MISE

AU

POINT

Les manifestations pleuropulmonaires du lupus ryth mateux syst mique P. CHERIN*'** J.F. DELFRAISSY*, O. BLETRY**, J. DORMONT*, P. GODEAU**

R~sum~ -Les manifestations pleuropulmonaires sont fr~quentes au cours du lupus ~ryth~mateux syst~mique puisqu'estim~es entre 40 et 70 % des sujets lupiques. Cependant, I'origine lupique de ces manifestations pleuropu[monaires ne doit ~tre envisag~e qu'apr~s exclusion formelle d'une autre pathologie associ~e notamment infectieuse. Ces manifestations pleuropulmonaires proprement lupiques peuvent ~tre class~esen cinq principaux groupes : les pleur~sies, les pneumopathies interstitielles, les pneumonies lupiques ainsi que deux nouvelles entit~s: I'h~morragie pulmonaire diffuse et I'hypertension art~rielle pulmonaire. L'atteinte pleurale, manifestation la plus fr~quente, ne justifie en r~gle qu'un traitement symptomatique associ~ ~ des anti-inflammatoires non st~ro'idiens. La corticoth~rapie est rarement n~cessaire h I'inverse de la pneumonie lupique ou de la pneumopathie interstitielle diffuse compte-tenu de la gravit~ et du risque ~volutif de ces deux manifestations. L'h~morragie pulmonaire diffuse est une manifestation grave et probablement sous-estim~e dont le diagnostic repose sur le lavage broncho-alv~olaire qui permet d'~liminer une autre ~tiologie notamment infectieuse. D~s le diagnostic ~tiologique ~tabli, une th~rapeutique par corticoth~rapie ~ fortes doses g~n~ralement associ~e des immunosuppresseurs s'impose. L'hypertension art~rielle pulmonaire lupique est une manifestation classique mais jusqu'alors m~connue du lupus qui b~n~ficie actuellement de I'acquisition de nouvelles techniques d'investigations adapt~es telles I'~chocardiographie doppler. Le diagnostic repose actue[lement sur les donn~es du cath~t~risme cardiaque g~n~ralement pratiqu~ ~ un stade trop tardif et irreversible, r~sistant ~ toute th~rapeutique. Ces manifestations pleuropu[monaires lupiques sont, pour certaines, probablement sous estim~es et justifient du d~veloppement r~cent de nouvelles m~thodes d'investigations tels le [avage bronchoalv~olaire ou I'~chocardiographie doppler permettant un diagnostic plus rapide et un traitement adapt~ h un stade encore accessible.

Rev M e d I n t e r n e 1991 ; 12 : 3 5 5 - 3 6 2 .

Les manifestations pleuropulmonaires sont fr(~quentes au cours du lupus OythOmateux syst~matique (LES), pouvant r(~v~ler la maladie. Elles sont estimOes entre 40 et 70 % des sujets lupiques (1-3). Cependant, dans de nombreux cas, ces manifestations ne sont pas dues ~ I'activit~ propre de I'affection, mais une maladie associ~e ou venant compliquer le lupus, notamment une pathologie infectieuse, frOquente chez ces sujets fragilis~s. Les manifestations pleuropulmonaires proprement lupiques peuvent etre class(~esen cinq principaux groupes : en effet, ~ c6te des manifestations classiques que sont les pleur~sies, pneumopathies interstitielles et pneumonies lupiques, se sont r~cemment individualisees 2 nouvelles entit~s, I'h~morragie pulmonaire diffuse, et I'hypertension art(~rielle pulmonaire. Nous envisagerons ces diverses manifestations pleuropulmonaires lupiques en excluant la pathologie pulmonaire infectieuse, notamment opportuniste, fr~quente sur ce terrain. * Service de M6decine Interne et R6animation M6dicale; HOpital Antoine BeclOre ; 157 rue de la Porte de Trivaux ; 92141 CLAMART. ** Service de M6decine Interne ; HOpital de la Piti6 ; 47 bd de l'H&pital ; 75651 PARIS C6dex 13.

Tir~s ~ part : Dr PatrickCHERIN ; H6pital Antoine B~cl&e ; CLAMART.

1991 - Tome XII Num~ro 5

I) HISTORIQUE A partir de [a description du ~{ lupus >>durant le 19 ~me si~cle comme une affection cutan(~e avec ulcOations ~tendues, Kaposi en 1872, nora que le lupus pouvait apparattre comme une affection g~n&alis~e potentiellement mortelle, avec ~ I'autopsie, la presence possible de pneumopathie, tuberculeuse ou non (4). Osier, en 1904, rapporta I'histoire d'une jeune femme de 24 ans avec pneumopathie bilat~rale et h~moptysie, associ~e h une Ouption cutan~e &yth~mateuse r~cidivante, an6mie, et n~phrite (5). II suggOa le premier que le lupus (~tait une affection syst~mique responsable d'une atteinte multivisc~rale. Klemperer et coll. en 1941 d(~crivirent des pneumopathies r~cidivantes chez des lupiques (6). Rakov et Taylor en 1942, puis Foldes et Teilum en 1946 rapport~rent des I~sions pulmonaires interstitielles inflammatoires avec at~lectasies (7, 9). Baggenstoss dans une ~tude autopsique effectu~e en 1952 mit en ~vidence des aspects de fibrose i nterstitielle avec en outre ~ I'histologie, des h~morragies alv~olaires et un oed~me interstitiel (10). Puis, les publications Re~u le 14-12-1990 Renvoi pour correction [e 15-3-1991 Acceptationd~finitive]e 18-5-1991

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ult&ieu res, de plus en plus nombreuses confirm?~rent la fr~quence et la gravit~ potentielle des manifestations pulmonaires lupiques.

