Klinische Wochenschrift

Klin Wochenschr (1990) 68:347-358

9 Springer-Verlag 1990

tJbersichten Probleme und Prinzipien der Hormontherapie des fortgeschrittenen Prostatakarzinoms J.E. Altwein t und P. Faul 2 1 Urologische Abteilung des Krankenhauses der Barmherzigen Briider Mtinchen 2 Urologische Abteilung am Stadtkrankenhaus Memmingen

Problems and Principals of Endocrine Treatment in Advanced Prostatic Carcinoma Summary. The availability of hormones with few side effects has enlarged the indication for their use: In the presence of metastases, primary endocrine treatment which includes orchiectomy as standard therapy is employed with palliative intent. Adjuvant endocrine treatment is given after radical prostatectomy when positive margins or lymph nodes were present. A salvage endocrine treatment is administered if the primary tumor persists after radiotherapy or recurred after prostatectomy. The term diagnostic hormone treatment is misleading and should not be used. A secondary hormone application is supported by the observation that allaged hormone resistant tumor progressed after testosterone injection. The problem of early versus delayed endocrine therapy is unsolved, however, it is conceivable that the latter therapy is confronted with a larger tumor burden. The principle of endocrine treatment is properly described as means suppressing the androgenic stimuli. There are 5 different routes of androgen deprivation, among which the antiandrogens and LH RH analogs have the highest priority. Phase I I I - studies are under way to clarify their efficacy.

Abkfirzungsverzeichnis:

DES = Di/ithylstilboestrol; Sexual H o r m o n Bindungsgloblin

SHBG =

Erkliirung der Freinamen: 1 Androcur | z Fugerel | a Anandron | Frankreich; 3. Casodex | der ICI; 4 Pravidel | s Honvan | 6 Estracyt | macia; ~ Estradurin | 8 Farlutal | 9 Megestat | 10 Prothil | Chemic; 11 Aldactone | inger Mannheim; lz Orimeten | la Nizoral | sen; 14 Tagamet |

Key words: Prostatic Carcinoma - Antiandrogens - LH RH Analogs - Biological mechanism - Indication

In einer Vielzahl von Experimenten wurde gezeigt, dab Androgene die Synthese der DNS in den normalen und maligne entarteten Zellen der Prostata stimulieren [22, 50, 54, 82]. Da Hormone mit androgener Wirkung fiber diesen Mechanismus auch die Zellproliferation stimulieren, war die Androgen-Deprivation ein m6glicher Weg zur Behandlung des Prostatakarzinoms, der seit nahezu 50 Jahren praktiziert wird [36, 43, 63, 77]. Die Entwicklung und der kliniSche Einsatz von nebenwirkungsarmen LH RH-Analoghormonen und Antiandrogenen wie Cyproteronazetat 1, Flutamid 2, Nilutamid a und ICI 176334 3", bedingten einen Wandel der hormonalen Androgen-Deprivation. Dies hatte zur Folge, dab die mit erheblichen Nebenwirkungen belastete Gabe von Oestrogenen von einzelnen Autoren bereits als obsolet gesehen wird [86]. In der Praxis wird die Wirksamkeit der androgenopriven Hormontherapie als unstrittig angesehen, aber Beginn, Dauer, Art bzw. optimale Anwendung werden kontrovers diskutiert [19, 32, 65]. Eine der Altlasten der Hormontherapie besteht darin, dab heute noch nicht zweifelsfrei, in reproduzierten Daten bewiesen zu sein scheint, dab die Kastration ohne zus/itzliche endokrine Manipulation quoad vitam einer kombinierten Hormontherapie unterlegen scheint [19]. Im Tierexperiment unter Verwendung des Dunning-Prostatakarzinoms war keine noch so ,,totale" Androgenblokkade wirksamer als die bilaterale Orchiektomie allein [21]. Im folgenden werden die Prinzipien der Hormontherapie und deren Probleme geschildert.

