Cancer/Radiothérapie 18 (2014) 132–135
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Cas clinique
Radiothérapie chez une patiente atteinte d’un cancer du sein et d’ostéogenèse imparfaite : à propos d’un cas Post-surgery radiation therapy for a patient with osteogenesis imperfecta: About one case A. Ducournau a , P. Lagarde a , B. Henriques de Figueiredo a , M. Antoine b , C. Breton-Callu a , A. Petit a , B. Dallaudière c , P. Sargos a,∗ a b c
Département de radiothérapie, institut Bergonié, centre régional de lutte contre le cancer, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France Unité de physique médicale, institut Bergonié, centre régional de lutte contre le cancer, 229, cours de l’Argonne, 33076 Bordeaux cedex, France Département d’imagerie médicale, CHU Bichat-Claude-Bernard, 46, rue Henri-Huchard, 75018 Paris, France
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Historique de l’article : Rec¸u le 18 juin 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 17 septembre 2013 Accepté le 26 septembre 2013 Mots clés : Maladie de Lobstein Cancer du sein Ostéogenèse imparfaite Radiothérapie Chimiothérapie
r é s u m é L’ostéogenèse imparfaite est une maladie rare, anciennement appelée maladie de Lobstein ou maladie des os de verre. De sévérité variable, elle se caractérise par une fragilité et une faible masse osseuse à l’origine de fractures multiples. Un défaut qualitatif ou quantitatif de la biosynthèse du collagène constitue le substrat physiopathologique. Le bras long du chromosome 17 est le siège de plusieurs modifications génétiques, certaines incriminées dans la survenue de l’ostéogenèse imparfaite, d’autres observées dans 29 % des cancers du sein. Cependant, aucune association entre ostéogenèse imparfaite et cancer du sein n’a été mise en évidence dans les quelques cas décrits dans la littérature. La prise en charge thérapeutique de ces patients s’avère complexe, notamment en cas de chimiothérapie. L’existence d’un déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase chez ces patients génère une toxicité par défaut du catabolisme du 5-fluoro-uracile. Chaque élément de la séquence thérapeutique constitue un enjeu majeur afin de limiter les toxicités. Après une recherche bibliographique exhaustive, aucun élément n’a été retrouvé concernant l’irradiation d’un volume cible à proximité de ces structures osseuses potentiellement fragiles. Nous rapportons ici le cas d’une patiente de 49 ans atteinte d’un cancer du sein dans un contexte d’ostéogenèse imparfaite. Une planification dosimétrique adaptée a permis de réduire la dose délivrée au volume osseux. Ces considérations dosimétriques simples ont permis une bonne tolérance de la radiothérapie chez cette patiente sans qu’aucun signe de fracture n’ait pu être observé au décours d’un suivi de six mois. Aucune conclusion franche ne peut se dégager d’un cas rapporté mais il ne semble pas exister de corrélation entre tolérance de la radiothérapie et ostéogenèse imparfaite. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Lobstein disease Breast neoplasm Osteogenesis imperfecta Radiation therapy Chemotherapy
Osteogenesis imperfecta is an unusual disease also called Lobstein disease. Characterized by abnormalities of collagen biosynthesis, a possible mutation on 17th chromosome is described. On the other hand, 29% of breast cancers present a mutation on the same chromosome. Nevertheless, the association of osteogenesis imperfecta and breast cancer is at the moment unknown. Therapeutic management is very difficult because of a loss in dihydropyrimidine dehydrogenase for patients having osteogenesis imperfecta, generating some toxicity by default in catabolism of 5-fluorouracil. We report the case of a 49-year-old woman with a breast cancer in the context of osteogenesis imperfecta. Dosimetric considerations permitting to reduce chess dose level have been performed for this patient. With a follow-up of 6 months, no imaging fracture has been revealed after radiotherapy. No evident conclusion about radiation injury from a case report could be described in case of osteogenesis imperfecta. To our knowledge, this is the first case which take into account potential radiation induced toxicities. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (P. Sargos). 1278-3218/$ – see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.09.008
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1. Introduction L’ostéogenèse imparfaite, anciennement nommée maladie de Lobstein dans sa forme modérée, est une maladie rare caractérisée par une fragilité et une faible masse osseuse à l’origine de fractures multiples, d’expression et de sévérité variables [1]. La dénomination ostéogenèse imparfaite correspond à une maladie unique dont huit formes, avec une présentation clinique et un substrat génétique variables, ont été décrites dans la littérature depuis 1979 [2,3]. Les formes les plus représentées sont les types I et IV. La prévalence de cette maladie est de 6–7/100 000, ce qui en fait une maladie rare [4]. Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cliniques (fractures à répétition, sclérotiques bleues) et radiologiques (présence d’os wormiens sur les radiographies du crâne). L’ostéodensitométrie étaye le diagnostic en révélant une diminution de la densité minérale osseuse [3]. Les analyses génétiques ne sont pas toujours concluantes du fait de l’hétérogénéité moléculaire de l’ostéogenèse imparfaite. Dans 90 % des cas, l’ostéogenèse imparfaite est due à un défaut dans la biosynthèse du collagène de type I [5]. Il existe une anomalie située dans le gène COL1A1 (situé sur le bras long du chromosome 17 codant pour la chaîne alpha 1) ou dans le gène COL1A2 (localisé sur le chromosome 7, codant pour la chaîne alpha 2). Dans 10 % des cas, l’ostéogenèse imparfaite est liée à des anomalies situées sur d’autres gènes codant majoritairement pour des protéines de synthèse du collagène I (gènes CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, SP7, SERPINF1) [1]. Il n’existe pas d’association entre ostéogenèse imparfaite et cancer d’après les données de la littérature. Aucune observation n’a été décrite avant 1968 [6]. Les cas de cancers observés chez des patients souffrant d’ostéogenèse imparfaite sont essentiellement des ostéosarcomes [7–14]. Cependant, l’incidence des tumeurs osseuses chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite ne semble toutefois pas augmentée par rapport à la population générale [13]. Des cas de cancer du côlon, de l’ovaire, de l’estomac ou d’adénome parathyroïdien associés à un antécédent d’ostéogenèse imparfaite ont également été décrits [15–18]. Ces tumeurs sont principalement retrouvées chez des patients atteints d’ostéogenèse imparfaite de type I, à l’exception du cancer colique. Chez ces patients, la prise en charge thérapeutique s’avère complexe et méconnue, au niveau de la chirurgie, du traitement médical (chimiothérapie, hormonothérapie) mais aussi de la radiothérapie. L’objectif du clinicien reste le contrôle carcinologique tout en limitant la toxicité de chaque traitement intégré dans la séquence thérapeutique. À notre connaissance, nous rapportons ici les premières données techniques de radiothérapie pour un cancer du sein chez une patiente atteinte d’ostéogenèse imparfaite. À travers ce cas clinique concernant une maladie rare, nous restituons la réflexion quant à l’adaptation des volumes et de la balistique afin d’optimiser la tolérance en favorisant l’épargne des structures osseuses en regard du volume cible.
2. Observation Une patiente âgée de 49 ans a été traitée pour un cancer du sein au cours d’une période de cinq mois à l’institut Bergonié, à Bordeaux. Dans ses antécédents personnels, il était mis en évidence une ostéogenèse imparfaite de type I diagnostiquée à l’âge de 14 mois sur un bilan radiologique. Les manifestations cliniques chez notre patiente consistaient en de multiples fractures (25 depuis le diagnostic, localisées au niveau des os longs, des côtes, des vertèbres et des clavicules), en la présence de sclérotiques bleues, d’une dentinogenèse imparfaite (en attente d’implants), d’une hyperlaxité ligamentaire prédominante au
Figure 1. Histogrammes dose–volume des structures : boost (rose), volume cible anatomoclinique (bleu), côtes (vert), poumons (bleu) et cœur (jaune). Le plan utilisant la balistique standard est représenté par les triangles, celui utilisant la balistique adaptée par les carrés. Dose–volume histograms for boost (pink), clinical target volume (blue), ribs (green), lungs (blue), and heart (yellow), standard approach (triangles), adapted approach (squares).
niveau des chevilles et d’une fragilité de la peau et des capillaires à l’origine d’hématomes spontanés. Sur le plan familial, son frère aîné et sa fille étaient également atteints d’ostéogenèse imparfaite. Un carcinome canalaire infiltrant bifocal du sein gauche avait été diagnostiqué deux mois auparavant. Le seul facteur de risque personnel mis en évidence était une première grossesse tardive sous stimulation hormonale. Aucun antécédent néoplasique familial n’était retrouvé. La biopsie a révélé un carcinome canalaire infiltrant de grade 1 classé cT1bN0, de phénotype luminal A (expression des récepteurs aux estrogènes à 100 %, des récepteurs à la progestérone à 90 %, mais non de HER2, avec un Ki67 estimé à 10 %). Suite à la réunion de concertation pluridisciplinaire, la patiente a subi une tumorectomie gauche après double repérage, associée à un curage axillaire motivé par la bifocalité lésionnelle. D’autres options ont été discutées ; la mastectomie et la radiothérapie peropératoire n’ont pas été retenues afin de limiter le temps et le risque anesthésique. L’anesthésie, ainsi que l’opération de la patiente se sont déroulées sans complications, en dehors d’un discret lymphocèle du lit opératoire, spontanément résolutif. L’indication d’une chimiothérapie adjuvante n’a pas été retenue devant l’absence de facteurs pronostiques défavorables. Quatre semaines après la chirurgie, une radiothérapie externe adjuvante du sein gauche a été débutée sur un appareil de type Clinac 21EX. La dose prescrite était de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur le sein, par deux faisceaux tangentiels et un faisceau tangentiel interne réduit de photons de 6 MV. L’irradiation du lit tumoral à la dose de 16 Gy en huit fractions de 2 Gy a été réalisée par deux faisceaux de photons de 6 MV. Une balistique standard pour le traitement du sein a tout d’abord été planifiée. Les côtes contiguës au volume cible ont été délinéées afin d’entreprendre une épargne osseuse maximale, d’autant plus qu’il s’agissait d’un os pathologique. En ce qui concerne le volume cible anatomoclinique mammaire, une balistique avec et sans adaptation en vue de cette épargne osseuse a été réalisée. De manière analogue, une balistique standard pour le complément d’irradiation du lit tumoral a tout d’abord été planifiée puis a fait l’objet d’une adaptation selon les mêmes considérations. Pour ces deux volumes cibles (anatomoclinique et complémentaire), l’ensemble des considérations a eu pour but d’éviter l’os tout en préservant la couverture du lit opératoire. Les modifications balistiques ont permis de réduire de 10 Gy la dose maximale (Dmax) délivrée au volume costal (Fig. 1). L’ensemble des données dosimétriques pour le volume cible et les organes à risque est résumé dans le Tableau 1.
