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Programmierte Stimulation für die In-vitro-Fertilisation B. lmthurn, E. Macas, E. Hotz, P. J. Keller Departement für Frauenheilkunde, Endokrino logische Klinik, Univ ersitätsspital. Zürich , Schweiz
Personelle und organisatorische Probleme veranlaßten uns, die für die ln- vitro-Fert iltsation erforderliche Stimulation programm iert durchzuführen und Follikelpunktionen möglich st nu r von Diensta g bis Freitag vorzunehmen. Zwec ks Pestleg urig des Stim ulations beginns wur de Norethistero naze tat (Primolut-Nor) in einer Dosierung von 10 mg/d für eine Dau er von 10 - 25 Tagen verschrieben. Der erste Einnahmetag war der 2. oder 3. Tag des vorange henden Zyklus . der letzte immer ein Montag . Am da ra ulTolgenden Freitag wurde die Stimulation mit täglichen Injektionen von 0, 1 mg D-Trp-6-LHRH s. c. (Decapeptyl) einge leitet. In Grup pe A setzte die Behandlung mit HMG 150 I. E.ld (Pergo na l) 2 Tage spä ter ein. In Gruppe B wurde dieses Vorgehen individualisiert, und zwar sowohl bezüglich des Beginn s wie der Anfangsdosierung der HMG-Applikation. 10 ultra schallgesteuerte trans vaginale Follikelpunktionen wurden von Januar bis März 1990 in Gruppe A du rchgeführt, 29 von Apr il bis Dezem ber 1990 in Gru ppe B. Die Indikation zur IVF wa r bei allen Patientinn en eine tubare Sterilität. Alle Punkt icnen konnten wä hrend der vorgese henen Wochentage durchgeführt we rden. In Gru ppe A mußten 5 von 15 Stimulationszyklen (33 %) abgebroche n werden. Insgesamt 53 Oozyten (5,3 ± 2.3 pro Punktion ) wu rden gewonnen, 62 % te ilten sich. Schwangerscha fte n wurden nicht erzie lt. In Gruppe B konnte die Zahl der Stimu lationsabbrü ch e auf 1 von 30 Zyklen (3 %; p < 0.025) redu ziert we rden. Es wurden wesentlich meh r Oozyten gew onnen (7,8 ± 3,1 pr o Punkti on ; p < 0.0 5) und die Teilungs ra te lag höher (74 %; n. s.). Die klinische Schwangerscha ftsrate stieg unter Berücksichtigung des Einsatzes von kryokonse rviert en Embryo ne n auf 30 % pro Stimulationszyklus (9/ 30; p < 0,05 ) an. Aus diesen Resu ltat en ergibt sich. daß das individualisierte, mit Norethiste ronazetat programmie rte .S ho rt-termr- Pmtokoll eine verläßliche Stimulationsm ethode ist. insbesondere wen n die IVF in ande re operative Aktivitäten einer Frauenklinik integriert wer den muß.
Geb urtsh. u. Frauenheilk . 52 (992) 27-31 © Georg Thieme Verlag Stuttgart ' New York
Programmed Stimulat ion für In Vitra Fertilisatio n A programmed stimulation protocol for in vitro fertilisation was evaluated in order to perform oocytes as pirati on fro m Tues day to Frid ay only. For this purpose , noreth isterone acetate (Pr im olut-Nor) was given in a daily dose of 10 mg for 10 - 25 days, sta rting on the 2nd day of the preceding cycle and ending on a Monday. The stimulation was started on the following Friday by ad ministe ring daily 0.1 mg D-Trp -6-LHRH s. c. (Decapeptyll, In gro up A (preliminary stud y) the tr eat ment with HMG 150IU/d (Per gonal) was initiated two days later. In gro up B the treatment with HMG was ind ividualised with respect to the initial dose and the starting point. 10 ultrasonographic, needle-guided . tran svaginal aspirations were performed from January to March 1990 in Group A. 29 as pirat ions from Apr il to Decemb er 1990 in Group B. lndi cation for IVF in all patient s was tuba l infertility. All asp irations were possible from Tues day to Friday. - In Group A 5 of 15 cycles (33%) had to be cancelled. A total of 53 oocytes (5.3 ± 2.3 per aspira tion) were retrieved. Cleavage per oocyte took place in 62 %. There was no pregnancy. - In Group S, the cancellation rat e could be reduced to 3 % (1/3 0 cycles ; p < 0.025). 227 oocytes were recovered (7.8 ± 3.1 per as piration ; p < 0.05 ) and there was a higher cleavage ra te (74 %, n. s.), The clinical pregnan cy rate (with allowance for progressive introduction of freezing) increased to 30 % per stimulation cycle (9/ 30. p < 0.05). lt was concluded, that an individualised norethisterone acetate programmed short-term protocol is an accurate method for ovarian stim ulation, particularly if IVF must be integrated into other clinical activities .
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Zusa mmenfassung
Geburtsh. u. t rauenh eilte 52 (1992)
B. lmthurn. E. M acas. E. Hotz. R 1. Keller
Tab.l Sterilitätsfaktoren.
tubare Sterilität männliche Subfertilität Endometrtose Anovulation bei PCO-S Fehlen von 1 Ovar
Gruppe A n = 15
GruppeB n = 30
15
30
5 1 3 1
10 3 5 5
von 10 mg /d für eine Dau er von 10 - 25 Tagen versc hrie ben. Der 1. Einna hm etag wa r der 2. oder 3. Tag de s vora ngehenden Zyklus, der let zte imm er ein Mont ag. Am darauffo lgende n Frei tag (Tag 1) \.. . urd e die Stimu lation mit täg lichen Injektionen von 0 ,1 mg D-Trp6-LHHII s. c. (Deca peptyl . Fer ri ng) einge leitet. Die we itere Behand lung wurde in Gru ppe A un d in Gruppe B untersch ied lich ge ha ndha bt, und zwa r s owohl bezüglich de s Beginn s wie de r Anfangsdo sieru ng der HrvlG-Ap plika tion.
n.s. n.s. n.s. n.s.
Gruppe A (Pilotstudie) 1S Stim ulaü o nszvkle n wu rde n in der Zeit von Janua r bis März 1990 du rchgefü hrt. Die Beha nd lun g m it je we ils 150 I. E. HMGId Il'ergcn al. Serono) setzte im mer 2 Tage (Ta g 3) na ch Begin n der täglic he n Deca pep tyl-Injc ktic nen ein .
Ein leitu ng
Bis vo r kurze m ba sierten die ova riellen Stimul ationsprotokoll e für die ln-vitr n- Fer tillsaü on (IVF) a uf dem individu ellen Zyklus de r Pati entin . Der s po nta ne Eintritt de r Mens truation erla ubte kein e Voraussage des Zeitpunkts de r Folhkolpu nkuc n. was oft sow ohl für die Patien tinne n a ls a uc h für da s beh and elnde Team eine sta r ke Bela stung bed eu tete. Entsc he id unge n konn te n nur von Ta g zu Tag gefällt werde n. di e Orga nisa tion des Eingriffes wa r mei st erst s pä t un d a n Woch en enden oft nur un ter grö ßte n Schw ie rigke iten mö glich .
Gruppe B 30 Stimu lationsz yklen wu rden in der Zeit von Apr il - Dezemb er 1990 du rchgefüh rt. Die Beh and lung mit IIrvlG er folgte in 11 Zyklen ana log zur Gruppe A. War die Patien tin 35jä hr ig oder älter (9 Zyklen), wu rde die HMG-Beha ndlung m it 225 I. lUd begon nen . Bei Patientinnen mit polyzysti sch em Ova rsy ndr om (5 Zykle n), we lche ei ne vers tä r kte ovari elle Antwo rt erwa rte n ließe n , wurde die Anfangsdos ieru ng auf 75 I. li.zd red uziert. Patientin nen m it eine r a na m nc stisch un genügenden ovar iellen Antwort a uf H ~I G oder ei ne m frü hzyklisch erhöhte n Ser urnFSH (5 Zyklen ) wu rden ber eits vom Tag 1 a n 300 I. E. H ~1 G/ d a pplizie rt (Ta b . 2).
