVA-Bchandlung durch lichtundurchlässige Augenschalen zu schützen. Psoralen kann unter Einwirkung von 365 nm UVLicht zur Verbrückung von DNS-Strängen (»interstrand crosslinksx) führen (5, 7, 24). Zur Entfernung dieser crosslinks und damit Wiederherstellung einer intakten DNS steht ein ausreichender Exzisions- und RepairMechanismus zur Verfügung (6), doch sollte jede Interaktion mit zellulärer DNS Anlaß zu Uberlegungen über potentielle Onkogenität geben. Zu diesem Fragenkomplex sind bereits, vor Jahren Versuche an Albinomäusen gemacht worden, bei denen nach lokaler Applikation (35) oder parenteraler Verabreichung exzessiv hoher Methoxsalen-Dosen und außerordentlich langer und hochdosierter UVA-Bestrahlung Plattenepithelkarzinome an der Haut beobachtet wurden (13, 14, 15
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Stuttgart, 28. November 1975
Nr. 48 Jahrgang loo
Dtsch. med. Wschr. 100 (1975), 2471-2477 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Photochemotherapy of psoriasis: clinical experiences with 152 patients
Photochemotherapie bei Psoriasis Klinische Erfahrungen bei 152 Patienten K. Wolff, H. Hönigsmann, F. Gschnait und K. Konrad Abteilung für Experimentelle Dermatologie (Leiter: Prof. Dr. K. Wolff), I. Universitäts-Hautklin(k (Vorstand: Prof. Dr. J. Tappeiner) der Universität Wien
Photochemotherapie ist ein neuartiges therapeutisches Prinzip, dem die Wirkung von Licht auf eine systemisch verabreichte photoaktive Substanz zugrunde liegt. 152 Patienten mit schwerer generalisierter Psoriasis wurden nach oraler Gabe von 8-Methoxypsoralen mit einer neu entwickelten UVA-Lichtquelle von hoher Intensität, welche ein kontinuierliches Spektrum zwischen 320 und 390 nm (Maximum bei 365 nm) emittiert, bestrahlt. Die Bestrahlungsdosen bewegten sich anfangs zwischen 1,4 und 4,8 J/cm2 und wurden schrittweise gesteigert. Bei 141 Patienten konnte eine komplette Remission, bei den übrigen elf Patienten eine zufriedenstellende Besserung erzielt werden. Für eine Remission waren 12±6 Bestrahlungen ( ±s) erforderlich, die mittlere Behandlungsdauer lag bei 22± 14 Tagen. Abgesehen von neutralen Salbengrundlagen wurde keinerlei andere Lokaitherapie oder Ailgemeintherapie angewendet. Photochemotherapie brachte die psoriatischen Herde völlig zur Abheilung und hinterließ eine gleichmäßige, kosmetisch gefällige Hautbräune. Alle Patienten wurden einer ambulanten Intervailbehandlung unterzogen (durchschnittlich einmal pro Woche oder pro 2 Wochen), mit der sie bis 400 Tage erscheinungsfrei gehalten werden konnten. Bei Photochemotherapie erübrigt sich eine lokale Behandlung, die Therapie ist außerordentlich wirkungsvoll, einfach, atoxisch und ohne Belastung für Patienten und Arzt durchführbar. Durch Intervailbehandlung wird die Psoriasis unter Kontrolle gehalten. Die Psoriasis vulgaris ist ein chronisches, quälendes Hautleiden, dessen Häufigkeit mit der des Diabetes verglichen werden kann: Rund 2-3% der Gesamtbevölkerung leiden zu irgendeinem Zeitpunkt in ihrem Leben an dieser Dermatose (3, 10, 36). Schwerpunkt ihrer Behandlung ist die Lokaitherapie, deren Nachteile, wie Umständlichkeit, Verschmutzung der Wäsche und Zeitverlust, hinlänglich bekannt sind; eine orale Psoriasis(2471)
Photochemotherapy, a recently developed method of treatment, is based on the effect of light on a systemically administered photo-active substance. 152 patients with severe generalized psoriasis were exposed, after oral administration of 8-methoxypsoralen, to a high-intensity UVA light source radiating at a continuous spectrum between 320 and 390 nm (maximum at 365 nm). Radiation doses ranged from 1.4 to 4.8 J!cm2 and were progressively increased. Complete remission occurred in 141 patients, satisfactory improvement in the remaining 11. It required 12 ± 6 radiation sessions (ic ± s) to obtain remission, mean duration of treatment being 22 ± 14 days. Apart from a neutral ointment no other local or systemic therapy was used. Photochemotherapy completely healed the psoriatic foci leaving evenly tanned, cosmetically appealing skin. All patients were treated at intervals as out-patients (average once a week or every other week), and remained without recurrence for up to 400 days. No local treatment is required with photochemotherapy, which is very effective, simple, harmless and does not stress patient or doctor. Interval treatment maintained the cure.