348

Indikation

1. Palliative prirniire Hormontherapie Da die Hormontherapie in etwa 90% palliativ eingesetzt wird, ist sie beim Nachweis von Lymphknoten- und/oder Knochenmetastasen angezeigt. Eine absolute Indikation zum sofortigen Therapiebeginn ist bei den ersten Zeichen einer Rfickenmarkskompression gegeben. Der Hinweis auf einen unblutig, d.h. ohne Staging-Lymphadenektomie schwierig nachzuweisenden Befall der pelvinen Lymphknoten ist aus dem Korrelationsdiagramm abzuleiten, wenn Stadium und Grad sorgf/iltig bestimmt wurden. Danach haben im Stadium C (Tabelle 1) 50-75% Lymphknotenmetastasen (Abb. 1), die mit bildgebenden Verfahren nur mit 66%iger Sensitivit/it nachzuweisen sind [4, 23].

2. Adjuvante prirniire Hormontherapie Eine adjuvante prim/ire Hormontherapie hat immer dann ihren Stellenwert, wenn dutch eine operative Behandlung das Karzinom nicht radikal zu entfernen ist oder bereits zum Zeitpunkt der Diagnose einzelne region/ire Lymphknoten befallen sind (D 1). Sie wurde bereits in der Vergangenheit nach transurethraler Resektion im Stadium A2 (Ylb) und B (T 2) oder bei Karzinomresiduen (untersch/itztes Stadium T 3) nach vermeintlich radikaler Prostatektomie vorgenommen (Ubersicht bei 3 und 58), im Stadium D1 wieder aufgegriffen (Tabelle 1): Von 70 radikal, prostatektomierten Patienten mit lokalen, niedervolumigen Lymphknotenmetastasen hatten nach 5 Jahren nut 14% der hormonbehandelten versus 88% ohne adjuvante Therapie eine Tumorprogression. Allerdings war der Unterschied in der Oberlebenszeit nicht statistisch zu sichern. Es gilt auch hier die Byar'sche Feststellung aus der II. VACURG-Studie, dab Progression nicht mit Tumortod gleichzusetzen ist [15].

3. Hormontherapie nach Versagen der Behandlung (Salvage) Das bioptisch gesicherte Prostatakarzinom, welches unter perkutaner Hochvolttherapie trotz kurativer Zielsetzung persistiert, wird in der Regel durch androgenoprive Magnahmen bek/impft [38]. Das gleiche gilt fiir das lokale Rezidiv oder den systemischen Progress nach radikaler Prostatektomie [58].

J.E. Ahwein und P, Fauh Hormontherapie des Prostatakarzinoms Tabelle 1. Stadieneinteilung des Prostatakarzinoms - Vergleich des TNM-Systems mit dem ebenfalls gebr/iuchlichen amerikanischen System TNM 1987

AJCC

To

Kein Anhalt ffir Prim~irtumor

T1NoMo TI~

A

Tlb

Az

TzNo- 3Mo

B

Inzidente11keine Metastasen < 3 mikroskopische Herde in der Prostata/

A1

hochdifferenziert, monofokaI > 3 mikroskopische Herde in der Prostata/

rn~flig differenziert, multifokal auf die Prostata beschr/inkt/

intrakapsuldr ; lymphogene Metastasen m6glich < 1,5 cm in gr6gter Ausdehnung > 1,5 cm in gr6gter Ausdehnung oder ein Lappen

T2a T2b

B2

T3No_3M o

C

extrakapsulfir; lymphogene Metastasen h/iufig

T,~No 3Mo

C

gr6Ber T3 : fixiert an Beckenwand/ infiltriert Nachbarorgane

Tl_4Nl_aM0_ 1 D

alle Prim/irtumorstadien;

B1

Metastasen obligat N1-2Mo

D1

N3Mo,1

D2

Lymphknotenmetastasen< 5 cm/

intr apelvin Lymphknotenmetastasen> 5 cm/

extrapelvin

% 60-

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Dehydroepiandrosteron ACTH\ ~.

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tastasierten Prostatakarzinoms nicht zuletzt - auch aus forensischen Griinden - bereits zum Zeitpunkt der Diagnosestellung eingeleitet wird. Interessant ist in diesem Zusammenhang eine Beobachtung, dab die Uberlebenszeit in Jahren mit dem Alter des Prostatakarzinom-Patienten zum Zeitpunkt der Orchiektomie steigt [24, 49].

Ziel und Wirkungsweise Ziel einer endokrinen Tumortherapie ist es, den Kontakt des wachstum-stimulierenden Hormons mit der Target- bzw. Tumor-Zelle zu unterbinden bzw. zu drosseln. Eine derartige Androgendeprivation ist auf unterschiedlich Weise und in jeder H6he des Regelkreises m6glich (Abb. 3).