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Tableau 1 Résultats dosimétriques comparatifs entre la balistique standard et adaptée pour les volumes cibles (volume cible anatomoclinique, complément d’irradiation) et les organes à risque. Dosimetric values for standard and adapted approach concerning target volumes and organs at risk. Contraintes Volumes cibles Volume cible anatomoclinique : V95 % > 90 % Complément d’irradiation : D95 % > 95 % Organes à risque Côtes : dose la plus faible possible (principe ALARA) Poumons : V20 < 30 %, V30 < 20 % Cœur : Dmax < 50 Gy ; Dmoy < 4 Gy
Balistique standard
Balistique adaptée
V95 = 93,5 %
V95 = 82,3 %
D95 % = 15,3 Gy
D95 % = 15,4 Gy
Dmax = 62,6 Gy Dmoy = 29,5 Gy
Dmax = 52,3 Gy Dmoy = 10,8 Gy
V30 = 2 % V20 = 3,2 % Dmax = 49 Gy Dmoy = 2,3 Gy
V30 = 0 V20 = 0 Dmax = 10,2 Gy Dmoy = 0,9 Gy
Dmax (Gy) : dose maximale ; Dmoy (Gy) : dose moyenne ; D95 % : dose rec¸ue par 95 % du volume ; Vx (%) : volume recevant x % de la dose ; ALARA = as low as reasoneably achievable.
À la fin de l’irradiation, une hormonothérapie par tamoxifène a été entreprise pour une durée de cinq ans chez cette patiente non ménopausée. La surveillance clinique, hebdomadaire pendant la radiothérapie, puis à un et trois mois après la fin du traitement n’a révélé aucun élément en faveur d’une toxicité osseuse locorégionale. À six mois de la fin de l’irradiation mammaire, la patiente a été atteinte d’une perforation diastatique sur la face postérieure du bas rectum avec un tableau de péritonite, révélant une formation tumorale squirrheuse. Une prise en charge chirurgicale en urgence a permis de retrouver un carcinome épidermoïde bien différencié de la jonction anorectale envahissant le tissu périrectal. La tumeur a été classée pT3N0. L’exérèse était macroscopiquement incomplète (exérèse R2). En imagerie, le bilan d’extension laissait suspecter une atteinte péritonéale sous la forme d’un nodule pararénal gauche. Aucun signe de fracture osseuse n’a été mis en évidence au cours de ce bilan, notamment au niveau costal. 3. Discussion À notre connaissance, seuls quatre cas de cancers du sein ont été décrits en France, en Allemagne et au Japon, associés à une ostéogenèse imparfaite de type I [19–22]. Si l’association cancer du sein et d’une ostéogenèse imparfaite n’a pas été décrite, Böhler et al. ont souligné la présence sur le bras long du chromosome 17 de plusieurs anomalies, certaines incriminées dans la survenue de l’ostéogenèse imparfaite, d’autres observées dans 29 % des cancers du sein (mutation de BRCA1, amplification ou surexpression d’ERB-B2) [19,20,23]. Parallèlement, sur le bras court de ce chromosome (17p13) se situe le locus du gène TP53, gène suppresseur de tumeur, pouvant être notamment inactivé par des mutations non-sens. Cet évènement génétique serait fréquemment impliqué dans la tumorigenèse [14]. À notre connaissance, il n’y a aucun cas rapporté d’ostéogenèse imparfaite et de cancer du sein avec une mutation sur le même locus chromosomique. Dans le cas que nous rapportons, la survenue d’un second cancer primitif pourrait évoquer une prédisposition génétique. Malheureusement, malgré l’ensemble des données cliniques, la recherche de mutations n’a pas pu être réalisée chez la patiente ou dans sa famille. Dans la littérature, chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite, chaque élément de la séquence thérapeutique
(chirurgie, chimiothérapie et hormonothérapie) a été étudié en analysant les modifications essentielles à une prise en charge optimale [19–22]. Aucune étude concernant une modification de la technique de radiothérapie n’a été publiée. L’anesthésie serait plus difficile chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite que dans la population générale, du fait de leur fragilité osseuse, du risque d’insuffisance respiratoire en cas de déformation thoracique et des difficultés de l’intubation [22]. Dans la plupart des cas rapportés, l’analyse fait état des toxicités imputables à la chimiothérapie (syndrome main-pied, diarrhées, aplasie, etc.). Chez ces patientes elles sont principalement dues à l’utilisation du 5-fluoro-uracile du fait d’un déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase, enzyme de catabolisme de la molécule [19,21,22]. Une des hypothèses retenue est celle d’une altération du catabolisme pyrimidique dans les ostéogenèses imparfaites prédisposant à un déficit fonctionnel en dihydropyrimidine déhydrogénase [24,25]. Chez ces patientes, les observations incitent à l’utilisation prudente du 5-fluoro-uracile avec recherche préthérapeutique d’un déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase par dosage enzymatique. La diminution de la densité minérale osseuse et l’augmentation du risque de fracture liées à l’ostéogenèse imparfaite pourraient favoriser l’utilisation du tamoxifène plutôt que d’un inhibiteur de l’aromatase. En effet ce dernier traitement est plus à risque d’évènement indésirable ostéoarticulaire [26]. À notre connaissance, la littérature ne rapporte que des patientes traitées par tamoxifène associé ou non à un agoniste de la LHRH [19,21,22]. Par ailleurs, nous ne disposons que de peu de données concernant l’irradiation mammaire des patientes atteintes d’ostéogenèse imparfaite [20]. La question de la réduction des doses prescrites et de l’adaptation balistique afin d’épargner au maximum le volume osseux de contiguïté chez ces patients atteints d’ostéogenèse imparfaite reste en suspens. Dans notre cas, la planification dosimétrique adaptée a permis de réduire la dose délivrée au volume osseux dans le but d’améliorer la tolérance [27]. Chez cette patiente, aucune toxicité aiguë osseuse ou conjonctive n’a été observée. Cependant, un suivi plus long reste nécessaire pour la mise en évidence d’éventuelles toxicités chroniques. Dans la littérature, les quatre patientes traitées pour un cancer du sein ont rec¸u une radiothérapie mammaire sans effet secondaire aigu décrit [19–22]. L’étude de Böhler et al. n’a pas retrouvé de toxicité aiguë ou chronique avec un suivi de 14 ans [20]. Une hypothèse a été avancée par les auteurs pour expliquer l’absence de toxicités conjonctives et osseuses liées à la radiothérapie ; dans la majorité des ostéogenèses imparfaites de type I, l’atteinte du collagène I serait quantitative et non qualitative, contrairement aux ostéogenèses imparfaites de types II et III [20]. Pour ces dernières, cette hypothèse inciterait à diminuer la dose ou le volume d’irradiation.
4. Conclusion Si l’association d’une ostéogenèse imparfaite et d’un cancer est rare, la question de l’adaptation de la prise en charge thérapeutique se pose, que ce soit pour la chirurgie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie, mais aussi pour la radiothérapie. La détermination du déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase, l’utilisation privilégiée du tamoxifène et l’adaptation des techniques d’irradiation semblent des éléments essentiels afin de favoriser la bonne tolérance au cours de la séquence thérapeutique. Nous avons rapporté ici le premier cas s’intéressant à la planification dosimétrique pour une irradiation mammaire chez une patiente atteinte d’ostéogenèse imparfaite. Cette adaptation a permis de réduire la dose délivrée au volume osseux contigu sans survenue d’évènements osseux indésirables à six mois de suivi. L’apport des techniques de modulation d’intensité pourrait
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constituer un élément pertinent pour la prise en charge de ces patients. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, Maugeri A, Nikkels PG, Van Rijn PG, et al. Osteogenesis imperfecta: a review with clinical examples. Mol Syndromol 2011;2:1–20. [2] Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101–16. [3] Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004;363:1377–85. [4] Steiner RD, Adsit J, Basel D. COL1A1/2-related osteogenesis imperfecta. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. Gene ReviewsTM [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2013. Disponible à l’adresse : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1295/UH (accès le 1/10/). [5] Van Dijk FS, Huizer M, Kariminejad A, Marcelis CL, Plomp AS, Terhal PA, et al. Complete COL1A1 allele deletions in osteogenesis imperfecta. Genet Med 2010;12:736–41. [6] Rosenstock HA. Osteogenesis imperfecta: biochemical cancer resistance? Family pedigree and review of literature. Tex Med 1970;66:44–7. [7] Gagliardi JA, Evans EM, Chandnani VP, Myers JB, Pacheco CM. Osteogenesis imperfecta complicated by osteosarcoma. Skeletal Radiol 1995;24:308–10. [8] Hatteland K. Osteosarcoma with osteogenesis imperfecta; a short review and report of a new case. Tidsskr Nor Laegeforen 1957;77:70–3. [9] Klenerman L, Ockenden BG, Townsend AC. Osteosarcoma occurring in osteogenesis imperfecta. Report of two cases. J Bone Joint Surg Br 1967;49:314–23. [10] Lasson U, Harms D, Wiedemann HR. Osteogenic sarcoma complicating osteogenesis imperfecta tarda. Eur J Pediatr 1978;129:215–8. [11] Maiya S, Grimer RJ, Ramaswamy R, Deshmukh NS. Osteosarcoma occurring in osteogenesis imperfecta tarda. Int Orthop 2002;26:126–8. [12] Reid BS, Hubbard JD. Osteosarcoma arising in osteogenesis imperfecta. Pediatr Radiol 1979;8:110–2.