therapie - die ideale Behandlungsform - ist ein bisher unerfüllter Wunschtraum, denn wenn auch mit oral verabreichten Antimetaboliten, vor allem Methotrexat, komplette Remissionen erzielt werden können, sind diese Substanzen auf Grund ihrer Toxizität einem sehr kleinen Kreis von Patienten vorbehalten. Photochemotherapie (22, 42) stellt eine wirksame, einfache und vor allem risikoarme Alternative systemischer
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D)
richten. Grundsätzlich werden nur solche Arbeiten angenommen, die vorher weder im Inland noch im Ausland veröffentlicht worden sind. Die Manuskripte dürfen auch nicht gleichzeitig anderen Blättern zum Abdruck angeboten werden. - Mit der Annahme des Manuskriptes erwirbt der Verlag für die Dauer dee gesetzlichen Schutzfrist die ausschließliche Befugnis zur Wahrnehmung der Verwertungsrechte im Sinne der IS ff. des Urheberrechtsgesetzes. Ubersetzung, Nachdruck - auch von Abbildungen - Vervielfiiltigong auf fotomechanischem oder ähnlichem Wege oder im Magnetton-Verfahren, Vortrag, Funk- und Fernsehsendung sowie Speicherung in Datenverarbeitungsanlagen - auch auszugsweise - sind nur mit
Wotff u.
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Photocheinotherapie bei Psoriasis
Deutsche Medizinische Wochcnschrc
Tab. 1. Klinische Erscheinungsformen der Psoriasis bei den 152 behandelten Patienten
Psoriasisbehandlung dar, mit der es gelingt, Patienten über lange Zeit erscheinungsfrei zu halten. Sie beruht auf dem Prinzip der Photoaktivierung eines oral verabreichten Photosensibilisators (8-Methoxypsoralen) durch langwelliges UV-Licht (UVA). Die therapeutische Wirksamkeit dieses Prinzips ist bei schweren Formen der Psoriasis 1974 von Parrish und Mitarbeitern (22) nachgewiesen und kürzlich an 91 Patienten bestätigt worden (42). 8-Methoxypsoralcn bleibt fur sich allein im Gewebe inaktiv, es entfaltet seine Wirkung erst bei Einstrahlung von Lichtenergie (UVA, 320-400 nm). Die nur durch Lichteinfluß ausgelöste photochcmische Reaktion bleibt daher in ihrer Auswirkung auf jene Gewebsanteile beschränkt, die von den entsprechenden Wellenlängen durchstrahlt oder erreicht werden. Photochemotherapie stellt somit den ersten erfolgreichen Versuch dar, systemische Chemotherapie auf das erkrankte Organ, also die Haut, ohne Belastung innerer Organe zu beschränken. Wir berichten im folgenden über 152 Patienten mit schwerer und schwerster Psoriasis, die ausschlieílich photochemotherapeutisch behandelt und bis über ein Jahr nachbeobachtet wurden.
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.unns Patienten mit frOheren Spitaiaufenthai ten
Abb. 1. Altersverteìlung, Dauer der Erkrankung und Anzahl früherer Spitalsaufenthalte der Patienten.
