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Mise au point
Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate Prostate-rectum spacers: Optimization of prostate cancer irradiation T. Zilli a,1,∗ , E. Benz b,1 , R. Miralbell a a b
Service de radio-oncologie, hôpitaux universitaires de Genève, avenue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1205 Genève, Suisse Faculté de médecine, CMU centre médical universitaire, université de Genève, rue Michel-Servet 1, 1211 Genève, Suisse
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 24 octobre 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 3 janvier 2014 Accepté le 3 mars 2014 Mots clés : Cancer de prostate Radiothérapie Toxicité rectale Spacer Ballon rectale
r é s u m é Dans le cadre de la radiothérapie à visée curative du cancer de la prostate, une escalade de dose permet d’améliorer la probabilité de contrôle biochimique, au prix d’une augmentation de la toxicité radioinduite. L’utilisation de spacers biodégradables positionnés entre la prostate et le rectum constitue une nouvelle frontière d’optimalisation de la radiothérapie chez le patient atteint d’une maladie localisée. Après insertion par voie transpérinéale sous guidage échographique, les différents types de spacers permettent de séparer la prostate et le rectum pendant trois à 12 mois en créant une interface d’épaisseur variable entre 7 et 20 mm. En ce qui concerne les gains dosimétriques, tous les types de spacers entraînent une réduction relative du volume rectal recevant au moins 70 Gy (V70 ) de l’ordre de 43 % à 84 %, indépendamment de la technique d’irradiation utilisée. L’analyse des résultats cliniques préliminaires montre une bonne tolérance et suggère une diminution des effets secondaires aigus. Les indications ainsi que les avantages dosimétriques et cliniques des différents types de spacers rectoprostatiques commercialisés (hydrogel, acide hyaluronique, collagène et ballon biodégradable) sont le sujet de cette revue systématique de la littérature. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Radiotherapy Rectal toxicity Spacer Rectal balloon
In the curative radiotherapy of localized prostate cancer, improvements in biochemical control observed with dose escalation have been counterbalanced by an increase in radiation-induced toxicity. The injection of biodegradable spacers between prostate and rectum represents a new frontier in the optimization of radiotherapy treatments for patients with localized disease. Transperineal injection of different types of spacers under transrectal ultrasound guidance allows creating a 7-to-20 mm additional space between the prostate and the anterior rectal wall lasting 3 to 12 months. Dosimetrically, a relative reduction in the rectal volume receiving at least 70 Gy (V70 ) in the order of 43% to 84% is observed with all types of spacers, regardless of the radiotherapy technique used. Preliminary clinical results show for all spacers a good tolerance and a possible reduction in the acute side effects rate. The aim of the present systematic review of the literature is to report on indications as well as dosimetric and clinical advantages of the different types of prostate-rectum spacers commercially available (hydrogel, hyaluronic acid, collagen, biodegradable balloon). © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (T. Zilli). 1 Dr T. Zilli et Mlle E. Benz ont contribué en égal mesure à la rédaction du manuscrit. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001 1278-3218/© 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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1. Introduction Dans la radiothérapie du cancer de la prostate, plusieurs études randomisées de phase III ont établi qu’une escalade de dose permettait une meilleure probabilité de contrôle biochimique et locorégional de la maladie, ainsi qu’une diminution du risque de métastases à distance, comme démontré par d’autres séries publiées [1–8]. Toutefois, le gain de probabilité de contrôle de la tumeur a été contrebalancé dans tous ces études randomisés par une augmentation significative de la toxicité radio-induite au niveau rectale [2,3,5]. En effet, il y avait dans l’essai hollandais deux fois plus d’épisodes de rectite actinique ou d’incontinence fécale chez les patients traités à haute dose [5]. Des résultats similaires ont été observés aussi dans l’étude randomisée de Zietman et al. (24 % de cas de toxicité de grade 2 ou plus dans le bras haute dose contre seulement 13 à 70,2 Gy) et dans l’étude du Medical Research Council RT01, avec une augmentation des effets secondaires de grade 2 ou plus de 47 % en passant de 64 à 74 Gy [2,3]. Afin de diminuer la toxicité liée à l’irradiation tout en permettant un contrôle optimal de la maladie, des nouvelles solutions techniques ont été récemment développées et implémentées dans la pratique clinique. Premièrement, des progrès ont été réalisés dans le domaine des systèmes d’irradiation : par rapport à la radiothérapie externe en deux dimensions ou conformationelle en trois dimensions, la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), l’arcthérapie volumétrique modulée (VMAT) et la tomothérapie hélicoïdale permettent désormais de mieux traiter le volume cible tout en diminuant la dose délivrée aux organes à risque avoisinants comme l’urètre, la vessie et le rectum. Deuxièmement, l’introduction dans la pratique clinique de systèmes d’imagerie embarquée (radiothérapie guidée par l’imagerie) a permis de vérifier la position exacte du volume cible ainsi que des organes à risque avant et pendant l’irradiation. Grâce à ces progrès techniques, tout patient traité pour un cancer de la prostate peut, de nos jours, bénéficier d’une radiothérapie hautement ciblée et précise, avec un meilleur taux de guérison et un taux plus bas d’effets secondaires [9]. Toutefois, malgré ces améliorations des techniques d’irradiation et de repositionnement, la paroi rectale antérieure reste un organe à risque critique dans l’irradiation aux hautes doses, étant donné son étroite contiguïté avec la capsule prostatique postérieure. Afin de réduire au maximum les effets secondaires radio-induits à ce niveau, des techniques innovantes permettent désormais d’éloigner la prostate de la paroi rectale, en créant un espace dans la graisse périrectale antérieure grâce à l’injection d’une substance biodégradable. Une fois introduit, ce produit persistera au cours de la radiothérapie jusqu’à son auto-élimination plusieurs mois après sa mise en place. En augmentant la distance entre la prostate et la paroi rectale antérieure d’un facteur 10 environ, une nette diminution du volume rectal exposé aux hauts gradients de dose – nécessaires pour traiter la paroi postérieure de la glande prostatique – peut être escomptée [10]. L’objectif de cette analyse est donc de réaliser une revue systématique de la littérature consacrée aux différents types de spacers commercialisés (hydrogel, acide hyaluronique, collagène et ballon biodégradable), en comparant leurs indications ainsi que leurs avantages dosimétriques et cliniques dans la radiothérapie à visée curative du cancer de la prostate localisé.
2. Caractéristiques des spacers commercialisés 2.1. Hydrogel de polyéthylène-glycol (PEG) Il s’agit d’un produit synthétique (SpaceOAR® System, Augmenix Inc., Waltham, MA) à base d’eau et de polyéthylène-glycol (PEG),
Fig. 1. Image IRM en vue sagittale et pondération T2 d’un patient implanté avec un spacer de type hydrogel de polyéthylène-glycol (PEG).
couramment utilisé dans la pratique médicale lors d’interventions neurochirurgicales et ophtalmologiques. Initialement sous forme liquide, il se transforme rapidement (en dix secondes) en un gel solide au moment de l’injection grâce à une réaction de polymérisation in situ, déclenchée par la mise en contact de deux substances précurseur. Sous guidage échographique endorectal, l’injection se fait par voie transpérinéale avec une aiguille de 18G, le patient étant installé en position lithotomique. Après hydrodissection à l’eau saline de l’espace graisseux situé entre le fascia de Denonvilliers et la paroi rectale antérieure, 10 mL d’hydrogel sont injectés dans cet espace virtuel (Fig. 1). La procédure dure environ 15 minutes et est réalisable en milieu ambulatoire sous anesthésie locale, épidurale ou générale. Après trois mois, le gel commence spontanément à se liquéfier par hydrolyse des ponts ester et tous les produits de dégradation sont éliminés par filtration rénale six mois après l’injection [11].
