© Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 9 : 275-279, 1990

ARTICLE

ORIGINAL

Analgdsie postop6ratoire apr s c6sarienne : bupr norphine sublinguale v e r s u s morphine sous-cutan e Postoperative analgesia after caeserean section" sublingual buprenorphine vs. subcutaneous morphine A. ABID, D. BENHAMOU, T . LABAILLE Service d'Anesthesie-R6animation, Universit6 Paris-Sud, H6pital Antoine B6cl~re, 157, rue de la Porte de Trivaux 92140 Clamart

RESUMe:: La douleur apr6s c6sarienne est habituellement s6v~re mais br~ve. Les opiac6s sont souvent prescrits et de nombreuses voies d'administration s'av~rent possibles. Cette 6tude compare la qualit6 de l'analg6sie apr~s c6sarienne (sous p6ridurale) pour deux groupes de femmes suivies pendant 36 heures et trait6es par bupr6norphine sublinguale (0,4 mg/6 h, n = 25) ou morphine sous-cutan6e (10 mg/6 h, n = 25). Le protocole est interrompu avant la sixi~me, mais apr~s la quatri6me administration chez deux patientes de chaque groupe, soit en raison d'effets ind6sirables, soit h leur demande. L'analg6sie, 6valu6e par une 6chelle visuelle analogique, est comparable pour ces doses 6quianalg6siques des deux morphiniques. Les signes vitaux ne sont pas modifi6s. Le degr6 de s6dation est identique dans les deux groupes, de m6me que la dur6e et l'intensit6 des d6saturations art6rielles observ6es lors de la surveillance continue. La fr6quence des naus6es est 6galement la m6me, tandis qu'apparaissent plus de prurits chez les patientes recevant la morphine. Mots-cl6s : ANALGI~S1E : analg~sie postopd~'atoire ; ANESTHI~SIE : obst~tricale ; OPIACI~S : morphine, bupr~norphine.

INTRODUCTION

et d ' u n e p u i s s a n c e a n t i d o t e p r o c h e de celle d e la n a l o x o n e [1]. L e b u t d e c e t t e 6 t u d e est d o n c d e t e s t e r l ' a n a l g 6 s i e p r o c u r 6 e p a r la b u p r 6 n o p h r i n e s u b l i n g u a l e en la c o m p a r a n t ~t u n p r o t o c o l e u s u e l d ' a n a l g 6 s i e apr6s c 6 s a r i e n n e , q m consiste e n l ' a d m i n i s t r a t i o n d e m o r p h i n e p a r v o i e sous-cutan6e.

L a d o u l e u r apr6s c 6 s a r i e n n e est g 6 n 6 r a l e m e n t i n t e n s e et d e c o u r t e d u r 6 e (24 ~ 48 h e u r e s ) . D a n s ce cas, les opiac6s sont s o u v e n t p r e s c r i t s et plusieurs v o i e s d ' a d m i n i s t r a t i o n sont utilis6es. P a r v o i e i n t r a m u s c u l a i r e o u s o u s - c u t a n 6 e [12] l ' a b s o r p tion est v a r i a b l e et le m a l a d e a p e u r d e la d o u l e u r p r o v o q u 6 e p a r la piqfire [6, 8]. O n se sert p e u d e la v o i e i n t r a v e i n e u s e ; la v o i e p 6 r i d u r a l e r e s t e m y s t 6 r i e u s e p o u r les infirmi~res et l ' a n e s t h 6 s i s t e p e u t ne p a s 6tre d i s p o n i b l e [6]. D e plus, le r i s q u e d e d 6 p r e s s i o n r e s p i r a t o i r e dO fa la m o r p h i n e et la toxicit6 c a r d i o v a s c u l a i r e d e s a n e s t h 6 s i q u e s l o c a u x n6cessitent une surveillance particuli~re, souvent difficile ~ a s s u m e r . L a difficult6 p r a t i q u e d'acc~s aux s u b s t a n c e s inscrites au t a b l e a u B r e t a r d e l e u r a d m i n i s t r a t i o n [9]. L a b u p r 6 n o r p h i n e ( T e m g e s i c ®), d6riv6 h e x a c y clique d u n o y a u 4 p h 6 n y l p i p 6 r i d i n e e x t r 6 m e m e n t l i p o p h i l e , p o s s ~ d e des p r o p r i 6 t 6 s a n a l g 6 s i q u e s puiss a n t e s [18] et l o n g t e m p s actives (6 ~ 12 h). C ' e s t un m o r p h i n i q u e a g o n i s t e et a n t a g o n i s t e 30 ~ 60 fois p l u s actif q u e le c h l o r h y d r a t e d e m o r p h i n e [3]