Die a rtifizielle Men stru ation sau slösung mit ei ne m Ges tage n (1) ode r eine r Üstrogen -Gestagen -Kombinat ion erwies sic h a ls gee igne tes Konze pt zur Pro grammi erung des Stimulat ions beg inns . Die a nsc hließende GnRHaHMG-Stimulati on mit e inem ..Shor t-te r m"-Protokoll (SP) (2. 3) erlaubte zude m a uc h eine rech t zuve rlässige Pro gn ose des Follikelpun ktions tages. Auße rde m brac hte es da s Problem des vorze itige n UI -Ansti eges unter Kontro lle. Er mutige nde Hesu lta te (2, 4) ve ra nla ßtun un s , ein un seren Bedürfnisse n a nge pa ßtes. mit Nor et histe ro nazetat pro gr ammi ertes SP einz uführe n und dessen Effektivitä t zu übe rp rüfen .
Je nach Serumöstra diol lE2) wur de arn Tag 6 die HMG-Dosieru ng a ugepaßt. Ab Tag 8 wurden täglich ei ne vag ina lsonegr a ph ische Follikulometrie IHitach i Ultrascha ll-Sca nner EUB-4 10 m it Vag inalsch allkopf 6,5 ~I H z ) sowie eine Ez-Besü mmu ng du rchgefü hrt. Die Ovu latio nsi nduktion er folgte durc h Gab e von 10000 I. E. BeG i. m. If'regnyl. N. V Orga no n), wen n m ind estens 2 Follikel eine n Durchm esser von 16 m m e rreicht hatte n und ei n im Verhä ltnis zu r Anza hl Follike l adäquater E2-Anstieg vor lag. Gleichzeitig wurden die Deca pcptyl-lnjektionen gestoppt. 35 Stun den s päter erfolgte d ie ultraschallgest euerte. tran svagina le Follikelpun ktio n in Loka lanästhesie. Bei pr äovulat orischen E2-Werten über 15 nmoIlI wurde die Stim ulation \vogon zu ho hem Risi ko für ei ne ovarielle Hypers timulation ab gebroch en .
Ma teri al und Met hod ik 4-0 Patie nt in nen de s IVF-Program mes der Univer s itäts frauen klinik Zü rich w urden nachei na nde r in z\.. . ci Gruppen (A + Hl in un terschiedlicher Weise m it ei nem progr a mm ierten SI' sti mulier t. Gruppe A umfaßte 15 Pa tien ti nn en mit 15 Sti m ulaü c nszy klen . Gr uppe B 25 Patientinn en mit 30 Stim ulationszyklen . Das dur ch sch nittli che Alter der Patien tinn en betrug in Gruppe A 35. 0 ± 4.0 Jahre (26 - 4 0) und in Gruppe B 33, 5 ± 3,5 .1ahre 126 - 4 0); ein s tgniflka nter Unte rschied be stand dabei n icht. Die Indikati on zu r IVF wa r bei a llen Patie ntinne n ein e tubare Ste rilitä t. Zusä tzliche Ste rilitäts faktoren waren män nlich e Subfertilität (WHO-Eja kulat s parameter). Endornct riosc. Anovulation be i polyzystische m Ovarsynd rom un d da s Feh len eines Ova rs (Tab. 1).
Oie Kulturbed ing un gen für die In-vitro-Fertilis a-
uon. die Insemination u nd die Emb ryo ku ltur wurden bereit s anderno rts besc hrie ben (5). Wä hr end fr üher da s Kultu rm edium mit hitzeinak tivier tem Na belsc h nurser um s upple me ntie rt wu rde , w urde dafü r ab 199 0 hom ologes Pat ientinnen seru m verwende t. 24 Stu nde n nach der Fo llikelpu n ktion erfolgte die erste Kontrolle der Oozyte n , um d ie Fertilisati on zu dok um en tiere n und d ie Anza hl der Pronukl ei zu bestimm en . Nac h weite re n 24 Stunden wu rde n 1 - 4- Em br yone n im Zwei- bis Achtze llsta dium in da s Ca vum uteri tra nsferiert (lim bryotransfer se t 1\-.1 1.1.5 ·40 10; Willia m A. Cook. Aus trulienl. Überzä hlige Em bryonen wurde n in 1,5 M Propandiol (PHOII) eingefroren und in flüssigem Stickstoff gelagert (6). Die Lutealp hase wurde bei pr äovulato r ischen E2-Werten unter
Zur Progr a mmi eru ng der Stimul at ion wurde Nurethis teronaz etat (Pr imol ut -Nor. Seh er ingt in eine r Dosierung
Tag
normal
reduziert Alter z- 35 Jahre
verstärkt
FSH " 10 I. EJI Anamnese
2 3 4
GnRHa
GnRHa
GnRHa
GnRHa
GnRHa + HMG 150 I. E.
GnRHa + HMG
Z2 1. E.
GnRHa + HMG 300 I. E. GnRHa + HMG
300 1.E. GnRHa + HMG 300 1. E.
I
GnRHa GnRHa GnRHa + HMG
225 1. E.
Tab. 2 Stimulationsmodusbeiunterschiedlicher ovarieller Ansprechbarkeit.
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Geburtsh. u. Frallenheilk. 52 ( 992)
Programmierte Stimulation für die In-ritro-Fertilisatlon
%
Tab. 3
40
erwartete ovarielle Reaktion
Gruppe A n =: 15
normal verstärkt reduziert
0 %(0/3) 100 %(3/ 3)
39% 33 %
29
Stimulationsabbruchrate in Relation zurovariellenAnsprechbarkeit. GruppeB n ~ 30
30
20 10 0%
MO Abb.l
I DI
18 %
MI
I
DO
i
FR
FSH" 10 I. E./I; 0%
SA
0%
SO
Anamnese Alter 2= 35 Jahre Total
100 %(212)
0 %(0/1 1) 0 %(0/5) 20 %(1/5)
0 %(017)
0 %(0/9)
33 %(5/15)
3 %(1130)
p < 0.05 n. s.
p < 0.025
Follikelpunktionstage(n =: 39), Tab.4 Pro Punktiongewonnene Oozyten in Relation zur ovariellen Ansprechbarkeit.
Die Resultat e wurd en sta tis tisc h mit dem Tc'lest und mit de m Chil- lhst. wo nöt ig mit 'ra tes -Korr e kte r. a na lys iert.
