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Journal de Gyn´ ecologie Obst´ etrique et Biologie de la Reproduction (2013) xxx, xxx—xxx

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TRAVAIL ORIGINAL

Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III Pronostic risk assessment of delivery, in patients admitted for threatened preterm birth, in a tertiary care maternity center A. Berthelot-Ricou a,∗,b,e, S. Tur c, B. Guidicelli d, M. Capelle d, M. Gamerre d, B. Courbiere d,e a

Département de gynécologie-obstétrique, CHU de la Réunion, centre hospitalier Félix-Guyon, route de Bellepierre, 97405 Saint-Denis cedex, Réunion b Centre d’études périnatales de l’Océan Indien (CEPOI), CHU de la Réunion, 97448 Saint-Pierre, Réunion c École universitaire de maïeutique Marseille-Méditerranée, 27, boulevard Jean-Moulin, 13005 Marseille, France d Pôle de gynécologie-obstétrique et reproduction, hôpital de la Conception, AP—HM, 147, boulevard Baille, 13005 Marseille, France e Institut méditerranéen de biodiversité et d’écologie (IMBE), UMR CNRS7263/IRD237, équipe « Biogénotoxicologie, santé humaine & environnement », FR CNRS 3098 ECCOREV, faculté de médecine de l’université d’Aix-Marseille, Marseille, France Rec ¸u le 12 septembre 2012 ; avis du comité de lecture le 27 aoˆ ut 2013 ; définitivement accepté le 10 septembre 2013

MOTS CLÉS Menace d’accouchement prématuré ; Accouchement prématuré ; Longueur cervicale ; Transfert materno-fœtal ; Biomarqueurs ∗

Résumé But. — Déterminer le taux d’accouchement prématuré (AP) des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré (MAP) dans une maternité de niveau III, afin d’évaluer nos outils diagnostiques et notre prise en charge thérapeutique. Matériels et méthodes. — Étude de cohorte rétrospective de toutes les patientes hospitalisées pour MAP dans une maternité de niveau III (Marseille, France) du 1er janvier 2009 au 31 décembre 2009. Résultats. — Nous avons colligé 224 hospitalisations pour MAP avec 181 grossesses uniques (GU) et 43 grossesses gémellaires (GG), Les transferts materno-fœtaux représentaient 43,8 % de l’ensemble des hospitalisations pour MAP dans notre centre. Le taux global d’AP était de 44,9 %

Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (A. Berthelot-Ricou).

0368-2315/$ – see front matter © 2013 Publi´ e par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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A. Berthelot-Ricou et al. (n = 89), de 39 % pour les GU (n = 66) et de 76,6 % (n = 23) pour les GG. Le seuil de 15 mm pour la mesure échographique de longueur cervicale (LC) était le plus pertinent pour prédire le risque d’AP, avec 77,3 % (85/110) des patientes ayant une LC > 15 mm qui ont accouché à terme. Conclusion. — En cas de grossesse unique, la majorité des patientes avec une LC > 15 mm accouchent à terme. Ainsi, il semble nécessaire de développer l’utilisation d’autres marqueurs prédictifs plus performants de risque de travail prématuré, pour améliorer le diagnostic et la prise en charge des MAP. © 2013 Publi´ e par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDS Threatened preterm birth; Preterm delivery; Sonography cervical length; Materno-fetal transfer; Biochemical markers

Summary Objectives. — To assess preterm birth rate, in patients admitted for threatened preterm birth (TPB) in a tertiary care maternity center and evaluate our diagnostic and therapeutic tools. Materials and methods. — A retrospective cohort study, in a tertiary care maternity center (Marseille, France), reviewed all admissions for TPB from January 1 to December 31, 2009. Results. — We recorded 224 admissions for TPB (181 single pregnancies and 43 twin pregnancies), 43.8% of TPB admissions were from materno-fetal transfer. Preterm birth rate was 44.9% (n = 89), 39% (n = 66) for single pregnancy and 76.6% (n = 23) for twins. The 15 mm threshold for transvaginal sonography cervical length (CL) was the most relevant to predict the risk of preterm delivery, 77.3% (85/110) of patients with CL > 15 mm having full term delivery. Conclusion. — For single pregnancy, most of the patients with cervical length > 15 mm have full term delivery. It seems important to us to develop the use of more efficient predictive markers of risk-premature labor in order to improve the diagnosis and management of TPB. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

Abréviations

Introduction

AP Accouchement prématuré AP-HM Assistance publique—hôpitaux de Marseille CAN Corticothérapie anténatale CHU Centre hospitalier universitaire CL Cervical length FCS Fausses couches spontanées FDR Facteurs de risque fFN Fibronectine fœtale GEU Grossesse extra utérine GG Grossesses gémellaires GU Grossesses uniques IC 95 % Intervalle de confiance à 95 % IGFBP1-ph Insulin-like growth factor-binding protein1phosphorylée IMG Interruption médicale de grossesse IVG Interruption volontaire LC Longueur cervicale MAP Menace d’accouchement prématuré OR Odd ratio PACA Provence-Alpes—Côte-d’Azur PAMG-1 Protéine placentaire alpha microglobuline-1 RR Risque relatif ROC Receiver operator characteristics SA Semaines d’aménorrhée se Sensibilité sp Spécificité TMF Transfert materno-fœtal TPB threatened preterm birth VPN Valeur prédictive négative VPP Valeur prédictive positive