II) MANIFESTATIONS PLEUROPULMONAIRES DU LUPUS A) Atteinte pleurale L'atteinte pleurale est la plus fr~quente des manifestations pulmonaires lupiques. Elle fait partie des 11 crit~res r~vis~s de I'American Rheumatism Association (ARA) pour le diagnostic de LES. On I'observe chez 30 % ~ 60 % des malades (11-13). Cependant, une atteinte pleurale clinique ou anamnestique est beaucoup plus fr~quente qu'un ~panchement pleural radiologique. Rothfield trouva une atteinte pleurale clinique chez 46 % de lupiques ~tudi(% au cours de leur 6volution, avec seulement 32 % d'atteinte pleurale radiologique chez ces m~mes lupiques (13). Les ~tudes autopsiques montrent une atteinte pleurale chez 66,6 % des 54 LES 6tudi~s par Purnell et coll., et 93 % des 58 LES rapport~s par Ropes (14, 15). L'atteinte pleurale constitue la manifestation r~v(~latrice du LES dans 2,5 % ~ 5 % des cas (3). Cliniquement, les douleurs pleurales et la dyspn~e peuvent Otre associ~es ~un frottement pleural. La radiographie thoracique met en (~vidence I'~panchement, classiquement bilateral et peu abondant, mais qui, dans certains cas exceptionnels peut Otre massif (2, 3, 12). Cet ~panchement est le plus souvent de type exsudatif (3, 16, 17, 18), plus rarement transsudatif (3). La composante cellulaire est g~n~ralement constitute de quelques milliers de cellules mononucl~es par mm 3 (3), bien que dans certains cas la num&ation soit sup&ieure h 10 000 avec predominance de polynucle!aires (17, 18). Des cellules pleurocyto'fdes atypiques ont ~t6 d~crites (18). La concentration de glucose est le plus souvent normale (16), mais peut OtrediminuOe (19). Classiquement, un taux de compl~ment abaiss~ (20) dans le liquide pleural constitue un argument en faveur du diagnostic de pleur~sie lupique. Cependant, Small et coll. (21)ont mesur~ dans le liquide pleural de 59 patients avec pleure~sied'origine lupique ou d'autre origine, le taux de comple~ment et celui des prot~ines et I'ont rapport~ au taux de complOment s@ique et ~ la prot~in~mie. La concentration de compl~ment dans le liquide pleural ainsi ~ corrig~e >7n'~tait pas diminuOe et ne permettait pas de discerner un ~panchement d'origine lupique d'un autre exsudat. Diff&ents auteurs ont mis en ~vidence des cellules LE dans le liquide pleural (17, 18, 21 ). Good et coll. (17) ont mis en 6vidence sur une s&ie de 18 LES avec pleur~sie, des cellules LE dans I'~panchement de 7 des 8 sujets ~tud i6s. De plus, le titre d'anticorps antinucl~aires dans le liquide pleural ~tait sup~rieur ou ~gal au 1/160~mechez 11 des 13 patients dont I'~panchement @ait d'origine lupique, et le rapport entre les titres d'anticorps antinucl~aires dans le liquide pleural et le s&um ~tait sup&ieur ou (!gal ~ 1, chez 9 d'entre eux. A I'oppos~, les lupus ayant un 6panchement d'autre origine avaient des titres d'anticorps et un rapport anticorps pleuraux/anticorps s&iques plus faible. Enfin, les anticorps antinucl~aires ~taient absents du liquide pleural des 67 patients non lupiques (17). Des anticorps anti-ADN double brin ont ~t~ observ6s dans le liquide pleural de certains lupus (22).

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P. CHERIN et coll.

Histologiquement, on observe des foyers inflammatoires pleuraux sans disposition sp~cifique, principalement constitu(~s de lymphocytes et macrophages, 6ventuellement associ~s ~ une n6crose fibrino'fde (15). Le traitement de la pleur~sie lupique dolt 6tre adapt~ ~ chaque cas, en fonction de la gravit~ de I'atteinte clinique. Le traitement symptomatique des douleurs pleurales sans atteinte fonctionnelle importante repose sur les antalgiques et anti-inflammatoires non st~roTdiens. En cas d'Ochec, une corticoth~rapie ~ faible dose peut avoir des effets favorables (23). Cependant des doses de 0,7 1 mg/kg/jour de prednisone peuvent ~tre nOcessaires chez les patients qui pr~sentent une dyspn~e i mportante ou une hypoxe~mie (en I'absence d'une affection pulmonaire sous-jacente), ou dont les sympt6mes ne r6pondent pas ~ des doses plus faibles.

