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Psychopharmakologie und Klinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit S. Apelt, C. Schmauss, H. M. Emrich
Psychopharmacological and Clinical Aspects of Benzodiazepine Dependency Recent aspects of mechanism of benzodiazepines (BDZ) via indirect GABA-mimetic inhibitory effects at brain-specific BDZ-GAßA receptors may contribute to an understanding of pathophysiological mechanisms of anxiety disorders and drug dependencies. The development of various BDZ receptor ligands with diverse psychopharmacological properties may lead to safer drugs with regard to "drug seeking" and "maintaining" properties. This paper reviews recent research of BDZ receptor pharmacology and c1inical aspects of abstinence syndromes including also prospective studies.
Zusammenfassung Neuere Erkenntnisse über den Wirkungsmechanismus der indirekt GABA-ergen Benzodiazepin-Effekte am GABA-ßenzodiazepin-Rezeptorkomplex stellen einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Pathophysiologie von Angststörungen und stotTgebundenen Abhängigkeiten dar. Die Synthese unterschiedlicher neuer Rezeptorliganden mit jeweils verschiedenem Wirkungsprofil könnte zur Entwicklung von spezifischeren Medikamenten führen, die hinsichtlich ihres Abhängigkeitspotentials weniger bedenklich sind, als die üblichen Präparate. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über neuere Ergebnisse der BenzodiazepinForschung auf dem Gebiet der Psychopharmakologie und Klinik der Abhängigkeitsentwicklung.
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Die Untersuchung Benzodiazepin (BDZ) abhängiger Patienten und neuere Forschungsergebnisse der molekularen Rezeptorpharmakologie haben interessante neue Ansätze zum Verständnis der Pathogenese von Angststörungen ergeben. Es ist denkbar, daß die Entdeckung endogener Liganden am BDZ-Rezeptor zu Substanzen führt, die die Pharmakotherapie dieser Störungen im Sinne einer Substitutionstherapie verbessern.
Zur BDZ-Pharmakologie 1975 zeigten Haefely et al. und Costa et al., daß BDZ per se in therapeutischer Dosierung keine intrinsische Aktivität haben, sondern nur in Verbindung mit GABA (Gamma-Amino-Buttersäure) über eine Verstärkung der inhibitorischen Neurotransmission wirksam werden (8, 20). GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter, der in den meisten Hirnregionen postsynaptisch, an bestimmten Synapsen von Hirnstamm und Rückenmark auch präsynaptisch hemmend wirkt: BDZ wirken dabei auf ein Koppclungsprotein ein, das zwischen dem postsynaptischen GABA-A-Rezeptor und dem assoziierten Chlorid-Kanal innerhalb des GABA-BDZ-Rezeptorkomplexes vermittelt. Es sind direkte GABA-A-RezeptorAgonisten, wie Muszimol und -Antagonisten, wie Picrotoxin bekannt. Die Aktivation an GABA-B-Rezeptoren (klassischer Agonist Baclofen) führt dagegen zu einer PermeabilitätsändeFortschr. Neuro\. Psychiat. 60(1992) 104-109 © GeorgThieme VeriagStuttgart· New York
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rung für Kalziumionen. Stereospezifische selektive BindungssteIlen, an denen BDZ mit hoher Affinität binden, wurden 1977 am GABA-A-Rezeptor durch zwei Arbeitsgruppen entdeckt (Möhler und Okada (32) sowie Squires und Braestrup (47). Diese sind in folgenden Hirnarealen lokalisiert: Kortex, Thalamus, Zerebellum, Mittelhirn, Hippokampus, Medulla und Pons (Auflistung in abnehmender Dichte). Der molekulare Mechanismus der indirekt GABA-mimetischen BDZ-Wirkung ist in Abb. 1 schematisch dargestellt: die Bindung von BDZ an den BDZ-Rezeptor verstärkt über eine allosterische Konformationsänderung des GABA-Rezcptors die GAßAGABA-A-Rezeptorbindung und erhöht dadurch die Öffnungshäufigkeit des