Leitthema Urologe 2014 · 53:1610–1619 DOI 10.1007/s00120-014-3614-1 Online publiziert: 15. Oktober 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
W. Merkle Fachbereich Urologie II, DKD Helios Klinik Wiesbaden, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH, Wiesbaden
Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungs- ergänzungsmittel Mehr als trügerische Hoffnung?
Zahlreiche Patienten fragen nach Möglichkeiten, ihre konventionelle Prostatakarzinomtherapie durch persönliche Maßnahmen, v. a. die Einnahme von sog. Nahrungsergänzungsmitteln, zu unterstützten, in der Hoffnung, noch etwas mehr als das Übliche tun zu können. Dies ist durchaus sinnvoll, da z. B. bekannt ist, dass die zeitweise ergänzende Selenmedikation während Chemotherapie oder Strahlentherapie diese besser verträglich machen kann. Der psychologische Aspekt, selbst aktiv zum Erfolg einer Therapie beitragen zu wollen/können, ist durchaus ein weiterer, nicht zu vernachlässigender Aspekt, solche Nahrungsergänzungsmittel zu akzeptieren. Und es gibt Studien, die zeigen, dass ein gewisser hilfreicher Effekt vorhanden zu sein scheint. Aus diesen Überlegungen heraus entsteht die Frage, ob man nicht sogar eine Karzinomprophylaxe daraus entwickeln könnte. Gerade Männer, die familiäre Belastungen mit dem Prostatakarzinom haben, sind daran interessiert, weil sie wissen, dass statistisch ihr Risiko, auch ein Prostatakarzinom bekommen zu können, erhöht ist. Hunderte von Studien sind unternommen worden, um diese Frage beantworten zu können. Nach Veröffentlichung
1610 |
Der Urologe 11 · 2014
der sog. SELECT-Studie („Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial“, [1]) scheint diese Hoffnung auf eine Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel jedoch zerstoben [5]. Bei genauerer Betrachtung der Studie zeigt sich jedoch, dass diese in ihrem Design einen Bias enthält, der durchaus das negative Ergebnis erklären könnte. In einem Review aus dem Jahr 2010 [2] wurde dies herausgearbeitet. Weiterhin wurde in den letzten Monaten ein weiteres Verdikt breit veröffentlicht – diesmal über die angebliche Risikoerhöhung für Prostatakarzinome durch die Einnahme von natürlichen wie pharmakologisch hergestellten Omega-3-Fettsäuren. Jedoch – wenn man sich die Daten genau ansieht, ist das Verdikt so nicht mehr haltbar. Was also soll man glauben, was ist wirklich dran an Nahrungsergänzungsmitteln? Nachfolgend wird der Stand im Frühjahr 2014 vorgestellt1.
Curcumin Curcumin ist eine interessante Substanz, die bei vielen proinflammatorischen Krankheitsprozessen hemmend aktiv ist, z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen, Ar1
Kernaussagen werden in der Literatur angegeben, Details sind der Originalliteratur zu entnehmen.
thritis, Morbus Crohn, Magenulkus, Gastritis, Psoriasis, Artheriosklerose, Diabetes und Krebserkrankungen [39]. Curcumin greift dabei in viele Signalwege ein, u. a. über NF-κB („nuclear factor ‚kappa- light-chain-enhancer‘ of activated Bcells“), Cyclooxygenase-2, STAT3, CRP; Prostaglandin E2, MMP, TNFα, „wingless signaling pathway“, β-Catenin etc. [39, 40, 41, 42, 43]. Dabei entstehen ROS („reactive oxygen species“), die den Androgenrezeptor herunterregulieren [44], die Apoptose aktivieren [45] und insgesamt Tumorwachstum, Tumorzellinvasion und Metastasierung bremsen [46]. Es wurde auch ein additiver Antitumoreffekt von Curcumin und Isoflavonen aus Sojapflanzen gezeigt [47].
»
Curcumin ist bei vielen proinflammatorischen Krankheitsprozessen hemmend aktiv Curcumin ist in seiner Grundform nicht sehr gut magenverträglich; jedoch gibt es inzwischen Zubereitungen, bei denen bis zu 12 g Curcumin pro Tag verträglich sind.
Zusammenfassung · Abstract
Genistein Genistein ist eine interessante Substanz, die über mehrere Wege in das Zellwachstum von Prostatakarzinomzellen eingreift. Es hemmt die Aktivierung von NFκB, das die Balance zwischen Überleben der Zelle und Apoptose eingreift [12], reguliert den Tumorsuppressor miR-5743p hoch [13] und bewirkt letztlich den Zelltod von Prostatakarzinomzellen [14]. Weiterhin unterstützt Genistein die chemotherapeutische Wirkung von Cabazitaxel beim metastasierten Prostatakarzinom [15].
Granatapfelsaft Die Wirkung von Granatäpfeln auf verschiedene Tumorarten ist bekannt. Beim Prostatakarzinom inhibiert es die Proliferation und induziert die Apoptose [16]. Auch wird Cytochrom P450 gebremst. In einer klinischen Studie ließ sich ein Anstieg der PSA-Verdopplungszeit nachweisen (in einer australischen Studie wurde dagegen kein Einfluss auf den PSAVerlauf gefunden [17]). Weiterhin wird die Migration der Prostatakarzinomzellen gemindert. Das wichtigste Polyphenol im Granatapfelsaft ist dabei das Ellagitannin.
Grüner Tee Auch im Grünen Tee sind Polyphenole wirksam, v. a. Epigallocatechin [18]. In der TRAMP-Maus behinderte der Wirkstoff die Entwicklung von Prostatakarzinomen, wodurch die Zellproliferation abnahm und damit auch der PSAWert (prostataspezifisches Antigen). Man vermutet, dass die Wirkung durch die gestiegene Aktivität von ERK1/2 erfolgt. Auch die Inhibition von Histondeacetylase scheint an der Wirkung beteiligt zu sein. Dabei scheint das Alter, in dem der Grüntee-Genuss beginnt, in der Prostatakarzinomchemoprävention wichtig zu sein [19]. In Gruppen mit erhöhtem Prostatakarzinomrisiko ließ sich zeigen, dass Grüntee-Catechine präventiv wirken können [20]. Auch konnte man sehen, dass der PSA-Wert und IGF-1 sanken. Jedoch ist der Effekt bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor nur begrenzt [21].
1612 |
Der Urologe 11 · 2014
Diese positiven Wirkungen waren in einer Cochrane-Analyse nicht unbedingt zu bestätigen [22]. Schwarzer Tee dagegen kann evtl. sogar das Tumorrisiko für das Prostatakarzinom erhöhen [23]. Die Inkonsistenz der Studiendaten könnte dadurch erklärt werden, dass die Berücksichtigung des Alters in vielen Studien nicht ausreichend war, obwohl es einen entscheidenden Punkt in der prophylaktischen Wirkung von GrünteePhenolen darstellt.
Isoflavone (Soja) Sojaisoflavone sind Phytoöstrogene. Das wichtigste Isoflavon ist dabei das Genistein (s. unten). Isoflavone reichern sich dabei in der Prostata 6fach höher an als im Serum [48].
Kaffee In einer Metaanalyse berichten Lu et al. [3] über 12 Case-control-Studien mit knapp 8000 Prostatakarzinompatienten und über 450.000 (!) Patienten aus Kohortenstudien mit erstaunlichem Ergebnis: Ein hoher täglicher Kaffeekonsum (>5 Tassen/Tag) ist mit einer signifikanten Reduktion des Prostatakarzinomsrisikos verbunden. Ergänzend wurde auch der Einfluss dieses Kaffeemengen auf den Gleason-Score und das Stadium von Prostatakarzinompatienten untersucht: Wenn der Gleason-Score bei ≥7 lag, zeigte sich eine signifikante inverse Korrelation. Ausgenommen waren nur Männer mit fortgeschrittenen Tumoren.
»
Bei Kaffeetrinkern ist die Prostatakarzinominzidenz geringer Wilson et al. [7] berichten damit übereinstimmend, dass Kaffeegenuss invers verbunden ist mit tödlichen oder High-grade-Prostatakarzinomen, so dass Tumorrezidiv und -progress reduziert werden [8]. Fazit daraus: Bei Kaffeetrinkern ist die Prostatakarzinominzidenz geringer [9].
Lignane Lignane gehören ebenfalls zu den Phytoöstrogenen. Sie bewirken einen antiproli-
Urologe 2014 · 53:1610–1619 DOI 10.1007/s00120-014-3614-1 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 W. Merkle
Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel. Mehr als trügerische Hoffnung? Zusammenfassung Die Tumorprophylaxe an der Prostata ist theoretisch einfach – schwierig ist jedoch, dass keine entsprechenden Testmethoden zur Verfügung stehen. Das Thema: „Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel“ bleibt schwierig. Noch gibt es keine wirklich sicheren Daten. Der psychologische Aspekt, selbst aktiv zum Erfolg einer Therapie beitragen zu wollen und zu können, ist durchaus ein nicht zu vernachlässigender Aspekt, solche Nahrungsergänzungsmittel zu akzeptieren. Und es gibt Studien, die zeigen, dass ein gewisser hilfreicher Effekt vorhanden zu sein scheint. Aus diesen Überlegungen heraus entsteht die Frage, ob man nicht sogar eine Karzinomprophylaxe daraus entwickeln könnte. Nachfolgend wird der Stand im Frühjahr 2014 vorgestellt. Schlüsselwörter Omega-3-Fettsäuren · Vitamin D · Kaffee · Selen · Curcumin
Prostate cancer prophylaxis by dietary supplements. More than just an illusion? Abstract Prophylaxis of tumors of the prostate gland is theoretically simple but what makes it difficult is that no appropriate test methods are available. The topic of prostate cancer prophylaxis by dietary supplements remains difficult as there are still no really certain data. The psychological aspect of wanting and being able to actively contribute to success of a therapy oneself, is absolutely not an aspect to be ignored to accept such dietary supplements. There are also studies which show that a certain helpful effect seems to be present. From these considerations the question arises whether cancer prophylaxis could be developed from this. This article presents the state of the art in early 2014. Keywords Omega 3 fatty acids · Vitamin D · Coffee · Selenium · Curcumin
ferativen Effekt und induzieren auch die Apoptose [49, 50] und hemmen das Tumorwachstum [51]. Lignane finden sich z. B. in Leinsamen. Der NF-κB-Signalweg wird nicht beschritten, die Tumorzellhemmung geschieht über VEGF-Signalwege („vascular endothelial growth factor“, [52].
Lykopine Lykopine sind ein antioxidativ wirksamer Bestandteil von Tomaten, aber auch von roten Früchten und Gemüse. So werden freie Radikale blockiert [63]. Bei mehreren Tumorarten konnte gezeigt werden, dass der Genuss von Tomaten die Inzidenz mindert, so z. B. von Lungenkrebs, Pankreaskarzinom, Darmkrebs und eben auch Prostatakarzinomen [56]. Auch hier ist die Datenlage wieder unterschiedlich. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass individuelle Variationen eines Gens (XRCC1), das bei er Reparatur von DNA-Defekten wirksam ist, darüber entscheiden, ob Männer vom Tomatengenuss bzgl. der Prostatakarzinomprophylaxe profitieren oder nicht [53]. Es konnte auch nachgewiesen werden, dass Lykopine die Wachstumsgeschwindigkeit von Prostatakarzionomzellen herabsetzt [54], wobei auch hier gegenteilige Studien vorliegen. Offensichtlich ist es vom XRCC1-Status abhängig, ob Männer von der Tomate profitieren oder nicht. Der Wirkmechanismus von Lykopinen geht über die Hemmung des Androgenrezeptors und auch über IGF („insulin like growth factor“). So kommt es auch zu gesteigerter Apoptose [54–56, 59]. Es gibt auch Hinweise, dass die Zubereitung der Tomate für die Menge an aufnehmbaren Lykopinen wichtig ist [65]; z. B. scheint Olivenöl dabei eine Rolle zu spielen. Insgesamt scheint der Vorteil von Lykopinen durch eine geringere Prostatakarzinominzidenz in einer Cochrane-Überprüfung gesichert [57]. Je höher die Lykopinaufnahme ist, desto größer ist der hemmende Effekt auf das Prostatakarzinom insgesamt, besonders auf letale Tumoren [58, 60, 66]. Auch die Metastasierung wird reduziert [61]. Der chemopräventive Einfluss der Substanz lässt sich auch in der TRAMP-Maus signifikant be-
Leitthema legen [62]. Selbst bei metastasierten Karzinomen wird der Tumorprogress, gemessen am Knochenszintigrammverlauf, durch Lykopine verlangsamt [64]. Sowohl hormonsensitive als auch hormontaube Prostatakarzinomzellen lassen sich durch Lykopine in ihrer Aktivität verlangsamen [67]. Auch für Lykopine sind synergistische Effekte in der Kombination mit Selen beschrieben [68]. Biochemisch entstehen durch Lykopine Mitosehemmung, Apoptose, Abnahme von Cyclin D1 und Phospho-AKT, Anstiegt von p53, Veränderung von NF-κB. Alles zusammen führt zur Wachstumshemmung von Prostatakarzinomzellen [69].