erwartete ovarielle Reaktion
Gruppe A n =: 10
Gruppe B n =: 29
normal verstärkt reduziert
6.7 ± 2.0 (3)
6,9 ± 1.8 (11)' n.s. 12.2 ± 1,2 (5)
Anamnese Alter 2: 35 Jahre Total
Zu r Fes tlegu ng des St im ulat.ions begin ns wu rde Nore th iste ro nazeta t in Grup pe A du rch s ch ni ttlich 17.7 ± 2.5 Ta ge (13 - 2 1) und in Gru p pe B 17.2 ± 4 .0 Ta ge (10 - 25 ) ve rsc h r ie be n . Eine Ne be nw irk u ng vo n se it.en des Gesta gen s t rat nur e in m a l in Form e ine r gene ralis ierte n Urtika r ia a uf Die (in Hlla -IIMG-Stimulation daue rt.e in beiden Gr up pen pr a ktiscb gle icb la ng (A: 11, 0 ± 1,0 ; B: 11,0 ± 0 .9). In Gr u pp e R wu rde p ro Pun ktion s zyklu s m eh r HMG (24 .3 ± 12.6 Amp . 11 75 I. E. ; 10 - (0) a ls in Gr u pp e A (19 .7 ± 11,9 Am p. 11 75 I. E.; 10 - 53 ) zu r Stim ulation benö tigt tn . s .). Ebe nfa lls nich t. s ignifikan t unterschi ed en s ich di e E2-We rt.e a m Ta ge de r Ovu lation s indu ktion (A: (,.0 ± 1,8 n rno l/I, B: 7.2 ± 2.3 nmol/ ll, 5 von 15 St im ulationszy klen (3 3 (}{l) mu ßt en in Gr u pp e A abge b rochen we rden , 2 Zyklen wege n En tw icklu ng nu r eines Follike ls . 3 Zyklen wege n p räovulator ische n Hz-we rte n vo n ü ber 15 nmo l/I bei Patientinn en mi t po lyzystisch em Ova rsyn drom . In Gr u ppe B ko n nt e d ie Ab b ruch ra te m it ve rä nd ertem Stim ulatio ns p ro to koll bei ve rgleich bare m Kranke ngut auf 3 % (1 vo n 30 Zyklen; p < 0.025) gese n kt we rden (Ta b. 3). Was di e Pro gramm ierun g a n be la ngt , ko n nten a lle Pat ie nt in ne n a n den vorgese he ne n \Voch en ta gen pun kt iert we rd en. me iste ns a rn Die nstag od er Mittwo ch (72 %). s o da ß a ucb d ie Em b ryotr a ns fers in d er Hege l nicb t a m Wocbe ne nde s ta ttfa nde n iAb b. 1I. In Gr uppe A wu rden 10 . in Gr u pp e B 29 As pira tione n durch geführt. Insgesa m t konnt.en dabei 53 bzw. 227 Oozyt.en gewo n ne n we rde n. Pro Punktion wu rden so m it in Gru pp e B 7.8 ± 3.1 Oozyte n a ufgefu nde n (Ta b. 41. s ign ifika nt m eb r a ls in Gr up pe A (5.3 ± 2.3: p < 0 .0 5). Dies war vor a llem dara uf zu r üc kz ufü h ren. daß in Gr up pe B be i d en ä ltere n Pati enti nn en wese ntlich m eh r Oozyten pro Pu n ktion ge wo n ne n wu rde n (A: 4 ,6 ± 2,0.
5.3 ± 0.8 (4)
FSH" 10 I. E./I; 4.6 ± 2.0 (7)
7.6 ± 2.9 (9)
p < 0.05
5.3 ± 2.3
7.8 ± 3.1
p < 0.05
( ) Anzahl Punktionen Tab. 5
Fertihsierung und Teilung, GruppeA
Oozyten/Pkt.' fertilisierte Oozyten/ Pkt: Fertilisationsrate/
5.3 ± 2.3 3.7 ± 1.8
Gruppe B
7,8 ± 3.1 6.3 ± 2.9
p < 0.05 p < 0.02
69.8 %
80.2 %
n.s.
3.3 ± 1.5 62.3 %
5,8 ± 3,1 74.0 %
p < 0.02 n.s.
Oozyte" Embryonen/ Pkt.' Teilungsrate/Oozyte'
• GruppeAn =: 10. Gruppe B n =: 29 .. Gruppe A n =: 53. Gruppe B n =: 227
R: 7,6 ± 2.9: p < 0.0 5) un d ga nz im Gegensa tz zu r Gru p pe A a lle Fraue n mi t po lyzys tischern Ovarsyndrom pun ktiert we rde n ko nnte n (12.2 ± 1,2 Oozyt.en pro Pu nk tion ). Die r e rti lis ie run gs rat e pro Oozyte rJh b. 5) betr ug in Gru p pe A 69 .8 % un d in Gru ppe B 80,2 % (n. s. I, d ie Teilun gs ra te pro Oozyt.e in Gru ppe A 6 2.3 % und in Gr up pe B 74 ,0 % (n . s. ). Durch schn ittli ch resu ltierten a us Gru p pe B (5.8 ± :l . l ) si gnifika nt m ehr Em b ryonen pr o Punktion a ls a us Gr upp e A (3.:l ± 1.5 ; p < 0 .02) . In Gru ppe A wu rde m it de m Tran sfer von fr isc hen Em b ryone n kein e Patie nti n s ch wa nger. in Gr u ppe B hin gegen 6 (20 % p ro Zyklus ). Bioch em is che Sch wan gers cha fte n wu rd en n icht berück s ich tigt. Bei 10 Patientinnen a us Gr u ppe B konn ten insgesamt 24 m orp hologis ch a ls gut bis sehr gu t e ingestu fte Zwe i- bis Acht ze llem bryo ne n einge fro ren we rde n. 5 Aurt a uzy kle n (14 Em bryone n ) mi t Tr a nsfe r von 11 Em bryo ne n wu rde n bis her d urchgefü hrt. Da raus resul tierten 3 Schw a nge rschafte n. Unter Einschluß
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10 n moll l mit 2500 I. E. IICG i. m . a m 4 .. 7. und 10. Tag nach Ovulat ions indu ktion gestützt. Bei h öher en E2·WerWn erfolgte die Lutealph asen stützung mit Proges teron-Vag ina lsuppositorien 2 x 50 mgl d a b de m Tra nsfer tag. Das He" im Ser um wurd e ers tma ls 14 Tage na ch dem Em b ryotra ns fer best immt.
Geburt sh. u. Frauen heilk. 52 (19 92)
dieser Schwa ngersc ha fte n stieg d ie klinische Schwa nge rscha ftsrate in Gruppe B auf3 0 % pro Stimu lation szyklus an (9/3 0; p < 0.05). Von den 9 erzielte n Schw an gerschaften waren 5 Ein lings- und 2 Zwillingsschwa ngerschafte n. 1 eine Drillingsschwan gerscha ft. 1 Patientin mußte wegen einer Tuba rgravidität la paroskopisch sa niert werden. Eine Patientin abort ierte in der 10. Schwa ngerschaftsw oche. Bei der Drillingsschwa ngerschaft ließ sich bei einem der Emb ryonen ultra sonographisch ab der 13. Schwa nge rscha ftswoche keine Herzakti on mehr nachweisen. Alle weiteren Patientinnen zeigen bis jetzt eine n un auffälligen Schwan gerschafts verlauf Komp likationen im Sinn e einer sc hwe re n. hospita lisationsbedür ftigen ovariellen Hyperstimulation wurden kein e beoba chtet. Diskussion Personalen gpässe im Operati onsbereich und im La bor zwa nge n uns. nach gee igneten programm ierten Stimulationsm ethoden zu suche n. welche eine Beschrän kun g der l'ollikelpunklionen auf die Zeit von Dien stag bis Freita g erlaubten. Wir eva luierten ein ur sprünglich von Zorn et al. (1) vorgeschlagen es un d spä ter mod ifiziertes (3) mit Norethisterona zeta t pro gra mmiert es Sp, das die Vorteile der Prog ra mmierbarkeit des Stimulationsbeginn es und der Follikelpun ktion mit den Vorteilen einer kostengünst igen GnRHa-HMG-Stim ulation kombiniert. Daß Norethistero naz etat keinen nachteiligen Effekt a uf die Stcroidogen ese hat , publizierten kürzlich A nderson et a l. (7). Im Unte rsc hied zu a nde ren Autoren (1 . 3), welche die Follikelaspiration in einem Zeitraum von 5 Tagen plan ten. sollte sie bei uns in nerhalb von nur 4 Wochenta gen stattfinden. Zude m wurde an gestrebt. den bisher erreichten IVP-Qualität ssta ndard zumindest zu halten, wenn möglich a ber noch zu verbessern. Daß diese Anforderungen realisierbar sind . zeigen uns ere Resultate. Vor Beginn der Stimulation wurde den Patien tinn en für d ie Dauer von 10 - 25 Tagen Norethisteronazetat verschrie be n. Ein entscheide nder Vo r- oder Nac hte il eine r kürzeren (4) ode r länge ren (I, 8) Norethisteronaze tatapplikation wa r nicht ersichtlich. Nebe nwirkunge n von seite n dieses Gestagens hab en wir nur einmal in Form eine r generalisierten Urt ika ria beobacht et. Ande re Autoren beri cht eten nicht (4) oder ü ber kein e (8) Nebe nwirkun gen. Die Stimulation begann am Tag 1 mit täg lichen Decapeptyl-Injektio nen. Ungeac htet der Patienlin setzte in Gru ppe A die tägliche Verabreichu ng von 150 I. E. HMG imm er a m Tag 3 ein. Eine Folge dieses fixen Vo rgehen s wa r, daß von insgesamt 15 gesta rtete n Stimulationen 33 % abgesagt werd en mu ßten . Eine Analyse dieser Pilotstud ie (Gruppe A. 15 Slimul at ions zyklen) zeigte folgend es : 1. Die ovarielle Antwort auf die Stimul ation wa r bei Patientinnen mit redu zierter Ans prec hba rkeit tr ntz Anpassung der HMG-Dosierung ab Tag 6 ungenü gend . 2. Pat ienti nn en mit polyzystischen Ovari en zeigten eine derart übe rsc hießende follikuläre Reaktion , daß sä mtliche Zyklen abge broche n werden mußten. 3. Bei älte re n Pati entinn en ( ~ 35 Jahr e) konnten weniger Oozyten gewonne n werden a ls beijüngeren .