Cinquante patientes (ASA 1) devant subir une c6sarienne programm6e sont 6tudi6es. L'indication de la c6sarienne correspond ~t une disproportion f0etopelvienne ou h une cicatrice ut6rine par c6sarienne ou chirurgie ut6rine ant6rieure. L'anesth6sie, p6ridurale dans tousles cas, est r6alis6e en position assise avec mise en place d'un cath6ter et injection de bupivaca'ine ~ 0,5 % non adr6nalin6e, pour obtenir un niveau sup6rieur ou 6gal h D4. Les patientes sont ensuite plac6es en 16ger d6cubitus lat6ral gauche jusqu'~t l'extraction, le monitorage comporte une surveillance 61ectrocardioscopique, une surveillance automatis6e de la pression art6rielle (Dinamap ®, Critikon) et une oxym6trie de pouls (Nellcor N200 ®). L'anesth6sie est assur6e par les seuls anesth6siques locaux, sans addition de morphiniques ; en cas d'insuffisance de l'analg6sie, malgr6 la r6injection d'anesth6sique local, il est pr6vu d'administrer du protoxyde d'azote (50 %) au masque jusqu'~t l'extraction.

Requ le 24 aoflt 1989, accept6 apr6s r6vision le 13 f6vrier 1990.

Tir~s a part : D. Benhamou.

MATERIEL ET M#THODES

276

Le-protocole est approuvE par le Comit6 d'6thique et de recherche du DEpartement d'AnesthEsie et le consentement EclairE de chaque patiente est obtenu. Seules les femmes ne dEs±rant pas allaiter sont incluses dans l'Etude. Celles-ci sont alors rEparties selon une table de random±sat±on en deux groupes recevant une analgEsie postopEratoire diffErente : - - g r o u p e 1: buprEnorphine sublinguale (n = 25), deux comprimEs (0,4 mg) par prise toutes les six heures. - - g r o u p e 2 : morphine sous-cutanEe (n = 25), 10 mg par injection toutes les six heures. Pendant 36 heures, l'administration du traitement est systEmatique, quelle que soit l'intensitE de la douleur [8] et le traitement n'est arr&E qu'en presence d'effets secondaires mal tol6rEs. Dans les deux groupes, la premiere administration est rEalis6e deux heures apr~s la derni~re injection d'anesthEsique local, soit environ une heure apr~s la fin de l'acte chirurgical [4]. L'Evaluation est faite par un observateur ne connaissant pas la nature de l'analgEsique. Les param~tres suivants sont EtudiEs avant et deux. heures apr~s chaque administration : - - d o u l e u r estimEe entre 0 et 100 mm sur une Echelle visuelle analogique horizontale (0 reprEsentant l'absence de douleur et 100 correspondant h une douleur intol6rable) - - [rEquences respiratoire et cardiaque, press±on artErielle - - e f f e t s secondaires : prurit, nausEes, heure de reprise de transit (notEe comme l'extEriorisation des premiers gaz) et sedation EvaluEe par les patientes selon un score de 0 h 3 (0 correspondant ~t l'absence de sedation et 3 ~ une envie marquEe et incessante de s'endormir). La surveillance continue de la saturation artErielle en oxyg~ne (Sao2) est assurEe gr~tce b, un oxym~tre de pouls (Nellcor N200 ®) dont les rEsultats sont imprimEs sous la forme d'une courbe de tendance et de traces courts correspondant h chacun des 6vEnements, puis analyses r6trospectivement. En cas d'analgEsie insuffisante, la patiente reqoit une association dextropropoxyph~ne-paracEtamol (Diantalvic ®) ~t la demande. A la fin de l'Etude, un questionnaire est propose aux infirmitres ayant habituellement en charge les patientes dans les premiers jours apr~s cEsarienne. Le questionnaire a pour but de connaitre l'impression subjective du personnel soignant vis~-vis des deux formes d'analgEsie. Quatre questions sont posEes : Lequel des deux traitements vous a paru : 1. le plus efficace ? 2. le plus adapt6 ~ l'analgEsie postcEsarienne dans l'avenir ? 3. le plus simple d'utilisation ? 4. donner le moins d'effets secondaires (nausEes, vomissemerits, somnolence, relation m~re-enfant)? Les rEsultats sont exprimEs en moyenne + Ecart-type et l'analyse statistique utilise le test du ×2 ou le test exact de Fisher pour les variables qualitatives, l'analyse de variance appliquEe aux mesures rEpEtEes ainsi que le test t de Student pour les variables quantitatives. Les rEsultats sont considErEs comme significatifs pour p < 0,05.