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Historique de l’article : Rec¸u le 18 juin 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 17 septembre 2013 Accepté le 26 septembre 2013 Mots clés : Maladie de Lobstein Cancer du sein Ostéogenèse imparfaite Radiothérapie Chimiothérapie
r é s u m é L’ostéogenèse imparfaite est une maladie rare, anciennement appelée maladie de Lobstein ou maladie des os de verre. De sévérité variable, elle se caractérise par une fragilité et une faible masse osseuse à l’origine de fractures multiples. Un défaut qualitatif ou quantitatif de la biosynthèse du collagène constitue le substrat physiopathologique. Le bras long du chromosome 17 est le siège de plusieurs modifications génétiques, certaines incriminées dans la survenue de l’ostéogenèse imparfaite, d’autres observées dans 29 % des cancers du sein. Cependant, aucune association entre ostéogenèse imparfaite et cancer du sein n’a été mise en évidence dans les quelques cas décrits dans la littérature. La prise en charge thérapeutique de ces patients s’avère complexe, notamment en cas de chimiothérapie. L’existence d’un déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase chez ces patients génère une toxicité par défaut du catabolisme du 5-fluoro-uracile. Chaque élément de la séquence thérapeutique constitue un enjeu majeur afin de limiter les toxicités. Après une recherche bibliographique exhaustive, aucun élément n’a été retrouvé concernant l’irradiation d’un volume cible à proximité de ces structures osseuses potentiellement fragiles. Nous rapportons ici le cas d’une patiente de 49 ans atteinte d’un cancer du sein dans un contexte d’ostéogenèse imparfaite. Une planification dosimétrique adaptée a permis de réduire la dose délivrée au volume osseux. Ces considérations dosimétriques simples ont permis une bonne tolérance de la radiothérapie chez cette patiente sans qu’aucun signe de fracture n’ait pu être observé au décours d’un suivi de six mois. Aucune conclusion franche ne peut se dégager d’un cas rapporté mais il ne semble pas exister de corrélation entre tolérance de la radiothérapie et ostéogenèse imparfaite. © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
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Osteogenesis imperfecta is an unusual disease also called Lobstein disease. Characterized by abnormalities of collagen biosynthesis, a possible mutation on 17th chromosome is described. On the other hand, 29% of breast cancers present a mutation on the same chromosome. Nevertheless, the association of osteogenesis imperfecta and breast cancer is at the moment unknown. Therapeutic management is very difficult because of a loss in dihydropyrimidine dehydrogenase for patients having osteogenesis imperfecta, generating some toxicity by default in catabolism of 5-fluorouracil. We report the case of a 49-year-old woman with a breast cancer in the context of osteogenesis imperfecta. Dosimetric considerations permitting to reduce chess dose level have been performed for this patient. With a follow-up of 6 months, no imaging fracture has been revealed after radiotherapy. No evident conclusion about radiation injury from a case report could be described in case of osteogenesis imperfecta. To our knowledge, this is the first case which take into account potential radiation induced toxicities. © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (P. Sargos). 1278-3218/$ – see front matter © 2014 Publié par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO). http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2013.09.008
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1. Introduction L’ostéogenèse imparfaite, anciennement nommée maladie de Lobstein dans sa forme modérée, est une maladie rare caractérisée par une fragilité et une faible masse osseuse à l’origine de fractures multiples, d’expression et de sévérité variables [1]. La dénomination ostéogenèse imparfaite correspond à une maladie unique dont huit formes, avec une présentation clinique et un substrat génétique variables, ont été décrites dans la littérature depuis 1979 [2,3]. Les formes les plus représentées sont les types I et IV. La prévalence de cette maladie est de 6–7/100 000, ce qui en fait une maladie rare [4]. Le diagnostic repose sur un faisceau d’arguments cliniques (fractures à répétition, sclérotiques bleues) et radiologiques (présence d’os wormiens sur les radiographies du crâne). L’ostéodensitométrie étaye le diagnostic en révélant une diminution de la densité minérale osseuse [3]. Les analyses génétiques ne sont pas toujours concluantes du fait de l’hétérogénéité moléculaire de l’ostéogenèse imparfaite. Dans 90 % des cas, l’ostéogenèse imparfaite est due à un défaut dans la biosynthèse du collagène de type I [5]. Il existe une anomalie située dans le gène COL1A1 (situé sur le bras long du chromosome 17 codant pour la chaîne alpha 1) ou dans le gène COL1A2 (localisé sur le chromosome 7, codant pour la chaîne alpha 2). Dans 10 % des cas, l’ostéogenèse imparfaite est liée à des anomalies situées sur d’autres gènes codant majoritairement pour des protéines de synthèse du collagène I (gènes CRTAP, LEPRE1, PPIB, SERPINH1, FKBP10, SP7, SERPINF1) [1]. Il n’existe pas d’association entre ostéogenèse imparfaite et cancer d’après les données de la littérature. Aucune observation n’a été décrite avant 1968 [6]. Les cas de cancers observés chez des patients souffrant d’ostéogenèse imparfaite sont essentiellement des ostéosarcomes [7–14]. Cependant, l’incidence des tumeurs osseuses chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite ne semble toutefois pas augmentée par rapport à la population générale [13]. Des cas de cancer du côlon, de l’ovaire, de l’estomac ou d’adénome parathyroïdien associés à un antécédent d’ostéogenèse imparfaite ont également été décrits [15–18]. Ces tumeurs sont principalement retrouvées chez des patients atteints d’ostéogenèse imparfaite de type I, à l’exception du cancer colique. Chez ces patients, la prise en charge thérapeutique s’avère complexe et méconnue, au niveau de la chirurgie, du traitement médical (chimiothérapie, hormonothérapie) mais aussi de la radiothérapie. L’objectif du clinicien reste le contrôle carcinologique tout en limitant la toxicité de chaque traitement intégré dans la séquence thérapeutique. À notre connaissance, nous rapportons ici les premières données techniques de radiothérapie pour un cancer du sein chez une patiente atteinte d’ostéogenèse imparfaite. À travers ce cas clinique concernant une maladie rare, nous restituons la réflexion quant à l’adaptation des volumes et de la balistique afin d’optimiser la tolérance en favorisant l’épargne des structures osseuses en regard du volume cible.