2.2. Acide hyaluronique L’acide hyaluronique est un polysaccharide de type glycosaminoglycan non sulfaté naturellement présent dans le tissu conjonctif du corps humain, jouant un rôle important au niveau de la peau et des articulations. In vivo, cette substance est soumise à un turnover rapide dû à une demi-vie courte, estimée à quelques jours seulement. Plusieurs produits à base d’acide hyaluronique, soit sous forme de composés naturels légèrement modifiés afin de prolonger la demi-vie soit sous forme entièrement synthétique, sont actuellement commercialisés pour le traitement de l’arthrose et des procédures cosmétiques [12]. Quant à leur usage en tant que spacers dans le cadre de la radiothérapie du cancer prostatique, ces produits sont injectés dans la graisse périrectale par une technique similaire à celle précédemment décrite pour l’application de l’hydrogel polyéthylène-glycol (Fig. 2). La quantité habituellement injectée varie entre 3 et 10 mL. Contrairement à l’acide hyaluronique natif doté d’une demi-vie extrêmement courte, les produits injectés pour des finalités cliniques persistent sous forme inchangée pendant quatre à huit mois avant d’être dégradés par les enzymes du corps [13].
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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transpérinéale sous guidage échographique, après réalisation d’une incision cutanée de quelques millimètres pour permettre le passage du trocart. La mise en place dure environ 10 à 15 minutes et est réalisée en plusieurs étapes commenc¸ant par une hydrodissection à l’eau saline de l’espace périrectal antérieur, suivie de l’insertion du ballon enroulé autour d’un introducteur d’un diamètre de 2 à 3 mm ; une fois positionné à la base de la prostate à proximité des vésicules séminales, le ballon est gonflé par l’injection de 16 mL d’une solution saline stérile et ensuite scellé. Cette procédure d’insertion minimalement invasive est aussi connue sous le nom de « technique de Seldinger ». Contrairement aux ballons couramment utilisés dans la pratique clinique en tant qu’implants intra-gastriques ou sphinctériens qui sont le plus souvent permanents, le produit employé comme spacer a la particularité d’être biodégradable, subissant une élimination in situ dans les trois à six mois après sa mise en place. Ainsi, à cause d’un processus d’hydrolyse spontanée des ponts ester, sa stabilité mécanique et son poids moléculaire diminuent au cours du temps jusqu’à atteindre 2000 Da, moment où le produit restant est entièrement catabolisé en H2 O et CO2 au cours du cycle de Krebs [15,16].
Fig. 2. Visualisation de la position du spacer à base d’acide hyaluronique au niveau de l’espace rectoprostatique par échographie endorectale.
2.3. Collagène Cette protéine est un constituant de base du corps humain, conférant aux tissus une résistance à l’étirement. Indiqués jusqu’à présent dans le traitement de certains types d’incontinence urinaire, les produits à base de collagène d’origine humaine ou animale font aussi office de spacers utilisés lors de la radiothérapie du cancer prostatique. La technique d’injection ressemble à celle de l’hydrogel de polyéthylène-glycol, mais la quantité injectée est deux fois plus importante (20 mL). La dégradation et l’absorption du produit seront complétées 12 mois après la fin de la radiothérapie [14]. 2.4. Ballon biodégradable Il s’agit d’un implant synthétique à base d’un copolymère d’acide polylactique et d’epsilon-caprolactone (PLCL), sous forme d’un ballon gonflable (ProSpace® , BioProtect Ltd., Israël) (Fig. 3). Après le placement du patient en position lithotomique et l’administration d’une anesthésie locale ou générale, l’implant est inséré par voie
Fig. 3. Image anatomique en vue sagittale illustrant la mise en place du spacer de type ballon biodégradable dans l’espace rectoprostatique. D’après [41].
3. Distance rectoprostatique et gains dosimétriques L’analyse comparative de la littérature a permis d’identifier plusieurs études rapportant les bénéfices potentiels en termes de création d’un espace rectoprostatique et de gains dosimétriques chez les patients traités par radiothérapie avec adjonction d’un spacer. Les résultats de ces études sont résumés dans le Tableau 1. En ce qui concerne la création d’espace entre la prostate et la paroi rectale antérieure, l’insertion d’un spacer d’hydrogel de polyéthylène-glycol a conduit à une séparation comprise entre 7 et 10 mm [17–19], tandis que l’application d’acide hyaluronique a globalement permis d’atteindre une distance entre 8 et 20 mm [12,13,20]. L’injection de collagène aboutissait à une séparation de 12,7 mm [14], comparée à 19,2 mm pour le ballon biodégradable [15]. En termes de gains dosimétriques, la mise en place de l’hydrogel de polyéthylène-glycol entraînait une réduction relative du V70 rectal (volume rectal recevant au moins 70 Gy) de l’ordre de 45,9 % à 61,4 %, par comparaison à une réduction de 43 % à 84 % pour l’acide hyaluronique et de 55,3 % en ce qui concerne le ballon [13,15,17–20]. Une réduction relative du V60 rectal (volume rectal recevant au moins 60 Gy) de 92 % a été atteinte par le spacer de collagène [14]. Ces études ont également montré une réduction relative de la dose rectale moyenne de respectivement 16,8 % à 31,1 % et 50 % chez les patients traités par irradiation avec injection d’acide hyaluronique et de collagène [12–14]. Deux études ont analysé le rôle en termes de gains dosimétriques des différentes techniques d’irradiation chez les patients ayant bénéficié de la mise en place d’un spacer d’hydrogel de polyéthylène-glycol. Elles ont conclu que les avantages dosimétriques persistait indépendamment du type de radiothérapie appliquée, que ce soit de la RCMI, de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, de l’arcthérapie volumétrique modulée ou de la protonothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité [17,18]. En ce qui concerne l’impact du spacer sur la reproductibilité du positionnement de la prostate pendant et entre les séances de radiothérapie, deux études ont démontré que l’hydrogel polyéthylène-glycol ne semblait pas influencer significativement les mouvements prostatiques intra- et inter-fractionnaires [21,22]. Ainsi, les bénéfices de l’application de ce type de spacer découlent essentiellement de la réduction de la dose au niveau rectal et non pas d’un effet stabilisateur sur la prostate [19].
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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Tableau 1 Comparaison de la distance rectoprostatique et des gains dosimétriques. Références
n
Weber et al., [17]
8
Spacer (mL injectés)
Technique d’irradiation (dose, Gy)
Distance rectoprostatique (moyenne, mm)
V70 rectal : gain relatif, % (gain absolu, sans/avec spacer, %)
PEG hydrogel (10 mL)
RCMI (78 Gy)
7–10
45,9 (9,8/5,3)
VMAT (78 Gy) PCMI (78 Gy) RCMI (78 Gy)
7–10 7–10 10
61,4 (10,1/3,9) 48,5 (9,7/5,0) 56
3D-CRT (78 Gy) RCMI (78 Gy)
10 9,7
58 60,2 (13,0/5,1)b
3D-CRT (46 Gy) + HDR (23 Gy) RCMI (50 Gy) + HDR (22 Gy) RCMI (62 Gya ) RCMI (76 Gy) RCMI/3D-CRT (74 Gy)
20
NA
16,8
8–18
84 (25/4)
31,1
11,5 12 19,2
43 NAc,d 55,3
NA 50e
Pinkawa et al., [18]
18
PEG hydrogel (10 mL)
Song et al., [19]
52
Prada et al., [12]
27
PEG hydrogel (10 mL) AH (3–7 mL)
Wilder et al., [13]
10
AH (9 mL)
Chapet et al., [20] Noyes et al., [14] Melchert et al., [15]
16 11 26
AH (10 mL) Collagène (20 mL) Ballon (16 mL)
Dmoy rectale : gain relatif, %
PEG : polyéthylène-glycol ; AH : acide hyaluronique ; RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; VMAT : « volumetric-modulated arc therapy » ; PCMI : protonothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; 3D-RT : radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle ; HDR : « high-dose rate brachytherapy », curiethérapie de haut débit de dose ; V70 : volume rectal recevant au moins 70 Gy ; Dmoy : dose moyenne rectale. a Hypofractionnement (20 fractions de 3,1 Gy). b Plus de 25 % de réduction dans le V70 chez 95,7 % des patients. c Réduction du V60 (volume rectal recevant 60 Gy) de 92 % (12,5/1). d Réduction du V70 estimée à 80 % (5/1) selon Fig. 3 (Noyes et al. [14]). e Pour des doses rectales de plus de 35 Gy.