Abb. 3. Wechselbeziehungendes m/innlichen Hormonhaushaltes. Der Angriffspunkt der verschiedenen Modalit/iten einer Hormontherapie wird dargestellt

sprungs seien und fordern deswegen die komplette Androgenblockade. Durch die zusfitzliche Gabe eines Antiandrogens nach durchgeffihrter Kastration wfirden die, yon der Nebenniere stammenden Androgene, an ihrer stimulierenden Wirkung auf die Prostatakarzinom-Zelle gehindert [47]. Tats/ichlich zeigten Bertagna et al. [10] dab die Nebennieren-Androgene Dehydro-Epiandrosteron, Dehydro-Epiandrosteron-Sulfat und Androstendion bei Nilutamid 1 Gabe nach der Orchiektomie um 20-50% im Vergleich zur alleinigen Orchiektomie abfielen. Eine Oberlegenheit dieser von Labrie [45, 46] beschriebenen kompletten Androgenblockade gegenfiber einer alleinigen Kastration (Orchiektomie oder LH RH-Analoghormongabe) konnte bisher durch entsprechende klinische Studien nicht nachgewiesen werden [21].

I. Androgen-(Testosteron-)Entzug Die chirurgische Kastration (plastische Orchiektomie nach RIBA) ist das einfachste, zuverlfissigste und kostengfinstigste Verfahren zum TestosteronEntzug und senkt binnen 24 Stunden das PlasmaTestosteron auf 20-50 ng/dl, wodurch 90% des zirkulierenden Tetosteron eliminiert werden [74, 81]. Eine Progession des Prostatakarzinoms nach der Orchiektomie wurde auf die fortdauernde Sekretion adrenaler Androgene zurfickgeffihrt [70]. Eine erh6hte 17-Ketosteroid-Ausscheidung im Harn und ein Anstieg der adrenalen Androgene im Serum bis zum 10-fachen [8] fanden zahlreiche Untersucher, nachdem Candy [29] erstmals einen Androstendion-Anstieg post castrationem gemessen hatten. Labrie u. Mitarbeiter [45, 46] meinen, dab 40% der prostatotropen Androgene adrenalen Ur-

If. Suppression der LH-Produktion Oestrogene in vivo sind zwar typische LH-Suppressoren, die in vivo nur indirekt lediglich fiber den nachfolgenden Abfall des Plasma-Testosteron auf die Prostata wirken (Abb. 3), aber eine unmittelbare ,,kanzeroide" Wirkung auf die Prostata ist mit pharmakologischen Dosen nicht zu erzielen [13, 17, 85]. Eine direkte zytotoxische Wirkung wurde nach Gabe yon 1-5 mg DES anhand der morphologisch nachweisbaren Zerst6rung der Prostatakarzinomzellen allerdings zur Diskussion gestellt [75]. Selbst wenn man eine gleichartige Wirkung aller Oestrogene unterstellt [18], ist zu beachten, dab Poly6stradiolphosphat 7 in einer monatlichen Dosis yon 160 mg i.m. keine vollstfindige LH-Hemmung bewirkt [41]. Stege et al. [78] nahmen sich

352

J.E. Altwein und P. Faul: Hormontherapie des Prostatakarzinoms

Honvan Einleitung der Therapie

~30 E

Dauertherapie

LHRH

LHRH [ H~p~

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LH - Anstieg

1111

LH-Erni,edrigung i

Abb. 4. Wirkung yon 3 x 100 mg H o n v a n auf den LH-Spiegel

(gezeichnet nach Griffiths et al. 1976)