Omega-3-Fettsäuren Kürzlich wurde in einer Studie veröffentlicht, dass Omega-3-Fettsäuren einen Anstieg der Prostatakrebsrate bei Männern bewirkt, die diesen Wirkstoff z. B. mit Fisch (Lachs, Forelle, Thunfisch und Fischölprodukte) zu sich genommen hatten. Allerdings – die Daten stammen von der bekannten SELECT-Studie; beachtenswert ist dabei, dass keine Daten über die Diät der Teilnehmer erhoben wurden; lediglich der Blutspiegel von Omga-3-FS wurde bestimmt. Auch hier liegt der Verdacht nahe, dass ein Bias die Ursache für das genannte Ergebnis ist, wie dies schon bezüglich des Selen gezeigt wurde [2, 71]. Da Fischöl den Vitamin-E-Spiegel senken kann, ist unklar, wie der Effekt zustande kommen kann. Deshalb ist der publizierte Rückschluss, dass Omega-3FS gefährlich seien, nicht gerechtfertigt [72]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 konnte ebenfalls keinen negativen Effekt der Substanz erkennen lassen [73]. Ein sehr ausführlicher Kommentar [74] arbeitet die Daten exakt auf und weist nach, dass der Unterschied des Plasmaspiegels von Omega-3-FS zwischen der Gruppen, die eine höhere oder geringere Prostatakarzinominzidenz aufwiesen, nur 0,18% betrug. Das liegt innerhalb der Zufallsvarianz und rechtfertigt in keiner Weise den gezogenen Rückschluss. Die weitere Datenanalyse zeigt im Gegenteil eher einen tumorprotektiven Effekt von Omega-3-FS für das Prostatakarzinom.
1614 |
Der Urologe 11 · 2014
Resveratrol Der Wirkstoff aus der Traube hat vielfältige Eigenschaften. So sinkt der mTORC1Komplex [27] und verstärkt die Apoptoseinduktion [28, 29, 37]. Resveratrol kann auch Bcl-xl herunterregulieren [28, 29] und greift in das Akt/MiR-21-Signaling ein [32]. Weiterhin spielen die Hydroxylgruppen im Resveratrol eine Schlüsselrolle im antiandrogenen Effekt der Substanz [33]. Dadurch bewirkt es einen additiven Effekt mit Flutamid [34]. Man fand auch eine Up-Regulation des Tumorsuppressors miRs [36]. Aber auch hier gibt es abweichende Studienergebnisse. So hatte in einer amerikanischen Studie Resveratrol sogar das Gesamtüberleben gemindert [30]. Auch hier stimmen beide sich zunächst widersprechenden Untersuchungsergebnisse. Chang et al. [31] konnten nämlich zeigen, dass die Wirkung von Resveratrol konzentrationsabhängig ist. In niedriger Konzentration (1–10 µM) wird die Tumorzellproliferation induziert, bei höherer Konzentration führt Resveratrol dagegen zum Zelltod [31]. Selbst Resveratrolanaloga sind wirksam und können zur Chemoprävention eines Prostatakarzinoms beitragen [35].
Selen Selen hemmt das Prostatakarzinom durch vielfältige Mechanismen [2, 77]. Es gibt dabei mehrere Selenformen; der Einfluss von Selenit und MeSeA ist dabei am größten [80]. Wichtig ist auch zu wissen, wenn man Selenstudien zwischen USA und Europe vergleicht, dass die Aussagen aus US-Studien nicht unbedingt für Europa zutreffend bzw. zulässig sind. Wie bereits dargelegt, ist der Grundspiegel von Selen ohne Supplementation in USA um etwa 50% höher als in Europa [2, 81]. Das ist deshalb wichtig, weil ein höherer Blutspiegel für Selen mit einem signifikant niedrigeren Prostatakarzinomrisiko einhergeht [83]. Im TRAMP-Modell konnte gezeigt werden, dass MeSeA die Progression von PIN-Läsionen verlangsamt, die Zellproliferation senkt und die Apoptose erhöht [82]. Dennoch bleibt es schwierig, die in-
dividuelle Wirkung von Selen vorherzusagen. Das hängt damit zusammen, dass das Prostatakarzinomrisiko mit sog. SNP („single nucleotide polymorphism“) zusammenzuhängen scheint, was einhergeht mit dem Selenstatus und den SNP in der Thioredoxinreduktase sowie dem Selenoprotein K-Gen. Überhaupt besteht ein Polymorphismus beim Selenoproteingen [83]. Zwei SNP sind dabei mit dem Prostatakarzinomrisiko vergesellschaftet. Rs11.959.466 ist mit einem erhöhten, rs13.168.440 dagegen mit einem erniedrigten Prostatakarzinomrisiko verbunden [85]. So führt ein erhöhter Selenspiegel zu einem reduzierten Risiko für Männer mit dem AA-Genotyp, wohingegen Männer mit dem V-Allel ein erhöhtes Risiko auch für einen aggressiven Tumor aufwiesen [86]. Auch die Prüfung des SEPP1-Gens zeigt, dass es von ihm bzw. seiner Ausprägung abhängt, ob Selen die Prostatakarzinominzidenz positiv beeinflussen konnte [89]. Analoges gilt für den SOD2-Genotyp [86]. Aber auch die Messmethode des Selenspiegels kann Einfluss auf das Ergebnis nehmen – höhere Zehnagelkonzentrationen zeigten ein reduziertes Prostatakarzinomrisiko [90]. In Interventionsstudien konnte gezeigt werden, dass der Selenspiegel, der protektiv wirkt, nur bei einem engen Band der Selenkonzentration vorliegt [87]. Nur bis zu einem Serumspiegel von maximal 170 ng/ml ist von einem tumorprotektiven Effekt auszugehen [87]. So kommt es sogar dazu, dass Männer mit einem hohen Basisspiegel eine höhere PSA-Velocity aufwiesen, wohingegen ein solcher Effekt bei Männern mit niedrigem Ausgangsspiegel an Selen ausbleibt [88].
»
Für Europäer ist Selen wichtig
Die Männer in der SELECT-Studie hatten einen hohen Basisspiegel an Selen. Das mag, zusammen mit den anderen Biashinweisen erklären, warum diese Studie ein negatives Ergebnis gezeigt hat, ja zeigen musste. Zumal in keiner der Studien evaluiert wurde, was die Männer an Eigenmedikation mit Nahrungsergän-
zungsmitteln betreiben – wenn man dies untersucht, zeigt sich, dass etwa ein Drittel der (US-amerikanischen) Männer männliche Hormone(!), Selen, Soja, Vitamine und Zink einnehmen [91], was natürlich bei Unkenntnis einen die Wertigkeit der Studie stark einschränkenden Effekt haben muss. Aufgrund der Tatsache, dass Europa ein Selenmangelkontinent ist, ist diese Studie also nicht relevant. Folgerichtig konnten Männer mit niedrigem Ausgangsspiegel den chemopräventiven Effekt von Selen positiv nutzen [89]. Für Europäer ist Selen deshalb wichtig.
Silibinin Silibinin ist der Wirkstoff der Mariendistel. Es ist ebenfalls ein Polyphenol. Es reduziert osteoklastisch wirksame Zytokine und reduziert die RANKL-Liganden-induzierte DNA-Bindungsaktivität und seine Regulatoren NF-κB und AP1 [24]. Silibinin scheint deshalb bei Knochenmetastasen hilfreich zu sein. Silibinin greift dabei in die Proliferation, Apoptose, Invasion, Migration, Invasion und Metastasierung von Prostatakarzinomzellen ein [25, 26].
Vitamin D Mit Vitamin D ist hier die aktive Form als 1,25 Dihydroxyvitamin D gemeint. Die Versorgung mit Vitamin D in der Bevölkerung schwankt stark – da die industrialisierte Lebensweise den Sonnenkontakt stark einschränkt, so dass die natürliche Bildung limitiert ist. Dabei ist aus Tierstudien und epidemiologischen Daten bekannt, dass ein höherer Vitamin-D-Spiegel mit einer prinzipiell niedrigeren Tumorrate einhergeht, vor allem an Darmkrebs [94, 96]. Auch auf das Prostatakarzinom sind Einflüsse erkennbar [95]. So fand man, dass eine hohe Supplementierung von Vitamin D mit einem langsameren Tumorwachstum einherging [97]. Weiter wurde die Adhäsion von Prostatakarzinomzellen unterdrückt [98]. Osteolytische Läsionen wuchsen schneller bei Vitamin-D-Mangel [99]. Eine Tumorbestrahlung war unter Vitamin-D-Gabe besser wirksam [100].
Auch beim Vitamin-D-Rezeptor gibt es einen Polymorphismus. Fünf unterschiedliche Ausprägungen der VDR sind bekannt, die mit unterschiedlichen Rezidiv- bzw. Progressrisiko eines Prostatakarzinoms einhergehen [101]. Am PSASpiegel kann deshalb nur bei einem Teil der Patienten eine 25%ige Minderung festgestellt werden [102]. Dennoch ist Vitamin D auch pharmakologisch interessant. Inecalcitol ist ein Vitamin-D3-Analog. In einer Studie [104] wurde nun an Mäusen nachgewiesen, dass Inecalcitol bei androgensensiblen Prostatakarzinomzellen deren Wachstum inhibieren kann, so dass nun Studien auch in Kombination mit konventionellen Chemotherapiesubstanzen geplant werden. Inecalcitol erzeugt im Vergleich zu natürlichem Vitamin D3 wesentlich weniger Hyperkalzämien, was das Sicherheitsprofil der Substanz erhöht.
Vitamin E Vitamin E ist als eine der beiden Schlüsselsubstanzen der SELECT-Studie ebenfalls in Verruf geraten. Dabei ist es ebenfalls ein Antioxidant. In seiner biologischen Form als α-Tocopherol ist es für den Menschen wichtig. Ein Mangel dieses Vitamins kommt jedoch nur äußerst selten vor. Studien, die signifikante Wirkungen von Vitamin E auf das Prostatakarzinomrisiko zeigen, fehlen. In der Tat gibt es bisher nur vereinzelt Datenaufarbeitungen, die ein erhöhtes Risiko zeigen [103]; allerdings aus der insgesamt problematischen SELECT-Studie stammen. Angesichts der Tatsache, dass in der Bevölkerung praktisch kein Mangel herrscht, ist eine Supplementierung mit Vitamin E zumindest entbehrlich.
oder gar ein Risiko zu postulieren, wie dies jüngst für die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren – fälschlicherweise – getan wurde. Durch unzulässige Rohdatenanalyse wurde ein zufälliger, rein rechnerischer Unterschied zur Ursache für eine Risikobewertung gemacht. Gerade die „Kaffeestudie“ von Lu et al. [3] gibt einen Hinweis: Nach meiner Kenntnis ist dies die umfangreichste Metaanalyse von Daten an fast einer halben Million Männern. Alle anderen in diesem Artikel zitierten Studien erreichen diese Zahl nicht einmal annähernd; selbst die SELECT-Studie hat deutlich weniger als 50.000 Männer untersucht. Ferner hat sich in den Jahren nach Veröffentlichung dieser Studie gezeigt, dass es durchaus Männer gibt, die von Selen profitieren, andere dagegen nicht, und einige sogar ein erhöhtes Risiko, ein Prostatakarzinom zu erleiden zu haben scheinen. Dieser scheinbare Widerspruch lässt sich dadurch erklären, dass die unterschiedliche genetische Ausstattung eines Menschen ihn zu einem Responder macht – oder eben nicht [79]. Das Problem liegt also nicht am Selen, sondern im Individuum. Es gilt deshalb, Methoden zu entwickeln, die in der klinischen Routine zeigen können, ob ein Mann von Selen profitieren wird – oder nicht. Interessant und bemerkenswert ist auch die Feststellung bei Lykopinen, dem Tumorhemmstoff der Tomate – je nach genetischem Befund von XRCC1 bleibt der sonst bekannte hemmende Einfluss auf Prostatakarzinomzellen aus. Analoges ist von anderen oben genannten Substanzen zu sagen. So z. B. auch über Sojaprodukte – die Lignanwirkung hängt von der FOX-Genfamilie ab [78].
Schlussfolgerung
»
Das Thema: „Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel“ bleibt schwierig. Noch gibt es keine wirklich sicheren Daten. Ob dies je möglich ist, ist aber durchaus zweifelhaft, da das Problem des Bias grundsätzlich besteht. Dennoch wäre es ebenfalls falsch, wie dies immer wieder getan wird, die Wirksamkeit grundsätzlich zu verneinen
Wir sind deshalb zunehmend im Bereich einer personifizierten, individuellen Medizin. Das macht die Tumorprophylaxe an der Prostata theoretisch einfach – schwierig ist derzeit jedoch, dass keine entsprechenden Testmethoden zur Verfügung stehen.