B) Pneumopathie interstitielle Une pneumopathie ou une fibrose pulmonaire interstitielle se rencontre au cours de nombreuses affections syst~miques, principalement scl~rodermie, polyarthrite rhumato'fde, polymyosite, syndrome de Goujerot-Sj6gren, et LES (12). Au cours du LES, la survenue d'une pneumopathie i nterstitielle sp~cifique est estim(~e entre 4,2 % et 9,3 % des cas (24, 25). Estes et Christian (24) ont trouv~ sur 150 patients atteints de lupus, 14 sujets avec infiltrats pulmonaires et 9 patients ayant des signes radiologiques de fibrose. Par contre, la frOquence d'une atteinte pulmonaire interstitielle sp~cifique dans [es grandes s&ies autopsiques est beaucoup plus Olev~e, puisqu'estimOe entre 53,6 % et 98 % des LES (14, 26). Cependant, ces sOries sont anciennes et le mat&iel autopsique est tardif dans I'histoire de la maladie surOvaluant dans ce type d'6tude la frOquence r~elle de cette atteinte pulmonaire. De plus, avec I'acqu isition de nouvelles th&apeutiques, la dur6e d'~volution et la morbidit~ du LES se sont depuis modifi~es, avec la d~couverte de nouvelles manifestations pleuropulmonaires sp~cifiquesjusqu'alors m6connues de la maladie. Les manifestations cliniques les plus fr~quentes, non sp~cifiques, associent dyspn~e d'effort et parfois de repos, toux et douleurs pleurales (11, 27, 28). La radiographie pulmonaire montre plus tardivement un infiltrat interstitiel dObutant aux bases. Les @reuves fonctionnelles respiratoires, anormales dans 90 % des cas, repr~sentent I'indicateur le plus sensible avec diminution des volumes pulmonaires dans 50 % des cas et surtout de la capacit~ de diffusion dans 70 % des cas (11, 28). Sur le plan histologique, sur 4 ~tudes autopsiques effectu~es par Eisenberg et coll. (27) chez des lupiques avec pneumopathie interstitielle, il existait une fibrose interstitielle diffuse dans 2 cas, une fibrose Iocalis~e dans 1 cas, avec infarctus organis~. Dans le dernier cas, il n'y avait pas d'aspect ~vocateur de fibrose ou d'inflammation chronique mais une hyperplasie focale Opith~l iale et une desquamation histiocytaire. Eisenberg et coll. (29) r~alisa une ~tude immunohistologique du tissu parenchymateux pulmonaire de 38 patients ayant une pneumopathie interstitielle aiguO d'~tiologie variable. II existait des d~p6ts d'IgG, d'IgM, d'IgA et de compl~ment dans le tissu interstitiel des 8 patients ayant une pneumopathie interstitielle active d'origine [upiqueou rhumato'fde sugg&ant une participation de complexes immuns dans leur pathog6nie. Comme dans les autres types de pneumopathie interstitielle, le lavage broncho-alv~olaire se r~v?~leutile pour ~valuer le pro-

La Revue de M~decine Interne Septembre - Octobre

cessus inflammatoire pulmonaire ~volutif et la r~ponse au traitement (30). Chez le sujet non fumeur sans manifestation pulmonaire, le lavage broncho-alv~olaire recueille 15 h 25 x 106 cellules constitutes de 90 % ou plus de macrophages et 10 % de [ymphocytes (dont 70 % de type T, principalement T4). Les polynucl~aires sont habituellement absents ou toujours inf~rieurs ~a2 %. En cas de pneumopathie interstitielle lupique, [e lavage pr(~cise la nature de I'alv6olite luminale en montrant une hyperlymphocytose broncho-alv~olaire, une alv~olite macrophagique (augmentation du hombre absolu de cel[ules avec une formule normale), ou une alv~olite h polynucl6aires, objectiv(~e par une augmentation du pourcentage de polynucl~aires dans [e liquide de lavage broncho-alv~olaire. Le traitement des pneumopathies interstitielles lupiques n'est pas codifi(~. Un nombre important de patients ont des anomalies pulmonaires radiologiques ou fonctionnelles en I'absence de tout sym pt6me. II n'existe actuellement pas de don noes permettant de dire si ces sujets doivent ou non ~tre trait~s. II est probable qu'un traitement pr~coce soit susceptible de prOvenir le d~veloppement ult~rieur d'une fibrose irreversible. Le lavage broncho-alv~olaire peut probablement pr(~dire la r~ponse au traitement. En effet dans les pneumopathies interstitielles primitives, une alv~olite lymphocytaire est de bon pronostic, susceptible de r~pondre au traitement, ~aI'inverse des alv~olites polynucl~aires qui sont en r~gle gOn6rale inaccessibles ~ toute th~rapeutique. En cas de dyspn~e et d'hypox~mie au cours d'une pneumopathie interstitielle lupique, et h fortiriori si le lavage montre une alv~olite lymphocytaire, une corticoth~rapie peut entra?ner une am61ioration clinique bien qu'aucune (~tude contr61~e n'ait ~t~ men~e pour ~valuer son efficacit~ (27, 31 ). Le schema pr~conis~ est une corticoth&apie par 0,8 mg/kg/jour de pred n isone, dont les r~su Itats sont appr~ciOs su r des radiograph ies et des ~preuves fonctionnel[es respiratoires. En cas d'~chec ou d'embl~e dans les formes graves, I'administration intraveineuse de bolus de m~thylprednisolone et/ou des traitements immunosuppresseurs comme I'azathioprine ou le cyclophosphamide doivent ~tre proposes, en connaissant la toxicit~ pulmonaire de ces th~rapeutiques.

C) Pneumonie lupique L'incidence de la pneumopathie lupique est estim~e ~t 12 % sur la sOrie de Matthay et coll. (32, 33) portant sur 102 patients lupiques. Harvey et coll. (34) notent I'existence d'une pneumopathie lupique aiguO chez 7,5 % et chronique chez 19 % des 105 LFS ~tudi~s. Mais sa fr~quence au cours des ~tudes autopsiques syst~matiques est beaucoup plus Olev6e : 45 ~ 75 % selon les auteurs (14, 25, 26). Mais les m~mes r~serves doivent Otre formu 16es que pr~c(~demmerit ~ propos de ces s~ries autopsiques. La pneumorfie lupique se pr~sente g~n&alement comme une affection aigu~ fulminante. Cette pneumopathie est d'autant plus grave que son traitement sp~cifique impose ['dimination d'une autre ~tiologie, notamment infectieuse. La plus grande s&ie rapport~e est cel le de Matthay et coll. (33) qui rassemble 12 sujets atteints de lupus avec pneumonie aiguO sans infection dOcelable. La pneumopathie~tait r~vdatrice dans 6 cas sur 12. Les principaux sympt6mes comprenaient une dyspn~e dans 11 cas, des douleurs pleurales (5 cas), une toux (5 cas), etdes h~moptysies (2 cas). Les signes cliniques les plus frequents ~taient la fi~vre, une polypn~e,