Testosteron- Anstieg Testosteron'Erniedrigung

dieses Oestrogens erneut an und fiberprfiften das Absinken des Testosteron-Spiegels nach 160, 240 und 320 mg Poly6stradiolphosphat: nach 4 Wochen war lediglich nach einer Dosis von 320 mg der Testosteron-Plasmaspiegel in den Kastrationsbereich abgesunken. Estramustinphosphat 6 senkt in einer Dosis von 600 mg/Tag per os LH maximal (Abb. 5)9 Hinzu kommt auch der zytotoxische Effekt des Estramustinphosphats, welcher zum einen bei der Prim/irbehandlung von Bedeutung ist, zum anderen kann durch sekund/ire Hormontherapie in etwa 30% eine Regression erzielt werden [6, 69]. Aufgrund seiner antigonadotropen Eigenschaften spielen Gestagene (Medroxypgrogesteronazetat s, Megestrolazetat 9) ffir die prim/ire Behandlung wegen ungenfigender, Phase III-gestfitzter Wirkung keine Rolle mehr [64] - ist Cyproteronazetat 1 ein wirksamer LH-Suppressor mit konsekutivem Testosteron-Abfall [61]. Wegen ihrer Nebenwirkungsarmut haben die agonistischen Analoga des natfirlichen LH-Releasinghormons Bedeutung fiir die Behandlung des

30-

llll

Abb. 6. Einflul3 der Kurz- und Langzeitbehandlung mit LH

RH-Analoga auf Hypophysen-Gonaden-Achse

Prostatakarzinoms gewonnen [72, 73]9 Da die exogene Zufuhr von LH RH die Hypophyse nut dann zu einer lang anhaltenden LH- und FSH-Sekretion anregen kann, wenn das Peptid intermittierend wirkt, n/imlich alle 90 bis 120 Minuten [71] supprimiert seine ununterbrochene Gabe LH und FSH (Abb. 6). Klinische Bedeutung erlangten 5 der fiber 1.400 synthetischen LH RH-Analoga (Tabelle 3). Diese super-aktiven LH RH-Agonisten (,,Superagonisten") ffihren zu Beginn der Behandlung zu einem maximalen LH-Anstieg; nach 7 Tagen wetden bei fortdauernder Gabe die Ausgangswerte

Estramustinphosphat 600 mg / d / p.o.

20-

10-

,z,,=,.I,,T,,T, O'

Kontrollen

1

2

3 4 Monate

6 Abb. 5. LH-Spiegel unter einer Behandlung mit

Estramustinphosphat 600 mg/die (41)

J.E. Altwein und P. Faul: Hormontherapie des Prostatakarzinoms

353

De,of

Tabelle 4. Behandlung des Flare up-Ph/inomens wfihrend der LHRH-Analoga Gabe

Depot

Depot

t

t

>601U/I

60

1) Cyproteronazetat (Androcur| 300 mg i.m. eine Woche vor dem Analogon; hingegen ist die Wirkung bei simultaner Androcur-Gabe schwach (Smith 1987),

~0

2) Flutamid (Fugerel| : W~ihrend Labrie et al. (1987) bei simultaner Gabe von 750 nag p.o./Tag eine gute Wirkung beobachtete, konnte dies von anderen Autoren nicht best/itigt werden (Aulitzky et al. 1987).

~0 30

3) Nilutamid (Anandron| 3): 300 mg p.o./Tag simultan wurden als wirksam beschrieben (Kuhn et al. 1987).

I

2O

4) Di/ithylstilb6strol (DES): 3 mg p.o./Tag eine Woche vor dem Analogon erwiesen sich als ungenfigend wirksam (Stein et al. 1985).

10 5 0

unterschritten und LH bleibt supprimiert [12]. Das Plasma-Testosteron verh/ilt sich gleichsinnig; zwischen dem 3. und 6. Tag nach Applikation des LH RH-Analogon wird der Ausgangswert um 20% [87] fiberschritten (Abb. 6). Dieser therapeutisch ung/instige Testosterongipfel kann die Symptome des ProstatakarzinomPatienten verschlimmern (,,flare up"): 1. Intensivierung der Knochenschmerzen, 2. Phosphatasenanstieg, 3. Zunahme der obstruktiven Miktionsbeschwerden, 4. Paraplegie, so dab eine antiandrogene Vorbehandlung notwendig ist (Tabelle 4). Die t/igliche s.c. oder intranasale Zufuhr des LH RH-Analogons belasten den Kranken bisher sehr. Nach Polymerisation mit d,l-Lactid-Glycolid

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Depot

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Toge Abb. 7. Auswirkungen einer Zoladex-Depot-Injektionsserie auf LH - und Testosteronspiegel (n =4 Patienten) (nach Ahmed et al. 1986)

F ] = SHBG

9.0 [ ]