Patienten und Methodik Patienten. 152 Patienten mit schwerer, generalisierter Psoriasis (Befall > so°/ der Körperoberfläche) wurden in die Studie aufgenommen; über 50 Patienten ist bereits an anderer Stelle im Detail publiziert worden (42). Tabelle 1 gibt eine Aufschlüsselung der Krahken nach klinischen Erscheinungsformen. Altersverteilung und Dauer des Leidens sind in Abbildung 1 aufgeführt. 65 Patienten waren früher wegen Psoriasis hospitalisiert gewesen, 42 davon öfters als einmal, 20 öfters als dreimal, sieben öfters als zehnmal. 14 Patienten waren wegen absoluter Therapieresistenz mit Methotrexat, drei zusätzlich mit oralen Corticosteroiden über längere Zeit behandelt worden (Tabelle 3).
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Körperoberfläche
Medí/satino. 8-Methoxypsoralen' (Methoxsalcn) wurde in Form von 10-rng-Kapseln jeweils 2 Stunden vor jeder Bestrahlung oral nach Körpergewicht verabreicht. Dosierungsschema: 90 kg: 60 mg.
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Ausdehnung bei allen Patienten
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keine Behandlung
Indikationen. Unsere Kranken stellen eine negative Auslese dar, da mit wenigen Ausnahmen nur schwerste Formen von Psoriasis behandelt wurden. Prinzipiell eignet sich jedoch jede Form der Psoriasis für PUVA: psoriatische Erythrodermie, generalisierte symmetrische Psoriasis, chronisch indurierte Plaque-Psoriasis, eruptive, seborrhoische und exsudative Formen, generalisierte Psoriasis mit Pustulation sowie pustulöse Psoriasis an Handflächen und Fußsohlen (Typ Barber). Über generalisierte Psoriasis pustulosa, Typ Zumbusch, liegt noch zuwenig Erfahrung zu einer Beurteilung vor (drei Fälle). Interessant ist das ausgezeichnete Ansprechen von Nagelpsoriasis, das sich auf Grund des langsamen Wachstums der Nägel allerdings erst nach cinigen Monaten manifestiert. Die einzige bisher bekannte Einschränkung trifft die Psoriasis der behaarten Kopfhaut, da das bei Photochemotherapie eingesetzte langweilige UV-Licht dichtes Kopf haar nicht durchdringt. Nebenwirkungen. Unerwünschte Nebenwirkungen sind in Tabelle 7 zusammengefaßt. Pruritus, lokalisierte oder generalisierte Erytheme, die über den Grad eines erwünschten Schwellenerythems hinausgingen, sowie selten beobachtete umschriebene Blasenbildungen waren Nebenwirkungen, die durch Überdosierung der Lichtenergie zustande kamen. Lokalisierte Erytherne (leuchtendes Erythem mit Ödem) sowie lokalisierte Blasenbildungen traten ausschließlich an früher nicht sonnenexponierten Körperstellen (Leistenbeugen, Gesäg, Marnmae) auf, die eine wesentlich größere Empfindlichkeit gegen phototoxische Reaktionen aufweisen als sonnenexponierte Regionen. Durch Verbesserung der Dosierungsrichtlinien und zunehmende Erfahrung wäh-
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Wolff u. a.: Photochemotherapie bei Psoriasis
rend der Studie konnten diese Nebenwirkungen entscheidend eingeschränkt werden. Dies wird in Tabelle 7 durch eine Gegenüberstellung der Patienten, die in den Anfängen dieser therapeutischen Studie behandelt wurden (Gruppe A), mit jenen Patienten deutlich, die zu einem Zeitpunkt behandelt wurden, als diese Dosierungsparameter in der derzeitigen Form feststanden (Gruppe B). Das bei einem Patienten beobáchtete generalisierte Erythem war durch eine falsche Dosisangabe bedingt. Tab. 7. Nebenwirkungen Nebenwirkungen
Gruppe
Pruritus
14 (35°/o)
lokalisiertes Erythem + + + generalisiertes Erythem
*
A»
+++
8
(20°/o)
1
(
2,5°/o)
Gruppe B»»
18 (16°/o)
5
(4°/o)
O
lokalisierte Blasen
4 (10°/o)
I
(1°/o)