Es stehen keine entsprechenden Testmethoden zur Verfügung
Der Urologe 11 · 2014
| 1615
Leitthema Dies alles ist wohl auch der Grund dafür, dass mit den Kriterien, die an Medikamentenzulassungsstudien angelegt werden, es nicht möglich erscheint, die prophylaktische Wirkung von Nahrungsstoffen herauszuarbeiten oder sicher zu widerlegen; die Teilnehmerzahl muss offensichtlich aufgrund der Untersuchungsbedingungen und des Themas, also natürlicher Stoffe, die auch dem individuellen „Geschmack“ unterliegen, weil sie eben Nahrung sind, wesentlich höher sein, wie die Chinesische Arbeitsgruppe um Lu et al. [3] belegt. Und die genetische Vielfalt muss im Studiendesign ebenfalls widergespiegelt werden [93].
Fazit für die Praxis F Solange die Substanzen nicht schaden, ist gegen ihren Einsatz nichts einzuwenden. F Bekannt sein sollte er aber, denn z. B. Curcumin ist ein potenter uPA-Inhibitor; ein synthetisierter uPA-Inhibitor wird derzeit z. B. beim Mammakarzinom als Kosubstanz zur Optimierung einer konventionellen Chemotherapie in einer Studie untersucht. F Auch beim Prostatakarzinom sind Kombinationen mit Curcumin wirksamer als die Einzelsubstanzen [38]. Das könnte dann sogar pharmakologische Studien zur Neuzulassung einer Substanz beeinflussen. F Und gerade die fehlende Sorgfalt bei der Erhebung der Einnahme von OTCDrugs bei der SELECT-Studie zeigt, dass auf diese Weise erhebliche methodische Fehler gemacht wurden, die den Wert einer solchen Studie gegen Null gehen lassen; es lässt sich allein politisch argumentieren. Wissenschaftlich ist das dagegen nicht. F Der Teufel steckt im Detail. Diese Details muss man sich aber ansehen, bevor man den Wert einer Substanz glaubt beurteilen zu können. F Beim Selen ist dies exemplarisch gezeigt – nicht die Substanz, sondern die Genetik des Einnehmenden entscheidet über gut, neutral oder gefährlich bei der Einnahme dieses Spurenelements. Analoges gilt für die Lykopine.
1616 |
Der Urologe 11 · 2014
F Um die Sache vollends verwirrend zu machen, gibt es Studien, die zeigen, dass eine Kombination von Vorteil zu sein scheint gegenüber Einzelsubstanzen – am bekanntesten ist die tumorprotektive Wirkung mediterraner Kost [4]. Auch die Kombination von Tomaten- und Soyaprodukten in der Nahrung soll den PSA-Wert senken und den Spiegel des endothelialen Wachstumsfaktors senken [6]. Analoges gilt wohl auch für Granatapfel, grünen Tee und Brokkoli [10] oder Curcumin, Resveratrol und Silibinin [92]. F Insgesamt spielt die Nahrungszusammensetzung also eine wichtige Rolle. Die Mayo-Klinik in Rochester gibt sogar eine klare Anweisung heraus, was „Mann“ essen sollte und was möglichst nicht [11]. Die Wirksamkeit dieser Empfehlung wurde 2011 belegt [76]: The high incidence of prostate cancer among males of African extraction can be dramatically reduced, and the age of onset drastically increase, if the population at risk consumes the right kinds of food in the right proportion, beginning early in life. Über die potenziell tumorprotektive Wirkung von COX-2-Hemmern und 5αReduktasehemmern wird hier nicht berichtet.
Korrespondenzadresse Dr. W. Merkle Fachbereich Urologie II, DKD Helios Klinik Wiesbaden, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH, Aukammallee 33, 65191 Wiesbaden [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. W. Merkle gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Lippman SM, Klein EA, Goodman P et al (2009) Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301(2):39–51 2. Merkle W (2010) Prophylaxis and treatment of prostate cancers by nutrition supplements: a clinician’s view of facts and hope after the SELECT study. UIJ 9(1). doi:10.3834luij.1944-5784.2010.02.13 3. Lu Y, Zhai L, Zeng J et al (2014) Coffee consumption and prostate cancer risk: an updated metaanalysis. Cancer Causes Control 25(5):591–604. doi:10.1007/s10552-014-0364-B 4. Itsiopoulos C, Hodge A, Kaimakis M (2009) Can the Mediterranean diet prevnt prostate cancer? Mol Nutr Food Res 53(2):227–239 5. Schmid H-P, Fischer C, Enegler DS et al (2011) Nutritional aspects of primary prostate cancer prevention. Recent Results Cancer Res 188:101– 107 6. Grainger EM, Schwartz SJ, Wand S et al (2008) A combination of tomato and soy products form en with recurring prostate cancer and rising prostate specific antigen. Nutr Cancer 60(2):145– 141 7. Wilson KM, Bälter K, Möller E et al (2013) Coffee and risk of prostate cancer incidence and mortality in the cancer of the prostate in Sweden study. Cancer Causes Control 24(8):1575–1581 8. Geybels MS, Neuhouser ML, Wright JL et al (2013) Coffee and tea consumption in relation to prostate cancer prognosis. Cancer Causes Control 24(11):1947–1954 9. Li Q, Kakizaki M, Sugawara Y et al (2013) Coffee consumption and the risk of prostate cancer: the Ohasi cohort study. Br J Cancer 108(11):2381– 2389 10. MNT (2014) Pomgranate, green tea, turmeric and broccoli may help fight prostate cancer. MNT, London, http://www.medicalnewstoday. com/articles/261688.php 11. Mayo-Klinik (2014) Prostate cancer prevention: ways to reduce your risk. Mayo-Klinik. http:// www.mayoclinic.org 12. Adjakly M, Ngollo M, Boiteux JP et al (2013) Genistein and daidzein: different molecular effects on prostate cancer. Anticancer Res 33(1):39–44 13. Chiyomaur T, Yamamury S, Fukuhara S et al (2013) Genistein up-regulates tumor suppression microRNA-574-3p in prostate cancer. PLoS One 8(3):58929 14. Hörmann V, Kuni-Diaka J, Durity M et al (2012) Anticancer activities of genistein-topotecan combination in prostate cancer cells. J Cell Mol Med 16(11):2631–2636 15. Zhang W, Wang Y, Chen T et al (2013) Genistein enhances the efficacy of cabazitaxel chemotherapy in metastatic castration-resistent prostate cancer cells. Prostate 73(15):1681–1689 16. NCI (2013) Pomegranate: prostate cancer, nutrition and dietary supplements (PDQ). NCI, Bethesda. http://www.cancer.gov 17. Senner-Liewen F, Liewen H, Cathomas R et al (2013) Dialy pomegranate intake has no impact on PSA leves in patients with advanced prostate cancer – results of a phase IIb randomized controlled trial. J Cancer 4(7):597–605 18. NCI (2013) Green Tea. Prostate cancer, nutrition and dietary supplements (PDQ). NCI, Bethesda. http://www.cancer.gov
Leitthema 19. Teichert F, Verschoyle RD, Greaves P et al (2010) Plasma metabolic profiling reveals age-dependeny of systemic effects of green tea polyphenols in mice with and without prostate cancer. Mol Biosyst 6(10):1911–1916 20. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F et al (2006) Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grde prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proofof principle study. Cancer Res 66(2):1234–1240 21. Jatoi A, elision N, Burch PA et al (2003) a phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 97(6):1442–1446 22. Boehm K, Borrellei F, Ernst E et al (2009) Green tea (Camellia sinensis) fopr the prevention of cancer. Cochrane Database Syst Rev 3:CD005004 23. Montaguy JA, Butler LM, Wy AH et al (2012) Green an black tea intake in relation to prostate cancer risk among Singapore Chinese. Cancer Causes Control 23(10):1635–1641 24. Kavitha C, Deep G, Gangar S et al (2014) Silibinin inhibits prostate cacner cells- and RANKL-induced osteoclastogenessis by targetin NFATc1, NFkappaB and AP-1 activation in RAW264.7 cells. Mol Carcinog 53(3):169–180 25. Ting H, Deep G, Agarwal R (2013) Molecular mechanisms of silibinin-mediated cancer chemoprevention with major emphasis on prostate cancer. AAPS J 15(3):707–716 26. Wu K, Zeng J, Zhu GD et al (2009) Silibinin inhibits prostate cacner invation, motility and migration by suppression viemntin and MMP-2 epxpression. Acta Pharmacol Sin 30(8):1162–1168 27. Li G, Rivas P, Bedolla R et al (2013) Dietary resveratrol prevents development of high-grade prostatic intraepithelial neoplastic lesions: involvement of SIRT1/s6K axis. Cancer Prev Res (Phila) 6(1):27–39 28. Ganapathy S, Chen Q, Singh K et al (2010) Resveratrol enhances antitumor ectivity of TRAIL in prostate cancer xenografty through activation of FOXO transcription factor. PLoS One 5(12):15627 29. Jeaong NY, Yoon G, Rho JH et al (2011) The novel resveratrol analo HS-1793-induced polyploidy LNCaP prostate cancer cells are vulnerabl to downregulation ob Bcl-xL. Int J Oncol 38(6):1597–1604 30. Klink JC, Tewar AK, Masko EM et al (2013) Resveratrol worsens survival in SCID mice with prostate cancer xenografts in a cell-line specific manner, through prardoxical effets on oncogenic pathwasy. Prostate 73(7):754–762 31. Chan HT, Chou CT, Chen IL et al (2013) Mechanisms of resveratrol-induced changes in [Ca(2+)] I and cell viability in PC3 human prostate cancer cells. J Recept Signal Transduct Res 333(5):298– 303 32. Sheth S, Jajoo S, Kaur T et al (2012) Resveratrol reduces prostate cancer growth and metastasis by inhibiting the Akt/MicroRNA-21 pathway. PLoS One 7(12):51655 33. Iguchi K, Toyama T, Ito T et al (2012) Antiandrogenic activity of resveratrol analogs in prostate cancer LNCaP cells. J Androl 33(6):1208–1215 34. Kai L, Levenson AS (2011) Combination of resveratrol and antiandrogen flutamide ha synergistic effect on androgen receptor inhibition in prostate cancer cells. Anticancer Res 31(10):3323–3330
1618 |
Der Urologe 11 · 2014
35. Kim DH, Hossain MA, Kim MY et al (2013) A novel resveratrol analoge, HS-1793, inhibis hypocia-induces HIF-1alpha and VEGF expression, and migration in human prostate cancer cells. Int J Oncol 43(6):1915–1924 36. Dhar S, Hicks C, Levension AS (2011) Resveratrol and prostate cancer: primision role for microRNAs. Mol Nutr Food Res 55(8):1219–1229 37. Chen Q, Ganapathy S, Sing KP et al (2010) Resveratrol induces growth arrest and apoptosis through activation of FOXO transcription factors in prostate cancer cells. PLoS One 5(12):15288 38. Narayanan NK, Nargi D, Randolph C et al (2009) Liposoe encapsulation of curcumin and resveratrol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice. Int J Cancer 125(1):1–8 39. Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB (2013) Therapeutiv roles or curcumin: lesions learned from clinical trials. AAPS J 15(1):195–218 40. Cretju E, Trifan A, Vasincu AI et al (2010) Plantderived anticancer agents – curcumin in cancer prevention and treatment. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 13(4):343–349 41. Wei Y, Zhou D, Wand H et al (2012) Effects of pyridine analogs of curcumin on growth, apoptosis and NF-kappaB activity in prostate cancer PC-3 cells. Anticancer Res 116(4):1223–1229 42. Teiten MH, Gaascht F, Cronaur M et al (2011) Antiproliferative ptential of curcumin in androgen-dependent prostate cancer cells occurs through modulation of the Wingless signaling pathway. Int J Oncol 38(3):603–611 43. Sundram V, Chauhen SC, Ebeling M et al (2012) Curcumin attenuates β-catenin signaling in prostate cancer cells through activation of protein kinease D1. PLoS One 7(4):35368 44. Fajardo AM, MacKenzie DA, Ji M et al (2012) The curcumin analog ca27 dow-regulates androgen receptor through an oxidative stress mediated mechanism in human prostate cancer cells. Prostate 72(6):612–625 45. Guo H, Xu YM, Ye ZQ et al (2013) Curcumin induces cell cycle arrest and apoptosis of prostate cancer cells by regulation the expression of IkappaBalpha, c-Jun and androgen receptor. Pharmazie 68(6):431–434 46. Cheng TA, Chen WC, Lin YY et al (2013) Curcumin-targeting pericellular serine protease matriptase rol in suppression of prostate cancer cell invation tumor growth and metastasis. Cancer Prev Res (Phila) 6(5):495–505. doi:10.1007/s/ 104953013-0947-y 47. Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K et al (2010) Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate 70(10):1127–1133 48. Gardner CD, Oelrich B, Liu JP et al (2009) Prostatic sy isoflavone concentrations exceed serum levels after dieatary supplementation. Prostate 69(7):719–726 49. Yatkin E, Polari L, Laajala TD et al (2014) Novel lignan an stilbenoid misture shows anticarcinogenic efficacy in preclinical PC-3M-luc2 prostate cancer model. PLoS One 9(4):93764 50. Peuhu E, Rivero-Müller A, Stykki H et al (2010) Inhibition of AKT signaling by the lignan matairenisl sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-induced apoptosis. Oncogene 29(6):898–908 51. Zhou YJ, Liu YE, Cao JG et al (2009) Viexins, nature-derived lignin compounds induce apoptosis and suppress tumor growth. Clin Cancer Res 15(16):5161–5189