B. Imthurn. E. Maras. E. Hots. P. J . Keller
Keiner der vorgen annten Autoren 0 , 4, 8) ber ichtete über Stimulationsprobleme bei Patientinnen mit polyzyslischem Ovarsynd rom . Zorn et al. (I) und Vouthier et al. (4 ) stieße n nur bei Patientinnen mit ungenü gend er ova rieller Ansprechbarkeit auf Schwierigkeiten . Möglicherweise läßt sich dies dad ur ch erklären, da ß Patien tinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom nicht in d iese Studien eingeschlosse n wurden oder aber die überschieße nde ovarielle Antwort keinen Grund für eine n Stimu lati onsab bruch darstellte. Gerli et al. (8) mußten erstaunliche m reise überhau pt keinen Stimulat ionszyklus vorze itig been den . Um die drei festgestellten Schwachp un kte beheben zu können. wur de in Gruppe B du rch eine von Beginn an individuelle HMG-Dosier ung versu cht . die Zahl der Stimulationsabbrüche zu reduzieren und insbeson dere bei den älte ren Patienti nnen die Zahl der as pirierte n Oozyten zu erhöhen. Dies gelang überraschend gut. ind em bei Frau en, welch e eine redu zierte ode r erhöhte ovarielle Ansprechbarkeit erwa rte n ließen. nur noch gera de einer von 10 Zyklen ab gebrochen werden mußte. Darüber hinaus wurden bei den älteren Pat ien tinn en signifikant mehr Oozyten gewonnen. In Gruppe A konnten 5.3 Oozyten pro Pun ktion as piriert werd en . in Gruppe B 7.8 . Die Hesu ltat e in Gruppe A sind durchaus mit den Ergebnissen andere r Zentren mit ähnlichem Slimulalionsprotokoll (I . 4) ver gleichbar. In Gru ppe B kon nten wir da gegen mit dem modifizierten Prot okoll bei gleicher Altersverteilung signifikant meh r Oozyten a bpunktieren. Die in Grup pe B besser en Hesultate lassen sich dad urch erkläre n, daß wie erwähnt bei den älteren Pat ientin nen mehr Oozyten gewonnen werden konnten und Fälle mit polyzystis chen Ovarien mit erfahru ngsgemä ß hohen Oozytenza hlen nicht weg en vorzeitigem Stimulation sab bru ch verlorengingen. - Erstaunlich sind wied erum die Ergebnisse von Gerli et al. (8), weiche im Mittel 15.5 Oozyten pro Punktion ausw iese n. Eine Begründ un g für diese fast dopp elt so hohe Punkti onsau sbeut e ist möglichemreise das wesentli ch tiefere Alter des Palientenk olleklives von durchsch nittlich 31,6 Ja hren. Bei einer Teilungsrate von 62.3 % in Gruppe A und 74.0 % in Gruppe B standen pro Punk tion 3.3 resp . 5,8 Embryone n zum Transfer bzw. zur Kryokonservierung zu r Verfügu ng, Wesen tlich ungünstiger sind d ie Erge bnisse von Vauthier et al. (4) und von Testart et al. (9). Sie ber ichteten bei GnRHa-HMG-Stimulat ionen über Teilungsraten um nur 40 %. und zwa r nach Ausschluß von män nlichen Ster ilitäts faktor en. Ähnlich hohe werte wie in der vorliegende n Arbeit konn ten in der vergleiche nde n Studie von Tes tart et a l. (9) nur mit der Clomiphe n-HMG-Stimulation erre icht werden. Es wurde darau s gefolgert, da ß die Clomiphen-HMG-Stimulation qualitat iv bess ere Oozyten mit höherem Teilun gspotenti al liefere als eine mit Norethiste ronaze ta t progra mmierte GnHlla-l IMG·Stimulatio n. Unsere vorliegende n Dat en bestäti gen diese Annahme nicht. Nac hdem in Gruppe A kein e Patientin schwa nger wurde , konnten mit dem modifiziert en Sttmu lalionsp rotokoll 9 klinische Schwan gerschaften (30 % pro Stimu lationszyklus) erzielt wer den, davon 3 nach Auftau en eingefro rener Embryon en . Diese 3 Schwan ger schaften
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Geburtsh . u. Frauenh eilk . 52 (1992)
Programmierte Stimu lati on fü r die In-oitro-Fertiliscticn
Zusamme nfassend orgt bt sich aus den vorIiegenden Resulta ten . daß da s individu alisierte. mit Noret histeronazet at program miert e .Short-term"-Protokoll ei ne verläß liche Sti mulationsmetho de ist. Die Abbru chrate ist ge ring , die Oozyten zahl hoch und die Oozyte nq ua lität gut. Gleichze itig wird da mit auch die Integration in den klinisch en Alltag und da s übli ch e Ope ra tio ns progra m m e rleich tert.
Literatur Frydman. R.• R. Forman. J .-D. Hainhorn. J. Belaisch -Allart. A. Hazout. J . Testart: A new approach to follicular stim ula tion for in vitrc fertilizati on : pr ogramrned oocyte rctrieval . Fertil. Steril. 4611 9 861, 657- 661. 2 Zorn. J . H.. P. Boyer. A. Guichard : Never on a sunda y: Programrning for IVF-ETand GI FI: Lancet 111987) , 38 5-386 . 3 Holet. E. S. Gadau d. J . R. Zorn. P. Boyer, A. Guichard . L. Ced ard : Ovaria n p rogr amm ing a nd GIFT. Hum. Reprod . 3 (19M8). 563 -565. -I Vauth ler, D.. G. Lefebvre : The use of gonadotropin-rele as ing hor mone a na logs for in vitro fcr tilizat ion : compa rison betwee n the standard for m a nd longactin g formu lation of D-Trp-6lutcinizing hor mone - releasi ng horm on e. Fertil. Ste ril. 51 11989),100 - 10 4. 5 Maca s. E.. Y. Floersheim. E. Hotz, B. lmth urn. P. J . Keller. 11. Walt: Abno rmal ch ro mo somal a r rangements in huma n oocytes . Hurn. Hcprnd. 5 11 990), 70 3-707, f , Macas. E.• M. Xie. P. J . Keller. B. Imthu rn . T. Rülicke : Develop men tal ca paci ties of two-cell mouse em bryos Ire zen by th re e different method s. In Vitro Fert Em bryo Tran s 8 (1991) 208 - 212 . 7 And er scn. H. H.. A. L. Stein. H. J. Paulson . E Z. Stanczyk. A. G. Vijod. R. A. Lobo: Effects of nore th indrone on gona do tro pirr and ovari an ste ro id secretion when used for cycle pr ogramming du ring in vitro fertilizati on . Fertil. Steril. 54 (19901. 96 -101. M Ger ll. S.. J . Hemo hi. P. Part rizio. C. Horre ro. J. P. Balmaced a . S. Silber. H. H. Asch : Progr am ming of ova rian stim ula tion wit h nor ethi nd ro ne acetate in IVF/GIFT cycles . Hu m. Reprod . 4 (1989), 146-148. ') Te start. J .• J . Bela isch-Allart . H. Forman. A. Gazengel . N. Str ubb . A. Hazout , H. l-rydm an : lntluence of d iffer ent süm ulation tr ea tments on oocyte cha rac te ristics - an in vitro fer tilizing a bility. I
Hum. Heprod. 4 (1989) . 192- 197.