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une cyanose et des r~les Iocalis~s aux bases. Les radiographies montraient un syndrome a[v~olo-interstitiel predominant aux bases, bilateral dans 10 cas, et un ~panchement pleural dans 6 cas. La PO2 moyenne ~tait de 47 mmHg avec une PCO2 moyenne de 31 mmHg. La survie dans cette s~rie n'a 6t~ que de 50 % (6/12) malgr~ I'oxyg~noth~rapie, I'administration de cortico'fdes et d'azathioprine. Les images radiologiques n'ont totalement r~gress~ que chez 3 des 6 survivants, les 3 autres ont gard~ une fibrose interstitielle pulmonaire s~quellaire (33). L'aspect radiologique est variable, allant d'opacit~s alv~olaires plus ou moins homog~nes, g~n~ralement non syst~matis~es, ~a des infiltrats bilat~raux (32, 33). D'autres manifestations pulmonaires lupiques peuvent ~tre associ~es sur la radiographie ~ type de r~action pleu rale, at~lectasie, ou su r~l~vation diaphragmatique (35, 36, 33). L'~tude cytologique du lavage broncho-alv~olaire montre, comme dans les pleur~sies lupiques, des r~sultats tr~s variables. Turner-Stokes et Turner-Warwick sur u ne s~rie de 5 pneumopathies avec lavage, retrouv~rent dans 1 cas une majorit~ d'~osinophiles, 1 fois une predominance de neutrophiles, dans 2 cas une majorit~ de lymphocytes, et chez le dernier patient (en r~mission), une cellularit~ proche de la normale (37). Une predominance de macrophages a 6galement ~t~ mise en ~vidence dans d'autres observations (36). Sur le plan immunologique, il n'existe actuellement aucune correlation entre I'atteinte pulmonaire et les diff~rents autoanticorps de la maladie lupique (28, 38). Les sujets de race noire auraient une fr~quence plus ~lev~e de pneumopathie aigu~ l upique, mais sans sp~cificit(~ des auto-anticorps. L'atteinte p[europulmonaire serait plus fr~quente dans certains lupus m~dicamenteux, notamment ceux induits par la procaYnamide (3, 12). De nombreuses anomalies histologiques non sp~cifiques peuvent ~tre observ~es dans la pneumonie aigu~ lupique : alv~olite aigu~, oed~me interstitiel, membranes hyalines, thrombose art~riolaire, h~morragie intra-alv~olaire, I~sions de bronchiolite oblit~rante, hypertrophie de la m~dia des arterioles et hyperplasie des cellules alv~olaires (12, 28, 33, 35, 39, 40). II n'y avait pas de I~sions de vascularite chez les sujets autopsies de la s&ie de Matthay et coil (33). Les ~tudes immunopatho[ogiques ont montr~ I'existence de d~p6ts intranuclOaires d'immunoglobulines et de compl~ment dans les cellules bordantes du mOsoth~lium pleural et des alv~oles (40, 41). Inoue et coll. (41) ont mis en ~vidence des d~p6ts d'lgG et de C3 en immunofluorescence directe sur ]es parois alv(~olaires de 2 pneumonies aigu~s lupiques. Les ~tudes par immunop~roxydase r(~v~l~rent des d~p6ts granuleux d'lgG dans le tissu interstitiel et dans les capillaires alv~olaires. Les ~luatsobtenus ~apartir decoupesde poumons congel~scontenaient des facteurs antinucl6aires avec une activit~ antig~nique anti DNA dans les 2 cas. Cependant, I'~tude en immunofluorescence reste fr(~quemment n~gative, m~me en phase active (37). II faut souligner que la pneumonie lupique reste un diagnostic d'exclusion, puisqu'elle peut simu ler un oed~me aigu du poumon, une h~morragie intra-cellulaire, une embolie pulmonaire, et surtout une pneumopathie infectieuse banale ou opportuniste. Une infection, notamment opportuniste, doit ~tre formellement (~limin~e par lavage broncho-alv~olaire, voire biopsie endoscopique, transbronchique, ou chirurgicale (39). Mais les signes

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histologiques de pneumonie lupique n'~tant pas sp~cifiques, la biopsie pu[monaire n'a pas d'autre int6r~t que celui d'~liminer une autre Otiologie (39). Une fois le diagnostic de pneumonie lupique affirmS, le traitement repose sur la corticothSrapie h fortes doses par 1 1,5 mg/kg/jou r de prednisone, avec un excel lent r6sultat imm6diat dans la majoritS des cas (12, 25, 33, 35). En cas d'~chec du traitement precedent ou dans les formes graves d'embl~e, le choix repose sur ['administration intraveineuse de bolus de m6thylprednisolone, et/ou sur I'utilisation des immuno-suppresseurs : principalement azathioprine ou cyclophosphamide (32, 33).