52. Azrad M, Vollmer RT, Madden J et al (2013) Flaxseed-derived enterolactone is inversely asiciatde with tumor cell proliferation in men with localize prostate cancer. J Med Food 16(4):357–360 53. Goodman M, Bostick RM, Ward KC et al (2006) Lycopene intake and prostate cancer risk: effect modification by plasma antioxidants and the XRCC1 genotype. Nutr Cancer 55:13–20 54. Zhang X, Wang Q, Neil B et al (2010) Effect of lycopene on androgen receptor and prostate-specifig antigen velocity. Chin Med J (Engl) 123(16):2231–2236 55. KIM HS, Bowen P, Chen L et al (2003) Effects of tomato sauce comsumption on apoptotic cell death in prostate benign hyperplasia and cancer. Nutr Cancer 47(1):40–47 56. Tang Y, Parmaktiar B, Simoneau AR et al (2011) Lykopene enhances docetaxel’s effect in castration-resistent prostate cancer associated with insulin-like growth factor I receptor levels. Neoplasia 13(2):108–119 57. Ilic D, Forbes KW, Hassed C (2011) Lycopene for the prevention of prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 11:CD008007 58. Zu K, Mucci L, Rosner BA et al (2014) Dietary lycopene, angiogenesis and prostate cancer: a prospective study in the prostate-specifi antigen era. J Natl Cancer Inst 106(2):430 59. Soares NCP, Teodoro AJ, Oliveira FL et al (2013) Influence of lycopene on cell viability cell cycle and apoptosis of human prostate cancer and benign hyperplastic cells. Nutr Cancer 65(7):1076– 1085 60. Ford NA, Elsen AC, Zuniga K et al (2011) Lycopene and apo-12’-lycopenal reduce cell proliferation and alter cell cycle progression in human prostate cancer cells. Nutr Cancer 64(2):256–263 61. Holzapfel NP, Holzapfel BM, Champ S et al (2013) The potential role of lycopene for the prevention and therapy of prostate cancer: from molecular mechanism to clinical evidence. Int J Mol Sci 14(7):14620–14646 62. Konijeti R, Henning S, Moro A et al (2010) Chemoprecvention of prostate cancer with lycopene in the TRAMP model. Prostate 70(14):1547–1554 63. Ilic D (2014) Lycopene for the prevention and treatment of prostate disease. Recent Results Cancer Res 202:109–114 64. Haseen F, Cantwell MM, O’Sullivan JM et al (2009) Is there a benefit from lycopene supplementation in man with prostate cancer? A systematic review. Prostate Cancer Prostatic Dis 12(4):325–332 65. Talvas J, Caris-Veyrat C, Guy L et al (2010) Differential effects of lycopene consumed in tomato paste and lycopene in the form of a purified extract on target genes of cancer prostatic cells. Am J Clin Nutr 123(16):2231–2236 66. Vaishampayan U, Hussain M, Banerjee M et al (2007) Lycopene and soy isoflavones in the treatment of prostate cancer. Nutr Cancer 59(1):1–7 67. Trejo-Solis C, Pedraza-Chaverri J, Torres-Ramos M et al (2013) Multiple molecular and cellular mechanisms of action of lycopene in cancer inhibition. Evid Based Complement Alternat Med 2013:705121 68. Altavilla D, Bitto A, Plito F et al (2011) The combination of serenoa repens, selenium and lycopene is more effective than serenoa repens alone to prevent hormone dependent prostatic growth. J Urol 186(4):1524–1529
Buchbesprechungen 69. Paluuy P, Colangelo M, Simone R et al (2010) Lycopene induces cell growth inhibition by altering mevalonate pathway and ras signaling in cancer cell lines. Carcinogenesis 31(10):1813– 1821 70. NIH (2013) Fish oil. NIH, Bethesda. http://www. nlm.nih.gov 71. Medscape (2013) Prostate cancer and Nutrition. Drug & Reference information. Medscape, New York. http://www.medscape.com 72. Huffingtonpost (2013) Recent study implicates omega-3 fatty acids in prostate cancer: is there reliable information? Huffingtonpost, Huffington. http://www.huffingtonpost.com. Zugegriffen: 07. Juli 2013 73. Szymanski KM, Wheeler DC, Mucci LA et al (2010) Fish consumption and prostate cancer risk: a review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 92:1223–1233 74. Lifeextension (2013) Fish and prostate cancer risk: fact of fiction. Lifeextension, Fort Lauderdale. http://www.lef.org 75. Simon S (2014) Omega-3 fatty acids links to increase in prostate cancer risk. ACS, Atlanta. http://www.cancer.org 76. Atawodi SE (2011) Nigerian foodstuffs with prostate cancer chemopreventive polyphenoles. Infect Agent Cancer 6(Suppl 2):99 77. Abdulah R, Kobayashi K, Yamazaki C et al (2011) Molecular targets of selenium in prostate cancer prevention (review). Int J Oncol 39(2):301–309 78. Christensen MJ, Qunier TE, Nakken HL et al (2013) Combination effects of dietary soy and methlsenenocysteine in a mouse model of prostate cancer. Prostate 73(9):986–995 79. Dennert G, Zwahlen M, Brinkmann M et al (2011) Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst Rev 5:CD005195 80. Lunoe K, Gabel-Jensen C, Stürüp S et al (2011) Investigation oft he selenium metabolism in cancer cell lines. Metallomics 3(2):162–168 81. Takata Y, Morris JS, King IB et al (2009) Correlation between selenium concentrations and glutathione peroxidase activity in serum and human prostate tissue. Prostate 69(15):1635–1642 82. Gundimes U, Schiffman JE, Chhabra D et al (2008) Locally generated methylselenic acid induces specific inactivation of protein kinase C isoenzymes: relevance to selenium-induced apoptosis in prostate cancer cells. J Biol Chem 283(50):34519–34531 83. Steinbecher A, Mapln C, Hesketh J et al (2010) Effects of selenium status and polymorphisms in selenoprotein genes on prostate cancer risk in a prospective study on European men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(11):2958–2968 84. Geybels MS, Hutter CM, Kwon EM et al (2013) Variation in selenoenzyme genes and prostate cancer risk and survival. Prostate 73(7):734–742 85. Penney KL, Li H, Micci LA et al (2013) Selenoprotein P genetic variants and mrna expression; circulating selenium, and prostate cancer risk and survival. Prostate 73(7):700–705 86. Chan JM, Oh WK, Xie W et al (2009) Plasma selenium, manganese superoxide dismutase and intermediate- or high-risk prostate cancer. J Clin Oncol 27(22):3577–3583 87. Hurst R, Hooper L, Norat T et al (2012) Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 96(1):111–122
88. Stratton MA, Algotar AM, Ranger-Moore J et al (2010) Oral selenium supplementation has no effect on prostate-specific antigen velocity in men undergoing active surveillance for localized prostate cancer. Cancer Prev Res (Phila) 3(8):1035–1043 89. Rayman MP, Combs GF Jr, Waters DJ (2009) Selenium and vitamin E supplementation for cancer prevention. JAMA 301(18):1876–1877 90. Geybels MA, Verhage Bas AJ, Schooten FJ van et al (2013) Advanced prostate cancer risk in relation to toenail selenium levels. J Natl Cancer Inst 105(18):13941401 91. Bauer CM, Ishak MB, Johnson EK et al (2012) Prevalence and correlates of vitamin and supplement usage among men with a family history of prostate cancer. Integr Cancer Ther 11(2):83–89 92. Philippou Y, Hadjipavlou M, Khan S et al (2013) Complementary and alteranative medicine (CAM) in prostate and bladder cancer. BJU Int 112(8):1073–1079 93. Paschos A, Pandya R, Cuivenvoorden WCM et al (2013) Oxidatvie stress in prostate cancer: changing research concepts towards a noval prardigm for prevention and therapeutics. Prostate Cancer Prostatic Dis 16(3):217–225 94. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B (2009) Colorectal cancer risk and dietary intake of calcium, Vitamin D and diary products: a meta-analysis of 26335 cases from 60 observational studies. Nutr Cancer 61(1):47–69 95. Van Veldhiuzen PJ, Taylor SA, Williamson S et al (2000) Treatmen of vitamin D deficiency in patients with metastaic prostate cancer may improve bone pain and muscle strength. J Urol 163:187–190 96. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL et al (2006) Women’s health initative investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 354:684–696 97. AACR (2012) Oral vitamin D supplements reduced levels of Ki67 in prostate cancer cells. AACR, Philadelphia. http://www.sciencedaily.com. Zugegriffen: 31.03.2012 98. Hsu JW, Yasmin-Karim S, King MR et al (2011) Suppression of prostate cancer cll rolling an dadhesion to entothelium by 1,25-dihydroxyviatmin D3. Am J Pathol 178(2):872–880 99. Zheng Y, Zhou H, Ooi LL et al (2011) Vitamin D deficiency promotes prostate cancer growth in bone. Prostate 71(9):1012–1021 100. Gavrilov V, Leibovich Y, Ariad S et al (2010) A combined pretreatment of 1,15-dihydroxyvitamin D3 and sodium valproate enhances the damaging effect of ionized radiation on prostatic cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 121(1– 2):391–394 101. Holt SK, Kwon EM, Koopmeiners JS et al (2010) Viatmin D pathway gene variants and prostate cancer prognosis. Prostate 70(13):1448–1460 102. Newson-Davis TE, Kenny LM, Ngan S et al (2009) The promiscuous receptor. BJU Int 104(9):1204– 1207 103. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM et al (2011) Vitamin E and the risk of prostate cancer (SELECT). JAMA 306(14):1549–1556. https://jama. jamanetwork.com 104. Okamoto R, Delansome R, Wakimoto N et al (2012) Inecacitol, an analog of 1α,25 (OH)(2) D(3), induces growth arrest of androgen-dependent prostate cancer cells. Int J Cancer 130(10):2464–2473. doi:10.1002/ijc.26279
Oskar Frischenschlager, Birgit HladschikKermer (Hrsg.)
Gesprächsführung in der Medizin Wien: Facultas Verlag 2013, 274 S., (ISBN 978-3-7089-1029-1), 21.90 EUR Im Arztberuf sind neben der fachlichen Kompetenz auch die kommunikativen Fähigkeiten der in den Gesundheitsberufen tätigen Personen von zentraler Bedeutung. Dieser Thematik nimmt sich das Buch „Gesprächsführung in der Medizin“ an, in dem die beiden Herausgeber Oskar Frischenschlager und Birgit Hladschik-Kermer Grundlagen zur Theorie und praktischen Anwendung der Kommunikation vermitteln. Nachdem im ersten Kapitel die Grundlagen der verschiedenen Kommunikationsmöglichkeiten vorgestellt werden, handelt das zweite Kapitel von den kommunikativen Fähigkeiten in der Medizin zwischen Arzt und Patient. Anschließend werden verschiedene Gesprächssituationen aus dem klinischen Alltag präsentiert und analysiert. Im Folgenden erhält der Leser einen Einblick, wie das Unterrichten kommunikativer Kompetenzen an Universitäten bereits praktisch umgesetzt wird. Das Werk liegt in handlicher Form und einer ansprechenden Aufmachung des Facultas-Verlags vor. Die Textgliederung ist übersichtlich und einladend. D. A. Groneberg (Frankfurt/Main)
Der Urologe 11 · 2014
| 1619
W. Merkle Fachbereich Urologie II, DKD Helios Klinik Wiesbaden, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH, Wiesbaden
Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungs- ergänzungsmittel Mehr als trügerische Hoffnung?