Dr. med. lJ. tmthurn Dep artem ent Iür Frau enheilkunde Endokr inologische Klinik Un iversitätss pita l Fra uenklin ikstraße 10 CH-S09 1 Zürich Schw eiz
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unt erst reichen zusätzlich. daß mit dieser Met hod ik qualitativ hochw ertige Oozyten und vitale Embryonen gewonnen werden können. Da bei weiteren 5 Patienti nnen Emb rvonen kryokonserviert sind . best ehen be rechtigte lIo fTn~n gen auf eine nochmals verbesserte Schwangerschafts rate.
31
Programmierte Stimulation für die In-vitro-Fertilisation B. lmthurn, E. Macas, E. Hotz, P. J. Keller Departement für Frauenheilkunde, Endokrino logische Klinik, Univ ersitätsspital. Zürich , Schweiz
Personelle und organisatorische Probleme veranlaßten uns, die für die ln- vitro-Fert iltsation erforderliche Stimulation programm iert durchzuführen und Follikelpunktionen möglich st nu r von Diensta g bis Freitag vorzunehmen. Zwec ks Pestleg urig des Stim ulations beginns wur de Norethistero naze tat (Primolut-Nor) in einer Dosierung von 10 mg/d für eine Dau er von 10 - 25 Tagen verschrieben. Der erste Einnahmetag war der 2. oder 3. Tag des vorange henden Zyklus . der letzte immer ein Montag . Am da ra ulTolgenden Freitag wurde die Stimulation mit täglichen Injektionen von 0, 1 mg D-Trp-6-LHRH s. c. (Decapeptyl) einge leitet. In Grup pe A setzte die Behandlung mit HMG 150 I. E.ld (Pergo na l) 2 Tage spä ter ein. In Gruppe B wurde dieses Vorgehen individualisiert, und zwar sowohl bezüglich des Beginn s wie der Anfangsdosierung der HMG-Applikation. 10 ultra schallgesteuerte trans vaginale Follikelpunktionen wurden von Januar bis März 1990 in Gruppe A du rchgeführt, 29 von Apr il bis Dezem ber 1990 in Gru ppe B. Die Indikation zur IVF wa r bei allen Patientinn en eine tubare Sterilität. Alle Punkt icnen konnten wä hrend der vorgese henen Wochentage durchgeführt we rden. In Gru ppe A mußten 5 von 15 Stimulationszyklen (33 %) abgebroche n werden. Insgesamt 53 Oozyten (5,3 ± 2.3 pro Punktion ) wu rden gewonnen, 62 % te ilten sich. Schwangerscha fte n wurden nicht erzie lt. In Gruppe B konnte die Zahl der Stimu lationsabbrü ch e auf 1 von 30 Zyklen (3 %; p < 0.025) redu ziert we rden. Es wurden wesentlich meh r Oozyten gew onnen (7,8 ± 3,1 pr o Punkti on ; p < 0.0 5) und die Teilungs ra te lag höher (74 %; n. s.). Die klinische Schwangerscha ftsrate stieg unter Berücksichtigung des Einsatzes von kryokonse rviert en Embryo ne n auf 30 % pro Stimulationszyklus (9/ 30; p < 0,05 ) an. Aus diesen Resu ltat en ergibt sich. daß das individualisierte, mit Norethiste ronazetat programmie rte .S ho rt-termr- Pmtokoll eine verläßliche Stimulationsm ethode ist. insbesondere wen n die IVF in ande re operative Aktivitäten einer Frauenklinik integriert wer den muß.
Geb urtsh. u. Frauenheilk . 52 (992) 27-31 © Georg Thieme Verlag Stuttgart ' New York
Programmed Stimulat ion für In Vitra Fertilisatio n A programmed stimulation protocol for in vitro fertilisation was evaluated in order to perform oocytes as pirati on fro m Tues day to Frid ay only. For this purpose , noreth isterone acetate (Pr im olut-Nor) was given in a daily dose of 10 mg for 10 - 25 days, sta rting on the 2nd day of the preceding cycle and ending on a Monday. The stimulation was started on the following Friday by ad ministe ring daily 0.1 mg D-Trp -6-LHRH s. c. (Decapeptyll, In gro up A (preliminary stud y) the tr eat ment with HMG 150IU/d (Per gonal) was initiated two days later. In gro up B the treatment with HMG was ind ividualised with respect to the initial dose and the starting point. 10 ultrasonographic, needle-guided . tran svaginal aspirations were performed from January to March 1990 in Group A. 29 as pirat ions from Apr il to Decemb er 1990 in Group B. lndi cation for IVF in all patient s was tuba l infertility. All asp irations were possible from Tues day to Friday. - In Group A 5 of 15 cycles (33%) had to be cancelled. A total of 53 oocytes (5.3 ± 2.3 per aspira tion) were retrieved. Cleavage per oocyte took place in 62 %. There was no pregnancy. - In Group S, the cancellation rat e could be reduced to 3 % (1/3 0 cycles ; p < 0.025). 227 oocytes were recovered (7.8 ± 3.1 per as piration ; p < 0.05 ) and there was a higher cleavage ra te (74 %, n. s.), The clinical pregnan cy rate (with allowance for progressive introduction of freezing) increased to 30 % per stimulation cycle (9/ 30. p < 0.05). lt was concluded, that an individualised norethisterone acetate programmed short-term protocol is an accurate method for ovarian stim ulation, particularly if IVF must be integrated into other clinical activities .
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Zusa mmenfassung
Geburtsh. u. t rauenh eilte 52 (1992)
B. lmthurn. E. M acas. E. Hotz. R 1. Keller
Tab.l Sterilitätsfaktoren.
tubare Sterilität männliche Subfertilität Endometrtose Anovulation bei PCO-S Fehlen von 1 Ovar
Gruppe A n = 15
GruppeB n = 30
15
30
5 1 3 1
10 3 5 5
von 10 mg /d für eine Dau er von 10 - 25 Tagen versc hrie ben. Der 1. Einna hm etag wa r der 2. oder 3. Tag de s vora ngehenden Zyklus, der let zte imm er ein Mont ag. Am darauffo lgende n Frei tag (Tag 1) \.. . urd e die Stimu lation mit täg lichen Injektionen von 0 ,1 mg D-Trp6-LHHII s. c. (Deca peptyl . Fer ri ng) einge leitet. Die we itere Behand lung wurde in Gru ppe A un d in Gruppe B untersch ied lich ge ha ndha bt, und zwa r s owohl bezüglich de s Beginn s wie de r Anfangsdo sieru ng der HrvlG-Ap plika tion.
n.s. n.s. n.s. n.s.
Gruppe A (Pilotstudie) 1S Stim ulaü o nszvkle n wu rde n in der Zeit von Janua r bis März 1990 du rchgefü hrt. Die Beha nd lun g m it je we ils 150 I. E. HMGId Il'ergcn al. Serono) setzte im mer 2 Tage (Ta g 3) na ch Begin n der täglic he n Deca pep tyl-Injc ktic nen ein .