Chlorid-Ionen-Membrankanals, verbunden mit Hyperpolarisation der Zellmembran und somit Inhibition des postsynaptischen Neurons. Dieses von Costa 1983 erstmals nachgewiesene Wirkprinzip der BDZ erklärt auch die erstaunliche Tatsache, daß BDZ-Rezeptoren nicht nur unidi· rektional funktionieren, sondern auch durch sog. "inverse Agonisten", d. h. Liganden mit entgegengesetzter Wirkung, angesteuert werden können (9). Ahb. 2 zeigt schematisch die regulative GABA-erge Funktion von BDZ-Rezeptor-Liganden mit agonistischer, invers-agonistischer und antagonistischer Wirkung bei gleichblcibender GABA-Konzentration. "Inverse Agonisten", wie z. B. bestimmte ßCarboline (ß-CCE, ß-CCM und DMCM (44)), rufen anxiogene und prokonvulsive Wirkungen hervor, die denjenigen der Agonisten spiegelbildlich entgegensetzt sind. Während diese Effekte über eine Konformationsänderung der BDZ-Rezep-
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Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
Psychopharmakologie undKlinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit
Fortsehr. Neuro/. Psychiat. 60 (1992)
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Wirkung der
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Abb.1 Schema einer GABA-ergen Synapse. Die spezifische postsynaptische GABA-GABA-A-Rezeptorbindung fUhrt Uber eine Konformationsänderung zur Öffnung des Chloridkanals an der postsynaptischen Membran. Es kommt zur Membranhyperpolarisation, d. h. zur AbsChwächung depolarisierender, exzitatorischer Transmittereffekte und damit zur Inhibition. Binden BOZ an den BOZ-Rezeptor, wird uber eine allosterische Konformationsänderung die Affinität des GABA-A-Rezeptors zu GABA erhöht und die Öffnungshäufigkeit des Chlorid-Ionen-Membrankanals bei gleicher GABAKonzentration gesteigert (modifiziert nach Haefelyet al. (21)).
tor-Bindungsstelle zustande kommen, beeinflussen Antagonisten wie Ro 15-1788 die Rezeptorkonformation nur unwesentlich und sind somit als kompetitive Hemmstoffe am BDZ-Rezeptor anzusehen (44). Zwischen spezifischer Rezeptoraffinität und therapeutisch-pharmakologischer Wirksamkeit besteht eine hohe Korrelation. L~anden mit hoher Affinität zum BDZ-Rezeptor verdrängen H -markiertes Diazepam in niedriger Konzentration vom Rezeptor (32). Dabei wirken die BDZ spezifisch, d. h. andere GABA-erg wirksame Substanzen wie z. B. Barbiturate, Alkohol und einige Antikonvulsiva sowie GABA-A-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten führen nicht zu den BDZ-typischen Veränderungen. Hinsichtlich der Wirkungen am Benzodiazepin-Rezeptor scheint es ein kontinuierliches Wirkspektrum zu geben zwischen reinen Agonisten, Partialagonisten, Antagonisten, inversen Partialagonisten und reinen inversen Agonisten. Die in letzter Zeit entwikkelten sog. "Partialagonisten" (z. B. ZK 91 296 und CL 218 872) mit anxiolytischer und antikonvulsiver Wirkung haben keine deutlichen sedierenden und muskelre1axierenden-ataktischen Effekte. Diese Befunde können durch die 1979 von Squires et al. beschriebene Existenz von mindestens zwei verschiedenen BDZ-Rezeptortypen erklärt werden (48): Typ-I-
Abb.2 Regulation der Effizienz von GABA-Synapsen durch Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden: BDZ-Agonisten verstärken die GABA-erge Wirkung bei gleichbleibender GABA-Konzentration und fUhren zu einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve (sog. ,GABA-Shift"). Inverse Agonisten schwächen sie ab (umgekehrter ,GABA-Shift"). Rezeptor-Antagonisten erzeugen keinen GABAShift und haben zumindest in niedriger Konzentration keine intrinsische Aktivität, antagonisieren jedoch sowohl die Effekte der Agonisten, als auch der inversen Agonisten (aus Emrich (15)).