La prématurité est la principale cause de mortalité [1] et de morbidité périnatale [2,3]. Malgré les nombreuses mesures de prévention et l’utilisation des tocolytiques, l’incidence des naissances prématurées n’a pas diminué de fac ¸on significative au cours des dernières décennies, avec un taux de prématurité de 6,8 % en France métropolitaine [4]. L’accouchement prématuré (AP) complique dans 50 % des cas une menace d’accouchement prématuré (MAP) à membranes intactes et dans 30 % une rupture prématurée des membranes [5]. La MAP est définie comme l’association de modifications cervicales et des contractions utérines régulières et douloureuses entre 22 semaines d’aménorrhées (SA) et 36 SA + 6 jours. À ce jour, la MAP est la principale cause d’hospitalisation en service de grossesse à risque [6]. Elle est également la première étiologie des transferts maternofœtaux (TMF). En région PACA ouest — Corse du Sud, les MAP représentent 41 % des causes de TMF [7]. L’évaluation pronostique du risque réel d’AP chez les patientes présentant une MAP est difficile. Les signes cliniques manquent de spécificité et ne permettent pas toujours de différencier « un faux risque » d’un « vrai risque » de travail prématuré. Actuellement, le diagnostic de MAP repose sur l’enregistrement du tonus utérin par monitoring cardiotocographique et la mesure échographique de la longueur cervicale (LC) [8,9]. Les critères cliniques du toucher vaginal ont une faible valeur pronostique et ne bénéficient pas d’une évaluation clinique satisfaisante, contrairement à la mesure de LC qui est une méthode plus précise et plus reproductible [10]. La LC est l’outil diagnostique plus étudié et apporte un progrès en termes de pronostic dans l’identification du risque d’AP en cas de MAP, par rapport à l’examen clinique notamment lorsqu’il existe une procidence conoïde des membranes à l’orifice interne du col (funneling) [11]. Le recours à la LC comme outil pronostique repose sur le

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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MAP et facteurs pronostiques choix d’un seuil décisionnel, le seuil de 25 mm, en dessous duquel la prise en charge thérapeutique sera mise en œuvre est celui recommandé par les autorités sanitaires, il offre un rapport de vraisemblance positif moyen (compris entre 2 et 5) mais une moindre spécificité quant au risque réel d’AP qu’un seuil plus bas [12]. La MAP est la première cause de TMF préventif vers un centre équipé d’une réanimation néonatale et une cause importante d’hospitalisation, parfois pour des durées très longues. L’ensemble de cette prise en charge, qui inclut une hospitalisation, la réalisation d’examens paracliniques, la prescription de traitements tocolytiques et la réalisation d’une corticothérapie anténatale (CAN) [9], a pour but de réduire le risque d’AP et les complications néonatales liées à la prématurité en cas d’accouchement inévitable [13]. Pourtant d’après les données de la littérature, seules 15 à 50 % des patientes hospitalisées pour MAP accoucheront prématurément avec plus de 50 % des patientes qui accoucheront finalement à terme [14]. L’objectif de cette étude a été de déterminer le taux d’AP des patientes hospitalisées en service de grossesse à risque pour MAP dans une maternité de niveau III, afin d’évaluer nos outils diagnostiques et notre prise en charge thérapeutique. L’objectif secondaire a été d’évaluer la performance statistique de la mesure de LC dans notre service pour prédire le risque d’AP lors d’une MAP.

Matériels et méthodes Une étude rétrospective de cohorte a été menée dans une maternité de niveau III (département de gynécologieobstétrique et reproduction, AP—HM, CHU la Conception, Marseille, France) du 1er janvier 2009 au 31 décembre 2009 afin de déterminer le taux d’AP en cas d’hospitalisation pour MAP à membranes intactes dans le service de grossesses à risque. Les données ont été recueillies à partir de dossiers obstétricaux après recueil du consentement de la patiente pour l’utilisation des données médicales les concernant. Les données ont été anonymisées avant analyse statistique.

Population d’étude La population d’étude était l’ensemble des patientes hospitalisées pour MAP (modification cervicale clinique ou échographique avec existence de contractions utérines régulières et douloureuses) à membranes intactes, en service de grossesses pathologiques entre 220/6 SA à 366/7 SA. Les critères d’exclusion étaient le terme < 220/6 SA ou > 366/7 SA, la rupture prématurée des membranes (objectivée cliniquement ou par ActimTM Prom test positif [Medix Biochemica—500918/Fumouze Diagnostics LevalloisPerret]), les grossesses compliquées d’une pathologie maternelle ou fœtale nécessitant une thérapeutique autre que celle de la MAP, et les indications médicales de prématurité induite.