= Testosteron

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7.0

-I-

5.0 o

1

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3.0

1.0

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65

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Abb. 8. Sexualhormon Bindungsglobulin(SHBG) und Testosteron unter der Behandlung mit Di/ithylstilb6strol (DES), Orchiektomie, Estramustinphosphat oder deren Kombinationen (nach Sandberg 1980)

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J.E. Altwein und P. Faul: Hormontherapie des Prostatakarzinoms

entstehen Depot-Pr/iparate (Goserelin), die monatlich unter die Bauchhaut injiziert werden k6nnen [26], ohne ,~nderung des endokrinen Effekts. Dies gilt auch fiir Buserelin, Nafarelin und D-Try LH RH sowie Leuprorelin (Tabelle 3). Letztlich senken alle LH-Suppressoren das Plasma-Testoderon (Abb. 7) zuverl/issig [1, 7, 12, 26, 40, 46, 741. Vom Referenz-Oestrogen DES miissen 3 mg verabreicht werden, um Testosteron konstant und reproduzierbar zu senken [74]. Unter der Oestrogen- und Estramustinphosphat6-Therapie steigt aber auch die Tr/igereiweiB (SHBG)-Konzentration auf das 8fache (Abb. 8), so dab die ffir die Tumorzelle entscheidende Menge des freien (physikalisch gel6sten) Testosteron auf 1/4 f/illt [51]. Dieser Oestrogeneffekt erkl/irt m6glicherweise die klinische Wirkung von DES-Dosen unter 3 rag. IlL Hemmung der Androgen-Synthese Eine Vielzahl von therapeutisch nutzbaren Hormonen vermag die Androgenbiosynthese zuhemmen (Tabelle 5). Teilweise wirken sie nur beim Tier, Tabelle

5. Inhibitoren der Androgen-Synthese

Enzymschritt

Substanz

20,21-Desmolase (--~ Cholesterin 4) 17,20-Desmolase (-----+ z~4 und A5 4)

Aminoglutethimid(Orimeten| Ketoconazol (Nizoral| Spironolacton (Aldactone| Cyproteronazetat (Androcur| Ostrogene Ketoconazol (Nizoral| Cyproteronazetat (Androcur| Ostrogene Medrogeston (Prothil|

3 fl-OH Dehydrogenase (----' ~s $)

Adrenale Androgene

/

aber nicht beim Menschen, beispielsweise LH RHAnaloga [72, 82]. Teilweise wird diese Synthesehemmung yon der Hauptwirkung iiberdeckt: Cyproteronazetat 1, Oestrogene und Medrogeston lo, Spironolacton 11, Aminoglutethimid 12 und Ketoconazo113 sind wegen ihres hemmenden Effektes auf die Bildung testikulfirer und adrenaler Androgene theoretisch interessant [14]. Klinisch haben jedoch sowohl Spironolacton (Hyperkali/imie), Aminoglutethimid (adrenale und thyreoidale Insuffizienz) und Ketoconazol (Hepatotoxizit/it und Septicaemie ) wegen ihrer Nebenwirkungen keine Bedeutung [62, 83, 88].

IV. Hemmung der Androgen-Wirkung auf die Target-Zelle Antiandrogene sind Endorgan-Antagonisten; die ,,reinen" Antiandrogene haben, verkfirzt formuliert, keine weiteren endokrinen Effekte [20]. Sie wirken kompetitiv auf den Androgenrezeptor aller Target-Organe [14, 84, 85] (Abb. 9), also einschlieBlich des Hypothalamus und der Hypophyse [61]. Im Sinne dieser Definition sind reine Antiandrogene (Flutamid 2, Nilutamid 3 und ICI 1763343a), antigonadotrope Antiandrogene (Cyproteronazetat 1 Megestrolazetat 9) und Pharmaka mit antiandrogener Nebenwirkung zu unterscheiden (Cimetidin t4 Spironolacton 11). Mit Ausnahme von ICI 176.3343a [27, 28], welches allerdings bisher in der BRD noch nicht zugelassen ist, hemmen die reinen Antiandrogene nicht nur (erwiinscht) die Androgenrezeptoren in der Prostata, sondern auch (unerwfinscht) die zentralen Androgenrezeptoren des Hypothalamus und der Hypophyse, so dab LH RH und LH ohne