4. Études cliniques D’après la littérature, il est bien connu qu’il existe un lien étroit entre le degré d’irradiation des organes environnants – mesurable par un histogramme dose-volume – et les effets secondaires radioinduits. Des paramètres dosimétriques comme la dose rectale moyenne et surtout le V70 rectal sont de forts prédicteurs de la toxicité rectale aiguë (survenant dans les 90 jours suivant la fin de la radiothérapie) ainsi que tardive [23]. Parmi les différentes études publiées, certaines ont essayé de corréler les bénéfices dosimétriques potentiels de la mise en place du spacer avec les données cliniques en termes de toxicités à court et à long terme observées suite à l’irradiation. Au sein d’un groupe de 52 patients traités par irradiation avec modulation d’intensité de 78 Gy avec un spacer de 10 mL d’hydrogel de polyéthylène-glycol dans le cadre d’une étude de phase II européenne multicentrique, les taux de rectite aiguë de grades 1 et 2 selon les critères du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et de l’EORTC (Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer, [24]) correspondaient respectivement à 40 % et 12 %, tandis que les taux de rectite chronique de grades 1 et 2 se situaient à 7 % et 0 %. Aucun patient ne souffrait de rectite de grade RTOG/EORTC 3 ou 4, et tous les cas de toxicité urinaire chronique se limitaient au grade 1. Lors de la rectoscopie de contrôle effectuée 12 mois après la fin de la radiothérapie, 69 % des patients avaient un Vienna Rectoscopy Score (VRS) [25] de 0 (aucune lésion macroscopiquement visible au niveau de la muqueuse rectale), alors que 10 % avaient un VRS 1, 17 % un VRS 2 et 3 % un VRS 3. Aucun cas d’ulcération, de nécrose ou de sténose n’a été identifié [26]. En utilisant le questionnaire internationale d’évaluation de la qualité de vie EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) [27], des auteurs ont analysé l’impact sur la qualité de vie après irradiation avec modulation d’intensité de 78 Gy chez 28 patients avec un spacer d’hydrogel de polyéthylène-glycol, en les comparant avec deux groups appariés traités par irradiation conformationnelle, avec modulation d’intensité de 76 Gy ou tridimensionnelle de 70,2 Gy sans spacer [28]. Indépendamment de l’utilisation du spacer, une détérioration dans la fonctionnalité urinaire ou gastro-intestinale a été observée dans les trois groupes à
la fin de la radiothérapie, avec cependant, à deux à trois mois de la fin du traitement, une probabilité plus importante de retour à la situation de base chez les patients implantés. En ce qui concerne un groupe de dix patients chez qui a été implanté un spacer de 9 mL d’acide hyaluronique et traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité de 50 Gy avec un boost par curiethérapie de haut débit de dose (HDR) de 22 Gy, l’incidence totale de toxicité rectale aiguë selon la classification NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0) [29] était de 0 % contre 29,7 % chez un groupe comparatif de 239 patients traités sans spacer par la même technique et aux mêmes doses [13]. Chez 11 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité de 76 Gy avec un spacer composé de 20 mL de collagène humain, aucun cas de toxicité rectale aiguë ni chronique n’a été observé, tandis que 45 % des patients éprouvaient des symptômes de toxicité urinaire de type pollakiurie, dysurie et urgence mictionnelle. Des rectoscopies effectuées à la fin du traitement confirmaient l’absence de lésion radio-induite de la muqueuse rectale [14]. En ce qui concerne le ballon biodégradable, une étude multicentrique incluant 26 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité ou tridimensionnelle de 74 Gy a donné un taux de rectite aiguë dépassant le grade 1 de 0 % contre 35 % chez les témoins issus de la littérature [15]. 5. Discussion Il est désormais clair que dans le traitement du cancer de la prostate localisé, les bénéfices obtenus avec une escalade de dose en termes de contrôle biochimique et local doivent être soigneusement pondérés par un risque plus élevé de toxicité au niveau des organes avoisinants [1–4,30–32]. Au cours des dernières années, d’importants efforts ont été accomplis afin d’augmenter l’index thérapeutique dans le traitement de cette pathologie. D’une part, on a essayé d’utiliser des techniques d’irradiation de plus en plus performantes et d’exploiter grâce à l’hypofractionnement (plus de2 Gy par fraction) les différences radiobiologiques existantes entre la prostate et les organes à risque [33]. D’autre part, on a
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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Tableau 2 Comparaison des caractéristiques des différents types de spacers.
Biocompatibilité Technique d’injection Aiguille (diamètre) Caractère invasive Correction in situ possible Temps d’implantation Forme Viscosité Visualisation à la TDM Quantité injectée Distance rectoprostatique Réduction relative du V70 rectal Intégrité Stabilité Radiotolérance Temps d’élimination
PEG hydrogel
Acide hyaluronique
Collagène
Ballon
Excellente
±
±
Excellente
18 G (∼1,3 mm) + Non Doit être rapide Imprévisible – ± 10 mL 7–10 mm 45,9–61,4 %
17 G (∼1,5 mm) + Non Non limité Imprévisible +++ ± 3–10 mL 8–20 mm 43–84 %
18 G (∼1,3 mm) + Non Non limité Imprévisible ++ ± 20 mL 12,7 mm NAa
2–3 mm ++ Oui Non limité Prévisible – + 16 mL 19,2 mm 55,3 %
Bonne Oui 3–6 mois
Bonne Non 4–8 moisb
Bonne Oui 6–12 mois
Bonne Oui 3–6 mois
PEG : polyéthylène-glycol ; TDM : tomodensitométrie ; V70 : volume rectal recevant 70 Gy. a Réduction relative du V60 rectal de 92 %. b Produit irradié (6–12 mois si produit non irradié).