Variables étudiées Les variables étudiées étaient : le taux d’AP global avant 37 SA de toutes les patientes hospitalisées pour MAP, le

3 taux d’AP des grossesses uniques (GU) et des grossesses gémellaires (GG) ; le taux d’accouchement dans les 7 et 14 jours suivant l’hospitalisation et au-delà de 14 jours en fonction de la LC ; le taux d’AP des patientes hospitalisées suite à un TMF. Concernant la prise en charge thérapeutique, nous avons colligé la durée d’hospitalisation, le taux d’administration de traitement tocolytique et leur modalité (nombre, durée, voie d’administration) et le taux de CAN.

Caractéristiques maternelles recueillies Les caractéristiques maternelles ont été recueillies à partir du dossier obstétrical : âge, gestité, parité, antécédents obstétricaux (antécédent de fausses couches spontanées [FCS], d’interruption volontaire ou médicale de grossesse [IVG ou IMG], de grossesse extra-utérine [GEU], de MAP, d’AP, d’accouchement voie basse, et de césarienne).

Caractéristiques obstétricales recueillies Les caractéristiques obstétricales ont été recueillies à partir du dossier obstétrical : réalisation d’examens invasifs au cours de la grossesse (amniocentèse, cerclage), pathologies compliquant la grossesse (diabète gestationnel, métrorragies, placenta praevia, hypertension artérielle, pré-éclampsie. . .).

Caractéristiques d’hospitalisation recueillies Le dossier obstétrical a permis le recueil des origines de la patiente avant hospitalisation (domicile ou TMF), l’âge gestationnel (AG) en SA au moment de l’hospitalisation pour MAP, la mesure de la LC en millimètres (mm), les caractéristiques du toucher vaginal (si réalisé), l’enregistrement électrocardiotocographique, et la présence de critères infectieux (infections urinaires et/ou vaginales). L’estimation du poids fœtal (en gramme), la position du placenta et la quantité de liquide amniotique lors de l’échographie obstétricale ont également été notées pour éliminer les critères d’exclusion. La mesure de LC était réalisée ou validée par l’obstétricien responsable de la salle de naissance selon la technique standardisée : patiente en décubitus dorsal, position gynécologique, vessie vide. Après repérage en coupe sagittale de l’orifice interne, orifice externe et canal cervical, la mesure retenue était celle de la portion fermée du canal cervical correspondant à la longueur efficace du col [15].

Caractéristiques de la prise en charge thérapeutique Nous avons aussi recensé les différents traitements tocolytiques (type de traitement, mode d’administration oral ou parentéral, durée et nombre de cures), la réalisation d’une CAN ainsi que le nombre de cures, la durée

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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A. Berthelot-Ricou et al.

et l’issue de l’hospitalisation (AP, retransfert ou retour à domicile).

(nifédipine ou salbutamol) dans 69 % des cas (n = 125). Le taux d’administration de la CAN était de 85 % (n = 154) avec 76 % de cure unique (n = 138).

Caractéristiques de l’accouchement Grossesses gémellaires Le devenir des patientes a été évalué par l’AG à l’accouchement, le délai entre l’admission et l’accouchement, celui entre la CAN et l’accouchement et les modalités d’accouchement. Pour les patientes ayant accouché après leur hospitalisation ou suite à un retransfert vers une autre maternité, le devenir a été colligé par un appel téléphonique de la patiente et de la maternité d’accouchement.

Analyse statistique L’analyse statistique a été réalisée par logiciel R pour Windows (version 2.14.4.) et a distingué les groupes GU et GG. L’analyse univariée des variables séparées a utilisé les tests de Student et l’exact de Fisher (Chi2 ) selon les valeurs des effectifs attendues sous l’hypothèse de l’indépendance. L’analyse multivariée par régression logistique, de l’ensemble des variables indépendantes recueillies, a permis la détermination des facteurs de risque (FDR) de MAP. La performance de LC a été évaluée par le calcul de la sensibilité (se), la spécificité (sp), la valeur prédictive positive (VPP) et de la valeur prédictive négative (VPN) pour l’AP dans les 7j, 14j et avant 37 SA, et par la réalisation de la courbe ROC (receiver operator characteristics). Les résultats ont été considérés comme significatifs pour une valeur p ≤ 0,05.

Résultats Durant l’année 2009, nous avons colligé 224 hospitalisations pour MAP, avec 181 GU (80,8 %) et 43 GG (23,7 %). Durant la période étudiée, il y a eu 307 TMF pour MAP sur les 899 [7]. Notre centre a rec ¸u 32 % de ces TMF (n = 98) ce qui correspondait à 43,8 % des hospitalisations. Les caractéristiques cliniques de la population étudiée sont détaillées dans le Tableau 1. Toutes les patientes hospitalisées ont bénéficié d’un traitement par tocolyse PO ou IV (Tableau 1). L’administration de la CAN a été faite pour 193 patientes (86 %). Au total, 89 hospitalisations ont abouti à un AP soit un taux global d’AP en cas d’hospitalisation pour MAP de 42,2 %.