D) H~morragie pulmonaire diffuse L'h~morragie pulmonaire diffuse est une manifestation extr~mement grave du lupus, de description r6cente (42). II s'agit d'une manifestation rare et souvent m~connue puisqu'~ ce jour peine plus de 25 observations ont ~t~ rapportSes (2, 25, 34, 39, 42-56). L'h~morragie putmonaire diffuse se manifeste frOquemment par une h~moptysie, parfois massive (45, 47, 52). Cependant, I'hSmorragie pulmonaire peut ~tre inapparente, de diagnostic difficile (45, 52). Les autres signes cl iniques associent fi~vre, toux, dyspn(~e, tachycardie, r~les et hypox~mie sSv&e (44, 45, 54). Les radiographies montrent habituellement des infiltrats alv6olaires diffus, gSn&alement bilat6raux (44, 45). Au plan biologique, les quatre LES avec hSmorragie pulmonaire diffuse dOcrits par Eagen et coll. (44) prSsentaient une cryoglobuline et une hypocomplSment~mie. Howe et coll. (48) rapport~rent un cas d'h6morragie intra-alvSolaire chez un sujet lupique avec anticoagulant circu[ant. Du vivant du malade, le diagnostic est ports par 61imination des autres causes d'h~morragie pulmonaire diffuse, notamment h~mosid~rose pulmonaire idiopathique, les h~mopathies et coaguIopathies, et certaines vascularites pulmonaires. Dans la sSrie publi(~e par Carette et coll. (39) les 4 sujets lupiques avec h~morragie pulmonaire diffuse, avaient une autre affection associOe :infection pulmonaire intercurrente, insuffisance rSnale, ou i nsuffisance cardiaque congestive, qui pouvait ~tre considSrOe comme un facteur favorisant. Haupt et coll. (25), darts [eur Otude autopsique portant sur 120 LES, observbrent des ISsions d'hSmorragie alv~olaire chez 29 patients, soit 24 %. En fair, une cause d'h(~morragie pulmonaire telle des aspirations trach(~obronchiques, une insuffisance cardiaque, rSnale ou une infection, a St(~retrouv~e dans 27 cas. Seuls 2 cas d'hSmorragie pulmonaire sur les 29 cas initiaux ont OtO rapport~s au lupus, soit une prevalence de 1,6 % pour cette manifestation dans le LES. L'~tude du transfert du CO pr~cocement augments peut Otre utile au diagnostic. Cependant cet examen inutilisable en urgence, n6cessite pour son interpretation, de conna]tre [es valeurs de base du sujet et dolt Otre corrigS en fonction du taux d'h~moglobine. Son int~r~t r6side principalement dans le suivi ~volutif des patients. Le diagnostic d'hSmorragie intra-alv(~olaire repose principalement sur le lavage broncho-alv~olaire qui met en Svidence une hOmorragie macroscopique et/ou des macrophages charg6s d'h~mosid(~rine moins sp~cifiques (50). L'examen histologique des tissus pr~lev~s par biopsie ou au cours de I'autopsie mettent en ~vidence des h~morragies intraalvSolaires diffuses de fa~zonquasi-constante (44, 45, 47, 52, 54).

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P. C H E R I N et coll.

U ne ang~ite h neutrophiles des vaisseaux pu Imonaires (44), et des dSp6ts de complexes immuns et de compl~ment (notamment Clq) dans les vaisseaux pulmonaires (45) et les parois alv6olaires (44, 45) ont Sgalement St~ rapport~s. L'Svolution est tr~s souvent dOfavorable, avec le d~cOs du patient par i nsuffisance respiratoire et hSmoptysie massive, malgr~ de fortes doses de cortico'l'des (42, 47, 52), parfois associ~es ~ade I'azathioprine ou du cyclophosphamide (45). La mortalit6 approche 80 % en regroupant les diffSrents cas publiSs. Quelques patients ont b~n~ficiO d'une Ovolution favorable apr~s un traitement par prednisone ,~ posologie 6levee (44), par de fortes doses de mSthylprednisolone en bolus intraveineux (54), par I'association de prednisone et de cyclophosphamide (45), ou par I'association de prednisone, cyclophosphamide et plasmaph(~r~ses (53). La survenue d'une hOmoptysie chez un sujet lupique dolt imm~diatement faire soup,;on ner une h(~morragieintra-alv~olaire et faire pratiquer un lavage broncho-alv6olaire. Etant donnS le mauvais pronostic de I'hSmorragie pulmonaire diffuse lupique, il faut s'efforcer de poser un diagnostic Stiologique rapide afin de dSbuter au plus t6t une thOrapeutique intensive par cortico'fdes ~. fortes doses Oventuellement associ~s~ades immu no-suppresseu rs et ~ une couverture antibiotique h large spectre darts I'attente des rSsultats bact6riologiques.

E) Hypertension art~rielle pulmonaire lupique L'hypertension art&ielle pulmonaire (HTAP) est une manifestation classique de certaines con nectivites, tout particul i&rement de la scl~rodermie (notamment dans sa variSt~ CRESTsyndrome) et des connectivites mixtes, oQ I'HTAP peut s'observer dans 30 % des cas. Au cours du LES,I'HTAP est une manifestation beaucoup plus rare, ~ I'origine de publications isol~es. Depuis la premiOre description de LES avec HTAP par Kheil en 1940 (57), 55 observations d'HTAP primaire objectiv(~espar le cathSt&isme droit ont St~ ~ ce jour rapportSes, excluant les HTAP thrombo-emboliques ou secondaires & une cardiopathie (58). La frOquence de I'HTAP lupique semble inf&ieure & 1% des LES dans les Studes r~trospectives employant des mSthodes diagnostiques par cathSt&isme cardiaque. Cependant sa frSquence est probablement sousestim(~e. Simonson et coll. (59) 6tudiant de fa~zon prospective une cohorte de 36 sujets lupiques non sSlectionn~s ont mis en ~vidence par des moyens diagnostiques non invasifs (Schocardiographie-doppler) une HTAP chez 5 (14 %) des 36 LES. La d~couverte du LES precede gOn&alement le diagnostic d'HTAP avec un dSlai moyen de 4,9 + 3,7 ans. Dans 4 cas, LES et HTAP Staient de dScouverte simultan~e. Un mSdicament dSclenchant a StS not~ dans 3 observations : contraceptif oral (2 fois) et hydralazine (1 fois). Les man ifestationsclin iques r~v~[atrices de ['HTAP lupique sont asp(~cifiques (dyspnSe d'effort, douleurs thoraciques, asth6nie), ou trompeuses (palpitations, hSmoptysie) retardant le diagnostic. L'association HTAP-ph6nom~ne de Raynaud est bien connue au cours de I'HTAP primitive et de la sclSrodermie (60, 61 ). Au cours du LES, cette association a d~j& StO soulign~e ~ plusieurs reprises (25). La fr~quence des phenom?~nes de Raynaud accompagnant I'HTAP au cours du lupus est de 60 %, contre 15 ~ 20 % dans la population lupique g#n(~rale(3). Biologiquement, la prSsencede facteurs rh u mato'~'des est notre chez 65 % des HTAP lupiques, contre 20 ~ 30 % dans la population lupique g~n(~rale. II n'existe pas d'autre distinction