Zahlreiche Patienten fragen nach Möglichkeiten, ihre konventionelle Prostatakarzinomtherapie durch persönliche Maßnahmen, v. a. die Einnahme von sog. Nahrungsergänzungsmitteln, zu unterstützten, in der Hoffnung, noch etwas mehr als das Übliche tun zu können. Dies ist durchaus sinnvoll, da z. B. bekannt ist, dass die zeitweise ergänzende Selenmedikation während Chemotherapie oder Strahlentherapie diese besser verträglich machen kann. Der psychologische Aspekt, selbst aktiv zum Erfolg einer Therapie beitragen zu wollen/können, ist durchaus ein weiterer, nicht zu vernachlässigender Aspekt, solche Nahrungsergänzungsmittel zu akzeptieren. Und es gibt Studien, die zeigen, dass ein gewisser hilfreicher Effekt vorhanden zu sein scheint. Aus diesen Überlegungen heraus entsteht die Frage, ob man nicht sogar eine Karzinomprophylaxe daraus entwickeln könnte. Gerade Männer, die familiäre Belastungen mit dem Prostatakarzinom haben, sind daran interessiert, weil sie wissen, dass statistisch ihr Risiko, auch ein Prostatakarzinom bekommen zu können, erhöht ist. Hunderte von Studien sind unternommen worden, um diese Frage beantworten zu können. Nach Veröffentlichung
1610 |
Der Urologe 11 · 2014
der sog. SELECT-Studie („Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial“, [1]) scheint diese Hoffnung auf eine Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel jedoch zerstoben [5]. Bei genauerer Betrachtung der Studie zeigt sich jedoch, dass diese in ihrem Design einen Bias enthält, der durchaus das negative Ergebnis erklären könnte. In einem Review aus dem Jahr 2010 [2] wurde dies herausgearbeitet. Weiterhin wurde in den letzten Monaten ein weiteres Verdikt breit veröffentlicht – diesmal über die angebliche Risikoerhöhung für Prostatakarzinome durch die Einnahme von natürlichen wie pharmakologisch hergestellten Omega-3-Fettsäuren. Jedoch – wenn man sich die Daten genau ansieht, ist das Verdikt so nicht mehr haltbar. Was also soll man glauben, was ist wirklich dran an Nahrungsergänzungsmitteln? Nachfolgend wird der Stand im Frühjahr 2014 vorgestellt1.
Curcumin Curcumin ist eine interessante Substanz, die bei vielen proinflammatorischen Krankheitsprozessen hemmend aktiv ist, z. B. kardiovaskuläre Erkrankungen, Ar1
Kernaussagen werden in der Literatur angegeben, Details sind der Originalliteratur zu entnehmen.
thritis, Morbus Crohn, Magenulkus, Gastritis, Psoriasis, Artheriosklerose, Diabetes und Krebserkrankungen [39]. Curcumin greift dabei in viele Signalwege ein, u. a. über NF-κB („nuclear factor ‚kappa- light-chain-enhancer‘ of activated Bcells“), Cyclooxygenase-2, STAT3, CRP; Prostaglandin E2, MMP, TNFα, „wingless signaling pathway“, β-Catenin etc. [39, 40, 41, 42, 43]. Dabei entstehen ROS („reactive oxygen species“), die den Androgenrezeptor herunterregulieren [44], die Apoptose aktivieren [45] und insgesamt Tumorwachstum, Tumorzellinvasion und Metastasierung bremsen [46]. Es wurde auch ein additiver Antitumoreffekt von Curcumin und Isoflavonen aus Sojapflanzen gezeigt [47].
»
Curcumin ist bei vielen proinflammatorischen Krankheitsprozessen hemmend aktiv Curcumin ist in seiner Grundform nicht sehr gut magenverträglich; jedoch gibt es inzwischen Zubereitungen, bei denen bis zu 12 g Curcumin pro Tag verträglich sind.
Zusammenfassung · Abstract
Genistein Genistein ist eine interessante Substanz, die über mehrere Wege in das Zellwachstum von Prostatakarzinomzellen eingreift. Es hemmt die Aktivierung von NFκB, das die Balance zwischen Überleben der Zelle und Apoptose eingreift [12], reguliert den Tumorsuppressor miR-5743p hoch [13] und bewirkt letztlich den Zelltod von Prostatakarzinomzellen [14]. Weiterhin unterstützt Genistein die chemotherapeutische Wirkung von Cabazitaxel beim metastasierten Prostatakarzinom [15].
Granatapfelsaft Die Wirkung von Granatäpfeln auf verschiedene Tumorarten ist bekannt. Beim Prostatakarzinom inhibiert es die Proliferation und induziert die Apoptose [16]. Auch wird Cytochrom P450 gebremst. In einer klinischen Studie ließ sich ein Anstieg der PSA-Verdopplungszeit nachweisen (in einer australischen Studie wurde dagegen kein Einfluss auf den PSAVerlauf gefunden [17]). Weiterhin wird die Migration der Prostatakarzinomzellen gemindert. Das wichtigste Polyphenol im Granatapfelsaft ist dabei das Ellagitannin.
Grüner Tee Auch im Grünen Tee sind Polyphenole wirksam, v. a. Epigallocatechin [18]. In der TRAMP-Maus behinderte der Wirkstoff die Entwicklung von Prostatakarzinomen, wodurch die Zellproliferation abnahm und damit auch der PSAWert (prostataspezifisches Antigen). Man vermutet, dass die Wirkung durch die gestiegene Aktivität von ERK1/2 erfolgt. Auch die Inhibition von Histondeacetylase scheint an der Wirkung beteiligt zu sein. Dabei scheint das Alter, in dem der Grüntee-Genuss beginnt, in der Prostatakarzinomchemoprävention wichtig zu sein [19]. In Gruppen mit erhöhtem Prostatakarzinomrisiko ließ sich zeigen, dass Grüntee-Catechine präventiv wirken können [20]. Auch konnte man sehen, dass der PSA-Wert und IGF-1 sanken. Jedoch ist der Effekt bei Patienten mit fortgeschrittenem Tumor nur begrenzt [21].
1612 |
Der Urologe 11 · 2014
Diese positiven Wirkungen waren in einer Cochrane-Analyse nicht unbedingt zu bestätigen [22]. Schwarzer Tee dagegen kann evtl. sogar das Tumorrisiko für das Prostatakarzinom erhöhen [23]. Die Inkonsistenz der Studiendaten könnte dadurch erklärt werden, dass die Berücksichtigung des Alters in vielen Studien nicht ausreichend war, obwohl es einen entscheidenden Punkt in der prophylaktischen Wirkung von GrünteePhenolen darstellt.
Isoflavone (Soja) Sojaisoflavone sind Phytoöstrogene. Das wichtigste Isoflavon ist dabei das Genistein (s. unten). Isoflavone reichern sich dabei in der Prostata 6fach höher an als im Serum [48].
Kaffee In einer Metaanalyse berichten Lu et al. [3] über 12 Case-control-Studien mit knapp 8000 Prostatakarzinompatienten und über 450.000 (!) Patienten aus Kohortenstudien mit erstaunlichem Ergebnis: Ein hoher täglicher Kaffeekonsum (>5 Tassen/Tag) ist mit einer signifikanten Reduktion des Prostatakarzinomsrisikos verbunden. Ergänzend wurde auch der Einfluss dieses Kaffeemengen auf den Gleason-Score und das Stadium von Prostatakarzinompatienten untersucht: Wenn der Gleason-Score bei ≥7 lag, zeigte sich eine signifikante inverse Korrelation. Ausgenommen waren nur Männer mit fortgeschrittenen Tumoren.
»
Bei Kaffeetrinkern ist die Prostatakarzinominzidenz geringer Wilson et al. [7] berichten damit übereinstimmend, dass Kaffeegenuss invers verbunden ist mit tödlichen oder High-grade-Prostatakarzinomen, so dass Tumorrezidiv und -progress reduziert werden [8]. Fazit daraus: Bei Kaffeetrinkern ist die Prostatakarzinominzidenz geringer [9].
Lignane Lignane gehören ebenfalls zu den Phytoöstrogenen. Sie bewirken einen antiproli-
Urologe 2014 · 53:1610–1619 DOI 10.1007/s00120-014-3614-1 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 W. Merkle
Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel. Mehr als trügerische Hoffnung? Zusammenfassung Die Tumorprophylaxe an der Prostata ist theoretisch einfach – schwierig ist jedoch, dass keine entsprechenden Testmethoden zur Verfügung stehen. Das Thema: „Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel“ bleibt schwierig. Noch gibt es keine wirklich sicheren Daten. Der psychologische Aspekt, selbst aktiv zum Erfolg einer Therapie beitragen zu wollen und zu können, ist durchaus ein nicht zu vernachlässigender Aspekt, solche Nahrungsergänzungsmittel zu akzeptieren. Und es gibt Studien, die zeigen, dass ein gewisser hilfreicher Effekt vorhanden zu sein scheint. Aus diesen Überlegungen heraus entsteht die Frage, ob man nicht sogar eine Karzinomprophylaxe daraus entwickeln könnte. Nachfolgend wird der Stand im Frühjahr 2014 vorgestellt. Schlüsselwörter Omega-3-Fettsäuren · Vitamin D · Kaffee · Selen · Curcumin
Prostate cancer prophylaxis by dietary supplements. More than just an illusion? Abstract Prophylaxis of tumors of the prostate gland is theoretically simple but what makes it difficult is that no appropriate test methods are available. The topic of prostate cancer prophylaxis by dietary supplements remains difficult as there are still no really certain data. The psychological aspect of wanting and being able to actively contribute to success of a therapy oneself, is absolutely not an aspect to be ignored to accept such dietary supplements. There are also studies which show that a certain helpful effect seems to be present. From these considerations the question arises whether cancer prophylaxis could be developed from this. This article presents the state of the art in early 2014. Keywords Omega 3 fatty acids · Vitamin D · Coffee · Selenium · Curcumin
ferativen Effekt und induzieren auch die Apoptose [49, 50] und hemmen das Tumorwachstum [51]. Lignane finden sich z. B. in Leinsamen. Der NF-κB-Signalweg wird nicht beschritten, die Tumorzellhemmung geschieht über VEGF-Signalwege („vascular endothelial growth factor“, [52].
Lykopine Lykopine sind ein antioxidativ wirksamer Bestandteil von Tomaten, aber auch von roten Früchten und Gemüse. So werden freie Radikale blockiert [63]. Bei mehreren Tumorarten konnte gezeigt werden, dass der Genuss von Tomaten die Inzidenz mindert, so z. B. von Lungenkrebs, Pankreaskarzinom, Darmkrebs und eben auch Prostatakarzinomen [56]. Auch hier ist die Datenlage wieder unterschiedlich. Kürzlich konnte gezeigt werden, dass individuelle Variationen eines Gens (XRCC1), das bei er Reparatur von DNA-Defekten wirksam ist, darüber entscheiden, ob Männer vom Tomatengenuss bzgl. der Prostatakarzinomprophylaxe profitieren oder nicht [53]. Es konnte auch nachgewiesen werden, dass Lykopine die Wachstumsgeschwindigkeit von Prostatakarzionomzellen herabsetzt [54], wobei auch hier gegenteilige Studien vorliegen. Offensichtlich ist es vom XRCC1-Status abhängig, ob Männer von der Tomate profitieren oder nicht. Der Wirkmechanismus von Lykopinen geht über die Hemmung des Androgenrezeptors und auch über IGF („insulin like growth factor“). So kommt es auch zu gesteigerter Apoptose [54–56, 59]. Es gibt auch Hinweise, dass die Zubereitung der Tomate für die Menge an aufnehmbaren Lykopinen wichtig ist [65]; z. B. scheint Olivenöl dabei eine Rolle zu spielen. Insgesamt scheint der Vorteil von Lykopinen durch eine geringere Prostatakarzinominzidenz in einer Cochrane-Überprüfung gesichert [57]. Je höher die Lykopinaufnahme ist, desto größer ist der hemmende Effekt auf das Prostatakarzinom insgesamt, besonders auf letale Tumoren [58, 60, 66]. Auch die Metastasierung wird reduziert [61]. Der chemopräventive Einfluss der Substanz lässt sich auch in der TRAMP-Maus signifikant be-
Leitthema legen [62]. Selbst bei metastasierten Karzinomen wird der Tumorprogress, gemessen am Knochenszintigrammverlauf, durch Lykopine verlangsamt [64]. Sowohl hormonsensitive als auch hormontaube Prostatakarzinomzellen lassen sich durch Lykopine in ihrer Aktivität verlangsamen [67]. Auch für Lykopine sind synergistische Effekte in der Kombination mit Selen beschrieben [68]. Biochemisch entstehen durch Lykopine Mitosehemmung, Apoptose, Abnahme von Cyclin D1 und Phospho-AKT, Anstiegt von p53, Veränderung von NF-κB. Alles zusammen führt zur Wachstumshemmung von Prostatakarzinomzellen [69].