Ein leitu ng
Bis vo r kurze m ba sierten die ova riellen Stimul ationsprotokoll e für die ln-vitr n- Fer tillsaü on (IVF) a uf dem individu ellen Zyklus de r Pati entin . Der s po nta ne Eintritt de r Mens truation erla ubte kein e Voraussage des Zeitpunkts de r Folhkolpu nkuc n. was oft sow ohl für die Patien tinne n a ls a uc h für da s beh and elnde Team eine sta r ke Bela stung bed eu tete. Entsc he id unge n konn te n nur von Ta g zu Tag gefällt werde n. di e Orga nisa tion des Eingriffes wa r mei st erst s pä t un d a n Woch en enden oft nur un ter grö ßte n Schw ie rigke iten mö glich .
Gruppe B 30 Stimu lationsz yklen wu rden in der Zeit von Apr il - Dezemb er 1990 du rchgefüh rt. Die Beh and lung mit IIrvlG er folgte in 11 Zyklen ana log zur Gruppe A. War die Patien tin 35jä hr ig oder älter (9 Zyklen), wu rde die HMG-Beha ndlung m it 225 I. lUd begon nen . Bei Patientinnen mit polyzysti sch em Ova rsy ndr om (5 Zykle n), we lche ei ne vers tä r kte ovari elle Antwo rt erwa rte n ließe n , wurde die Anfangsdos ieru ng auf 75 I. li.zd red uziert. Patientin nen m it eine r a na m nc stisch un genügenden ovar iellen Antwort a uf H ~I G oder ei ne m frü hzyklisch erhöhte n Ser urnFSH (5 Zyklen ) wu rden ber eits vom Tag 1 a n 300 I. E. H ~1 G/ d a pplizie rt (Ta b . 2).
Die a rtifizielle Men stru ation sau slösung mit ei ne m Ges tage n (1) ode r eine r Üstrogen -Gestagen -Kombinat ion erwies sic h a ls gee igne tes Konze pt zur Pro grammi erung des Stimulat ions beg inns . Die a nsc hließende GnRHaHMG-Stimulati on mit e inem ..Shor t-te r m"-Protokoll (SP) (2. 3) erlaubte zude m a uc h eine rech t zuve rlässige Pro gn ose des Follikelpun ktions tages. Auße rde m brac hte es da s Problem des vorze itige n UI -Ansti eges unter Kontro lle. Er mutige nde Hesu lta te (2, 4) ve ra nla ßtun un s , ein un seren Bedürfnisse n a nge pa ßtes. mit Nor et histe ro nazetat pro gr ammi ertes SP einz uführe n und dessen Effektivitä t zu übe rp rüfen .
Je nach Serumöstra diol lE2) wur de arn Tag 6 die HMG-Dosieru ng a ugepaßt. Ab Tag 8 wurden täglich ei ne vag ina lsonegr a ph ische Follikulometrie IHitach i Ultrascha ll-Sca nner EUB-4 10 m it Vag inalsch allkopf 6,5 ~I H z ) sowie eine Ez-Besü mmu ng du rchgefü hrt. Die Ovu latio nsi nduktion er folgte durc h Gab e von 10000 I. E. BeG i. m. If'regnyl. N. V Orga no n), wen n m ind estens 2 Follikel eine n Durchm esser von 16 m m e rreicht hatte n und ei n im Verhä ltnis zu r Anza hl Follike l adäquater E2-Anstieg vor lag. Gleichzeitig wurden die Deca pcptyl-lnjektionen gestoppt. 35 Stun den s päter erfolgte d ie ultraschallgest euerte. tran svagina le Follikelpun ktio n in Loka lanästhesie. Bei pr äovulat orischen E2-Werten über 15 nmoIlI wurde die Stim ulation \vogon zu ho hem Risi ko für ei ne ovarielle Hypers timulation ab gebroch en .
Ma teri al und Met hod ik 4-0 Patie nt in nen de s IVF-Program mes der Univer s itäts frauen klinik Zü rich w urden nachei na nde r in z\.. . ci Gruppen (A + Hl in un terschiedlicher Weise m it ei nem progr a mm ierten SI' sti mulier t. Gruppe A umfaßte 15 Pa tien ti nn en mit 15 Sti m ulaü c nszy klen . Gr uppe B 25 Patientinn en mit 30 Stim ulationszyklen . Das dur ch sch nittli che Alter der Patien tinn en betrug in Gruppe A 35. 0 ± 4.0 Jahre (26 - 4 0) und in Gruppe B 33, 5 ± 3,5 .1ahre 126 - 4 0); ein s tgniflka nter Unte rschied be stand dabei n icht. Die Indikati on zu r IVF wa r bei a llen Patie ntinne n ein e tubare Ste rilitä t. Zusä tzliche Ste rilitäts faktoren waren män nlich e Subfertilität (WHO-Eja kulat s parameter). Endornct riosc. Anovulation be i polyzystische m Ovarsynd rom un d da s Feh len eines Ova rs (Tab. 1).
Oie Kulturbed ing un gen für die In-vitro-Fertilis a-
uon. die Insemination u nd die Emb ryo ku ltur wurden bereit s anderno rts besc hrie ben (5). Wä hr end fr üher da s Kultu rm edium mit hitzeinak tivier tem Na belsc h nurser um s upple me ntie rt wu rde , w urde dafü r ab 199 0 hom ologes Pat ientinnen seru m verwende t. 24 Stu nde n nach der Fo llikelpu n ktion erfolgte die erste Kontrolle der Oozyte n , um d ie Fertilisati on zu dok um en tiere n und d ie Anza hl der Pronukl ei zu bestimm en . Nac h weite re n 24 Stunden wu rde n 1 - 4- Em br yone n im Zwei- bis Achtze llsta dium in da s Ca vum uteri tra nsferiert (lim bryotransfer se t 1\-.1 1.1.5 ·40 10; Willia m A. Cook. Aus trulienl. Überzä hlige Em bryonen wurde n in 1,5 M Propandiol (PHOII) eingefroren und in flüssigem Stickstoff gelagert (6). Die Lutealp hase wurde bei pr äovulato r ischen E2-Werten unter
Zur Progr a mmi eru ng der Stimul at ion wurde Nurethis teronaz etat (Pr imol ut -Nor. Seh er ingt in eine r Dosierung
Tag
normal
reduziert Alter z- 35 Jahre
verstärkt
FSH " 10 I. EJI Anamnese
2 3 4
GnRHa
GnRHa
GnRHa
GnRHa
GnRHa + HMG 150 I. E.
GnRHa + HMG
Z2 1. E.
GnRHa + HMG 300 I. E. GnRHa + HMG
300 1.E. GnRHa + HMG 300 1. E.
I
GnRHa GnRHa GnRHa + HMG
225 1. E.
Tab. 2 Stimulationsmodusbeiunterschiedlicher ovarieller Ansprechbarkeit.
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28
Geburtsh. u. Frallenheilk. 52 ( 992)
Programmierte Stimulation für die In-ritro-Fertilisatlon
%
Tab. 3
40
erwartete ovarielle Reaktion
Gruppe A n =: 15
normal verstärkt reduziert
0 %(0/3) 100 %(3/ 3)
39% 33 %
29
Stimulationsabbruchrate in Relation zurovariellenAnsprechbarkeit. GruppeB n ~ 30
30
20 10 0%
MO Abb.l
I DI
18 %
MI
I
DO
i
FR
FSH" 10 I. E./I; 0%
SA
0%
SO
Anamnese Alter 2= 35 Jahre Total
100 %(212)
0 %(0/1 1) 0 %(0/5) 20 %(1/5)
0 %(017)
0 %(0/9)
33 %(5/15)
3 %(1130)
p < 0.05 n. s.
p < 0.025
Follikelpunktionstage(n =: 39), Tab.4 Pro Punktiongewonnene Oozyten in Relation zur ovariellen Ansprechbarkeit.