Testosteron

\ ,5et- Dihydrotestosteton, Cyproteror ,cetat~)... ~ ~ - J Flutamid "~. \_ ~ Nilutamid ~ . )~ozeptor Casodex

Abb. 9. Beeinllussungdes Androgenstoffwechselsin der Prostata (-Karzinom-) Zelle durch Antihormone

J.E. Altweinund P. Faul: Hormontherapiedes Prostatakarzinoms Rfickkoppelung ausgeschfittet werden [66]. Der steigende LH-Spiegel zieht einen steigenden Testosteron-Spiegel nach sich, der die Blockierung der prostatischen Androgenrezeptoren m6glicherweise neutralisiert (Escape-Ph/inomen). Daraus resultiert, dab der Patient zwar seine Potenz nicht verliert - im Gegensatz zu den fibrigen Formen der Hormontherapie - aber m6glicherweise infolge des Escape-Ph/inomens das Wachstum des Prostatakarzinoms nicht supprimiert bleibt. Die Aromatisierung des Testosterons erklfirt die Gyn/ikomastie und Mastodynie der Patienten, die mit Flutamid 2 und Nilutamid a behandelt werden. Bei der Therapie sollten die Patienten, deren Potenz nicht zu berficksichtigen ist, aul3erdem chirurgisch oder chemisch kastriert werden.

V. St~irung des Androgen-Synergismus Die Prostata ist ein Prolaktin-Zielorgan [36, 39, 55, 89]. Prolaktin potenziert die Androgen-Wirkung auf die Prostata [22]: seine intraprostatische Bindung ist Androgen-abhfingig [89] : Beim Prostatakarzinom wurde daher konsequenterweise der Einsatz yon Prolaktin-Inhibitoren erprobt, konnte sich aber wegen der schlechten Vertrfiglichkeit der Antiprolaktine bei ungenfigender Wirksamkeit im posthormonalen Relaps nicht durchsetzen [16]. Die Bedeutung der Hyperprolaktinfimie als ungfinstiges prognostischen Zeichen [9, 55, 86] wird verw/issert, wenn ein Strel3- oder Therapie-bedingter Anstieg des Prolaktins (Oestrogen, Cyproteronazetat 2) nicht berficksichtigt wurde [39, 43].

Therapeutische Konsequenzen und SchluBfoigerung Orchiektomie und Oestrogene sind die klassischen Behandlungsmodalitfiten des Prostatakarzinoms [2, 32, 33, 37]. Die Einffihrung neuer, antiandrogen wirksamer Substanzen bei der Behandlung des Prostatakarzinoms hat zum Ziel, eine Progression des Tumorleidens zu verz6gern oder ein Rezidiv gfinstig zu beeinflussen [73]. Bei/iquieffektiver Androgen-Deprivation sind wegen ihrer Nebenwirkungen Oestrogene allen anderen antiandrogenwirksamen Therapieformen unterlegen. Entsprechend hat die bis vor kurzer Zeit noch praktizierte Kombinations-behandlung yon Orchiektomie und Oestrogenen keine Berechtigung mehr. Dies gilt bedingt - auch ffir die sekund/ire Therapie yon Patienten, deren Erkrankung trotz Orchiektomie fortschritt. Die Wirkung der Antiandrogene entspricht derjenigen nach Orchiektomie. Flutamid 2 als reines, nicht steroidales Antiandrogen scheint vor al-