Grossesses uniques Chez les patientes hospitalisées pour MAP sur GU, le taux d’AP était de 39 % (n = 66) avec un AG moyen d’AP de 32 SA ± 4j. La répartition du nombre d’accouchements en fonction de l’AG pour les GU est présentée sur la Fig. 1. Nous avons colligé 30 accouchements durant l’hospitalisation soit 16,6 % des patientes hospitalisées pour MAP. Sur les 181 GU, 58 % des patientes (n = 106) ont eu une seule cure de tocolyse et 42 % (n = 75) ont eu des cures répétées : 23 % en ont eu 2 (n = 41) et 19 % plus de 2 (n = 34). Le traitement tocolytique était administré par voie orale

Sur les 43 patientes hospitalisées pour MAP, 13 ont été perdues de vue après retour à domicile ou retransfert et n’ont pu être contactées par téléphone ; ces patientes ont donc été exclues de l’étude. Nous n’avons pu réaliser notre analyse du devenir obstétrical que sur 30 patientes. Le taux d’AP en cas de MAP sur GG était de 76,6 % (n = 23) avec un AG moyen à l’accouchement de 31 SA ± 2j. Au total, 32,5 % des patientes hospitalisées pour MAP sur GG (n = 14) ont accouché durant l’hospitalisation. Pour l’ensemble des hospitalisations, les GG représentaient un facteur de risque significatif d’AP (p < 0,0005) par rapport aux GU avec un Odd ratio (OR) de 5,08 (intervalle de confiance à 95 % [IC95 % ] : 2,06—12,50). Dans ce groupe 42 % des patientes ont eu une seule cure de tocolyse (n = 18) et 59 % ont bénéficié de plus de 2 cures (n = 25). Le taux d’administration de la CAN était de 91 % (n = 39) avec 72 % des patientes qui ont bénéficié d’une cure unique (n = 31) et 19 % de deux cures (n = 8).

Transferts materno-fœtaux En 2009, le réseau périnatal régional PACA Ouest — Corse du Sud a recensé 899 TMF dont 34,2 % (n = 307) pour MAP isolée [7]. Sur ces 307 patientes 36,5 % (n = 112) avaient une LC > 15 mm (dont 16 cas avec LC > 25 mm). Dans notre centre, sur les 224 patientes, 98 patientes (72 GU et 26 GG) ont été hospitalisées après TMF, représentant 43,8 % de l’ensemble des hospitalisations pour MAP dans notre service de grossesses pathologiques et 31,9 % des TMF régionaux. Toutes les patientes ont été transférées sous tocolyse intraveineuse (Atosiban, Tractocile® ). Le taux d’AP en cas de TMF était de 27, 8 % pour les GU (n = 20) et de 38, 5 % pour les GG (n = 10). La durée moyenne d’hospitalisation après TMF était significativement plus longues par rapport aux hospitalisations « directes » avec respectivement 20 ± 3j pour les GU et 25 ± 8j pour les GG versus 12 ± 2 j et 13 ± 6 j (p < 0,001) (Tableau 1). Le « retransfert » vers une maternité d’un niveau 1 ou 2 a concerné 35,7 % des GU (n = 35) et 42,8 % d’entre elles (n = 15) ont accouché prématurément dans la maternité d’accueil à un AG moyen de 32 SA ± 4 jours.

Évaluation des performances statistiques de la cervicométrie échographique comme paramètre prédictif d’accouchement prématuré Le Tableau 2 définit les différents couples se/sp pour trois seuils de la mesure de la LC. L’analyse de la courbe ROC (Fig. 2) concernant la LC a montré que le seuil le plus discriminant pour prédire un AP avec le meilleur rapport se/sp était de 15 mm. Dans le groupe GU, la mesure de LC avait été effectuée dans 93,3 % des patientes (n = 169) : 34 % des patientes présentaient une LC < 15 mm (n = 58), 65 % une LC > 15 mm

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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MAP et facteurs pronostiques

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Tableau 1 Caractéristiques descriptives de la population d’étude : données cliniques, origines, et prise en charge thérapeutique des grossesses uniques et gémellaires. Descriptive characteristics of the study population: clinical data, origins, and therapeutic management of single and twin pregnancies. Grossesses uniques n = 181

Grossesses gémellaires n = 43

n (%) 27,3 ± 9

n (%) 30 ± 1,6

108 (59,7) 73 (40,3)

26 (60,5) 17 (39,5)

19 (10,5) 23 (12,7) 48 (26,5) 40 (22,1) 5 (2,7) 65 (35,9) 17 (9,4)

3 (6,9) 5 (11,6) 10 (23,2) 10 (23,2) 1 (2,3) 30,2 (13) 4 (4,7)

13 (7,2) 3 (1,6) 15 (8,2) 1 (0,5) 3 (1,6) 54 (29,8) 13 (7,2) 9 (4,9) 2 (1,1)

2 (4,6) — 6 (13,9) — — 11 (25,6) 4 (4,7) 1 (2,3) —

Caractéristiques cliniques à l’admission Âge gestationnel (SA), moyenne ± ET LCa échographique (mm), moyenne ± ET