Die Resultat e wurd en sta tis tisc h mit dem Tc'lest und mit de m Chil- lhst. wo nöt ig mit 'ra tes -Korr e kte r. a na lys iert.
erwartete ovarielle Reaktion
Gruppe A n =: 10
Gruppe B n =: 29
normal verstärkt reduziert
6.7 ± 2.0 (3)
6,9 ± 1.8 (11)' n.s. 12.2 ± 1,2 (5)
Anamnese Alter 2: 35 Jahre Total
Zu r Fes tlegu ng des St im ulat.ions begin ns wu rde Nore th iste ro nazeta t in Grup pe A du rch s ch ni ttlich 17.7 ± 2.5 Ta ge (13 - 2 1) und in Gru p pe B 17.2 ± 4 .0 Ta ge (10 - 25 ) ve rsc h r ie be n . Eine Ne be nw irk u ng vo n se it.en des Gesta gen s t rat nur e in m a l in Form e ine r gene ralis ierte n Urtika r ia a uf Die (in Hlla -IIMG-Stimulation daue rt.e in beiden Gr up pen pr a ktiscb gle icb la ng (A: 11, 0 ± 1,0 ; B: 11,0 ± 0 .9). In Gr u pp e R wu rde p ro Pun ktion s zyklu s m eh r HMG (24 .3 ± 12.6 Amp . 11 75 I. E. ; 10 - (0) a ls in Gr u pp e A (19 .7 ± 11,9 Am p. 11 75 I. E.; 10 - 53 ) zu r Stim ulation benö tigt tn . s .). Ebe nfa lls nich t. s ignifikan t unterschi ed en s ich di e E2-We rt.e a m Ta ge de r Ovu lation s indu ktion (A: (,.0 ± 1,8 n rno l/I, B: 7.2 ± 2.3 nmol/ ll, 5 von 15 St im ulationszy klen (3 3 (}{l) mu ßt en in Gr u pp e A abge b rochen we rden , 2 Zyklen wege n En tw icklu ng nu r eines Follike ls . 3 Zyklen wege n p räovulator ische n Hz-we rte n vo n ü ber 15 nmo l/I bei Patientinn en mi t po lyzystisch em Ova rsyn drom . In Gr u ppe B ko n nt e d ie Ab b ruch ra te m it ve rä nd ertem Stim ulatio ns p ro to koll bei ve rgleich bare m Kranke ngut auf 3 % (1 vo n 30 Zyklen; p < 0.025) gese n kt we rden (Ta b. 3). Was di e Pro gramm ierun g a n be la ngt , ko n nten a lle Pat ie nt in ne n a n den vorgese he ne n \Voch en ta gen pun kt iert we rd en. me iste ns a rn Die nstag od er Mittwo ch (72 %). s o da ß a ucb d ie Em b ryotr a ns fers in d er Hege l nicb t a m Wocbe ne nde s ta ttfa nde n iAb b. 1I. In Gr uppe A wu rden 10 . in Gr u pp e B 29 As pira tione n durch geführt. Insgesa m t konnt.en dabei 53 bzw. 227 Oozyt.en gewo n ne n we rde n. Pro Punktion wu rden so m it in Gru pp e B 7.8 ± 3.1 Oozyte n a ufgefu nde n (Ta b. 41. s ign ifika nt m eb r a ls in Gr up pe A (5.3 ± 2.3: p < 0 .0 5). Dies war vor a llem dara uf zu r üc kz ufü h ren. daß in Gr up pe B be i d en ä ltere n Pati enti nn en wese ntlich m eh r Oozyten pro Pu n ktion ge wo n ne n wu rde n (A: 4 ,6 ± 2,0.
5.3 ± 0.8 (4)
FSH" 10 I. E./I; 4.6 ± 2.0 (7)
7.6 ± 2.9 (9)
p < 0.05
5.3 ± 2.3
7.8 ± 3.1
p < 0.05
( ) Anzahl Punktionen Tab. 5
Fertihsierung und Teilung, GruppeA
Oozyten/Pkt.' fertilisierte Oozyten/ Pkt: Fertilisationsrate/
5.3 ± 2.3 3.7 ± 1.8
Gruppe B
7,8 ± 3.1 6.3 ± 2.9
p < 0.05 p < 0.02
69.8 %
80.2 %
n.s.
3.3 ± 1.5 62.3 %
5,8 ± 3,1 74.0 %
p < 0.02 n.s.
Oozyte" Embryonen/ Pkt.' Teilungsrate/Oozyte'
• GruppeAn =: 10. Gruppe B n =: 29 .. Gruppe A n =: 53. Gruppe B n =: 227
R: 7,6 ± 2.9: p < 0.0 5) un d ga nz im Gegensa tz zu r Gru p pe A a lle Fraue n mi t po lyzys tischern Ovarsyndrom pun ktiert we rde n ko nnte n (12.2 ± 1,2 Oozyt.en pro Pu nk tion ). Die r e rti lis ie run gs rat e pro Oozyte rJh b. 5) betr ug in Gru p pe A 69 .8 % un d in Gru ppe B 80,2 % (n. s. I, d ie Teilun gs ra te pro Oozyt.e in Gru ppe A 6 2.3 % und in Gr up pe B 74 ,0 % (n . s. ). Durch schn ittli ch resu ltierten a us Gru p pe B (5.8 ± :l . l ) si gnifika nt m ehr Em b ryonen pr o Punktion a ls a us Gr upp e A (3.:l ± 1.5 ; p < 0 .02) . In Gru ppe A wu rde m it de m Tran sfer von fr isc hen Em b ryone n kein e Patie nti n s ch wa nger. in Gr u ppe B hin gegen 6 (20 % p ro Zyklus ). Bioch em is che Sch wan gers cha fte n wu rd en n icht berück s ich tigt. Bei 10 Patientinnen a us Gr u ppe B konn ten insgesamt 24 m orp hologis ch a ls gut bis sehr gu t e ingestu fte Zwe i- bis Acht ze llem bryo ne n einge fro ren we rde n. 5 Aurt a uzy kle n (14 Em bryone n ) mi t Tr a nsfe r von 11 Em bryo ne n wu rde n bis her d urchgefü hrt. Da raus resul tierten 3 Schw a nge rschafte n. Unter Einschluß
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10 n moll l mit 2500 I. E. IICG i. m . a m 4 .. 7. und 10. Tag nach Ovulat ions indu ktion gestützt. Bei h öher en E2·WerWn erfolgte die Lutealph asen stützung mit Proges teron-Vag ina lsuppositorien 2 x 50 mgl d a b de m Tra nsfer tag. Das He" im Ser um wurd e ers tma ls 14 Tage na ch dem Em b ryotra ns fer best immt.