R~:SLILTATS

La distribution des caractEres dEmographiques est c o m p a r a b l e d a n s les d e u x g r o u p e s ainsi q u e la d o u l e u r e t les p a r a m E t r e s v i t a u x , a v a n t le d e b u t d u t r a i t e m e n t ( t a b l e a u I). I1 n ' e s t n E c e s s a i r e d e r e c o u r i r & l ' a n e s t h 6 s i e g E n E r a l e c h e z les p a t i e n t e s 6 t u d i E e s et les s e u l e s r E i n j e c t i o n s d e b u p i v a c a i n e 0,5 % s u f f i s e n t t o u j o u r s , d a n s c e t t e 6 t u d e , ~ assu-

A. ABID ET COLL.

Tableau I. - - R6sultats des caracteres d~mographiques cliniques selon le protocole d'analg~sie : les deux groupes sont comparables

Groupe 1

Groupe 2

BuprEn0rphine Morphine sublinguale s0us-cutanEe (n = 25)

(n =

2S)

Age (annEes)

32 ± 7

31 + 4

Poids en fin d e grossesse (kg)

70 + 11

68 + 9

Taille (cm)

164 ± 7

Douleur avant debut de l'Etude (mm)

162 + 4

21 + 30

26 + 29

Pasys (mmHg)

120 ± 18

119 ± 17

Paai~ (mmHg)

71 ± 12

72 + 13

fc (b - min ~)

80 + 14

78 + 16

fR (C • rain -~)

18 + 5

17 --+ 4

Douleur EVA (ram)

•o- Buprenorphine •o- Morphine

,°°I 451 40 35 30 25 20 15

10" 5' 0

D1

U

I

Dl+2h

DE

I

D2+2h

I

I

D3

O3+2h

I

D4

I

D4÷2h

T e m p s (heures)

Fig. 1. - - Evolution de l'intensitE douloureuse, mesur6e selon l'Echelle visuelle analogique en fonction du traitement pendant les quatre premieres administrations. * p < 0,05 par rapport h la pEr±ode contr61e. Dn : Evaluation faite lots de l'administration de la Enibme dose d'analgEsique. Dn + 2 h : 6valuation faite deux heures aprSs l'administration de la Eni~me dose d'analgEsique : exemple D2 et D2 + 2 h.

rer une analgEsie peropEratoire satisfaisante. Les horaires d'administration sont respectEs scrupuleus e m e n t c h e z t o u t e s les p a t i e n t e s , s a u f d e u x ( u n e patiente de chaque groupe), chez lesquelles l'interv a l l e t h 6 r a p e u t i q u e est u n e fois d e h u i t h e u r e s . L e p r o t o c o l e est i n t e r r o m p u a v a n t la s i x i ~ m e , m a i s apr~s la ' q u a t r i ~ m e administration chez deux p a t i e n t e s d e c h a q u e g r o u p e , soit e n r a i s o n d ' e f f e t s i n d 6 s i r a b l e s , soit ~ la d e m a n d e d e s p a t i e n t e s . A u c o u r s d e l ' E t u d e , l ' i n t e n s i t 6 d e la d o u l e u r n e v a r i e