29 ± 3j 18 ± 1,4

28 ± 6j 17,6 ± 3

Traitements tocolytiques Nifédipine PO Salbutamol PO Nicardipine IV Atosiban IV

n (%) 121 (66,8) 4 (2,2) 47 (26) 88 (48,6)

n (%) 23 (53,5) 1 (2,3) 15 (34,9) 34 (79)

Corticothérapie anténataleb

n (%) 153 (84,5)

n (%) 39 (90,7)

Âge gestationnel à l’accouchement (SA), moyenne ± ET

n = 181 36 + 3j ± 5j

n = 30 33 + 5j ± 10j

Caractéristiques anamnestiques Âge maternel (ans), moyenne ± ET Parité Nullipare Multipare Antécédents obstétricaux MAP AP FC IVG GEU VB Utérus cicatriciel Évènements durant la grossesse Métrorragies Placenta praevia Diabète gestationnel HTA gravidique RCIU Infection urinaire et/ou vaginale Amniocentèse Cerclage IMG

ET : écart-type ; MAP : menace d’accouchement prématuré ; AP : accouchement prématuré ; FC : fausse couche ; IVG : interruption involontaire ; GEU : grossesse extra-utérine ; IMG : interruption médicale de grossesse. a Mesure de longueur cervicale par échographie endovaginale. b 2 injections intramusculaires de 12 mg de bêtaméthasone à 24 heures d’intervalle.

(n = 110). Le taux d’AP en fonction de la LC dans le groupe GU était respectivement de 70,7 % (n = 41) et 22,7 % (n = 85). En cas de LC < 15 mm, le risque d’AP dans les 7 jours suivant l’admission était multiplié par 15 (p < 0,001), par 16 dans les 14 jours (p < 0,001), et par 3 dans plus de 14 jours après l’admission (p < 0,001) par rapport au groupe LC > 15 mm (Fig. 3). Dans le groupe GG, la mesure de LC n’objectivait pas de différence significative (p = 0,213) en termes de risque d’AP entre les patientes ayant accouché prématurément et les autres.

Évaluation des facteurs de risque d’accouchement prématuré L’analyse univariée des facteurs de risque (FDR) d’AP en cas d’hospitalisation pour MAP est résumée dans le Tableau 3. En analyse multivariée, la LC < 15 mm et la gémellité étaient les 2 seuls FDR d’accouchement prématuré statistiquement significatifs. Le risque était 8 fois plus important d’accoucher prématurément en cas de LC < 15 mm (OR = 8,02 ; IC95 % : 3,88—17,39 ; p < 0,005) et près de 6 fois

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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A. Berthelot-Ricou et al. Tableau 2 Performances statistiques de la cervicométrie échographique (LC) comme facteur prédictif du risque d’accouchement prématuré, pour des valeurs seuils de 10 mm, 15 mm et 20 mm. Statistical performance of transvaginal sonography cervical length as predictor of preterm delivery, for 3 threshold values: 10, 15 and 20 mm.

LC ≤ 10 mm LC ≤ 15 mm LC ≤ 20 mm

Sensibilité (%)

Spécificité (%)

VPP (%)

VPN (%)

Valeur pa

38,2 61,8 83,1b

94,5c 83,5 52,3

85d 75,3 58,7

65,2 72,8e 72,2

< 0,005 < 0,005 < 0,005

LC : mesure de longueur cervicale par échographie endovaginale ; VPP : valeur prédictive positive ; VPN : valeur prédictive négative. a Différence significative pour p < 0,05. b Seuil de LC ayant la sensibilité la plus élevée. c Seuil de LC ayant la spécificité la plus élevée. d Seuil de LC ayant la VPP la plus élevée. e Seuil de LC ayant la VPN la plus élevée.

plus important (OR = 5,73 ; IC95 % : 2,15—16,92 ; p < 0,001) en cas de GG.

Discussion Compte tenu de l’importance du nombre d’hospitalisations pour MAP en service de grossesse à risques, notre étude a eu pour objectif principal de déterminer le taux d’AP en

cas d’hospitalisation pour MAP afin de faire le point sur nos critères diagnostiques conduisant à une hospitalisation. Après hospitalisation pour MAP environ une patiente sur 3 accouchait prématurément en cas de GU et moins d’une sur 4 en cas de LC > 15 mm à l’admission. Seuls deux FDR d’AP étaient statistiquement significatifs : la LC < 15 mm à l’admission et la gémellité. Le risque était 8 fois plus important d’accoucher prématurément en cas de LC < 15 mm et près de 6 fois plus important en cas de GG.