L a R e v u e de M ~ d e c i n e Interne S e p t e m b r e - Octobre

clinique ou biologique entre les 2 groupes. Les explorations radiologiques et notamment I'angiographie pulmonaire tentent d'~liminer u n processusth rom bo-emboliq ue. Led iagnostic repose sur les donn~es du cath~te!risme cardiaque droit, qui objective une HTAP de type pr~capillaire. Un seul d(~c~s au cours du cath~t~risme cardiaque a ~t(! relev~, survenu Iors d'~preuves pharmaco-dynamiques et li(~b. la r(!ouverture d'un foramen ovale. Les principales anomalies vasculaires histiologiques observ(~es pr~dominent dans les petites art~res musculaires et les art6rioles pulmonaires. Ces 16sionsse r6sument ~aune proliferation fibreuse de I'intima et une hypertrophie concentrique de la m6dia obstruant la lumi~re vasculaire, associ(~es~ une art(!rialisation des art~res (!lastiques (25, 62, 63, 64). Une n(~crose fibrinofde est fr6quente mais inconstante. Les veines pulmonaires, capillaires et art~res bronchiques sont respect~s par le processus pathologique. Des 16sions vasculaires pulmonaires histologiques sont en fait non rares dans les ~tudes autopsiques de sujets lupiques mais ne s'accompagnent pas n~cessairement d'un retentissement h~modynamique. En effet, Fayemi (65) a observ6 dans une s6rie autopsique de 20 patients lupiques de telles 16sionschez 8 d'entre eux bien qu'aucun n'avait pr6sent~ cliniquement de signe d'HTAP. De plus il note I'absence d'hypertrophie ventriculaire droite malgr6 I'~tendue des I~sions vasculaires pulmonaires. Ces anomalies histologiques se rapprochent de celles d~crites dans ,I'HTAP primitive, mais les 16sionsplexiformes caract~ristiques de celle-ci, sont inconstantes au cours de I'HTAP lupique (66, 67). Quismorio et coil (63) ont observ(! chez 2 patients d6c~des d'HTAP lupique, des d~p6ts d'lgG et de compl~ment (C1 q) dans I'intima et la m~dia d'art6res pulmonaires de diff6rents calibres. Les Ig 61u6esdu pou mort contenaient des facteurs rhu mato'fdes et des anticorps anti-ADN, avec presence aux m~mes sites d'antig~ne ADN. Diff~rents m~canismes ont 6t~ incrimin~s dans la ge!n?~sede I'HTAP lupique : - - Vasoconstriction hypoxique au cours d'une fibrose pulmonaire, relev~e dans un cas sur 55 (68). - - Maladiethrombo-embolique, alors g6n~ralementassoci~e ~aun anticoagulant circulant dans le cadre d'un syndrome des anti-phospholipides, m6canisme en fair rare et exclu de notre d~finition d'HTAP lupique. - - Equivalent vasospastique pulmonaire d'un ph~nom~ne de Raynaud. --Art6riopathie inflammatoire par d~p6ts de complexes immuns. - - Enfin, une cardiopathie hypertensive ou une myocardite peut se compliquer d'HTAP post-capillaire, notre dans un cas de la litt6rature (69). II faut noter qu'Asherson et coll. (70) ont r6cemment rapport~ 24 observations d'HTAP au cours de LES ou de connectivite mixte avec presence d'un anticoagulant circulant ou d'un anticorps anticardiolipine dans 68 % des cas. Cependant aucune angiographie pulmonaire n'a 6t6 r~alis6e au cours du brian 6tiologique initial de I'HTAP chez ces patients perinerrant d'~carter formellement un m~canisme thromboembolique. Le pronostic de I'HTAP lupique tend ~ se rapprocher de celui de I'HTAP primitive, avec une survie de 52 % pour un recul moyen de 2 ans. Des survies prolong~es de plus de 10 ans ont 6re!

1991 - Tome Xll Num~ro 5

rapporte~es(62). Pour les 22 sujets d~c(~d~s,eten excluant 2 d~c~s tardifs ~ 5 et 12 ans, la dur~e moyenne de survie apr~s le diagnostic d'HTAP est de 5,5 mois, le de!c?~ssurvenant dans un tableau de d~faillance cardiaque irreversible. De nombreuses th~rapeutiques ont 6t6 tent~es, en r~gle g~n6rale sans succ~s, dans I'HTAP lupique. La corticoth~rapie, les diff~rents immuno-suppresseurs et vasodilatateurs, entratnent le plus souvent une ame!lioration clinique et/ou biologique mais sans efficacit6 h~modynamique aux cath6t~rismes de contr6le. Les anti-coagulants doivent &tre syst~matiques dans toute HTAP et non seulement post-embolique, du fait de la stase secondaire ~ I'obstruction endoluminale, responsable de thrombus Iocaux aggravant I'hypertension pulmonaire. Actuellement, aucun traitement n'a fait la preuve de son efficacit~ en termes h~modynamique et de survie, probablement du fair d'un diagnostic d'HTAP trop tardif, ~a un stade de I~sions fibrosantes irr(~versibles. La transplantation cardio-pulmonaire semble de r(~alisation d61icate chez ces sujets ayant souvent une corticotherapie de Iongue date. Cependant celle-ci peut se justifier en dernier recours compte-tenu du caract~re d~finitif eta priori non r~cidivant de I'HTAP et du rapprochement possible entre lestraitements immuno-suppresseurs du LESetde latransplanration. Asherson et coll. (70) ont rapport~ deux observations de trans-plantation cardiopu[monaire au cours d'HTAP lupiques. L'un des patients est d~c~d~ Iors d'une seconde greffe motiv(~e par une r~action de rejet chronique survenue un an apr~s latransplantation, le second patient estvivant deux ans apr~s I'intervention chirurgicale.