Omega-3-Fettsäuren Kürzlich wurde in einer Studie veröffentlicht, dass Omega-3-Fettsäuren einen Anstieg der Prostatakrebsrate bei Männern bewirkt, die diesen Wirkstoff z. B. mit Fisch (Lachs, Forelle, Thunfisch und Fischölprodukte) zu sich genommen hatten. Allerdings – die Daten stammen von der bekannten SELECT-Studie; beachtenswert ist dabei, dass keine Daten über die Diät der Teilnehmer erhoben wurden; lediglich der Blutspiegel von Omga-3-FS wurde bestimmt. Auch hier liegt der Verdacht nahe, dass ein Bias die Ursache für das genannte Ergebnis ist, wie dies schon bezüglich des Selen gezeigt wurde [2, 71]. Da Fischöl den Vitamin-E-Spiegel senken kann, ist unklar, wie der Effekt zustande kommen kann. Deshalb ist der publizierte Rückschluss, dass Omega-3FS gefährlich seien, nicht gerechtfertigt [72]. Eine Metaanalyse aus dem Jahr 2010 konnte ebenfalls keinen negativen Effekt der Substanz erkennen lassen [73]. Ein sehr ausführlicher Kommentar [74] arbeitet die Daten exakt auf und weist nach, dass der Unterschied des Plasmaspiegels von Omega-3-FS zwischen der Gruppen, die eine höhere oder geringere Prostatakarzinominzidenz aufwiesen, nur 0,18% betrug. Das liegt innerhalb der Zufallsvarianz und rechtfertigt in keiner Weise den gezogenen Rückschluss. Die weitere Datenanalyse zeigt im Gegenteil eher einen tumorprotektiven Effekt von Omega-3-FS für das Prostatakarzinom.
1614 |
Der Urologe 11 · 2014
Resveratrol Der Wirkstoff aus der Traube hat vielfältige Eigenschaften. So sinkt der mTORC1Komplex [27] und verstärkt die Apoptoseinduktion [28, 29, 37]. Resveratrol kann auch Bcl-xl herunterregulieren [28, 29] und greift in das Akt/MiR-21-Signaling ein [32]. Weiterhin spielen die Hydroxylgruppen im Resveratrol eine Schlüsselrolle im antiandrogenen Effekt der Substanz [33]. Dadurch bewirkt es einen additiven Effekt mit Flutamid [34]. Man fand auch eine Up-Regulation des Tumorsuppressors miRs [36]. Aber auch hier gibt es abweichende Studienergebnisse. So hatte in einer amerikanischen Studie Resveratrol sogar das Gesamtüberleben gemindert [30]. Auch hier stimmen beide sich zunächst widersprechenden Untersuchungsergebnisse. Chang et al. [31] konnten nämlich zeigen, dass die Wirkung von Resveratrol konzentrationsabhängig ist. In niedriger Konzentration (1–10 µM) wird die Tumorzellproliferation induziert, bei höherer Konzentration führt Resveratrol dagegen zum Zelltod [31]. Selbst Resveratrolanaloga sind wirksam und können zur Chemoprävention eines Prostatakarzinoms beitragen [35].
Selen Selen hemmt das Prostatakarzinom durch vielfältige Mechanismen [2, 77]. Es gibt dabei mehrere Selenformen; der Einfluss von Selenit und MeSeA ist dabei am größten [80]. Wichtig ist auch zu wissen, wenn man Selenstudien zwischen USA und Europe vergleicht, dass die Aussagen aus US-Studien nicht unbedingt für Europa zutreffend bzw. zulässig sind. Wie bereits dargelegt, ist der Grundspiegel von Selen ohne Supplementation in USA um etwa 50% höher als in Europa [2, 81]. Das ist deshalb wichtig, weil ein höherer Blutspiegel für Selen mit einem signifikant niedrigeren Prostatakarzinomrisiko einhergeht [83]. Im TRAMP-Modell konnte gezeigt werden, dass MeSeA die Progression von PIN-Läsionen verlangsamt, die Zellproliferation senkt und die Apoptose erhöht [82]. Dennoch bleibt es schwierig, die in-
dividuelle Wirkung von Selen vorherzusagen. Das hängt damit zusammen, dass das Prostatakarzinomrisiko mit sog. SNP („single nucleotide polymorphism“) zusammenzuhängen scheint, was einhergeht mit dem Selenstatus und den SNP in der Thioredoxinreduktase sowie dem Selenoprotein K-Gen. Überhaupt besteht ein Polymorphismus beim Selenoproteingen [83]. Zwei SNP sind dabei mit dem Prostatakarzinomrisiko vergesellschaftet. Rs11.959.466 ist mit einem erhöhten, rs13.168.440 dagegen mit einem erniedrigten Prostatakarzinomrisiko verbunden [85]. So führt ein erhöhter Selenspiegel zu einem reduzierten Risiko für Männer mit dem AA-Genotyp, wohingegen Männer mit dem V-Allel ein erhöhtes Risiko auch für einen aggressiven Tumor aufwiesen [86]. Auch die Prüfung des SEPP1-Gens zeigt, dass es von ihm bzw. seiner Ausprägung abhängt, ob Selen die Prostatakarzinominzidenz positiv beeinflussen konnte [89]. Analoges gilt für den SOD2-Genotyp [86]. Aber auch die Messmethode des Selenspiegels kann Einfluss auf das Ergebnis nehmen – höhere Zehnagelkonzentrationen zeigten ein reduziertes Prostatakarzinomrisiko [90]. In Interventionsstudien konnte gezeigt werden, dass der Selenspiegel, der protektiv wirkt, nur bei einem engen Band der Selenkonzentration vorliegt [87]. Nur bis zu einem Serumspiegel von maximal 170 ng/ml ist von einem tumorprotektiven Effekt auszugehen [87]. So kommt es sogar dazu, dass Männer mit einem hohen Basisspiegel eine höhere PSA-Velocity aufwiesen, wohingegen ein solcher Effekt bei Männern mit niedrigem Ausgangsspiegel an Selen ausbleibt [88].
»
Für Europäer ist Selen wichtig
Die Männer in der SELECT-Studie hatten einen hohen Basisspiegel an Selen. Das mag, zusammen mit den anderen Biashinweisen erklären, warum diese Studie ein negatives Ergebnis gezeigt hat, ja zeigen musste. Zumal in keiner der Studien evaluiert wurde, was die Männer an Eigenmedikation mit Nahrungsergän-
zungsmitteln betreiben – wenn man dies untersucht, zeigt sich, dass etwa ein Drittel der (US-amerikanischen) Männer männliche Hormone(!), Selen, Soja, Vitamine und Zink einnehmen [91], was natürlich bei Unkenntnis einen die Wertigkeit der Studie stark einschränkenden Effekt haben muss. Aufgrund der Tatsache, dass Europa ein Selenmangelkontinent ist, ist diese Studie also nicht relevant. Folgerichtig konnten Männer mit niedrigem Ausgangsspiegel den chemopräventiven Effekt von Selen positiv nutzen [89]. Für Europäer ist Selen deshalb wichtig.
Silibinin Silibinin ist der Wirkstoff der Mariendistel. Es ist ebenfalls ein Polyphenol. Es reduziert osteoklastisch wirksame Zytokine und reduziert die RANKL-Liganden-induzierte DNA-Bindungsaktivität und seine Regulatoren NF-κB und AP1 [24]. Silibinin scheint deshalb bei Knochenmetastasen hilfreich zu sein. Silibinin greift dabei in die Proliferation, Apoptose, Invasion, Migration, Invasion und Metastasierung von Prostatakarzinomzellen ein [25, 26].
Vitamin D Mit Vitamin D ist hier die aktive Form als 1,25 Dihydroxyvitamin D gemeint. Die Versorgung mit Vitamin D in der Bevölkerung schwankt stark – da die industrialisierte Lebensweise den Sonnenkontakt stark einschränkt, so dass die natürliche Bildung limitiert ist. Dabei ist aus Tierstudien und epidemiologischen Daten bekannt, dass ein höherer Vitamin-D-Spiegel mit einer prinzipiell niedrigeren Tumorrate einhergeht, vor allem an Darmkrebs [94, 96]. Auch auf das Prostatakarzinom sind Einflüsse erkennbar [95]. So fand man, dass eine hohe Supplementierung von Vitamin D mit einem langsameren Tumorwachstum einherging [97]. Weiter wurde die Adhäsion von Prostatakarzinomzellen unterdrückt [98]. Osteolytische Läsionen wuchsen schneller bei Vitamin-D-Mangel [99]. Eine Tumorbestrahlung war unter Vitamin-D-Gabe besser wirksam [100].
Auch beim Vitamin-D-Rezeptor gibt es einen Polymorphismus. Fünf unterschiedliche Ausprägungen der VDR sind bekannt, die mit unterschiedlichen Rezidiv- bzw. Progressrisiko eines Prostatakarzinoms einhergehen [101]. Am PSASpiegel kann deshalb nur bei einem Teil der Patienten eine 25%ige Minderung festgestellt werden [102]. Dennoch ist Vitamin D auch pharmakologisch interessant. Inecalcitol ist ein Vitamin-D3-Analog. In einer Studie [104] wurde nun an Mäusen nachgewiesen, dass Inecalcitol bei androgensensiblen Prostatakarzinomzellen deren Wachstum inhibieren kann, so dass nun Studien auch in Kombination mit konventionellen Chemotherapiesubstanzen geplant werden. Inecalcitol erzeugt im Vergleich zu natürlichem Vitamin D3 wesentlich weniger Hyperkalzämien, was das Sicherheitsprofil der Substanz erhöht.
Vitamin E Vitamin E ist als eine der beiden Schlüsselsubstanzen der SELECT-Studie ebenfalls in Verruf geraten. Dabei ist es ebenfalls ein Antioxidant. In seiner biologischen Form als α-Tocopherol ist es für den Menschen wichtig. Ein Mangel dieses Vitamins kommt jedoch nur äußerst selten vor. Studien, die signifikante Wirkungen von Vitamin E auf das Prostatakarzinomrisiko zeigen, fehlen. In der Tat gibt es bisher nur vereinzelt Datenaufarbeitungen, die ein erhöhtes Risiko zeigen [103]; allerdings aus der insgesamt problematischen SELECT-Studie stammen. Angesichts der Tatsache, dass in der Bevölkerung praktisch kein Mangel herrscht, ist eine Supplementierung mit Vitamin E zumindest entbehrlich.
oder gar ein Risiko zu postulieren, wie dies jüngst für die Einnahme von Omega-3-Fettsäuren – fälschlicherweise – getan wurde. Durch unzulässige Rohdatenanalyse wurde ein zufälliger, rein rechnerischer Unterschied zur Ursache für eine Risikobewertung gemacht. Gerade die „Kaffeestudie“ von Lu et al. [3] gibt einen Hinweis: Nach meiner Kenntnis ist dies die umfangreichste Metaanalyse von Daten an fast einer halben Million Männern. Alle anderen in diesem Artikel zitierten Studien erreichen diese Zahl nicht einmal annähernd; selbst die SELECT-Studie hat deutlich weniger als 50.000 Männer untersucht. Ferner hat sich in den Jahren nach Veröffentlichung dieser Studie gezeigt, dass es durchaus Männer gibt, die von Selen profitieren, andere dagegen nicht, und einige sogar ein erhöhtes Risiko, ein Prostatakarzinom zu erleiden zu haben scheinen. Dieser scheinbare Widerspruch lässt sich dadurch erklären, dass die unterschiedliche genetische Ausstattung eines Menschen ihn zu einem Responder macht – oder eben nicht [79]. Das Problem liegt also nicht am Selen, sondern im Individuum. Es gilt deshalb, Methoden zu entwickeln, die in der klinischen Routine zeigen können, ob ein Mann von Selen profitieren wird – oder nicht. Interessant und bemerkenswert ist auch die Feststellung bei Lykopinen, dem Tumorhemmstoff der Tomate – je nach genetischem Befund von XRCC1 bleibt der sonst bekannte hemmende Einfluss auf Prostatakarzinomzellen aus. Analoges ist von anderen oben genannten Substanzen zu sagen. So z. B. auch über Sojaprodukte – die Lignanwirkung hängt von der FOX-Genfamilie ab [78].
Schlussfolgerung
»
Das Thema: „Prostatakarzinomprophylaxe durch Nahrungsergänzungsmittel“ bleibt schwierig. Noch gibt es keine wirklich sicheren Daten. Ob dies je möglich ist, ist aber durchaus zweifelhaft, da das Problem des Bias grundsätzlich besteht. Dennoch wäre es ebenfalls falsch, wie dies immer wieder getan wird, die Wirksamkeit grundsätzlich zu verneinen
Wir sind deshalb zunehmend im Bereich einer personifizierten, individuellen Medizin. Das macht die Tumorprophylaxe an der Prostata theoretisch einfach – schwierig ist derzeit jedoch, dass keine entsprechenden Testmethoden zur Verfügung stehen.