2. Observation Une patiente âgée de 49 ans a été traitée pour un cancer du sein au cours d’une période de cinq mois à l’institut Bergonié, à Bordeaux. Dans ses antécédents personnels, il était mis en évidence une ostéogenèse imparfaite de type I diagnostiquée à l’âge de 14 mois sur un bilan radiologique. Les manifestations cliniques chez notre patiente consistaient en de multiples fractures (25 depuis le diagnostic, localisées au niveau des os longs, des côtes, des vertèbres et des clavicules), en la présence de sclérotiques bleues, d’une dentinogenèse imparfaite (en attente d’implants), d’une hyperlaxité ligamentaire prédominante au
Figure 1. Histogrammes dose–volume des structures : boost (rose), volume cible anatomoclinique (bleu), côtes (vert), poumons (bleu) et cœur (jaune). Le plan utilisant la balistique standard est représenté par les triangles, celui utilisant la balistique adaptée par les carrés. Dose–volume histograms for boost (pink), clinical target volume (blue), ribs (green), lungs (blue), and heart (yellow), standard approach (triangles), adapted approach (squares).
niveau des chevilles et d’une fragilité de la peau et des capillaires à l’origine d’hématomes spontanés. Sur le plan familial, son frère aîné et sa fille étaient également atteints d’ostéogenèse imparfaite. Un carcinome canalaire infiltrant bifocal du sein gauche avait été diagnostiqué deux mois auparavant. Le seul facteur de risque personnel mis en évidence était une première grossesse tardive sous stimulation hormonale. Aucun antécédent néoplasique familial n’était retrouvé. La biopsie a révélé un carcinome canalaire infiltrant de grade 1 classé cT1bN0, de phénotype luminal A (expression des récepteurs aux estrogènes à 100 %, des récepteurs à la progestérone à 90 %, mais non de HER2, avec un Ki67 estimé à 10 %). Suite à la réunion de concertation pluridisciplinaire, la patiente a subi une tumorectomie gauche après double repérage, associée à un curage axillaire motivé par la bifocalité lésionnelle. D’autres options ont été discutées ; la mastectomie et la radiothérapie peropératoire n’ont pas été retenues afin de limiter le temps et le risque anesthésique. L’anesthésie, ainsi que l’opération de la patiente se sont déroulées sans complications, en dehors d’un discret lymphocèle du lit opératoire, spontanément résolutif. L’indication d’une chimiothérapie adjuvante n’a pas été retenue devant l’absence de facteurs pronostiques défavorables. Quatre semaines après la chirurgie, une radiothérapie externe adjuvante du sein gauche a été débutée sur un appareil de type Clinac 21EX. La dose prescrite était de 50 Gy en 25 fractions de 2 Gy sur le sein, par deux faisceaux tangentiels et un faisceau tangentiel interne réduit de photons de 6 MV. L’irradiation du lit tumoral à la dose de 16 Gy en huit fractions de 2 Gy a été réalisée par deux faisceaux de photons de 6 MV. Une balistique standard pour le traitement du sein a tout d’abord été planifiée. Les côtes contiguës au volume cible ont été délinéées afin d’entreprendre une épargne osseuse maximale, d’autant plus qu’il s’agissait d’un os pathologique. En ce qui concerne le volume cible anatomoclinique mammaire, une balistique avec et sans adaptation en vue de cette épargne osseuse a été réalisée. De manière analogue, une balistique standard pour le complément d’irradiation du lit tumoral a tout d’abord été planifiée puis a fait l’objet d’une adaptation selon les mêmes considérations. Pour ces deux volumes cibles (anatomoclinique et complémentaire), l’ensemble des considérations a eu pour but d’éviter l’os tout en préservant la couverture du lit opératoire. Les modifications balistiques ont permis de réduire de 10 Gy la dose maximale (Dmax) délivrée au volume costal (Fig. 1). L’ensemble des données dosimétriques pour le volume cible et les organes à risque est résumé dans le Tableau 1.