F) Autres atteintes pulmonaires U n dysfonctionnement diaphragmatique iso[6, uni ou bilateral est, sinon rare, du moins tr?~ssouvent m6connu (12, 27, 38, 71, 72, 73). Recherch6 de fad:on syst6matique, il semble en fait fr6quent : 25 ~ 45 % selon les auteurs (27, 38). La traduction clinique peut 6tre disproportionn6e compar6e ~ la s6miologie radiologique, avec dyspn6e inspiratoire importante (38). La radiographie pulmonaire montre des coupoles diaphragmatiques sur61ev6es r6alisant un aspect de petits poumons r6tract6s, le diaphragme 6rant immobile en scopie et ~aI'inspiration nasale brutale (sniff-test). Ce dysfonctionnement diaphragmatique est responsable d'un syndrome restrictif parfois important. L'6tude des pressions transdiaphragmatiques (enregistrement spontan6 des pressions oesophagienne et gastrique), montre de fa~on inconstante des pressions abaiss6es, voire effondr6es Iors de la respiration spontan6e et des efforts maximaux (38, 72, 73). Le m6canisme exact de ce dysfonctionnement diaphragmatique reste obscur : il ne semble pas en rapport avec des adh6rences pleurales, une neuropathie phr6nique p6riph6rique, une anomalie de la plaque motrice, ou une myosite isol6e (72). Cependant, un dysfonctionnement diaphragmatique survenant au cours du lupus ne dolt ~tre rapport~ ~ celui-ci qu'apr~s avoir (~limin6 les autres ~tiologies possibles. Le traitement des dysfonctionnements diaphragmatiques est real codifi6. Les cortico'fdes semblent inefficaces (72). Certains auteurs ont soulign~! I'int~r~t de b6ta-2-mim~tiques et de la th~ophylline du fait de leur action sur le diaphragme, ~levant les pressions transdiaphragmatiques (73).

Les manifestations pleuropulmonaires du lupus ~ryth~mateux syst~mique

359

Une diminution similaire de la ventilation, mise sur le compte d'une faiblesse des muscles respiratoires, a 0t0 constat0e chez 7 patients atteints de lupus (74). La d0couverte radiologique d'une atOlectasie n'est pas rare au cours du LES. Elle explique certains dysfonctionnements respiratoires. Initialement reconnu par Rakov et Taylor en 1942 (8), puis Foldes en 1946 (7), cette anomalie pulmonaire a ~t0 individualisOe par de nombreuses 6tudes cliniques ou radioIogiques (14, 27, 33, 71 ). Comme pour les anomalies diaph ragmatiques, I'importance des manifestations cl iniques peut ~tre disproportionn0e par rapport ~ la discr0tion des modifications radioIogiques observ0es (12). Radiologiquement, on note une image d'at(~lectasie lin0aire basale, fr0quemment associ~e ~ un @anchement pleural et/ou une sur010vation diaphragmatique. Diff0rents m(~canismes physiopathog~niques ont 0t~ avanc~s : alv~olite avec inflammation p&ivasculaire et pOribronchique (10, 7), suffusion h0morragique d'un infarctus pulmonaire (1), d0ficit acquis en surfactant responsable des I~sions alv~olaires (71), contracture r0flexe due aux douleurs pleurales (12). Six cas de maladie des petites voies a&iennes ~ type de bronchiolite oblit0rante, associOe ~ un lupus ont ~t~ rapport~s ce jour (31,33, 40, 75, 76, 77). II s'agit de bronchiolite oblit&ante isol0e, sans aspect de pneumonie en vole d'organisation. II n'existe pas de facteur d0clenchant ou aggravant retrouv0, notammerit m0dicamenteux, ~ la d iff&ence de la polyarthrite rh u mato'ide trait0e par D- p~nicillamine (78). Les manifestations cliniques sont non sp(~cifiques avec dyspn~e d'effort d'instal lation rapide et toux inconstante. La radiographie montre une distension thoraciques avec aspect r0ticulo-micronodulaire inconstant. Les explorations fonctionnelles respiratoires objectivent un syndrome obstructif non r0versible. Le lavage broncho-alvOolaire montre une polynucl0ose pr0dominante. II existe anatomiquement une atteinte bronchiolaire pure b la biopsie. Les corticoi"des ont ~t~ tent0s avec succ~s dans 3 cas sur 6 (33, 75, 77), dont un cas avec rechute, d'~vol ution ~galement favorable sous cyclophosphamide (75). De fa~zontout h fait exceptionnelle, des cas de pneumothorax spontan0, de pneumopathie excav0e associ0s h une pneumonie lupique (3, 79, 80), ou de nodules excavOs d'origine infectieuse, thrombo-embolique ou par n~crose isch(~mique sur vascularite (81) ont 0tO rapport~s. La pr0sence d'ad0nopathies m0diastinales lupiques, hilaires bilatOrales (82) ou trachOo-bronchiques (83) est exceptionnelle. L'histologie rOv~le le plus souvent un aspect d'ad0n ite non sp~cifique (3). Cependant, des ad~nopathies m~diastinales chez un sujet lupique doivent faire 01iminer une pathologie surajout0e, notamment tuberculeuse ou lymphomateuse, n0oplasie la plus fr0quente au cours du lupus (3). Des anomalies thymiques ont 0galement 0tO identifi0es au cours de maladies lupiques. II s'agit principalement de myasth0nie dont I'association avec un LES semble privilOgi0e, puisqu'estim0e 1% des cas (84). Beaucoup plus rarement, il s'agit de thymomes, retrouv0s eux aussi avec une fr0quence accrue au cours du LES pour Souadj ian et coll. (85) q u i ont col lig0 dans leu r revue de I ittOrature 8 lupus sur une s0rie de 598 tumeurs thymiques. Dans les 2 cas, la thymectomie n'influence pas I'0volution de la maladie lupique.