Es stehen keine entsprechenden Testmethoden zur Verfügung
Der Urologe 11 · 2014
| 1615
Leitthema Dies alles ist wohl auch der Grund dafür, dass mit den Kriterien, die an Medikamentenzulassungsstudien angelegt werden, es nicht möglich erscheint, die prophylaktische Wirkung von Nahrungsstoffen herauszuarbeiten oder sicher zu widerlegen; die Teilnehmerzahl muss offensichtlich aufgrund der Untersuchungsbedingungen und des Themas, also natürlicher Stoffe, die auch dem individuellen „Geschmack“ unterliegen, weil sie eben Nahrung sind, wesentlich höher sein, wie die Chinesische Arbeitsgruppe um Lu et al. [3] belegt. Und die genetische Vielfalt muss im Studiendesign ebenfalls widergespiegelt werden [93].
Fazit für die Praxis F Solange die Substanzen nicht schaden, ist gegen ihren Einsatz nichts einzuwenden. F Bekannt sein sollte er aber, denn z. B. Curcumin ist ein potenter uPA-Inhibitor; ein synthetisierter uPA-Inhibitor wird derzeit z. B. beim Mammakarzinom als Kosubstanz zur Optimierung einer konventionellen Chemotherapie in einer Studie untersucht. F Auch beim Prostatakarzinom sind Kombinationen mit Curcumin wirksamer als die Einzelsubstanzen [38]. Das könnte dann sogar pharmakologische Studien zur Neuzulassung einer Substanz beeinflussen. F Und gerade die fehlende Sorgfalt bei der Erhebung der Einnahme von OTCDrugs bei der SELECT-Studie zeigt, dass auf diese Weise erhebliche methodische Fehler gemacht wurden, die den Wert einer solchen Studie gegen Null gehen lassen; es lässt sich allein politisch argumentieren. Wissenschaftlich ist das dagegen nicht. F Der Teufel steckt im Detail. Diese Details muss man sich aber ansehen, bevor man den Wert einer Substanz glaubt beurteilen zu können. F Beim Selen ist dies exemplarisch gezeigt – nicht die Substanz, sondern die Genetik des Einnehmenden entscheidet über gut, neutral oder gefährlich bei der Einnahme dieses Spurenelements. Analoges gilt für die Lykopine.
1616 |
Der Urologe 11 · 2014
F Um die Sache vollends verwirrend zu machen, gibt es Studien, die zeigen, dass eine Kombination von Vorteil zu sein scheint gegenüber Einzelsubstanzen – am bekanntesten ist die tumorprotektive Wirkung mediterraner Kost [4]. Auch die Kombination von Tomaten- und Soyaprodukten in der Nahrung soll den PSA-Wert senken und den Spiegel des endothelialen Wachstumsfaktors senken [6]. Analoges gilt wohl auch für Granatapfel, grünen Tee und Brokkoli [10] oder Curcumin, Resveratrol und Silibinin [92]. F Insgesamt spielt die Nahrungszusammensetzung also eine wichtige Rolle. Die Mayo-Klinik in Rochester gibt sogar eine klare Anweisung heraus, was „Mann“ essen sollte und was möglichst nicht [11]. Die Wirksamkeit dieser Empfehlung wurde 2011 belegt [76]: The high incidence of prostate cancer among males of African extraction can be dramatically reduced, and the age of onset drastically increase, if the population at risk consumes the right kinds of food in the right proportion, beginning early in life. Über die potenziell tumorprotektive Wirkung von COX-2-Hemmern und 5αReduktasehemmern wird hier nicht berichtet.
Korrespondenzadresse Dr. W. Merkle Fachbereich Urologie II, DKD Helios Klinik Wiesbaden, Stiftung Deutsche Klinik für Diagnostik GmbH, Aukammallee 33, 65191 Wiesbaden [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. W. Merkle gibt an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Lippman SM, Klein EA, Goodman P et al (2009) Effect of selenium and vitamin E on risk of prostate cancer and other cancers: the Selenium and Vitamin E Cancer Prevention Trial (SELECT). JAMA 301(2):39–51 2. Merkle W (2010) Prophylaxis and treatment of prostate cancers by nutrition supplements: a clinician’s view of facts and hope after the SELECT study. UIJ 9(1). doi:10.3834luij.1944-5784.2010.02.13 3. Lu Y, Zhai L, Zeng J et al (2014) Coffee consumption and prostate cancer risk: an updated metaanalysis. Cancer Causes Control 25(5):591–604. doi:10.1007/s10552-014-0364-B 4. Itsiopoulos C, Hodge A, Kaimakis M (2009) Can the Mediterranean diet prevnt prostate cancer? Mol Nutr Food Res 53(2):227–239 5. Schmid H-P, Fischer C, Enegler DS et al (2011) Nutritional aspects of primary prostate cancer prevention. Recent Results Cancer Res 188:101– 107 6. Grainger EM, Schwartz SJ, Wand S et al (2008) A combination of tomato and soy products form en with recurring prostate cancer and rising prostate specific antigen. Nutr Cancer 60(2):145– 141 7. Wilson KM, Bälter K, Möller E et al (2013) Coffee and risk of prostate cancer incidence and mortality in the cancer of the prostate in Sweden study. Cancer Causes Control 24(8):1575–1581 8. Geybels MS, Neuhouser ML, Wright JL et al (2013) Coffee and tea consumption in relation to prostate cancer prognosis. Cancer Causes Control 24(11):1947–1954 9. Li Q, Kakizaki M, Sugawara Y et al (2013) Coffee consumption and the risk of prostate cancer: the Ohasi cohort study. Br J Cancer 108(11):2381– 2389 10. MNT (2014) Pomgranate, green tea, turmeric and broccoli may help fight prostate cancer. MNT, London, http://www.medicalnewstoday. com/articles/261688.php 11. Mayo-Klinik (2014) Prostate cancer prevention: ways to reduce your risk. Mayo-Klinik. http:// www.mayoclinic.org 12. Adjakly M, Ngollo M, Boiteux JP et al (2013) Genistein and daidzein: different molecular effects on prostate cancer. Anticancer Res 33(1):39–44 13. Chiyomaur T, Yamamury S, Fukuhara S et al (2013) Genistein up-regulates tumor suppression microRNA-574-3p in prostate cancer. PLoS One 8(3):58929 14. Hörmann V, Kuni-Diaka J, Durity M et al (2012) Anticancer activities of genistein-topotecan combination in prostate cancer cells. J Cell Mol Med 16(11):2631–2636 15. Zhang W, Wang Y, Chen T et al (2013) Genistein enhances the efficacy of cabazitaxel chemotherapy in metastatic castration-resistent prostate cancer cells. Prostate 73(15):1681–1689 16. NCI (2013) Pomegranate: prostate cancer, nutrition and dietary supplements (PDQ). NCI, Bethesda. http://www.cancer.gov 17. Senner-Liewen F, Liewen H, Cathomas R et al (2013) Dialy pomegranate intake has no impact on PSA leves in patients with advanced prostate cancer – results of a phase IIb randomized controlled trial. J Cancer 4(7):597–605 18. NCI (2013) Green Tea. Prostate cancer, nutrition and dietary supplements (PDQ). NCI, Bethesda. http://www.cancer.gov
Leitthema 19. Teichert F, Verschoyle RD, Greaves P et al (2010) Plasma metabolic profiling reveals age-dependeny of systemic effects of green tea polyphenols in mice with and without prostate cancer. Mol Biosyst 6(10):1911–1916 20. Bettuzzi S, Brausi M, Rizzi F et al (2006) Chemoprevention of human prostate cancer by oral administration of green tea catechins in volunteers with high-grde prostate intraepithelial neoplasia: a preliminary report from a one-year proofof principle study. Cancer Res 66(2):1234–1240 21. Jatoi A, elision N, Burch PA et al (2003) a phase II trial of green tea in the treatment of patients with androgen independent metastatic prostate carcinoma. Cancer 97(6):1442–1446 22. Boehm K, Borrellei F, Ernst E et al (2009) Green tea (Camellia sinensis) fopr the prevention of cancer. Cochrane Database Syst Rev 3:CD005004 23. Montaguy JA, Butler LM, Wy AH et al (2012) Green an black tea intake in relation to prostate cancer risk among Singapore Chinese. Cancer Causes Control 23(10):1635–1641 24. Kavitha C, Deep G, Gangar S et al (2014) Silibinin inhibits prostate cacner cells- and RANKL-induced osteoclastogenessis by targetin NFATc1, NFkappaB and AP-1 activation in RAW264.7 cells. Mol Carcinog 53(3):169–180 25. Ting H, Deep G, Agarwal R (2013) Molecular mechanisms of silibinin-mediated cancer chemoprevention with major emphasis on prostate cancer. AAPS J 15(3):707–716 26. Wu K, Zeng J, Zhu GD et al (2009) Silibinin inhibits prostate cacner invation, motility and migration by suppression viemntin and MMP-2 epxpression. Acta Pharmacol Sin 30(8):1162–1168 27. Li G, Rivas P, Bedolla R et al (2013) Dietary resveratrol prevents development of high-grade prostatic intraepithelial neoplastic lesions: involvement of SIRT1/s6K axis. Cancer Prev Res (Phila) 6(1):27–39 28. Ganapathy S, Chen Q, Singh K et al (2010) Resveratrol enhances antitumor ectivity of TRAIL in prostate cancer xenografty through activation of FOXO transcription factor. PLoS One 5(12):15627 29. Jeaong NY, Yoon G, Rho JH et al (2011) The novel resveratrol analo HS-1793-induced polyploidy LNCaP prostate cancer cells are vulnerabl to downregulation ob Bcl-xL. Int J Oncol 38(6):1597–1604 30. Klink JC, Tewar AK, Masko EM et al (2013) Resveratrol worsens survival in SCID mice with prostate cancer xenografts in a cell-line specific manner, through prardoxical effets on oncogenic pathwasy. Prostate 73(7):754–762 31. Chan HT, Chou CT, Chen IL et al (2013) Mechanisms of resveratrol-induced changes in [Ca(2+)] I and cell viability in PC3 human prostate cancer cells. J Recept Signal Transduct Res 333(5):298– 303 32. Sheth S, Jajoo S, Kaur T et al (2012) Resveratrol reduces prostate cancer growth and metastasis by inhibiting the Akt/MicroRNA-21 pathway. PLoS One 7(12):51655 33. Iguchi K, Toyama T, Ito T et al (2012) Antiandrogenic activity of resveratrol analogs in prostate cancer LNCaP cells. J Androl 33(6):1208–1215 34. Kai L, Levenson AS (2011) Combination of resveratrol and antiandrogen flutamide ha synergistic effect on androgen receptor inhibition in prostate cancer cells. Anticancer Res 31(10):3323–3330
1618 |
Der Urologe 11 · 2014
35. Kim DH, Hossain MA, Kim MY et al (2013) A novel resveratrol analoge, HS-1793, inhibis hypocia-induces HIF-1alpha and VEGF expression, and migration in human prostate cancer cells. Int J Oncol 43(6):1915–1924 36. Dhar S, Hicks C, Levension AS (2011) Resveratrol and prostate cancer: primision role for microRNAs. Mol Nutr Food Res 55(8):1219–1229 37. Chen Q, Ganapathy S, Sing KP et al (2010) Resveratrol induces growth arrest and apoptosis through activation of FOXO transcription factors in prostate cancer cells. PLoS One 5(12):15288 38. Narayanan NK, Nargi D, Randolph C et al (2009) Liposoe encapsulation of curcumin and resveratrol in combination reduces prostate cancer incidence in PTEN knockout mice. Int J Cancer 125(1):1–8 39. Gupta SC, Patchva S, Aggarwal BB (2013) Therapeutiv roles or curcumin: lesions learned from clinical trials. AAPS J 15(1):195–218 40. Cretju E, Trifan A, Vasincu AI et al (2010) Plantderived anticancer agents – curcumin in cancer prevention and treatment. Rev Med Chir Soc Med Nat Iasi 13(4):343–349 41. Wei Y, Zhou D, Wand H et al (2012) Effects of pyridine analogs of curcumin on growth, apoptosis and NF-kappaB activity in prostate cancer PC-3 cells. Anticancer Res 116(4):1223–1229 42. Teiten MH, Gaascht F, Cronaur M et al (2011) Antiproliferative ptential of curcumin in androgen-dependent prostate cancer cells occurs through modulation of the Wingless signaling pathway. Int J Oncol 38(3):603–611 43. Sundram V, Chauhen SC, Ebeling M et al (2012) Curcumin attenuates β-catenin signaling in prostate cancer cells through activation of protein kinease D1. PLoS One 7(4):35368 44. Fajardo AM, MacKenzie DA, Ji M et al (2012) The curcumin analog ca27 dow-regulates androgen receptor through an oxidative stress mediated mechanism in human prostate cancer cells. Prostate 72(6):612–625 45. Guo H, Xu YM, Ye ZQ et al (2013) Curcumin induces cell cycle arrest and apoptosis of prostate cancer cells by regulation the expression of IkappaBalpha, c-Jun and androgen receptor. Pharmazie 68(6):431–434 46. Cheng TA, Chen WC, Lin YY et al (2013) Curcumin-targeting pericellular serine protease matriptase rol in suppression of prostate cancer cell invation tumor growth and metastasis. Cancer Prev Res (Phila) 6(5):495–505. doi:10.1007/s/ 104953013-0947-y 47. Ide H, Tokiwa S, Sakamaki K et al (2010) Combined inhibitory effects of soy isoflavones and curcumin on the production of prostate-specific antigen. Prostate 70(10):1127–1133 48. Gardner CD, Oelrich B, Liu JP et al (2009) Prostatic sy isoflavone concentrations exceed serum levels after dieatary supplementation. Prostate 69(7):719–726 49. Yatkin E, Polari L, Laajala TD et al (2014) Novel lignan an stilbenoid misture shows anticarcinogenic efficacy in preclinical PC-3M-luc2 prostate cancer model. PLoS One 9(4):93764 50. Peuhu E, Rivero-Müller A, Stykki H et al (2010) Inhibition of AKT signaling by the lignan matairenisl sensitizes prostate cancer cells to TRAIL-induced apoptosis. Oncogene 29(6):898–908 51. Zhou YJ, Liu YE, Cao JG et al (2009) Viexins, nature-derived lignin compounds induce apoptosis and suppress tumor growth. Clin Cancer Res 15(16):5161–5189