tenté d’augmenter la précision et la reproductibilité des traitements radiothérapeutiques en implémentant le guidage par l’image dans la pratique clinique [9]. C’est dans ce contexte clinique d’amélioration continuelle des résultats et de la tolérance de la radiothérapie que se situe l’utilisation, pendant les dernières années, des spacers entre prostate et rectum afin de réduire la toxicité rectale. L’objectif de cette revue de la littérature est de faire le point sur l’utilisation de ces nouvelles technologies très prometteuses, avec une analyse critique des bénéfices et des éventuels désavantages des différents dispositifs actuellement à disposition. Le Tableau 2 représente une comparaison systématique des différents types de spacers, notamment en ce qui concerne leur biocompatibilité, leur technique d’application, ainsi que leur stabilité après irradiation. En ce qui concerne la biocompatibilité des spacers, l’hydrogel de polyéthylène-glycol peut être considéré comme un produit synthétique très sûr, étant donné que les composés à base de polyéthylène-glycol sont largement utilisés lors de procédures chirurgicales et en tant que médicaments (PEG-interféron-␣, PEGFilgrastim) [10,34]. Les spacers de type collagène et certains spacers d’acide hyaluronique sont en revanche souvent des produits naturels d’origine humaine ou animale, comportant un risque potentiel de transmission d’agents infectieux et d’impact immunogène. Néanmoins, les études montrent que ces types de spacers sont bien tolérés en pratique, et qu’aucun cas d’infection ou d’allergie n’a été détecté, à part de quelques réactions granulomateuses [12,14,35–37]. Certains types d’acide hyaluronique commercialisés sont entièrement d’origine synthétique, et donc sans aucun risque infectieux ou pathogène. Quant au ballon, qui est un produit synthétique, des études effectuées chez l’animal ont démontré une très bonne biocompatibilité, sans induction d’état inflammatoire ou de fibrose locale, ni de toxicité systémique [16]. L’insertion d’un spacer peut être considérée comme une procédure invasive avec des dangers potentiels comme les complications au site d’injection (douleur, saignements, formation de granulomes), les lésions des structures adjacentes (perforation, ischémie et ulcération rectale), l’embolisation sanguine du matériel introduit, et les infections. L’instauration d’une antibiothérapie prophylactique à base de céfazoline et de gentamicine ou des seuls fluoroquinolones, et le choix de l’approche transpérinéale, au lieu de l’abord transrectal, permettent de limiter la contamination bactérienne et par conséquent le risque infectieux [13]. Certains auteurs évoquent la possibilité d’une dissémination cancéreuse depuis la prostate, favorisée par l’insertion d’un spacer. Compte
tenu du manque d’études à long terme, ce risque est difficilement évaluable mais peut être minimisé par l’insertion soigneuse du spacer en arrière du fascia de Denonvilliers – ainsi laissant intacte cette barrière anatomique [11]. Pour cette raison ainsi que pour une meilleure et plus aisée hydrodissection, il serait peut-être judicieux de limiter l’application des spacers uniquement aux patients atteints de cancer prostatique sans effraction capsulaire. Des nouvelles études seront nécessaires afin de valider l’utilisation de ces spacers en termes de faisabilité et de contrôle local chez les patients atteints de cancer localement évolué. En pratique, très peu d’effets secondaires liés à la mise en place des spacers ont été observés, avec notamment une absence d’évènements thromboemboliques et infectieux. Au moment de l’application des spacers de types hydrogel de polyéthylène-glycol, collagène et ballon, quelques cas de rétention urinaire provoqués par l’anesthésie locale (bloc du nerf pudendal) ou générale ont été relevés [14,15], ainsi qu’un nombre limité de nécroses rectales focales et de perforations vésicales – résolues sans séquelles – dans le cadre de l’injection de l’hydrogel de polyéthylène-glycol [26]. À part un inconfort périnéal transitoire après l’introduction du spacer de type ballon, la mise en place des différents produits semble être globalement bien tolérée, sans troubles séquellaires décrits au niveau de la défécation [12,14,15,26]. Il est vrai que la procédure d’insertion du ballon – à l’aide d’un introducteur d’un diamètre de 2 à 3 mm après réalisation d’une incision cutanée – est probablement plus invasive que celle des autres types de spacer, qui eux sont injectés par une aiguille d’un diamètre d’environ 1,3 à 1,5 mm. Toutefois, l’utilisation de ce spacer est avantageuse grâce à la possibilité de corriger le positionnement du ballon in situ, de même que lors de la planification de la radiothérapie, grâce à une structure bien prévisible et peu déformable qui permet une bonne visualisation sur les images scanographiques [15]. Comme l’hydrogel de polyéthylène-glycol se solidifie par une réaction de polymérisation au moment de l’injection, il doit être introduit très rapidement, alors que le temps d’implantation des autres spacers n’est pas limité [15]. Les spacers d’acide hyaluronique et de collagène sont visqueux et ont tendance à s’agglutiner, ce qui entrave potentiellement le processus d’injection et la distribution homogène du spacer à l’endroit cible [14,38]. Dans une étude récemment publiée, Pinkawa et al. ont décrit l’existence d’une courbe d’apprentissage dans l’application de l’hydrogel de polyéthylène-glycol [39]. Avec la progression dans le nombre de procédures réalisées, ces auteurs ont rapporté un placement du gel plus symétrique ainsi qu’une amélioration dans la distance moyenne de séparation entre prostate et paroi antérieure
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du rectum (de 0,8 cm/1,1 cm/0,8 cm à 1,3 cm/1,5 cm/1,2 cm pour la région basale, moyenne et apicale, respectivement). Cela s’est traduit également en une diminution dans le temps requis pour la procédure (passage d’une moyenne de 35 minutes à 19 minutes), ainsi qu’en une amélioration dans le gain dosimétrique pour le V70 rectal et dans les effets secondaires radio-induit aigus. Les résultats en termes d’espace créé entre la prostate et le rectum, ainsi que les gains dosimétriques observés sont globalement comparables entre les différents types de spacers. Il faut souligner qu’une séparation de 10 à 15 mm semblerait suffire à réduire le V70 de 80 %, et qu’une distance supérieure n’apporterait pas de bénéfices supplémentaires, et pourrait même induire des lésions aux structures avoisinantes [10,17]. L’analyse de la plupart des études publiées a montré une très bonne tolérance ainsi qu’un excellent profil de toxicité aiguë chez des patients implantés avec différents types de spacer et traités avec des schémas normofractionnés à des doses de 74 à 78 Gy [14,15,26]. Cependant, compte tenu de l’intérêt croissant pour des schémas hypofractionnés dans le traitement du cancer prostatique, il est probable que la création d’un espace rectoprostatique permettrait d’améliorer l’indice thérapeutique chez ces patients, surtout lorsque des doses équivalentes proches aux doses de tolérance de la muqueuse rectale sont délivrées. Une étude franc¸aise de phase II est en cours pour des patients atteints de cancer prostatique de risque faible à intermédiaire traités par irradiation avec modulation d’intensité de 62 Gy par fractions de 3,1 Gy après injection de 10 cm3 d’acide hyaluronique [20]. L’intégrité du spacer au cours de la radiothérapie est un élément essentiel, puisqu’elle permet de garantir une reproductibilité du plan dosimétrique tout au long du traitement [10,11]. Pour tous les produits, aucun changement significatif de taille, de forme ou de déplacement n’a été observé au cours des sessions de traitement, à l’exception de trois cas de dégonflement du spacer de type ballon suite au contact avec des marqueurs fiduciels implantés par voie transrectale [40]. Des analyses chromatographiques ont confirmé que la structure des spacers d’hydrogel de polyéthylène-glycol, collagène et ballon n’était pas altérée par les rayonnements ionisants utilisés en radiothérapie, contrairement au produit à base d’acide hyaluronique, qui peut être considéré comme radiosensible. Par conséquent, l’irradiation de ce dernier type de spacer provoque une dégradation accélérée (4 à 8 mois au lieu de 6 à 12 mois), ce qui n’a pourtant pas d’impact clinique significatif vu que les séances de radiothérapie sont habituellement complétées en 6 à 8 semaines [10,14,16,38]. Enfin, le spacer de type hydrogel de polyéthylène-glycol et le ballon biodégradable sont des produits créés spécifiquement pour cette finalité, rendant leur accessibilité sur le marché facile et leur première utilisation plus aisée pour les cliniciens grâce au support technique fourni par l’entreprise productrice. Malgré une large disponibilité sur le marché de l’acide hyaluronique, l’intérêt pour cette utilisation spécifique de la part des entreprises productrices de ce produit reste en revanche variable et plutôt de niche. Globalement, les facteurs les plus limitants à l’utilisation de ces substances à large échelle restent pour le moment le prix relativement élevé et les problèmes de remboursement.