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Tableau 1 Résultats dosimétriques comparatifs entre la balistique standard et adaptée pour les volumes cibles (volume cible anatomoclinique, complément d’irradiation) et les organes à risque. Dosimetric values for standard and adapted approach concerning target volumes and organs at risk. Contraintes Volumes cibles Volume cible anatomoclinique : V95 % > 90 % Complément d’irradiation : D95 % > 95 % Organes à risque Côtes : dose la plus faible possible (principe ALARA) Poumons : V20 < 30 %, V30 < 20 % Cœur : Dmax < 50 Gy ; Dmoy < 4 Gy
Balistique standard
Balistique adaptée
V95 = 93,5 %
V95 = 82,3 %
D95 % = 15,3 Gy
D95 % = 15,4 Gy
Dmax = 62,6 Gy Dmoy = 29,5 Gy
Dmax = 52,3 Gy Dmoy = 10,8 Gy
V30 = 2 % V20 = 3,2 % Dmax = 49 Gy Dmoy = 2,3 Gy
V30 = 0 V20 = 0 Dmax = 10,2 Gy Dmoy = 0,9 Gy
Dmax (Gy) : dose maximale ; Dmoy (Gy) : dose moyenne ; D95 % : dose rec¸ue par 95 % du volume ; Vx (%) : volume recevant x % de la dose ; ALARA = as low as reasoneably achievable.
À la fin de l’irradiation, une hormonothérapie par tamoxifène a été entreprise pour une durée de cinq ans chez cette patiente non ménopausée. La surveillance clinique, hebdomadaire pendant la radiothérapie, puis à un et trois mois après la fin du traitement n’a révélé aucun élément en faveur d’une toxicité osseuse locorégionale. À six mois de la fin de l’irradiation mammaire, la patiente a été atteinte d’une perforation diastatique sur la face postérieure du bas rectum avec un tableau de péritonite, révélant une formation tumorale squirrheuse. Une prise en charge chirurgicale en urgence a permis de retrouver un carcinome épidermoïde bien différencié de la jonction anorectale envahissant le tissu périrectal. La tumeur a été classée pT3N0. L’exérèse était macroscopiquement incomplète (exérèse R2). En imagerie, le bilan d’extension laissait suspecter une atteinte péritonéale sous la forme d’un nodule pararénal gauche. Aucun signe de fracture osseuse n’a été mis en évidence au cours de ce bilan, notamment au niveau costal. 3. Discussion À notre connaissance, seuls quatre cas de cancers du sein ont été décrits en France, en Allemagne et au Japon, associés à une ostéogenèse imparfaite de type I [19–22]. Si l’association cancer du sein et d’une ostéogenèse imparfaite n’a pas été décrite, Böhler et al. ont souligné la présence sur le bras long du chromosome 17 de plusieurs anomalies, certaines incriminées dans la survenue de l’ostéogenèse imparfaite, d’autres observées dans 29 % des cancers du sein (mutation de BRCA1, amplification ou surexpression d’ERB-B2) [19,20,23]. Parallèlement, sur le bras court de ce chromosome (17p13) se situe le locus du gène TP53, gène suppresseur de tumeur, pouvant être notamment inactivé par des mutations non-sens. Cet évènement génétique serait fréquemment impliqué dans la tumorigenèse [14]. À notre connaissance, il n’y a aucun cas rapporté d’ostéogenèse imparfaite et de cancer du sein avec une mutation sur le même locus chromosomique. Dans le cas que nous rapportons, la survenue d’un second cancer primitif pourrait évoquer une prédisposition génétique. Malheureusement, malgré l’ensemble des données cliniques, la recherche de mutations n’a pas pu être réalisée chez la patiente ou dans sa famille. Dans la littérature, chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite, chaque élément de la séquence thérapeutique
(chirurgie, chimiothérapie et hormonothérapie) a été étudié en analysant les modifications essentielles à une prise en charge optimale [19–22]. Aucune étude concernant une modification de la technique de radiothérapie n’a été publiée. L’anesthésie serait plus difficile chez les patients atteints d’ostéogenèse imparfaite que dans la population générale, du fait de leur fragilité osseuse, du risque d’insuffisance respiratoire en cas de déformation thoracique et des difficultés de l’intubation [22]. Dans la plupart des cas rapportés, l’analyse fait état des toxicités imputables à la chimiothérapie (syndrome main-pied, diarrhées, aplasie, etc.). Chez ces patientes elles sont principalement dues à l’utilisation du 5-fluoro-uracile du fait d’un déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase, enzyme de catabolisme de la molécule [19,21,22]. Une des hypothèses retenue est celle d’une altération du catabolisme pyrimidique dans les ostéogenèses imparfaites prédisposant à un déficit fonctionnel en dihydropyrimidine déhydrogénase [24,25]. Chez ces patientes, les observations incitent à l’utilisation prudente du 5-fluoro-uracile avec recherche préthérapeutique d’un déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase par dosage enzymatique. La diminution de la densité minérale