BUPRENORPHINE SUBLINGUALE APR#S CI~SARIEF4NE

pas significativement en fonction du traitement mais la douleur est significativement plus intense dans les deux groupes de 6 h 18 heures apr6s le d6but de l'6tude (fig. 1). L'analg6sie est jug6e insuffisante chez 11 patientes (44 %) du groupe 1 (18 prises de dextropropoxyph6ne-parac6tamol) et chez 12 patientes (48 %) du groupe 2 (16 prises), sans diff6rence significative entre les deux groupes (NS). Les pressions art6rielles systolique et diastolique, la ff6quence cardiaque et la ff6quence respiratoire ne varient pas significativement en fonction du traitement. La fr6quence respiratoire ne s'abaisse jamais en dessous de 8 cycles par rain. Les r6sultats de la mesure continue de Sao 2 sont analysables chez 16 patientes du groupe 1 et 13 patientes du groupe 2 (la perte d'information est li6e ~ l'absence d'enregistrement des donn6es ou la dur6e insuffisante du monitorage). La dur6e d'enregistrement de la Sao2 est d'environ 24 heures dans chaque groupe (tableau II). Des d6saturations fr6quentes et prolong6es sont observ6es de faqon similaire dans chaque groupe (tableau II).

Tableau II. - - Modifications en pourcentage de la saturation art6rielle en oxyg~ne dans les deux groupes de traitement. Bien que les d6saturations semblent plus prolongees dans le groupe 1 (bupr6norphine), aucune diff6rence n'atteint la signification statistique Groupe 1 Bupr~norphine sublinguale (n = 16) Duree d'enregistrement

70 I

"k

6O 5o 40 30 20 10 0 PRURIT

NAUSEES

Fig. 2. - - Fr6quence de survenue (%) d ' u n prurit et de naus6es selon le traitement. * p < 0,05, groupe bupr6norphine v e r s u s groupe morphine.

Onze infirmi~res sur quatorze interrog6es r6pondent au questionnaire. Par rapport ~ la morphine, la bupr6norphine est consid6r6e comme plus efficace (7/11), plus facile d'utilisation (8/11), responsable de moins d'effets secondaires (11/11) et plus int6ressante dans I'avenir (8/11). DISCUSSION

Morphine sous-cutan~e (n = 13)

L'analyse des r6sultats de cette 6tude montre que la morphine par voie sous-cutan6e et la bupr6norphine par voie sublinguale procurent une analg6sie postop6ratoire de qualit6 comparable. Ce r6sultat n'est pas inattendu car les posologies sont choisies pour 6tre 6quianalg6siques. En effet, par voie parent6rale, la bupr6norphine est consid6r6e comme trente lois plus active que la morphine [3] et la biodisponibilit6 de la bupr6norphine par voie sublinguale est inf6rieure (56 %) h celle de la voie intramuscUlaire ou sous-cutan6e (85 %) [20]. Bien que la dur6e d'action de la bupr6norphine soit souvent consid6r6e comme plus longue que celle de la morphine [3, 11], un intervalle th6rapeutique court de 6 h est adopt6, identique ~ celui retenu dans des 6tudes ant6rieures [9, 10, 12] utilisant 6galement la voie sublinguale. De m6me, CARL et coll. [5] retrouvent une dur6e d'action apr6s administration sublinguale plus courte qu'apr6s administration intramusculaire. Pour cet auteur [5], la diff6rence est li6e ~ une biodisponibilit6 plus faible par cette voie. L'6tude pr6sente est r6alis6e en simple aveugle, c'est-h-dire que seul l'investigateur ( A A ) ne connait pas la randomisation et donc la voie d'administration. Un biais th6orique pourrait 6tre la comparaison de deux voies d'administration diff6-

23,6 + 6,9. (12-36)

24,6 _+ 8,3 (12-32)

Duree (min) avec 95.> Sao2 > 90

287 _+ 258 (10-780)

259 ___ 140 (51-1 410)

Duree (min) avec 90 > Sao2 > 85

31 +_ 48 (0-198)