leichte Übelkeit
6 (15°/o)
starke Übelkeit
I
Koebner-Phänomen
3
8
(7°/o)
(
2,5°/o)
1
(1°/o)
(
7,5°/o)
3
(3°/o)
40 Patienten zu Beginn der Studie behandelt 112 Patienten, in späteren Abschnitten der Studie behandelt
Übelkeit nach Einnahme von Methoxsalen war bei insgesamt 10,5% der Patienten festzustellen. Derartige Symptome traten erst bej über 40 mg auf und ließen sich bei den meisten Patienten durch gleichzeitige Einnahme einer kleinen Mahlzeit auf ein Minimum reduzieren. Bei 1,3% der Patienten waren sie jedoch stärker und machten gelegentlich die gleichzeitige Verabreichung von Antiemetika nötig. Die Nausea erreichte aber bei keinem Patienten einen Grad, der eine Unterbrechung der Therapie erfordert hätte, Erbrechen wurde nicht beobachtet. Koebner-Phänomene (36), also Verschlechterung der Dermatose bzw. eine neue Eruption nach Bestrahlung, wurden bei 4% der Patienten während der InitialbeTab. 8. Laboratoriumsbefunde. Die Zahlen geben die Anzahl der Patienten mit pathologischen Werten an. Die Psezeichnung pathologischs bedeutet geringgradige Abweichungen von den StandardNormaiwerten. Kein Fall hatte derart abnorme Laboratoriumswerte, daß an eine funktionelle Störung eines Organs gedacht werden mußte vor Therapiebeginn
während der Therapie
GOT
25
18
GPT LDH
8
8
0
1
AP
O
O
BUN
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
O
Parameter
Kreatinin (Serum) rotes Blutbild weißes Blutbild Differentialblutbild Harnbefund
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handlung beobachtet. In diesem Fall bildete sich diese Neueruption unter Fortführung der Behandlung in kurzer Zeit zurück. Ausgesprochen »lichtempfindliche« Psoriatiker (36) (verifiziert durch Anamnese sowie Provokation durch Bestrahlung mit einer Xenon 6000 XBF Lampe, die UVB und UVA emittiert) wurden durch PUVA mit oder ohne vorübergehendes KoebnerPhänomen in gleicher Weise in Remission gebracht wie lichtunempfindliche Psoriasis-Patienten. Laboratoriumsbe funde. Die Laboratoriumswerte zeigten während und nach der Therapie keine nennenswerte Veränderung. Die gepoolten, von der Norm abweichenden Werte sind in Tabelle 8 enthalten.
Diskussion Photochemotherapie - der Begriff wurde von Parrish und Mitarbeitern (22) geprägt beruht auf dem in der Photobiologie und Dermatologie seit langem bekannten Prinzip phototoxischer Reaktionen nach systemischer Photosensibilisierung. Molekularbiologisch liegt diesem Prinzip eine Interaktion zwischen Methoxsalen und langwelligem Ultraviolettlicht (365 nm) zugrunde (25), wobei es zur Ausbildung von Photoadditionsprodukten zwischen Psoralenmolekül und Pyrimidinbasen der DNS und in weiterer Folge zur Hemmung der DNS-Replikation und Zellteilung kommen kann (2, 5, 7, 9, 24, 38). Da die Psoriasis durch eine gesteigerte epidermale Zellproliferation gekennzeichnet ist (40), wäre eine durch Psoralen und UVA ausgelöste Mitosehemmung in der Epidermis eine plausible Erklärung für den beobachteten klinischen Effekt. Die Ausnützung dieses Prinzips als therapeutische Modalität ist jedoch erst möglich, seitdem zwei wesentliche Voraussetzungen erfüllt sind: 1. die Entwicklung eines Bestrahlungssystems, das genügend UV-Energie im langwelligen Bereich aussendet, um mittels kurzer Bestrahlungszeiten, nach systemischer Photosensibilisierung mit Methoxsalen, regelmäßig und reproduzierbar eine Photoreaktion im Bereiche des gesamten Integuments (Ganzkörperbestrahlung) auszulösen (22), und 2. die Ausarbeitung von Dosierungsparametern, die es ermöglichen, derartige Reaktionen zu steuern und im therapeutisch erwünschten Bereich ablaufen zu lassen
-
(42).