Tableau 3 Facteurs de risque d’accouchement prématuré : analyse statistique univariée. Risk factors of preterm delivery: univariate statistical analyze. Grossesses uniques (n = 181) Variables

AP

AT

p

Âge maternel moy ± IC (ans) LC (mm) moy ± IC Durée d’hospitalisation (jours)

29,2 ± 1,5 12,2 ± 2,3 11,2

26,3 ± 1 21,5 ± 1,5 13,8

0,002 0,001 0,447 pa

Antécédents obstétricaux

OR

IC

MAP AP FCS IVG GEU ANAT Utérus cicatriciel IMG

1,42 1,66 1,25 1,04 — 1,07 2,53 —

[0,52—3,90] [0,67—4,07] [0,62—2,50] [0,49—2,22] — [0,57—2,03] [0,86—7,47] —

0,490 0,273 0,538 0,923 — 0,833 0,09 —

5,08 1,94 — 4,38 1,69 2,01 1,25

[2,06—12,50] [0,57—6,64] — [1,31—14,60] [0,87-3,29] [0,52—7,77] [0,32—4,84]

< 0,0005 0,291 0,15 0,016 0,12 0,313 0,745

2,98

[1,56—5,72]

0,001

Événement pendant la grossesse Type de grossesse GG/GU Métrorragies Placenta praevia Diabète gestationnel Infection urinaire et/ou vaginale Amniocentèse Cerclage Modalité d’entrée Transfert versus domicile

95 %

Gras pour les éléments statistiquement significatifs p < 0.005. OR : Odd ratio ; IC : intervalle de confiance 95 % ; AP : accouchement prématuré < 37 SA ; AT : accouchement à terme. a Test du Chi2 et test de Student, différence significative pour p < 0,05.

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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MAP et facteurs pronostiques

Figure 1 Proportion d’accouchements en fonction de l’âge gestationnel pour les grossesses uniques hospitalisées pour MAP. À gauche de l’axe vertical noir : les accouchements prématurés. À droite de l’axe vertical noir : les accouchements à terme. Delivery rate by gestational ages for single pregnancies admitted for threatened preterm birth. To the left of the black vertical stick: preterm deliveries. To the right of the black vertical stick: term deliveries.

Les GU représentaient la majorité des cas d’hospitalisation pour MAP (plus de 80 %) et seules 20 % d’entre elles ont accouché au cours de l’hospitalisation. Dans près de la moitié des cas, les patientes avaient été hospitalisées après TMF. La comparaison des patientes hospitalisées après TMF à celles hospitalisées directement a mis en évidence un allongement significatif de la durée d’hospitalisation. Il est intéressant de noter que la majorité des AP survenus après hospitalisation pour MAP en maternité de niveau III ont eu lieu entre 34 et 36 SA (Fig. 1), une prise en charge thérapeutique identique aurait alors pu être réalisée dans la maternité d’origine de niveau inférieur. Dans notre cohorte, la LC était statistiquement significative comme facteur prédictif d’AP pour un seuil évalué à 15 mm,

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Figure 2 Courbe receiver operator characteristics curve (ROC) pour les accouchements prématurés et la longueur cervicale. Receiver operator characteristics curve for preterm deliveries and cervical length.

alors que le seuil admis et utilisé dans notre centre comme critère d’hospitalisation est de 25 mm [12]. Le résultat de notre analyse concorde avec la méta-analyse de Sotiriadis et al. qui avaient montré que le seuil de 15 mm était suffisant pour évaluer le pronostic d’AP [16]. Un seuil de cervicométrie ≤ 15 mm justifiait une prise en charge active des patientes et le TMF du fait du risque d’AP, avec un taux d’AP de 70,7 %. En revanche, en cas de LC > 15 mm, le taux d’AP n’était que de 22,7 % : seulement 25 patientes sur 110 avaient accouché prématurément dont 3 dans les 14 jours suivant l’hospitalisation (Fig. 3). Les patientes hospitalisées avec une LC > 15 mm représentaient la majorité des cas d’hospitalisation pour MAP (65 %, n = 110). Ainsi, chez les patientes présentant des contractions utérines une grossesse unique et une LC > 15 mm, nous pouvons nous interroger sur la prise en charge thérapeutique maximaliste

Figure 3 Proportion d’accouchements et délai entre diagnostic de menace d’accouchement prématuré et accouchement en fonction de la mesure de longueur cervicale. Delivery rate and notice between threatened preterm birth and delivery according to cervical length.

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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A. Berthelot-Ricou et al.