52. Azrad M, Vollmer RT, Madden J et al (2013) Flaxseed-derived enterolactone is inversely asiciatde with tumor cell proliferation in men with localize prostate cancer. J Med Food 16(4):357–360 53. Goodman M, Bostick RM, Ward KC et al (2006) Lycopene intake and prostate cancer risk: effect modification by plasma antioxidants and the XRCC1 genotype. Nutr Cancer 55:13–20 54. Zhang X, Wang Q, Neil B et al (2010) Effect of lycopene on androgen receptor and prostate-specifig antigen velocity. Chin Med J (Engl) 123(16):2231–2236 55. KIM HS, Bowen P, Chen L et al (2003) Effects of tomato sauce comsumption on apoptotic cell death in prostate benign hyperplasia and cancer. Nutr Cancer 47(1):40–47 56. Tang Y, Parmaktiar B, Simoneau AR et al (2011) Lykopene enhances docetaxel’s effect in castration-resistent prostate cancer associated with insulin-like growth factor I receptor levels. Neoplasia 13(2):108–119 57. Ilic D, Forbes KW, Hassed C (2011) Lycopene for the prevention of prostate cancer. Cochrane Database Syst Rev 11:CD008007 58. Zu K, Mucci L, Rosner BA et al (2014) Dietary lycopene, angiogenesis and prostate cancer: a prospective study in the prostate-specifi antigen era. J Natl Cancer Inst 106(2):430 59. Soares NCP, Teodoro AJ, Oliveira FL et al (2013) Influence of lycopene on cell viability cell cycle and apoptosis of human prostate cancer and benign hyperplastic cells. Nutr Cancer 65(7):1076– 1085 60. Ford NA, Elsen AC, Zuniga K et al (2011) Lycopene and apo-12’-lycopenal reduce cell proliferation and alter cell cycle progression in human prostate cancer cells. Nutr Cancer 64(2):256–263 61. Holzapfel NP, Holzapfel BM, Champ S et al (2013) The potential role of lycopene for the prevention and therapy of prostate cancer: from molecular mechanism to clinical evidence. Int J Mol Sci 14(7):14620–14646 62. Konijeti R, Henning S, Moro A et al (2010) Chemoprecvention of prostate cancer with lycopene in the TRAMP model. Prostate 70(14):1547–1554 63. Ilic D (2014) Lycopene for the prevention and treatment of prostate disease. Recent Results Cancer Res 202:109–114 64. Haseen F, Cantwell MM, O’Sullivan JM et al (2009) Is there a benefit from lycopene supplementation in man with prostate cancer? A systematic review. Prostate Cancer Prostatic Dis 12(4):325–332 65. Talvas J, Caris-Veyrat C, Guy L et al (2010) Differential effects of lycopene consumed in tomato paste and lycopene in the form of a purified extract on target genes of cancer prostatic cells. Am J Clin Nutr 123(16):2231–2236 66. Vaishampayan U, Hussain M, Banerjee M et al (2007) Lycopene and soy isoflavones in the treatment of prostate cancer. Nutr Cancer 59(1):1–7 67. Trejo-Solis C, Pedraza-Chaverri J, Torres-Ramos M et al (2013) Multiple molecular and cellular mechanisms of action of lycopene in cancer inhibition. Evid Based Complement Alternat Med 2013:705121 68. Altavilla D, Bitto A, Plito F et al (2011) The combination of serenoa repens, selenium and lycopene is more effective than serenoa repens alone to prevent hormone dependent prostatic growth. J Urol 186(4):1524–1529
Buchbesprechungen 69. Paluuy P, Colangelo M, Simone R et al (2010) Lycopene induces cell growth inhibition by altering mevalonate pathway and ras signaling in cancer cell lines. Carcinogenesis 31(10):1813– 1821 70. NIH (2013) Fish oil. NIH, Bethesda. http://www. nlm.nih.gov 71. Medscape (2013) Prostate cancer and Nutrition. Drug & Reference information. Medscape, New York. http://www.medscape.com 72. Huffingtonpost (2013) Recent study implicates omega-3 fatty acids in prostate cancer: is there reliable information? Huffingtonpost, Huffington. http://www.huffingtonpost.com. Zugegriffen: 07. Juli 2013 73. Szymanski KM, Wheeler DC, Mucci LA et al (2010) Fish consumption and prostate cancer risk: a review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 92:1223–1233 74. Lifeextension (2013) Fish and prostate cancer risk: fact of fiction. Lifeextension, Fort Lauderdale. http://www.lef.org 75. Simon S (2014) Omega-3 fatty acids links to increase in prostate cancer risk. ACS, Atlanta. http://www.cancer.org 76. Atawodi SE (2011) Nigerian foodstuffs with prostate cancer chemopreventive polyphenoles. Infect Agent Cancer 6(Suppl 2):99 77. Abdulah R, Kobayashi K, Yamazaki C et al (2011) Molecular targets of selenium in prostate cancer prevention (review). Int J Oncol 39(2):301–309 78. Christensen MJ, Qunier TE, Nakken HL et al (2013) Combination effects of dietary soy and methlsenenocysteine in a mouse model of prostate cancer. Prostate 73(9):986–995 79. Dennert G, Zwahlen M, Brinkmann M et al (2011) Selenium for preventing cancer. Cochrane Database Syst Rev 5:CD005195 80. Lunoe K, Gabel-Jensen C, Stürüp S et al (2011) Investigation oft he selenium metabolism in cancer cell lines. Metallomics 3(2):162–168 81. Takata Y, Morris JS, King IB et al (2009) Correlation between selenium concentrations and glutathione peroxidase activity in serum and human prostate tissue. Prostate 69(15):1635–1642 82. Gundimes U, Schiffman JE, Chhabra D et al (2008) Locally generated methylselenic acid induces specific inactivation of protein kinase C isoenzymes: relevance to selenium-induced apoptosis in prostate cancer cells. J Biol Chem 283(50):34519–34531 83. Steinbecher A, Mapln C, Hesketh J et al (2010) Effects of selenium status and polymorphisms in selenoprotein genes on prostate cancer risk in a prospective study on European men. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 19(11):2958–2968 84. Geybels MS, Hutter CM, Kwon EM et al (2013) Variation in selenoenzyme genes and prostate cancer risk and survival. Prostate 73(7):734–742 85. Penney KL, Li H, Micci LA et al (2013) Selenoprotein P genetic variants and mrna expression; circulating selenium, and prostate cancer risk and survival. Prostate 73(7):700–705 86. Chan JM, Oh WK, Xie W et al (2009) Plasma selenium, manganese superoxide dismutase and intermediate- or high-risk prostate cancer. J Clin Oncol 27(22):3577–3583 87. Hurst R, Hooper L, Norat T et al (2012) Selenium and prostate cancer: systematic review and meta-analysis. Am J Clin Nutr 96(1):111–122
88. Stratton MA, Algotar AM, Ranger-Moore J et al (2010) Oral selenium supplementation has no effect on prostate-specific antigen velocity in men undergoing active surveillance for localized prostate cancer. Cancer Prev Res (Phila) 3(8):1035–1043 89. Rayman MP, Combs GF Jr, Waters DJ (2009) Selenium and vitamin E supplementation for cancer prevention. JAMA 301(18):1876–1877 90. Geybels MA, Verhage Bas AJ, Schooten FJ van et al (2013) Advanced prostate cancer risk in relation to toenail selenium levels. J Natl Cancer Inst 105(18):13941401 91. Bauer CM, Ishak MB, Johnson EK et al (2012) Prevalence and correlates of vitamin and supplement usage among men with a family history of prostate cancer. Integr Cancer Ther 11(2):83–89 92. Philippou Y, Hadjipavlou M, Khan S et al (2013) Complementary and alteranative medicine (CAM) in prostate and bladder cancer. BJU Int 112(8):1073–1079 93. Paschos A, Pandya R, Cuivenvoorden WCM et al (2013) Oxidatvie stress in prostate cancer: changing research concepts towards a noval prardigm for prevention and therapeutics. Prostate Cancer Prostatic Dis 16(3):217–225 94. Huncharek M, Muscat J, Kupelnick B (2009) Colorectal cancer risk and dietary intake of calcium, Vitamin D and diary products: a meta-analysis of 26335 cases from 60 observational studies. Nutr Cancer 61(1):47–69 95. Van Veldhiuzen PJ, Taylor SA, Williamson S et al (2000) Treatmen of vitamin D deficiency in patients with metastaic prostate cancer may improve bone pain and muscle strength. J Urol 163:187–190 96. Wactawski-Wende J, Kotchen JM, Anderson GL et al (2006) Women’s health initative investigators. Calcium plus vitamin D supplementation and the risk of colorectal cancer. N Engl J Med 354:684–696 97. AACR (2012) Oral vitamin D supplements reduced levels of Ki67 in prostate cancer cells. AACR, Philadelphia. http://www.sciencedaily.com. Zugegriffen: 31.03.2012 98. Hsu JW, Yasmin-Karim S, King MR et al (2011) Suppression of prostate cancer cll rolling an dadhesion to entothelium by 1,25-dihydroxyviatmin D3. Am J Pathol 178(2):872–880 99. Zheng Y, Zhou H, Ooi LL et al (2011) Vitamin D deficiency promotes prostate cancer growth in bone. Prostate 71(9):1012–1021 100. Gavrilov V, Leibovich Y, Ariad S et al (2010) A combined pretreatment of 1,15-dihydroxyvitamin D3 and sodium valproate enhances the damaging effect of ionized radiation on prostatic cancer cells. J Steroid Biochem Mol Biol 121(1– 2):391–394 101. Holt SK, Kwon EM, Koopmeiners JS et al (2010) Viatmin D pathway gene variants and prostate cancer prognosis. Prostate 70(13):1448–1460 102. Newson-Davis TE, Kenny LM, Ngan S et al (2009) The promiscuous receptor. BJU Int 104(9):1204– 1207 103. Klein EA, Thompson IM, Tangen CM et al (2011) Vitamin E and the risk of prostate cancer (SELECT). JAMA 306(14):1549–1556. https://jama. jamanetwork.com 104. Okamoto R, Delansome R, Wakimoto N et al (2012) Inecacitol, an analog of 1α,25 (OH)(2) D(3), induces growth arrest of androgen-dependent prostate cancer cells. Int J Cancer 130(10):2464–2473. doi:10.1002/ijc.26279
Oskar Frischenschlager, Birgit HladschikKermer (Hrsg.)
Gesprächsführung in der Medizin Wien: Facultas Verlag 2013, 274 S., (ISBN 978-3-7089-1029-1), 21.90 EUR Im Arztberuf sind neben der fachlichen Kompetenz auch die kommunikativen Fähigkeiten der in den Gesundheitsberufen tätigen Personen von zentraler Bedeutung. Dieser Thematik nimmt sich das Buch „Gesprächsführung in der Medizin“ an, in dem die beiden Herausgeber Oskar Frischenschlager und Birgit Hladschik-Kermer Grundlagen zur Theorie und praktischen Anwendung der Kommunikation vermitteln. Nachdem im ersten Kapitel die Grundlagen der verschiedenen Kommunikationsmöglichkeiten vorgestellt werden, handelt das zweite Kapitel von den kommunikativen Fähigkeiten in der Medizin zwischen Arzt und Patient. Anschließend werden verschiedene Gesprächssituationen aus dem klinischen Alltag präsentiert und analysiert. Im Folgenden erhält der Leser einen Einblick, wie das Unterrichten kommunikativer Kompetenzen an Universitäten bereits praktisch umgesetzt wird. Das Werk liegt in handlicher Form und einer ansprechenden Aufmachung des Facultas-Verlags vor. Die Textgliederung ist übersichtlich und einladend. D. A. Groneberg (Frankfurt/Main)
Der Urologe 11 · 2014
| 1619