6. Conclusion L’utilisation d’un spacer biodégradable est une technique innovatrice, bien tolérée et facilement réalisable, permettant d’éloigner la paroi rectale antérieure de la prostate, et ainsi de réduire l’irradiation à hautes doses du rectum lors de la radiothérapie du cancer de la prostate localisé. Les données cliniques préliminaires montrent une bonne tolérance après irradiation avec une toxicité aiguë limitée faisant espérer une potentielle réduction des
effets secondaires à long terme. La réalisation d’études prospectives randomisées de phase III avec des cohortes plus importantes est souhaitable afin d’approfondir les connaissances par rapport aux avantages cliniques des spacers, notamment en termes de toxicité tardive.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Mise au point
Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate Prostate-rectum spacers: Optimization of prostate cancer irradiation T. Zilli a,1,∗ , E. Benz b,1 , R. Miralbell a a b
Service de radio-oncologie, hôpitaux universitaires de Genève, avenue Gabrielle-Perret-Gentil 4, 1205 Genève, Suisse Faculté de médecine, CMU centre médical universitaire, université de Genève, rue Michel-Servet 1, 1211 Genève, Suisse
i n f o
a r t i c l e
Historique de l’article : Rec¸u le 24 octobre 2013 Rec¸u sous la forme révisée le 3 janvier 2014 Accepté le 3 mars 2014 Mots clés : Cancer de prostate Radiothérapie Toxicité rectale Spacer Ballon rectale
r é s u m é Dans le cadre de la radiothérapie à visée curative du cancer de la prostate, une escalade de dose permet d’améliorer la probabilité de contrôle biochimique, au prix d’une augmentation de la toxicité radioinduite. L’utilisation de spacers biodégradables positionnés entre la prostate et le rectum constitue une nouvelle frontière d’optimalisation de la radiothérapie chez le patient atteint d’une maladie localisée. Après insertion par voie transpérinéale sous guidage échographique, les différents types de spacers permettent de séparer la prostate et le rectum pendant trois à 12 mois en créant une interface d’épaisseur variable entre 7 et 20 mm. En ce qui concerne les gains dosimétriques, tous les types de spacers entraînent une réduction relative du volume rectal recevant au moins 70 Gy (V70 ) de l’ordre de 43 % à 84 %, indépendamment de la technique d’irradiation utilisée. L’analyse des résultats cliniques préliminaires montre une bonne tolérance et suggère une diminution des effets secondaires aigus. Les indications ainsi que les avantages dosimétriques et cliniques des différents types de spacers rectoprostatiques commercialisés (hydrogel, acide hyaluronique, collagène et ballon biodégradable) sont le sujet de cette revue systématique de la littérature. © 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
a b s t r a c t Keywords: Prostate cancer Radiotherapy Rectal toxicity Spacer Rectal balloon
In the curative radiotherapy of localized prostate cancer, improvements in biochemical control observed with dose escalation have been counterbalanced by an increase in radiation-induced toxicity. The injection of biodegradable spacers between prostate and rectum represents a new frontier in the optimization of radiotherapy treatments for patients with localized disease. Transperineal injection of different types of spacers under transrectal ultrasound guidance allows creating a 7-to-20 mm additional space between the prostate and the anterior rectal wall lasting 3 to 12 months. Dosimetrically, a relative reduction in the rectal volume receiving at least 70 Gy (V70 ) in the order of 43% to 84% is observed with all types of spacers, regardless of the radiotherapy technique used. Preliminary clinical results show for all spacers a good tolerance and a possible reduction in the acute side effects rate. The aim of the present systematic review of the literature is to report on indications as well as dosimetric and clinical advantages of the different types of prostate-rectum spacers commercially available (hydrogel, hyaluronic acid, collagen, biodegradable balloon). © 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
∗ Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (T. Zilli). 1 Dr T. Zilli et Mlle E. Benz ont contribué en égal mesure à la rédaction du manuscrit. http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001 1278-3218/© 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour la Société française de radiothérapie oncologique (SFRO).
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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1. Introduction Dans la radiothérapie du cancer de la prostate, plusieurs études randomisées de phase III ont établi qu’une escalade de dose permettait une meilleure probabilité de contrôle biochimique et locorégional de la maladie, ainsi qu’une diminution du risque de métastases à distance, comme démontré par d’autres séries publiées [1–8]. Toutefois, le gain de probabilité de contrôle de la tumeur a été contrebalancé dans tous ces études randomisés par une augmentation significative de la toxicité radio-induite au niveau rectale [2,3,5]. En effet, il y avait dans l’essai hollandais deux fois plus d’épisodes de rectite actinique ou d’incontinence fécale chez les patients traités à haute dose [5]. Des résultats similaires ont été observés aussi dans l’étude randomisée de Zietman et al. (24 % de cas de toxicité de grade 2 ou plus dans le bras haute dose contre seulement 13 à 70,2 Gy) et dans l’étude du Medical Research Council RT01, avec une augmentation des effets secondaires de grade 2 ou plus de 47 % en passant de 64 à 74 Gy [2,3]. Afin de diminuer la toxicité liée à l’irradiation tout en permettant un contrôle optimal de la maladie, des nouvelles solutions techniques ont été récemment développées et implémentées dans la pratique clinique. Premièrement, des progrès ont été réalisés dans le domaine des systèmes d’irradiation : par rapport à la radiothérapie externe en deux dimensions ou conformationelle en trois dimensions, la radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité (RCMI), l’arcthérapie volumétrique modulée (VMAT) et la tomothérapie hélicoïdale permettent désormais de mieux traiter le volume cible tout en diminuant la dose délivrée aux organes à risque avoisinants comme l’urètre, la vessie et le rectum. Deuxièmement, l’introduction dans la pratique clinique de systèmes d’imagerie embarquée (radiothérapie guidée par l’imagerie) a permis de vérifier la position exacte du volume cible ainsi que des organes à risque avant et pendant l’irradiation. Grâce à ces progrès techniques, tout patient traité pour un cancer de la prostate peut, de nos jours, bénéficier d’une radiothérapie hautement ciblée et précise, avec un meilleur taux de guérison et un taux plus bas d’effets secondaires [9]. Toutefois, malgré ces améliorations des techniques d’irradiation et de repositionnement, la paroi rectale antérieure reste un organe à risque critique dans l’irradiation aux hautes doses, étant donné son étroite contiguïté avec la capsule prostatique postérieure. Afin de réduire au maximum les effets secondaires radio-induits à ce niveau, des techniques innovantes permettent désormais d’éloigner la prostate de la paroi rectale, en créant un espace dans la graisse périrectale antérieure grâce à l’injection d’une substance biodégradable. Une fois introduit, ce produit persistera au cours de la radiothérapie jusqu’à son auto-élimination plusieurs mois après sa mise en place. En augmentant la distance entre la prostate et la paroi rectale antérieure d’un facteur 10 environ, une nette diminution du volume rectal exposé aux hauts gradients de dose – nécessaires pour traiter la paroi postérieure de la glande prostatique – peut être escomptée [10]. L’objectif de cette analyse est donc de réaliser une revue systématique de la littérature consacrée aux différents types de spacers commercialisés (hydrogel, acide hyaluronique, collagène et ballon biodégradable), en comparant leurs indications ainsi que leurs avantages dosimétriques et cliniques dans la radiothérapie à visée curative du cancer de la prostate localisé.
2. Caractéristiques des spacers commercialisés 2.1. Hydrogel de polyéthylène-glycol (PEG) Il s’agit d’un produit synthétique (SpaceOAR® System, Augmenix Inc., Waltham, MA) à base d’eau et de polyéthylène-glycol (PEG),
Fig. 1. Image IRM en vue sagittale et pondération T2 d’un patient implanté avec un spacer de type hydrogel de polyéthylène-glycol (PEG).
couramment utilisé dans la pratique médicale lors d’interventions neurochirurgicales et ophtalmologiques. Initialement sous forme liquide, il se transforme rapidement (en dix secondes) en un gel solide au moment de l’injection grâce à une réaction de polymérisation in situ, déclenchée par la mise en contact de deux substances précurseur. Sous guidage échographique endorectal, l’injection se fait par voie transpérinéale avec une aiguille de 18G, le patient étant installé en position lithotomique. Après hydrodissection à l’eau saline de l’espace graisseux situé entre le fascia de Denonvilliers et la paroi rectale antérieure, 10 mL d’hydrogel sont injectés dans cet espace virtuel (Fig. 1). La procédure dure environ 15 minutes et est réalisable en milieu ambulatoire sous anesthésie locale, épidurale ou générale. Après trois mois, le gel commence spontanément à se liquéfier par hydrolyse des ponts ester et tous les produits de dégradation sont éliminés par filtration rénale six mois après l’injection [11].