Die Publikation von Parrish und Mitarbeitern (22), eine frühere eigene Arbeit (42) und die in diesem Bericht vorgelegten Ergebnisse zeigen, daß das photochemotherapeutische Prinzip, als systemische Therapie bei schwerer Psoriasis eingesetzt, in seiner Wirksamkeit von keiner der derzeit zur Verfügung stehenden konventionellen Therapieformen auch nur annähernd erreicht wird. Vor allem kann PUVA bei jenen Patienten erfolgreich eingesetzt werden, bei denen konventionelle Behandlungsmethoden versagt haben und die Dermatose nur durch den Einsatz zytotoxischer Substanzen beherrscht werden konnte. Die systemische Therapie schwerer und schwerster Psoriasis mit Methotrexat (29, 41), Azaribin (19), Hydroxyharnstoff (17, 21) oder Corticosteroiden wird damit überflüssig. Weitere Vorzüge bestehen darin, daß PUVA als systemische
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Nr. 48, 28. November 197.5, 100. Jg.
Wolff u. a.: Photochemotherapie bei Psoriasis
Therapie einfach praktizierbar ist und auch bei schwerster Psoriasis ambulant durchgeführt werden kann, wodurch sich aufwendige und langdauernde Hospitalisierungen erübrigen. Durch den Wegfall jeglicher Lokaltherapie - Verschmutzung, Umständlichkeit, Zeitverlust durch das Auftragen von Salben, Pasten, Lotionen, das Anlegen von Verbänden und so fort - oder schwerer Uberempfindlichkeitsrcaktionen auf lokal applizierte Zytostatika (8, 18) wird der Patient, aber auch das Behandlungspersonal, physisch und psychisch entlastet; durch die Kürze der einzelnen Bestrahlungen beeinträchtigt die Behandlung überdies kaum das Berufs- und Privatleben des Kranken. Schließlich lassen sich nach den bisherigen Erfahrungen bis zu 88% der Patienten durch Intervallbehandlung erscheinungsfrei halten; der Patient wird durch PUVA vom manifesten zum latenten Psoriatiker. Ultraviolettes Licht und photosensibilisierende Substanzen werden seit längerer Zeit in der Behandlung der Psoriasis mit mehr oder weniger Erfolg eingesetzt. Dies gilt für reines Sonnenlicht, Höhensonnenbestrahlung (hauptsächlich kurzwelliges UVB), die Kombination lokal applizierter Teerpräparate mit Ultraviolettbestrahlung (Goeckerman-Behandlung) (28) und, nach einem 1962 erfolgten Bericht von Allyn (1), die lokale Aufpinselung von Methoxsalen-Lösungen mit nachfolgender Bestrahlung durch eine UVA-Lichtquelle (»Blacklight«) (20, 31, 32, 33, 37, 39). Die Nachteile der lokalen Photosensibilisierung mit Methoxsalen sind die Aufwendigkeit und Umständlichkeit der Behandlung, die Häufigkeit buílöser (Überdosierungs-)Reaktionen und der Umstand, daß sie lange anhaltende scheckige Hyperpigmentierungen hinterläßt (30, 22, 42). Von dieser Lokalbehandlung, die mit jeder gängigen UVA- ( »Blacklight« -)Lichtquelle durchgeführt werden kann, unterscheidet sich PUVA durch die systemische Methoxsalen-Gabe und das neue Lichtsystern, das UVAGanzkörperhestrahlung mit hoher Energie ermöglicht. Die hohen Lichtintensitäten lassen kurze BestrahlungsZeiten zu - wodurch diese Behandlung erst durchführbar wird -, gleichzeitig aber erfordern sie strikt einzuhaltende Dosierungskriterien zum Schutze des Patienten. Nicht kontrollierte phototoxische Reaktionen können schwere bullöse und oberflächliche nekrotisierende Hautreaktionen hervorrufen (25), weswegen PUVA unter Aufsicht eines dazu ausgebildeten Arztes durchgeführt werden soll. Die Kenntnis der Klinik und der Metabolisierung von Methoxsalen (25, 26, 27) sowie des Ablaufens phototoxischer Reaktionen (25) ist für eine adäquate Dosierung genau so entscheidend wie die Phototestung des Patienten und die Bestimmung seiner Fähigkeit, Toleranz zu entwickeln (42). Bei Beachtung dieser Kriterien lassen sich die phototoxischen Reaktionen kontrollieren, im therapeutisch gewünschten Bereich halten und damit steuern. 8-Methoxypsoralen, ein Furocumarinderivat, ist keine neue Substanz. Psoralene sind schon im Altertum zur Stimulierung der Pigmentierung verwendet worden und werden (vor allem als Methoxsalen und Trimethylpsoralen) seit einigen Jahrzehnten zur Behandlung der