actuellement proposée (tocolyse, CAN, hospitalisation, TMF). Cette prise en charge thérapeutique n’a pas pour objectif de traiter la MAP mais seulement de permettre de différer l’AP. En cas de réelle mise en travail prématuré la prise en charge thérapeutique doit permettre le transfert materno-fœtal vers une maternité de niveau adéquat à l’AG d’accouchement en cas d’AP imminent et de réduire les risques néonataux liés à la prématurité par l’administration de la CAN. Les effets délétères à long terme d’une cure unique de corticoïdes anténatals sont controversés et imposent une utilisation circonstanciée de ce traitement [17]. Nos critères prédictifs d’AP chez les patientes hospitalisées pour MAP sur GU semblent actuellement insuffisants et la prise en charge thérapeutique peu adapté. Notre étude s’est attachée à déterminer le risque d’AP dans une population de patientes, le diagnostic et la prise en charge de la MAP étaient déjà faits. La réflexion première serait donc d’agir en prévention primaire par la recherche et la prise en charge des facteurs de risque de MAP (comme les facteurs psychosociaux, peu étudiés [18]). Secondairement une meilleure détermination des FDR d’AP contribuerait peut-être à une diminution du nombre et de la durée des hospitalisations, à un choix plus adéquat de l’administration des CAN et des traitements tocolytiques, à une meilleure gestion des TMF afin de ne pas surcharger les services de grossesses pathologiques. Ainsi, il faudrait développer le recours à d’autres marqueurs de risque d’AP pour proposer une stratégie thérapeutique non plus universelle mais individualisée et ainsi une meilleure adéquation entre risque d’AP et la prise en charge médicale. Il existe actuellement deux tests, reconnus et évalués, de détection de marqueurs biochimiques dans les sécrétions cervicovaginales des patientes présentant des symptômes de MAP : le test de détection de la fibronectine fœtale (fFN) et le test de détection de l’Insulin-like Growth Factor Binding Protein1-phosphorylée (IGFBP1-ph). La fFN est une glycoprotéine d’adhésion placentaire (situé à l’interface chorion-décidua), qui permet la fixation de l’œuf à l’endomètre en début de grossesse puis l’adhésion du placenta à la paroi utérine après fusion des membranes [19]. Sa présence dans les sécrétions vaginales entre 24 et 37 SA à un taux ≥ 50 ng/mL, signe une altération des membranes fœto-maternelles et donc un risque d’AP même si les membranes semblent intactes. Un test rapide colorimétrique (QuikCheckTM fFN, Hologic UK Ltd) est validé pour la détection de fFN ≥ 50 ng/mL [20]. Pour les patientes symptomatiques, l’intérêt potentiel de ce test est lié à sa spécificité et à sa VPN élevées, qui permettent de discriminer « vrais et faux travail » [21]. En 2008, Berghella et al., ont publié une méta-analyse sur l’utilisation du test de détection de la fFN comme marqueur prédictif du risque d’AP [22]. Lorsque le praticien avait connaissance du résultat du test de détection de la fFN, l’incidence des AP (< 37 SA) était significativement diminuée dans le groupe « résultat du test de détection de la fFN connue » (15,6 versus 28,6 % ; risque relatif [RR] = 0,54 ; IC 95 % : 0,34—0,87). Une récente méta-analyse des mêmes auteurs porte sur l’efficacité de la LC comme facteur prédictif d’AP. Les auteurs ne retrouvent pas de diminution statistiquement significative de l’incidence des AP lorsque le praticien a connaissance de la LC. L’incidence des AP dans

les groupes LC connue versus LC méconnue était avant 37 SA de 22,3 % versus 34,7 % (RR = 0,59 ; IC 95 % : 0,26—1,32) et à moins de 34 SA de 6,9 % versus 12,6 % (RR = 0,55 ; IC95 % : 0,25—1,20) [23]. D’après Plaut et al. [24], la VPN du test de détection de la fFN serait de 98 % dans un contexte de MAP modérée (LC > 15 mm) et un résultat négatif permettrait de diminuer la durée d’hospitalisation de 40 %. Deplagne et al. ont réalisé une étude rétrospective afin d’évaluer l’efficacité de la LC, de la détection de la fFN, et de l’utilisation d’un test séquentiel associant mesure de LC puis fFN pour un groupe sélectionné de patientes. La fFN apparaissait plus spécifique, et présentait de meilleures VVP et VPN en comparaison à la LC [25]. L’application du test séquentiel correspondant à la réalisation de la détection de la fFN uniquement pour les patientes ayant une LC comprise entre 16 et 30 mm permettait d’obtenir une VPN quasi parfaite de 98 %. Ce test séquentiel permettait de ne prendre en charge activement que les patientes ayant un test fFN positif tout en réduisant de 37 % le nombre de test de fFN effectués. Des résultats similaires ont également été rapportés par Schmitz et al. [26]. L’IGFBP1-ph est un autre marqueur biochimique de risque d’AP. Kekki et al. ont montré qu’à une concentration supérieure à 10 ␮g/L dans les sécrétions cervicales, le risque d’AP serait multiplié par dix [27]. Un test de détection rapide de l’IGFBP-1 phosphorylée développé par Medix Biochemica® (Kauniainen, Finlande) est actuellement commercialisé sous le nom d’ActimTM Partus. Dans une étude prospective concernant la pertinence du test de détection de l’IGFBP1-ph pour la prédiction du risque d’AP chez les patientes symptomatiques, Lembet et al. ont rapporté une se, sp, VPP, VPN du test respectivement de 89,5, 94,1, 94,4 et 88,9 %, pour la prédiction de l’accouchement avant 37 SA [28]. À la suite de cette étude, une dizaine de travaux ont été publiés avec des résultats concordants [29—32]. En 2011 Riboni et al. publient une étude prospective sur 210 patientes présentant des symptômes cliniques de travail prématuré [32]. Leur objectif était d’évaluer l’efficacité du test de détection de la fFN et de l’IGFBP1-ph pour la prédiction de AP, dans les 7 jours suivant l’hospitalisation, avant 34 SA et avant 37 SA. Les auteurs ont retrouvé supériorité du test de détection de l’IGFBP1-ph pour la prédiction de l’AP les 7 jours suivant l’hospitalisation. Concernant l’accouchement avant 34 SA ce test présentait non seulement une VPN élevée et stable mais également des Odds-ratio très élevés et statistiquement significatifs en analyse univariée et multivariée (respectivement : OR = 10,08 ; IC95 % : 3,34—34,82, p < 0,0001 et OR = 23,61 ; IC95 % : 3,75—148,3, p < 0,001). Le test de détection de la fFN présentait des OR plus faibles en analyse univariée et non significatif en analyse multivariée (respectivement OR = 7,84 ; IC95 % : 1,67—36,66, p = 0,009 et OR = 3,97 ; IC95 % : 0,66—23,82, NS). Le test de détection de l’IGFBP1-ph présente deux intérêts principaux par rapport au test de détection de la fFN : il n’est pas affecté par les manipulations cervicales préalables (toucher vaginal, rapport sexuel, ou échographie cervicale), ni par la présence de sperme, et son coût d’achat est très inférieur à celui de la fFN. La protéine placentaire alphamicroglobuline-1 (PAMG-1) est un nouveau marqueur biochimique de risque d’AP en cours d’étude. Le test de détection de la

Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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MAP et facteurs pronostiques PAMG-1 répond aux mêmes principes de réalisation que celui de la fFN et de l’IGFBP1-ph. Il s’agit d’un test immunochromatographique. Lorsque la PAMG-1 est détectée à une concentration supérieure ou égale à 4 ng/␮L, dans les secrétions cervico-vaginales, le test se positive et indique un risque élevé d’accouchement dans les sept prochains jours [33]. D’après le résultat d’une étude préliminaire prospective multicentrique, un résultat positif de ce test est associé à un très fort risque d’AP avec une VPP très élevée (78 %), et tout comme les 2 autres tests de détection, ce test présente une excellente VPN de 97,4 % [34]. Bien que ces résultats semblent prometteurs, la confirmation de ces derniers par des études de bonne qualité scientifique est indispensable avant son utilisation en pratique courante. Enfin l’impact économique de l’utilisation de routine du test de détection de la fFN dans la prise en charge de la MAP a été étudié dans des populations nord-américaine [35,36] et australienne [37]. Ces auteurs retrouvaient une réduction majeure des coûts de santé après la mise en place des protocoles de prise en charge diagnostique et thérapeutique reposant sur le résultat du test de détection de la fFN à l’échelle locale (hospitalisations) et surtout à l’échelle des réseaux de santé (transferts materno-fœtaux). L’intérêt de l’utilisation du test de détection de l’IGFBP1-ph par rapport au test de détection de la fFN pour la prise en charge des patientes est essentiellement lié à son coût d’achat inférieur représentant une économie en termes de dotation pour les services de gynécologie-obstétrique. Le bénéfice médico-économique de l’utilisation du test de détection de la PAMG-1 devra également faire l’objet des études concernant ce nouveau biomarqueur.

Conclusion La MAP est une pathologie fréquente, à l’origine de nombreux TMF et d’hospitalisations dans les services de grossesse pathologique. Il n’existe à ce jour aucun critère clinique permettant de déterminer avec précision les patientes qui accoucheront effectivement prématurément. La prise de décision thérapeutique actuelle repose sur l’examen clinique associé à la mesure de LC. Notre étude a montré que la LC n’était pertinente en cas de GU que lorsqu’elle était inférieure à 15 mm, mais ne concernait que 34 % des patientes. Lorsque la LC est > 15 mm, 77,3 % des patientes accouchaient à terme. Les tests de détection de la fFN ou de l’IGFBP1-ph sont des tests simples et reproductibles, réalisés au lit des patientes dont l’atout principal est leur VPN de 85 à 99 %. Le test de détection semble être encore plus prometteur de par sa VPP élevé mais doit faire l’objet d’étude pour confirmer ses performances. Le recours à l’utilisation des marqueurs biochimiques en pratique courante pourrait permettre la mise en place d’une stratégie thérapeutique non plus universelle mais individualisée et ainsi une meilleure adéquation entre risque d’AP et la prise en charge médicale, sans augmentation des complications néonatales. L’application standardisée d’un tel protocole pourrait engendrer une réduction majeure du coût de santé publique à l’échelle nationale (hospitalisations) et surtout à l’échelle des réseaux de santé (transferts materno-fœtaux).

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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

Remerciements Les auteurs remercient M. Nicolas Guibert (centre de pharmacologie clinique et d’évaluation thérapeutique, AP—HM, CHU La Timone, Marseille France) pour l’analyse statistique des données.

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Pour citer cet article : Berthelot-Ricou A, et al. Étude pronostique du risque d’accouchement, des patientes hospitalisées pour menace d’accouchement prématuré, dans une maternité de niveau III. J Gynecol Obstet Biol Reprod (Paris) (2013), http://dx.doi.org/10.1016/j.jgyn.2013.09.002

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