2.2. Acide hyaluronique L’acide hyaluronique est un polysaccharide de type glycosaminoglycan non sulfaté naturellement présent dans le tissu conjonctif du corps humain, jouant un rôle important au niveau de la peau et des articulations. In vivo, cette substance est soumise à un turnover rapide dû à une demi-vie courte, estimée à quelques jours seulement. Plusieurs produits à base d’acide hyaluronique, soit sous forme de composés naturels légèrement modifiés afin de prolonger la demi-vie soit sous forme entièrement synthétique, sont actuellement commercialisés pour le traitement de l’arthrose et des procédures cosmétiques [12]. Quant à leur usage en tant que spacers dans le cadre de la radiothérapie du cancer prostatique, ces produits sont injectés dans la graisse périrectale par une technique similaire à celle précédemment décrite pour l’application de l’hydrogel polyéthylène-glycol (Fig. 2). La quantité habituellement injectée varie entre 3 et 10 mL. Contrairement à l’acide hyaluronique natif doté d’une demi-vie extrêmement courte, les produits injectés pour des finalités cliniques persistent sous forme inchangée pendant quatre à huit mois avant d’être dégradés par les enzymes du corps [13].
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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transpérinéale sous guidage échographique, après réalisation d’une incision cutanée de quelques millimètres pour permettre le passage du trocart. La mise en place dure environ 10 à 15 minutes et est réalisée en plusieurs étapes commenc¸ant par une hydrodissection à l’eau saline de l’espace périrectal antérieur, suivie de l’insertion du ballon enroulé autour d’un introducteur d’un diamètre de 2 à 3 mm ; une fois positionné à la base de la prostate à proximité des vésicules séminales, le ballon est gonflé par l’injection de 16 mL d’une solution saline stérile et ensuite scellé. Cette procédure d’insertion minimalement invasive est aussi connue sous le nom de « technique de Seldinger ». Contrairement aux ballons couramment utilisés dans la pratique clinique en tant qu’implants intra-gastriques ou sphinctériens qui sont le plus souvent permanents, le produit employé comme spacer a la particularité d’être biodégradable, subissant une élimination in situ dans les trois à six mois après sa mise en place. Ainsi, à cause d’un processus d’hydrolyse spontanée des ponts ester, sa stabilité mécanique et son poids moléculaire diminuent au cours du temps jusqu’à atteindre 2000 Da, moment où le produit restant est entièrement catabolisé en H2 O et CO2 au cours du cycle de Krebs [15,16].
Fig. 2. Visualisation de la position du spacer à base d’acide hyaluronique au niveau de l’espace rectoprostatique par échographie endorectale.
2.3. Collagène Cette protéine est un constituant de base du corps humain, conférant aux tissus une résistance à l’étirement. Indiqués jusqu’à présent dans le traitement de certains types d’incontinence urinaire, les produits à base de collagène d’origine humaine ou animale font aussi office de spacers utilisés lors de la radiothérapie du cancer prostatique. La technique d’injection ressemble à celle de l’hydrogel de polyéthylène-glycol, mais la quantité injectée est deux fois plus importante (20 mL). La dégradation et l’absorption du produit seront complétées 12 mois après la fin de la radiothérapie [14]. 2.4. Ballon biodégradable Il s’agit d’un implant synthétique à base d’un copolymère d’acide polylactique et d’epsilon-caprolactone (PLCL), sous forme d’un ballon gonflable (ProSpace® , BioProtect Ltd., Israël) (Fig. 3). Après le placement du patient en position lithotomique et l’administration d’une anesthésie locale ou générale, l’implant est inséré par voie
Fig. 3. Image anatomique en vue sagittale illustrant la mise en place du spacer de type ballon biodégradable dans l’espace rectoprostatique. D’après [41].
3. Distance rectoprostatique et gains dosimétriques L’analyse comparative de la littérature a permis d’identifier plusieurs études rapportant les bénéfices potentiels en termes de création d’un espace rectoprostatique et de gains dosimétriques chez les patients traités par radiothérapie avec adjonction d’un spacer. Les résultats de ces études sont résumés dans le Tableau 1. En ce qui concerne la création d’espace entre la prostate et la paroi rectale antérieure, l’insertion d’un spacer d’hydrogel de polyéthylène-glycol a conduit à une séparation comprise entre 7 et 10 mm [17–19], tandis que l’application d’acide hyaluronique a globalement permis d’atteindre une distance entre 8 et 20 mm [12,13,20]. L’injection de collagène aboutissait à une séparation de 12,7 mm [14], comparée à 19,2 mm pour le ballon biodégradable [15]. En termes de gains dosimétriques, la mise en place de l’hydrogel de polyéthylène-glycol entraînait une réduction relative du V70 rectal (volume rectal recevant au moins 70 Gy) de l’ordre de 45,9 % à 61,4 %, par comparaison à une réduction de 43 % à 84 % pour l’acide hyaluronique et de 55,3 % en ce qui concerne le ballon [13,15,17–20]. Une réduction relative du V60 rectal (volume rectal recevant au moins 60 Gy) de 92 % a été atteinte par le spacer de collagène [14]. Ces études ont également montré une réduction relative de la dose rectale moyenne de respectivement 16,8 % à 31,1 % et 50 % chez les patients traités par irradiation avec injection d’acide hyaluronique et de collagène [12–14]. Deux études ont analysé le rôle en termes de gains dosimétriques des différentes techniques d’irradiation chez les patients ayant bénéficié de la mise en place d’un spacer d’hydrogel de polyéthylène-glycol. Elles ont conclu que les avantages dosimétriques persistait indépendamment du type de radiothérapie appliquée, que ce soit de la RCMI, de la radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle, de l’arcthérapie volumétrique modulée ou de la protonothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité [17,18]. En ce qui concerne l’impact du spacer sur la reproductibilité du positionnement de la prostate pendant et entre les séances de radiothérapie, deux études ont démontré que l’hydrogel polyéthylène-glycol ne semblait pas influencer significativement les mouvements prostatiques intra- et inter-fractionnaires [21,22]. Ainsi, les bénéfices de l’application de ce type de spacer découlent essentiellement de la réduction de la dose au niveau rectal et non pas d’un effet stabilisateur sur la prostate [19].
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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Tableau 1 Comparaison de la distance rectoprostatique et des gains dosimétriques. Références
n
Weber et al., [17]
8
Spacer (mL injectés)
Technique d’irradiation (dose, Gy)
Distance rectoprostatique (moyenne, mm)
V70 rectal : gain relatif, % (gain absolu, sans/avec spacer, %)
PEG hydrogel (10 mL)
RCMI (78 Gy)
7–10
45,9 (9,8/5,3)
VMAT (78 Gy) PCMI (78 Gy) RCMI (78 Gy)
7–10 7–10 10
61,4 (10,1/3,9) 48,5 (9,7/5,0) 56
3D-CRT (78 Gy) RCMI (78 Gy)
10 9,7
58 60,2 (13,0/5,1)b
3D-CRT (46 Gy) + HDR (23 Gy) RCMI (50 Gy) + HDR (22 Gy) RCMI (62 Gya ) RCMI (76 Gy) RCMI/3D-CRT (74 Gy)
20
NA
16,8
8–18
84 (25/4)
31,1
11,5 12 19,2
43 NAc,d 55,3
NA 50e
Pinkawa et al., [18]
18
PEG hydrogel (10 mL)
Song et al., [19]
52
Prada et al., [12]
27
PEG hydrogel (10 mL) AH (3–7 mL)
Wilder et al., [13]
10
AH (9 mL)
Chapet et al., [20] Noyes et al., [14] Melchert et al., [15]
16 11 26
AH (10 mL) Collagène (20 mL) Ballon (16 mL)
Dmoy rectale : gain relatif, %
PEG : polyéthylène-glycol ; AH : acide hyaluronique ; RCMI : radiothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; VMAT : « volumetric-modulated arc therapy » ; PCMI : protonothérapie conformationnelle avec modulation d’intensité ; 3D-RT : radiothérapie conformationnelle tridimensionnelle ; HDR : « high-dose rate brachytherapy », curiethérapie de haut débit de dose ; V70 : volume rectal recevant au moins 70 Gy ; Dmoy : dose moyenne rectale. a Hypofractionnement (20 fractions de 3,1 Gy). b Plus de 25 % de réduction dans le V70 chez 95,7 % des patients. c Réduction du V60 (volume rectal recevant 60 Gy) de 92 % (12,5/1). d Réduction du V70 estimée à 80 % (5/1) selon Fig. 3 (Noyes et al. [14]). e Pour des doses rectales de plus de 35 Gy.