21 + 34 (0-102)

9 _+ 13 (0-51)

FREQUENCEDES EFFETSSECONDAIRES(%) 100

Groupe 2

de la Sao2 (heures)

Dur6e (min) avec Sao2 < 85

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3 + 4 (0-12)

La ff6quence du prurit est significativement moins 61ev6e dans le groupe 1, alors que celle des naus6es est identique dans les deux groupes (fig. 2). Le degr6 de s6dation est le m6me dans les deux groupes (0,83 + 0,42 vs 0,83 + 0,52 et valeurs extr6mes dans les deux groupes = 0-2). Le temps de reprise du transit est semblable dans les deux groupes (avant la 24e heure : 7/25 dans le groupe 1 et 8/25 dans le groupe 2 ; avant la 36e heure : 12/25 versus 10/25 respectivement dans les groupes 1 et 2, r6sultats non significativement diff6rents).

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rentes. Cependant, l'adjonction d'un placebo par la voie d'administration non utilis6e complique notablement le protocole d'6tude. De plus, de nombreux auteurs ont ant6rieurement choisi la comparaison de deux voies d'administration diff6rentes [8-10, 12] ; leurs conclusions sont comparables aux r6sultats de cette 6tude et ~ celles obtenues lors d'6tudes tenant compte des voies d'administration diff6rentes [5, 13, 21]. On consid~re actuellement que l'administration syst6matique d'antalgique avant la r6apparition d'une douleur intense assure une analg6sie plus efficace qu'une analg6sie ~ la demande [8]. Dans la pr6sente 6tude, l'administration de morphine ou de bupr6norphine permet d'obtenir des scores douloureux relativement faibles pour l'ensemble des patientes. Cependant 44 % des patientes recevant la bupr6norphine et 48 % de celles recevant la morphine n6cessitent une analg6sie compl6mentaire. Ces r6sultats sont en accord avec les donn6es de la litt6rature : en effet, plusieurs auteurs rapportent des besoins d'analg6sie compl6mentaire chez un nombre 61ev6 de patients : de 30 % apr~s hyst6rectomie [8] jusqu'h 50 % apr6s chirurgie abdominale [9, 22]. De m6me que chez d'autres auteurs [9], il est d6cid6, en cas d'insuffisance d'analg6sie, d'ajouter un agoniste morphinique pur, le dextroprop0xyph~ne. I1 est ~ noter que, en particulier dans le groupe bupr6norphine, l'utilisation de cet opiac6 permet une am61ioration des scores douloureux obtenus avec l'agoniste-antagoniste. D'une fa~on g6n6rale, la survenue des effets secondaires est comparable avec les travaux pr6c6demment publi6s. I1 n'existe pas de modification h6modynamique notable [3] et la fr6quence d'apparition des naus6es varie entre 5 et 63 % apr~s bupr6norphine [ 1 1 , 15]. En revanche, il existe peu de donn6es concernant la fr6quence de survenue du prurit. De m6me, les donn6es de la litt6rature concernant l'effet ralentisseur du transit sont rares et les r6sultats de notre 6tude postop6ratoire ne confirment pas l'eflet b6n6fique de la bupr6norphine retrouv6 par LEWIS [19] chez des patients canc6reux. En fait, le probl6me majeur associ6 h l'emploi des morphiniques est le risque de s6dation et de d6pression respiratoire. Cet effet ind6sirable est d'autant plus inqui6tant que la bupr6norphine est difficile h antagoniser par la naloxone [14]. Dans la pr6sente 6tude, on ne constate pas de bradypn6e lors des mesures discontinues et la s6dation est consid6r6e comme mod6r6e et identique dans les deux groupes. Ces r6sultats sont en accord avec les 6tudes ant6rieures r6alis6es en p6riode postop6ratoire. En effet, certains auteurs ont rapport6 une s6dation plus importante [12, 17], alors que d'autres ont trouv6 une s6dation plus faible [16, 22] qu'avec la morphine ou la p6thidine. Enfin, dans d'autres 6tudes, la s6dation est inexistante [13]. De m6me, la d6monstration d'anoma-