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Vitiligo eingesetzt (25). Nach oraler Einnahme sind maximale Serum- und Gewebsspiegel nach 2-3 Stunden erreicht, und da eine rasche Metabolisierung in der Leber erfolgt, sind über 9O% einer oral verabreichten Dosis nach 8-12 Stunden als hydroxylierte und glucuronierte Derivate im Ham ausgeschieden (26, 27). Psoralene werden weder in der Haut noch in anderen Organen gespeichert (27), und da sie nur unter dem Einfluß von langwelligem UV-Licht (365 nm) aktiviert werden und dann erst mit Gewebskomponenten reagieren (5, 7, 25), sind sie für innere Organe, die von diesen Wellenlängen nicht erreicht werden, atoxisch. Die Erfahrung mit Vitiligo-Patienten, die fiber ein Jahrzehnt mit Psoralen und Sonnenlicht behandelt wurden (25), bestätigt dies ebenso wie klinische Doppelblindstudien, die zum Ausschluß von Hepatotoxizität durchgeführt wurden (11, 34), sowie die in dieser Arbeit vorgelegten Laboratoriumsbefunde. In der Haut hingegen, die in ihren oberflächlichen Schichten von UVA durchstrahlt wird, wird eine photochemische Reaktion ausgelöst. Ein vom Prinzip her interessanter und außerordentlich wichtiger Aspekt dieser Therapie besteht dabei darin, daß mit der Lichtquelle auch die photochemische Reaktion (nicht allerdings die dieser folgende Sekundärreaktion) »ein- und ausgeschaltet« werden kann. Kutane Photosensibilisierbarkeit durch orales Methoxsalen läuft dabei dem Gewebsspiegel des Photosensibilisators parallel; sie erreicht 2-3 Stunden nach Einnahme ihr Maximum und fällt nach 4 Stunden wieder ab (25). Acht Stunden nach Einnahme einer adäquaten Methoxsalen-Dosis ist die Haut nicht mehr photosensibilisierbar, und der Patient, der sich 6 Stunden nach Methoxsalen-Einnahme nicht für längere Zeit im Freien aufhalten soll, kann sich wieder der Sonne aussetzen (42). Das zweite Organ, in das UVA eindringt, ist das Auge. Bei Nagern ist nach großen parenteralen MethoxsalenDosen und exzessiver UVA-Bestrahlung über längere Zeit eine Kataraktentwicklung festgestellt worden (4), nicht aher nach oraler Methoxsalen-Verabreichung (4, 12), und auch heim Menschen ist cine derartige Komplikation nicht bekannt (25). Trotzdem empfiehlt es sich, Patienten nach Methoxsalen-Einnahme eine Sonnenbrille tragen zu lassen und ihre Augen während der PUVA-Bchandlung durch lichtundurchlässige Augenschalen zu schützen. Psoralen kann unter Einwirkung von 365 nm UVLicht zur Verbrückung von DNS-Strängen (»interstrand crosslinksx) führen (5, 7, 24). Zur Entfernung dieser crosslinks und damit Wiederherstellung einer intakten DNS steht ein ausreichender Exzisions- und RepairMechanismus zur Verfügung (6), doch sollte jede Interaktion mit zellulärer DNS Anlaß zu Uberlegungen über potentielle Onkogenität geben. Zu diesem Fragenkomplex sind bereits, vor Jahren Versuche an Albinomäusen gemacht worden, bei denen nach lokaler Applikation (35) oder parenteraler Verabreichung exzessiv hoher Methoxsalen-Dosen und außerordentlich langer und hochdosierter UVA-Bestrahlung Plattenepithelkarzinome an der Haut beobachtet wurden (13, 14, 15