355 lem bei den Patienten Vorteile zu bieten, die grogen Wert auf ihre Libido und sexuelle Potenz legen. Bedingt durch eine vermehrte Sekretion hypothalamischer Neurotransmitter, wie vor allem Noradrenalin, treten jedoch Hitzewallungen mit oder ohne Schweil3neigung a u f - vergleichbar den klimakterischen Beschwerden der Frau -. Diese Hitzewallungen beobachtet man aber auch nach Orchiektomie, nach LH RH-Analoga, auch in Kombination mit Flutamid. Sie treten jedoch nicht bei Behandlung mit einem Antiandrogen auf, welches neben der rein antiandrogenen auch eine antigonadotrope Wirkung besitzt, wie Cyproteronazetat ~ (Tabelle 4). Nach neuen Erkenntnissen k6nnen trotz der vermehrten LH-Ausschfittung und der daraus resul-tierenden erh6hten Testosteron-Biosynthese in den Leyding-Zellen auch reine Antiandrogene wie Flutamid 2 und Nilutamid 3 zur Monotherapie des fortgeschrittenen Prostatkarzinoms verwendet werden [59, 60]. Im Gegensatz zu den antigonadotropen Antiandrogenen wird bei den reinen Antiandrogenen (z.B. Flutamid 2) die erektile Potenz nicht negativ beeinflul3t [52]. Das gr613te Interesse unter den neuen hormonellen Behandlungsmethoden haben in der letzten Zeit die LH RH-Analoga erfahren. Nachdem zun/ichst unterschiedliche Applikationsformen, wie t/igliche subkutane Injektionen Leuprorelin ai und t/igliches Schnupfen von Buserelin an die Compliance des Patienten hohe Anforderungen stellten, vermeiden Depot-Pr/iparate wie Goserelin (Tabelle 3) diesen Nachteil [1]. Mit den LH RH-Analoga gelingt es permanent, den Testosteron-Plasmaspiegel auf Kastrations-Niveau zu senken, so dab diese Therapie einer chirurgischen Kastration gleichzusetzen ist. Die h6heren Kosten gilt es jedoch zu bedenken. Bei der Anwendung ist zu beachten, dab wfihrend der Initialphase (fiber 2 bis 3 Wochen) die LH RH-Antagonisten die hypophys/ire LH-Sekretion stimulieren und der Testosteron-Spiegel in dieser Zeit ansteigt. Erst nach Verbrauch (,,Down-regulation") dieses gonadotropen Hormons kommt es zu einer chemischen Kastration. Um eine m6gliche Tumoraktivierung (Flareup) mit Schmerzen zu vermeiden, ist vor allem w/ihrend der Initialphase der Behandlung ein Antiandrogen zus/itzlich empfehlenswert. Demzufolge sollten Patienten mit einer metastasen-bedingten drohenden Querschnitts-Symptomatik oder schmerzhaften Metastasierung von einer Behandlung mit LH RH-Analoga ausgeschlossen werden. Im allgemeinen besteht keine Notwendigkeit, Patienten, die einer Orchiektomie zustimmen, mit anderen Hormonen zu behandeln; denn auch

J.E. Altwein und P. Faul: Hormontherapie des Prostatakarzinoms

356 TabeUe 6. Vergleich der Nebenwirkungen LHRH-Analogon (Depot) Gynfikomastie Hitzewallungen Impotenz Salz Retention Thromboembolie Hepatotoxizitfit Sehst6rungen Pneumopathie

+ +

Kastration

Qstrogen

Flutamid

Anandron

Cyproteronazetat

--

+

+

+

+

+ +

-+

(+) --

(+) _

-+

-

+

-

_

(+)

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+

+

+

--

heute noch fehlen klinische Daten, welche den SchluB zulassen, dab die Orchiektomie jeder anderen androgen-suppressiven Manipulation unterlegen ist. Eine ilquieffektive Androgen-Deprivation vorausgesetzt, wird die Wahl der Therapie-Modalitilt von Nebenwirkungen, Akzeptanz durch den Patienten und Kosten beeinflugt (Tabelle 6). Trotz der Begeisterung ffir das Konzept der kompletten Androgenblockade steht fest, dab eine gewisse Subpopulation beim Prostatakarzinom existiert, die Androgen-unabhilngig wilchst und wahrscheinlich ffir den ProgreB der Karzinomerkrankung verantwortlich ist. Beim fehlenden Ansprechen oder Tumorprogression nach einer rein androgen suppressiven Therapie ist unter einer Sekundilrbehandlung mit Estramustinphosphat 6 noch mit einer Remission von ca. 30% zu rechnen [6]. Durchschlagende Therapie-Erfolge mit einer konventionellen Mono- oder Polychemotherapie, welche aufgrund der heute bekannten heterogenen Zellklonpopulation des Prostatakarzinoms sinnvoll erscheinen wfirde, konnten klinisch bisher an einem gr6geren Krankengut nicht nachgewiesen werden. Literatur

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Prof. Dr. Peter Faul Urologische Abteilung Stadtkrankenhaus Memmingen Bismarckstr. 23 D-8940 Memmingen