osseuse et l’augmentation du risque de fracture liées à l’ostéogenèse imparfaite pourraient favoriser l’utilisation du tamoxifène plutôt que d’un inhibiteur de l’aromatase. En effet ce dernier traitement est plus à risque d’évènement indésirable ostéoarticulaire [26]. À notre connaissance, la littérature ne rapporte que des patientes traitées par tamoxifène associé ou non à un agoniste de la LHRH [19,21,22]. Par ailleurs, nous ne disposons que de peu de données concernant l’irradiation mammaire des patientes atteintes d’ostéogenèse imparfaite [20]. La question de la réduction des doses prescrites et de l’adaptation balistique afin d’épargner au maximum le volume osseux de contiguïté chez ces patients atteints d’ostéogenèse imparfaite reste en suspens. Dans notre cas, la planification dosimétrique adaptée a permis de réduire la dose délivrée au volume osseux dans le but d’améliorer la tolérance [27]. Chez cette patiente, aucune toxicité aiguë osseuse ou conjonctive n’a été observée. Cependant, un suivi plus long reste nécessaire pour la mise en évidence d’éventuelles toxicités chroniques. Dans la littérature, les quatre patientes traitées pour un cancer du sein ont rec¸u une radiothérapie mammaire sans effet secondaire aigu décrit [19–22]. L’étude de Böhler et al. n’a pas retrouvé de toxicité aiguë ou chronique avec un suivi de 14 ans [20]. Une hypothèse a été avancée par les auteurs pour expliquer l’absence de toxicités conjonctives et osseuses liées à la radiothérapie ; dans la majorité des ostéogenèses imparfaites de type I, l’atteinte du collagène I serait quantitative et non qualitative, contrairement aux ostéogenèses imparfaites de types II et III [20]. Pour ces dernières, cette hypothèse inciterait à diminuer la dose ou le volume d’irradiation.
4. Conclusion Si l’association d’une ostéogenèse imparfaite et d’un cancer est rare, la question de l’adaptation de la prise en charge thérapeutique se pose, que ce soit pour la chirurgie, la chimiothérapie, l’hormonothérapie, mais aussi pour la radiothérapie. La détermination du déficit en dihydropyrimidine déhydrogénase, l’utilisation privilégiée du tamoxifène et l’adaptation des techniques d’irradiation semblent des éléments essentiels afin de favoriser la bonne tolérance au cours de la séquence thérapeutique. Nous avons rapporté ici le premier cas s’intéressant à la planification dosimétrique pour une irradiation mammaire chez une patiente atteinte d’ostéogenèse imparfaite. Cette adaptation a permis de réduire la dose délivrée au volume osseux contigu sans survenue d’évènements osseux indésirables à six mois de suivi. L’apport des techniques de modulation d’intensité pourrait
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constituer un élément pertinent pour la prise en charge de ces patients. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Van Dijk FS, Cobben JM, Kariminejad A, Maugeri A, Nikkels PG, Van Rijn PG, et al. Osteogenesis imperfecta: a review with clinical examples. Mol Syndromol 2011;2:1–20. [2] Sillence DO, Senn A, Danks DM. Genetic heterogeneity in osteogenesis imperfecta. J Med Genet 1979;16:101–16. [3] Rauch F, Glorieux FH. Osteogenesis imperfecta. Lancet 2004;363:1377–85. [4] Steiner RD, Adsit J, Basel D. COL1A1/2-related osteogenesis imperfecta. In: Pagon RA, Adam MP, Bird TD, Dolan CR, Fong CT, Stephens K, editors. Gene ReviewsTM [Internet]. Seattle: University of Washington; 1993–2013. Disponible à l’adresse : http://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK1295/UH (accès le 1/10/). [5] Van Dijk FS, Huizer M, Kariminejad A, Marcelis CL, Plomp AS, Terhal PA, et al. Complete COL1A1 allele deletions in osteogenesis imperfecta. Genet Med 2010;12:736–41. [6] Rosenstock HA. Osteogenesis imperfecta: biochemical cancer resistance? Family pedigree and review of literature. Tex Med 1970;66:44–7. [7] Gagliardi JA, Evans EM, Chandnani VP, Myers JB, Pacheco CM. Osteogenesis imperfecta complicated by osteosarcoma. Skeletal Radiol 1995;24:308–10. [8] Hatteland K. Osteosarcoma with osteogenesis imperfecta; a short review and report of a new case. Tidsskr Nor Laegeforen 1957;77:70–3. [9] Klenerman L, Ockenden BG, Townsend AC. Osteosarcoma occurring in osteogenesis imperfecta. Report of two cases. J Bone Joint Surg Br 1967;49:314–23. [10] Lasson U, Harms D, Wiedemann HR. Osteogenic sarcoma complicating osteogenesis imperfecta tarda. Eur J Pediatr 1978;129:215–8. [11] Maiya S, Grimer RJ, Ramaswamy R, Deshmukh NS. Osteosarcoma occurring in osteogenesis imperfecta tarda. Int Orthop 2002;26:126–8. [12] Reid BS, Hubbard JD. Osteosarcoma arising in osteogenesis imperfecta. Pediatr Radiol 1979;8:110–2.
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