4. Études cliniques D’après la littérature, il est bien connu qu’il existe un lien étroit entre le degré d’irradiation des organes environnants – mesurable par un histogramme dose-volume – et les effets secondaires radioinduits. Des paramètres dosimétriques comme la dose rectale moyenne et surtout le V70 rectal sont de forts prédicteurs de la toxicité rectale aiguë (survenant dans les 90 jours suivant la fin de la radiothérapie) ainsi que tardive [23]. Parmi les différentes études publiées, certaines ont essayé de corréler les bénéfices dosimétriques potentiels de la mise en place du spacer avec les données cliniques en termes de toxicités à court et à long terme observées suite à l’irradiation. Au sein d’un groupe de 52 patients traités par irradiation avec modulation d’intensité de 78 Gy avec un spacer de 10 mL d’hydrogel de polyéthylène-glycol dans le cadre d’une étude de phase II européenne multicentrique, les taux de rectite aiguë de grades 1 et 2 selon les critères du Radiation Therapy Oncology Group (RTOG) et de l’EORTC (Radiation Therapy Oncology Group/European Organization for Research and Treatment of Cancer, [24]) correspondaient respectivement à 40 % et 12 %, tandis que les taux de rectite chronique de grades 1 et 2 se situaient à 7 % et 0 %. Aucun patient ne souffrait de rectite de grade RTOG/EORTC 3 ou 4, et tous les cas de toxicité urinaire chronique se limitaient au grade 1. Lors de la rectoscopie de contrôle effectuée 12 mois après la fin de la radiothérapie, 69 % des patients avaient un Vienna Rectoscopy Score (VRS) [25] de 0 (aucune lésion macroscopiquement visible au niveau de la muqueuse rectale), alors que 10 % avaient un VRS 1, 17 % un VRS 2 et 3 % un VRS 3. Aucun cas d’ulcération, de nécrose ou de sténose n’a été identifié [26]. En utilisant le questionnaire internationale d’évaluation de la qualité de vie EPIC (Expanded Prostate Cancer Index Composite) [27], des auteurs ont analysé l’impact sur la qualité de vie après irradiation avec modulation d’intensité de 78 Gy chez 28 patients avec un spacer d’hydrogel de polyéthylène-glycol, en les comparant avec deux groups appariés traités par irradiation conformationnelle, avec modulation d’intensité de 76 Gy ou tridimensionnelle de 70,2 Gy sans spacer [28]. Indépendamment de l’utilisation du spacer, une détérioration dans la fonctionnalité urinaire ou gastro-intestinale a été observée dans les trois groupes à
la fin de la radiothérapie, avec cependant, à deux à trois mois de la fin du traitement, une probabilité plus importante de retour à la situation de base chez les patients implantés. En ce qui concerne un groupe de dix patients chez qui a été implanté un spacer de 9 mL d’acide hyaluronique et traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité de 50 Gy avec un boost par curiethérapie de haut débit de dose (HDR) de 22 Gy, l’incidence totale de toxicité rectale aiguë selon la classification NCI-CTCAE (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events v3.0) [29] était de 0 % contre 29,7 % chez un groupe comparatif de 239 patients traités sans spacer par la même technique et aux mêmes doses [13]. Chez 11 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité de 76 Gy avec un spacer composé de 20 mL de collagène humain, aucun cas de toxicité rectale aiguë ni chronique n’a été observé, tandis que 45 % des patients éprouvaient des symptômes de toxicité urinaire de type pollakiurie, dysurie et urgence mictionnelle. Des rectoscopies effectuées à la fin du traitement confirmaient l’absence de lésion radio-induite de la muqueuse rectale [14]. En ce qui concerne le ballon biodégradable, une étude multicentrique incluant 26 patients traités par irradiation conformationnelle avec modulation d’intensité ou tridimensionnelle de 74 Gy a donné un taux de rectite aiguë dépassant le grade 1 de 0 % contre 35 % chez les témoins issus de la littérature [15]. 5. Discussion Il est désormais clair que dans le traitement du cancer de la prostate localisé, les bénéfices obtenus avec une escalade de dose en termes de contrôle biochimique et local doivent être soigneusement pondérés par un risque plus élevé de toxicité au niveau des organes avoisinants [1–4,30–32]. Au cours des dernières années, d’importants efforts ont été accomplis afin d’augmenter l’index thérapeutique dans le traitement de cette pathologie. D’une part, on a essayé d’utiliser des techniques d’irradiation de plus en plus performantes et d’exploiter grâce à l’hypofractionnement (plus de2 Gy par fraction) les différences radiobiologiques existantes entre la prostate et les organes à risque [33]. D’autre part, on a
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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Tableau 2 Comparaison des caractéristiques des différents types de spacers.
Biocompatibilité Technique d’injection Aiguille (diamètre) Caractère invasive Correction in situ possible Temps d’implantation Forme Viscosité Visualisation à la TDM Quantité injectée Distance rectoprostatique Réduction relative du V70 rectal Intégrité Stabilité Radiotolérance Temps d’élimination
PEG hydrogel
Acide hyaluronique
Collagène
Ballon
Excellente
±
±
Excellente
18 G (∼1,3 mm) + Non Doit être rapide Imprévisible – ± 10 mL 7–10 mm 45,9–61,4 %
17 G (∼1,5 mm) + Non Non limité Imprévisible +++ ± 3–10 mL 8–20 mm 43–84 %
18 G (∼1,3 mm) + Non Non limité Imprévisible ++ ± 20 mL 12,7 mm NAa
2–3 mm ++ Oui Non limité Prévisible – + 16 mL 19,2 mm 55,3 %
Bonne Oui 3–6 mois
Bonne Non 4–8 moisb
Bonne Oui 6–12 mois
Bonne Oui 3–6 mois
PEG : polyéthylène-glycol ; TDM : tomodensitométrie ; V70 : volume rectal recevant 70 Gy. a Réduction relative du V60 rectal de 92 %. b Produit irradié (6–12 mois si produit non irradié).