Geburt sh. u. Frauen heilk. 52 (19 92)
dieser Schwa ngersc ha fte n stieg d ie klinische Schwa nge rscha ftsrate in Gruppe B auf3 0 % pro Stimu lation szyklus an (9/3 0; p < 0.05). Von den 9 erzielte n Schw an gerschaften waren 5 Ein lings- und 2 Zwillingsschwa ngerschafte n. 1 eine Drillingsschwan gerscha ft. 1 Patientin mußte wegen einer Tuba rgravidität la paroskopisch sa niert werden. Eine Patientin abort ierte in der 10. Schwa ngerschaftsw oche. Bei der Drillingsschwa ngerschaft ließ sich bei einem der Emb ryonen ultra sonographisch ab der 13. Schwa nge rscha ftswoche keine Herzakti on mehr nachweisen. Alle weiteren Patientinnen zeigen bis jetzt eine n un auffälligen Schwan gerschafts verlauf Komp likationen im Sinn e einer sc hwe re n. hospita lisationsbedür ftigen ovariellen Hyperstimulation wurden kein e beoba chtet. Diskussion Personalen gpässe im Operati onsbereich und im La bor zwa nge n uns. nach gee igneten programm ierten Stimulationsm ethoden zu suche n. welche eine Beschrän kun g der l'ollikelpunklionen auf die Zeit von Dien stag bis Freita g erlaubten. Wir eva luierten ein ur sprünglich von Zorn et al. (1) vorgeschlagen es un d spä ter mod ifiziertes (3) mit Norethisterona zeta t pro gra mmiert es Sp, das die Vorteile der Prog ra mmierbarkeit des Stimulationsbeginn es und der Follikelpun ktion mit den Vorteilen einer kostengünst igen GnRHa-HMG-Stim ulation kombiniert. Daß Norethistero naz etat keinen nachteiligen Effekt a uf die Stcroidogen ese hat , publizierten kürzlich A nderson et a l. (7). Im Unte rsc hied zu a nde ren Autoren (1 . 3), welche die Follikelaspiration in einem Zeitraum von 5 Tagen plan ten. sollte sie bei uns in nerhalb von nur 4 Wochenta gen stattfinden. Zude m wurde an gestrebt. den bisher erreichten IVP-Qualität ssta ndard zumindest zu halten, wenn möglich a ber noch zu verbessern. Daß diese Anforderungen realisierbar sind . zeigen uns ere Resultate. Vor Beginn der Stimulation wurde den Patien tinn en für d ie Dauer von 10 - 25 Tagen Norethisteronazetat verschrie be n. Ein entscheide nder Vo r- oder Nac hte il eine r kürzeren (4) ode r länge ren (I, 8) Norethisteronaze tatapplikation wa r nicht ersichtlich. Nebe nwirkunge n von seite n dieses Gestagens hab en wir nur einmal in Form eine r generalisierten Urt ika ria beobacht et. Ande re Autoren beri cht eten nicht (4) oder ü ber kein e (8) Nebe nwirkun gen. Die Stimulation begann am Tag 1 mit täg lichen Decapeptyl-Injektio nen. Ungeac htet der Patienlin setzte in Gru ppe A die tägliche Verabreichu ng von 150 I. E. HMG imm er a m Tag 3 ein. Eine Folge dieses fixen Vo rgehen s wa r, daß von insgesamt 15 gesta rtete n Stimulationen 33 % abgesagt werd en mu ßten . Eine Analyse dieser Pilotstud ie (Gruppe A. 15 Slimul at ions zyklen) zeigte folgend es : 1. Die ovarielle Antwort auf die Stimul ation wa r bei Patientinnen mit redu zierter Ans prec hba rkeit tr ntz Anpassung der HMG-Dosierung ab Tag 6 ungenü gend . 2. Pat ienti nn en mit polyzystischen Ovari en zeigten eine derart übe rsc hießende follikuläre Reaktion , daß sä mtliche Zyklen abge broche n werden mußten. 3. Bei älte re n Pati entinn en ( ~ 35 Jahr e) konnten weniger Oozyten gewonne n werden a ls beijüngeren .
B. Imthurn. E. Maras. E. Hots. P. J . Keller
Keiner der vorgen annten Autoren 0 , 4, 8) ber ichtete über Stimulationsprobleme bei Patientinnen mit polyzyslischem Ovarsynd rom . Zorn et al. (I) und Vouthier et al. (4 ) stieße n nur bei Patientinnen mit ungenü gend er ova rieller Ansprechbarkeit auf Schwierigkeiten . Möglicherweise läßt sich dies dad ur ch erklären, da ß Patien tinnen mit polyzystischem Ovarsyndrom nicht in d iese Studien eingeschlosse n wurden oder aber die überschieße nde ovarielle Antwort keinen Grund für eine n Stimu lati onsab bruch darstellte. Gerli et al. (8) mußten erstaunliche m reise überhau pt keinen Stimulat ionszyklus vorze itig been den . Um die drei festgestellten Schwachp un kte beheben zu können. wur de in Gruppe B du rch eine von Beginn an individuelle HMG-Dosier ung versu cht . die Zahl der Stimulationsabbrüche zu reduzieren und insbeson dere bei den älte ren Patienti nnen die Zahl der as pirierte n Oozyten zu erhöhen. Dies gelang überraschend gut. ind em bei Frau en, welch e eine redu zierte ode r erhöhte ovarielle Ansprechbarkeit erwa rte n ließen. nur noch gera de einer von 10 Zyklen ab gebrochen werden mußte. Darüber hinaus wurden bei den älteren Pat ien tinn en signifikant mehr Oozyten gewonnen. In Gruppe A konnten 5.3 Oozyten pro Pun ktion as piriert werd en . in Gruppe B 7.8 . Die Hesu ltat e in Gruppe A sind durchaus mit den Ergebnissen andere r Zentren mit ähnlichem Slimulalionsprotokoll (I . 4) ver gleichbar. In Gru ppe B kon nten wir da gegen mit dem modifizierten Prot okoll bei gleicher Altersverteilung signifikant meh r Oozyten a bpunktieren. Die in Grup pe B besser en Hesultate lassen sich dad urch erkläre n, daß wie erwähnt bei den älteren Pat ientin nen mehr Oozyten gewonnen werden konnten und Fälle mit polyzystis chen Ovarien mit erfahru ngsgemä ß hohen Oozytenza hlen nicht weg en vorzeitigem Stimulation sab bru ch verlorengingen. - Erstaunlich sind wied erum die Ergebnisse von Gerli et al. (8), weiche im Mittel 15.5 Oozyten pro Punktion ausw iese n. Eine Begründ un g für diese fast dopp elt so hohe Punkti onsau sbeut e ist möglichemreise das wesentli ch tiefere Alter des Palientenk olleklives von durchsch nittlich 31,6 Ja hren. Bei einer Teilungsrate von 62.3 % in Gruppe A und 74.0 % in Gruppe B standen pro Punk tion 3.3 resp . 5,8 Embryone n zum Transfer bzw. zur Kryokonservierung zu r Verfügu ng, Wesen tlich ungünstiger sind d ie Erge bnisse von Vauthier et al. (4) und von Testart et al. (9). Sie ber ichteten bei GnRHa-HMG-Stimulat ionen über Teilungsraten um nur 40 %. und zwa r nach Ausschluß von män nlichen Ster ilitäts faktor en. Ähnlich hohe werte wie in der vorliegende n Arbeit konn ten in der vergleiche nde n Studie von Tes tart et a l. (9) nur mit der Clomiphe n-HMG-Stimulation erre icht werden. Es wurde darau s gefolgert, da ß die Clomiphen-HMG-Stimulation qualitat iv bess ere Oozyten mit höherem Teilun gspotenti al liefere als eine mit Norethiste ronaze ta t progra mmierte GnHlla-l IMG·Stimulatio n. Unsere vorliegende n Dat en bestäti gen diese Annahme nicht. Nac hdem in Gruppe A kein e Patientin schwa nger wurde , konnten mit dem modifiziert en Sttmu lalionsp rotokoll 9 klinische Schwan gerschaften (30 % pro Stimu lationszyklus) erzielt wer den, davon 3 nach Auftau en eingefro rener Embryon en . Diese 3 Schwan ger schaften
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Geburtsh . u. Frauenh eilk . 52 (1992)
Programmierte Stimu lati on fü r die In-oitro-Fertiliscticn
Zusamme nfassend orgt bt sich aus den vorIiegenden Resulta ten . daß da s individu alisierte. mit Noret histeronazet at program miert e .Short-term"-Protokoll ei ne verläß liche Sti mulationsmetho de ist. Die Abbru chrate ist ge ring , die Oozyten zahl hoch und die Oozyte nq ua lität gut. Gleichze itig wird da mit auch die Integration in den klinisch en Alltag und da s übli ch e Ope ra tio ns progra m m e rleich tert.
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Hum. Heprod. 4 (1989) . 192- 197.
Dr. med. lJ. tmthurn Dep artem ent Iür Frau enheilkunde Endokr inologische Klinik Un iversitätss pita l Fra uenklin ikstraße 10 CH-S09 1 Zürich Schw eiz
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unt erst reichen zusätzlich. daß mit dieser Met hod ik qualitativ hochw ertige Oozyten und vitale Embryonen gewonnen werden können. Da bei weiteren 5 Patienti nnen Emb rvonen kryokonserviert sind . best ehen be rechtigte lIo fTn~n gen auf eine nochmals verbesserte Schwangerschafts rate.
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