360

P. CHERIN et coll.

La survenue de thromboses art&idles pulmonaires in situ et d'embolies pulmonaires chez des sujets lupiques a 0t0 principalement d0crite en presence d'un anticoagulant circulant, g~n&alement de type antiprothrombinase dans le cadre du syndrome des antiphospholipides, not0 chez 7 h 25 % des LES (86). Les thromboses veineuses avec risque d'embolie pulmonaire s'observent dans 33 ;a 38 % des sujets avec anticoagulant type lupique ou anticorps anticardiolipine, et les thromboses art0rielles dans 25 % des cas. Des cas d'HTAP d'origine thromboembolique ont par ailleurs ~t0 rapport0s (86). Enfin, il faut rappeler la possibilit6 de manifestations pulmonaires d'origine mOdicamenteuse, notamment avec les drogues cytotoxiques frOquemment utilis0es dans le LES : azathioprine, m0thotr0xate, ou cyclophosphamide responsables de pneumopathie interstitielle subaigu~, de pneumopathie d'hypersensibilit0, d'oed~me pulmonaire non cardiog~nique, et de fibrose pulmonaire (87).

III) MODF:LES ANIMAUX Les principales manifestations auto-immunes observ0es dans les diff(~rents modules murins de LES (NZB/NZW/MpLpr/Lpr, BWSB) sont caract@is~es par une lymphad0nopathie, une glom~rulon~phrite avec complexes immuns, une polyarthrite, une hypergammaglobulin0mie avec anticorps antinucl0aires, et complexes immuns circulants. Une atteinte pulmonaire chez un mod?~lemurin n'a 6t0 qu'exceptionnellement rapport0e, h type d'infiltrat lymphocytaire p0ribronchique, p&ivasculaire et interstitiel, et d'at~lectasie pulmonaire. Sunderrajan et coll. (88) ont d~montr~ I'efficacit~ du cyclophosphamide sur I'inflammation pulmonaire chez des souris MRL/Mp-Lpr/Lpr avec un r0sultat statistiquement sup~rieur chez les souris m~les. Aucun cas de manifestation vasculaire pulmonaire n'a 6t~ publi~ dans un module animal. IV) C O N C L U S I O N Ces manifestations pleuropulmonaires repr0sentent des Iocalisations de la maladie dont la gravit0 et la fr0quence pour certaines d'entre elles sont probablement sous-estim0es, I'origine de diagnostics trop tardifs et de traitement inefficaces. II faut insister sur la possibilit0 de survenue de complications jusqu'alors m0connues notamment h(~morragie intraalv0olaire et HTAP. La fr0quence de ces manifestations lupiques r0cemment d0crites va probablement s'accroRre dans les prochaines ann~es du fait de la meilleure prise en charge th~rapeutique des sujets lupiques augmentant leur dur0e de vie et de I'acquisition de nouvelles techniques d'investigations adapt0es. Ces notions justifient une d0marche plus approfondie de la part des internistes d~s les premiers signes afin de les d@ister ~aun stade encore accessible une th&apeutique sp0cifique. Mais le diagnostic de ces manifestations pulmonaires lupiques ne doit Otre porto qu'apr?~s I'~limination formelle d'une autre 0tiologie, notamment infectieuse, par lavage broncho-alv0olaire voire si n~cessaire biopsie pulmonaire avec immunofluorescence et microscopie 01ectronique ~ la recherche de d0p6ts de compl~ment, d'immunoglobulines ou de complexes immuns.

La Revue de M~decine Interne Septembre - Octobre

Pleuro-pulmonary manifestations of systemic lupus erythematosus. Summary--

Pleuro-pulmonary manifestations are frequent in systemic lupus erythematosus (SLE), b e i n g f o u n d in 4 0 to 7 0 % of patients with this disease. However, these manifestations can be attributed to SLE only when other pathologies, and notably infections, have been excluded. The truly SLE-related pleuro-pulmonary manifestations can b e divided into five types : pleurisy, interstitial pneumonia, lupus pneumonia and two new entities : diffuse pulmonary haemorrhage and pulmonary arterial hypertension. The most frequent manifestation, pleurisy, only r e q u i r e s symptomatic treatment combined with non-steroidal antiinflammatory agents. Corticosteroids are seldom necessary, but they must be used in lupus pneumonia o r in diffuse interstitial pneumonia, owing to the severity and potentially

poor prognosis of these two manifestations. Pulmonary haemorrhage is a serious and probably underestimated manifestation ; it is diagnosed by bronchoalveolar lavage which also enables other causes, in particular infections, to be excluded. As soon as the aetiological diagnosis is made, high-dose corticosteroid therapy, usually combined with immunosuppressants, is mandatory. Pulmonary arterial hypertension is a classical, but hitherto unrecognized manifestation of SLE which benefits from new exploratory techniques, such as doppler-ultrasonography. At present, its diagnosis rests on data supplied by cardiac catheterization wich is generally performed too late, making it irreversible and resistant to all treatments. Some of these pleuropulmonary manifestations are probably underestimated and they require new methods of investigation, such as bronchoalveolar lavage or doppler-ultrasonography, resulting in earlier diagnosis and treatment at an accessible stage.

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La Revue de M~decine Interne Septembre - Octobre