tenté d’augmenter la précision et la reproductibilité des traitements radiothérapeutiques en implémentant le guidage par l’image dans la pratique clinique [9]. C’est dans ce contexte clinique d’amélioration continuelle des résultats et de la tolérance de la radiothérapie que se situe l’utilisation, pendant les dernières années, des spacers entre prostate et rectum afin de réduire la toxicité rectale. L’objectif de cette revue de la littérature est de faire le point sur l’utilisation de ces nouvelles technologies très prometteuses, avec une analyse critique des bénéfices et des éventuels désavantages des différents dispositifs actuellement à disposition. Le Tableau 2 représente une comparaison systématique des différents types de spacers, notamment en ce qui concerne leur biocompatibilité, leur technique d’application, ainsi que leur stabilité après irradiation. En ce qui concerne la biocompatibilité des spacers, l’hydrogel de polyéthylène-glycol peut être considéré comme un produit synthétique très sûr, étant donné que les composés à base de polyéthylène-glycol sont largement utilisés lors de procédures chirurgicales et en tant que médicaments (PEG-interféron-␣, PEGFilgrastim) [10,34]. Les spacers de type collagène et certains spacers d’acide hyaluronique sont en revanche souvent des produits naturels d’origine humaine ou animale, comportant un risque potentiel de transmission d’agents infectieux et d’impact immunogène. Néanmoins, les études montrent que ces types de spacers sont bien tolérés en pratique, et qu’aucun cas d’infection ou d’allergie n’a été détecté, à part de quelques réactions granulomateuses [12,14,35–37]. Certains types d’acide hyaluronique commercialisés sont entièrement d’origine synthétique, et donc sans aucun risque infectieux ou pathogène. Quant au ballon, qui est un produit synthétique, des études effectuées chez l’animal ont démontré une très bonne biocompatibilité, sans induction d’état inflammatoire ou de fibrose locale, ni de toxicité systémique [16]. L’insertion d’un spacer peut être considérée comme une procédure invasive avec des dangers potentiels comme les complications au site d’injection (douleur, saignements, formation de granulomes), les lésions des structures adjacentes (perforation, ischémie et ulcération rectale), l’embolisation sanguine du matériel introduit, et les infections. L’instauration d’une antibiothérapie prophylactique à base de céfazoline et de gentamicine ou des seuls fluoroquinolones, et le choix de l’approche transpérinéale, au lieu de l’abord transrectal, permettent de limiter la contamination bactérienne et par conséquent le risque infectieux [13]. Certains auteurs évoquent la possibilité d’une dissémination cancéreuse depuis la prostate, favorisée par l’insertion d’un spacer. Compte
tenu du manque d’études à long terme, ce risque est difficilement évaluable mais peut être minimisé par l’insertion soigneuse du spacer en arrière du fascia de Denonvilliers – ainsi laissant intacte cette barrière anatomique [11]. Pour cette raison ainsi que pour une meilleure et plus aisée hydrodissection, il serait peut-être judicieux de limiter l’application des spacers uniquement aux patients atteints de cancer prostatique sans effraction capsulaire. Des nouvelles études seront nécessaires afin de valider l’utilisation de ces spacers en termes de faisabilité et de contrôle local chez les patients atteints de cancer localement évolué. En pratique, très peu d’effets secondaires liés à la mise en place des spacers ont été observés, avec notamment une absence d’évènements thromboemboliques et infectieux. Au moment de l’application des spacers de types hydrogel de polyéthylène-glycol, collagène et ballon, quelques cas de rétention urinaire provoqués par l’anesthésie locale (bloc du nerf pudendal) ou générale ont été relevés [14,15], ainsi qu’un nombre limité de nécroses rectales focales et de perforations vésicales – résolues sans séquelles – dans le cadre de l’injection de l’hydrogel de polyéthylène-glycol [26]. À part un inconfort périnéal transitoire après l’introduction du spacer de type ballon, la mise en place des différents produits semble être globalement bien tolérée, sans troubles séquellaires décrits au niveau de la défécation [12,14,15,26]. Il est vrai que la procédure d’insertion du ballon – à l’aide d’un introducteur d’un diamètre de 2 à 3 mm après réalisation d’une incision cutanée – est probablement plus invasive que celle des autres types de spacer, qui eux sont injectés par une aiguille d’un diamètre d’environ 1,3 à 1,5 mm. Toutefois, l’utilisation de ce spacer est avantageuse grâce à la possibilité de corriger le positionnement du ballon in situ, de même que lors de la planification de la radiothérapie, grâce à une structure bien prévisible et peu déformable qui permet une bonne visualisation sur les images scanographiques [15]. Comme l’hydrogel de polyéthylène-glycol se solidifie par une réaction de polymérisation au moment de l’injection, il doit être introduit très rapidement, alors que le temps d’implantation des autres spacers n’est pas limité [15]. Les spacers d’acide hyaluronique et de collagène sont visqueux et ont tendance à s’agglutiner, ce qui entrave potentiellement le processus d’injection et la distribution homogène du spacer à l’endroit cible [14,38]. Dans une étude récemment publiée, Pinkawa et al. ont décrit l’existence d’une courbe d’apprentissage dans l’application de l’hydrogel de polyéthylène-glycol [39]. Avec la progression dans le nombre de procédures réalisées, ces auteurs ont rapporté un placement du gel plus symétrique ainsi qu’une amélioration dans la distance moyenne de séparation entre prostate et paroi antérieure
Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
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du rectum (de 0,8 cm/1,1 cm/0,8 cm à 1,3 cm/1,5 cm/1,2 cm pour la région basale, moyenne et apicale, respectivement). Cela s’est traduit également en une diminution dans le temps requis pour la procédure (passage d’une moyenne de 35 minutes à 19 minutes), ainsi qu’en une amélioration dans le gain dosimétrique pour le V70 rectal et dans les effets secondaires radio-induit aigus. Les résultats en termes d’espace créé entre la prostate et le rectum, ainsi que les gains dosimétriques observés sont globalement comparables entre les différents types de spacers. Il faut souligner qu’une séparation de 10 à 15 mm semblerait suffire à réduire le V70 de 80 %, et qu’une distance supérieure n’apporterait pas de bénéfices supplémentaires, et pourrait même induire des lésions aux structures avoisinantes [10,17]. L’analyse de la plupart des études publiées a montré une très bonne tolérance ainsi qu’un excellent profil de toxicité aiguë chez des patients implantés avec différents types de spacer et traités avec des schémas normofractionnés à des doses de 74 à 78 Gy [14,15,26]. Cependant, compte tenu de l’intérêt croissant pour des schémas hypofractionnés dans le traitement du cancer prostatique, il est probable que la création d’un espace rectoprostatique permettrait d’améliorer l’indice thérapeutique chez ces patients, surtout lorsque des doses équivalentes proches aux doses de tolérance de la muqueuse rectale sont délivrées. Une étude franc¸aise de phase II est en cours pour des patients atteints de cancer prostatique de risque faible à intermédiaire traités par irradiation avec modulation d’intensité de 62 Gy par fractions de 3,1 Gy après injection de 10 cm3 d’acide hyaluronique [20]. L’intégrité du spacer au cours de la radiothérapie est un élément essentiel, puisqu’elle permet de garantir une reproductibilité du plan dosimétrique tout au long du traitement [10,11]. Pour tous les produits, aucun changement significatif de taille, de forme ou de déplacement n’a été observé au cours des sessions de traitement, à l’exception de trois cas de dégonflement du spacer de type ballon suite au contact avec des marqueurs fiduciels implantés par voie transrectale [40]. Des analyses chromatographiques ont confirmé que la structure des spacers d’hydrogel de polyéthylène-glycol, collagène et ballon n’était pas altérée par les rayonnements ionisants utilisés en radiothérapie, contrairement au produit à base d’acide hyaluronique, qui peut être considéré comme radiosensible. Par conséquent, l’irradiation de ce dernier type de spacer provoque une dégradation accélérée (4 à 8 mois au lieu de 6 à 12 mois), ce qui n’a pourtant pas d’impact clinique significatif vu que les séances de radiothérapie sont habituellement complétées en 6 à 8 semaines [10,14,16,38]. Enfin, le spacer de type hydrogel de polyéthylène-glycol et le ballon biodégradable sont des produits créés spécifiquement pour cette finalité, rendant leur accessibilité sur le marché facile et leur première utilisation plus aisée pour les cliniciens grâce au support technique fourni par l’entreprise productrice. Malgré une large disponibilité sur le marché de l’acide hyaluronique, l’intérêt pour cette utilisation spécifique de la part des entreprises productrices de ce produit reste en revanche variable et plutôt de niche. Globalement, les facteurs les plus limitants à l’utilisation de ces substances à large échelle restent pour le moment le prix relativement élevé et les problèmes de remboursement.
6. Conclusion L’utilisation d’un spacer biodégradable est une technique innovatrice, bien tolérée et facilement réalisable, permettant d’éloigner la paroi rectale antérieure de la prostate, et ainsi de réduire l’irradiation à hautes doses du rectum lors de la radiothérapie du cancer de la prostate localisé. Les données cliniques préliminaires montrent une bonne tolérance après irradiation avec une toxicité aiguë limitée faisant espérer une potentielle réduction des
effets secondaires à long terme. La réalisation d’études prospectives randomisées de phase III avec des cohortes plus importantes est souhaitable afin d’approfondir les connaissances par rapport aux avantages cliniques des spacers, notamment en termes de toxicité tardive.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Zilli T, et al. Spacers entre prostate et rectum : optimisation des techniques d’irradiation du cancer de la prostate. Cancer Radiother (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.canrad.2014.03.001