A. ABID ET COLL.

lies cliniques respiratoires est variable, certains rapportant l'absence de troubles [8, 11, 22], alors que d'autres mettent en 6vidence une bradypn6e apr~s bupr6norphine [4, 9]. Quoi qu'il en soit, l'6valuation de la d6pression respiratoire par l'analyse discontinue de la fr6quence respiratoire est un moyen insuffisant d'appr6ciation car la d6pression morphinique est revers6e par toute stimulation ext6rieure. C'est la raison pour laquelle l'enregistrement continu de la saturation art6rielle en oxyg~ne est un moyen int6ressant. Dans l'6tude pr6sente, malgr6 l'absence d'anomalie de la fr6quence respiratoire, une d6pression respiratoire sensible, identique dans les deux groupes est constat6e ; on observe aussi des d6saturations fr6quentes, prolong6es et profondes, sans cons6quence clinique. Ces r6sultats confirment ceux de CATLEY et coll. [7], obtenus apr~s chirurgie abdominale, et ceux de BROSE [2] apr~s c6sarienne. Par analogie avec la raret6 de la d6pression respiratoire obtenue apr6s morphine p6rim6dullaire [2], le nombre de patientes de notre 6tude ne permet pas de garantir l'absence de risques cliniques sur un plus grand collectif de patientes. C'est la raison pour laquelle un monitorage du risque de d6pression respiratoire parait souhaitable. En conclusion, la morphine sous-cutan6e et la bupr6norphine sublinguale conf~rent une analg6sie satisfaisante pour environ 50 % des patientes et comparable en qualit6, apr6s c6sarienne. La fr6quence des effets ind6sirables survenant apr~s l'administration de ces deux agonistes morphiniques est peu diff6rente. Bien que traduisant une vision subjective des faits, le questionnaire rempli par les infirmi~res confirme l'agr6ment de i'emploi d'une substance efficace, inscrite au tableau A et administr6e par voie sublinguale. Flemercioments: Travail r6alis6 avec l'aide d'une subvention du Laboratoire UNICET et grace au pr~t par ie laboratoire NELLCOR d'un oxym6tre de pouls (N200®): Dr CASPARD pour l'analysestatistique et MmeA. VANOUTRYVEpour la dactylographie.

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ABSTRACT: This study aimed to compare the efficacy and side-effects of sublingual I~uprenorphine, a synthetic opioid agonist antagonist, with those of subcutaneous morphine. Fifty ASA class 1 patients were included in the study after having given their informed consent. Caesarian section was carried out under epidural block with 0.5 % bupivacaine, no opioids were used during the procedure. The first dose of opioid was given 2 h after the first dose of bupivacaine. Patients were randomly given either 10 mg morphine (n = 25) or 0.4 mg buprenorphine (n = 25), followed by the same dose every 6 h for 36 h. When analgesia was insufficient, tablets containing dextropropoxyphene and paracetamol were given. No attempt was made to blind the study to the patient, but the investigator assessing pain was unaware of the drug given to the patient. Pain intensity was assessed before, and 2 h after each dose of opioid with a 100 mm visual scale, as well as systolic, diastolic and mean arterial blood pressures, heart and breathing rates, and Spo2. Side-effects (pruritus, nausea, vomiting, drowsiness) were also noted. In 2 patients in each group, the protocol was stopped before the 36th h, but after the fourth dose, either because of sideeffects, or at the patient's request. Results were similar in both groups of patients, whether for degree of pain relief, or physiological effects. There was no clinically detectable respiratory depression. Duration and intensity of episodes of arterial oxygen desaturation, and the incidence of nausea, were similar in the 2 groups ; pruritus was more common in the morphine group. Eleven patients (44 %) in the buprenorphine group had insufficient analgesia, and 12 (48 %) in the morphine group ; all these patients took dextropropoxyphene-paracetamol (18 and 16 times respectively). Eleven nurses who gave the analgesics replied to a questionnaire concerning their subjective impression concerning the 2 treatments. They considered buprenorphine to be more efficient (7/11), easier to use because not under controlled release (8/11) and the cause of less side-effects (11/11).