Rezeptoren, zu denen das stark anxiolytisch wirksame Triazolopyridazin CL 218 872 eine hohe Affinität aufweist sowie Typ-lI-Rezeptoren, zu denen CL 218 872 wenig affin ist. Von diesen Befunden wurde die Hypothese abgeleitet, daß den Typ-I-Rezeptoren vorwiegend anxiolytische und antikonvulsive Effekte, dagegen den Typ-II-Rezeptoren sedierende und muskelrelaxierende Wirkungen zuzuschreiben sind (45). Analog den Endorphinen, den endogenen Liganden am Opiatrezeptor, sollten evtl. auch für BDZ-Rezeptoren endogene Liganden vorhanden sein. Die von ('asta et al. untersuchten und im menschlichen Liquor und ZNS nachgewiesenen Substanzen OBI (diazepam-binding-inhibitor) und OON (octo-decaneuropeptide) scheinen derartigen präsumptiven endogenen ßDZ-Rezeptor-Liganden nahe zu kommen und zeigen interessanterweise invers-agonistische Eigenschaften (I, 6, 10). Sollten tatsächlich endogene Liganden mit invers·agonistisehen Eigenschaften eine pathophysiologische Rolle spielen, so könnten sie für konstitutionell bedingte Angstzustände wie sie z. ß. durch ß·Carboline provoziert werden können verantwortlich sein. In diesem Fall wäre eine Therapie nicht nur mit BDZ-Agonistcn, sondern aueh mit BDZ-Antagonisten oder -Partialagonisten mit möglicherweise fehlendem oder sehr geringem AbhängigkeitspotentiaJ denkbar. Während es gesichert scheint, daß die Langzeit-BDZ-Behandlung Toleranz bez. Muskelrelaxation und Sedierung induziert, ist die Diskussion hinsichtlich der Toleranzentwicklung ftir die antikonvulsiven und anxiolytischen Wirkungen noch kontrovers (49). Analog der "down-regulation" anderer Neurotransmittersysteme wurde tierexperimentell nach Langzeit-BDZExposition eine reversible Verminderung der Rezeptordichte
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Fortsehr. Neuro!' Psychit. 60 (1992) bei unveränderter Affinität im Sinne einer Subsensitivität gefunden (38), wobei diese Befunde allerdings kontrovers blieben (30). In Akutexperimenten nahm die Dichte der BDZ-Rezeptoren im Sinne einer Supersensitivität innerhalb von 15 min zu, wenn Ratten angstinduzierenden bzw. prokonvulsiven Versuchsbedingungen unterzogen oder mit inversen Agonisten behandelt wurden (34). Im Vergleich zu gesunden Probanden wiesen zwei Patienten mit chronischen Angststörungen und langjähriger hochdosierter BDZ-Medikation in einer PET-Studie eine erhöhte Rezeptordichte auf (31). Dieser Befund steht im Widerspruch zu tierexperimentellen Ergebnissen und könnte eher auf eine konstitutionell bedingte Veränderung der Rezeptordichte hinweisen. Zur Klinik der BDZ-Abhängigkeit
Zu Beginn der 60er Jahre wurden die bis dahin noch in verschiedenen psychiatrischen Indikationen als Sedativa gebräuchlichen Barbiturate durch die BDZ vom Markt verdrängt. Vorteilhaft schienen das günstige Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil, die sehr hohe therapeutische Sicherheit und das scheinbare Fehlen von Abhängigkeitsentwicklungen. Die Möglichkeit des Auftretens eines BDZ-Entzugssyndroms wurde zwar bereits 1961 von Hollister et al. und Peters u. Seidel (1970) erkannt, sie wurde jedoch zunächst noch ausschließlich mit hohen BDZ-Dosierungen ("high-dose"Abhängigkeit, entsprechend einer Diazepamäquivalenzdosis von mindestens 20-30 mg täglich) bzw. Mehrfachabhängigkeit in Zusammenhang gebracht und somit wurde BDZ-Abhängigkeit als ein sehr seltenes Phänomen aufgefaßt (23, 35). Ende der 60er Jahre wurden die BDZ als geradezu ideale Pharmaka zur Therapie von Angst- und Schlafstörungen angesehen, und es wurde sogar die Möglichkeit erwogen, daß Sozialarbeiter und anderes nichtärztliches Personal diese Medikamente verschreiben dürfen (33). Erst die Erkenntnis, daß erhebliche Entzugssymptome nach abruptem Absetzen von BDZ auch in therapeutischer Dosierung auftreten können ("Iow-dose"-Abhängigkeit ohne Toleranzentwicklung und Dosissteigerung), führte zu einer kritischen Einstellung hinsichtlich der Verschreibung von BDZ (50). Hierbei stellt sich allerdings die generelle Frage, inwiefern anxiolytisch wirksame Substanzen vom "Tranquilizer-Typ" grundsätzlich ein Mißbrauchspotential implizieren (26). Da die betroffenen Patienten häufig nicht spontan über ihre Abhängigkeit berichten, müssen Konfliktvenneidung, Kritikverlust, affektive Indifferenz, dysphorisch-depressive Verstimmung, leichte hirnorganisehe Psychosyndrome, Intoxikationssymptome wie Dysarthrie, Ataxie, Amnesie und vor allem paradoxe Wirkungen wie Euphorisierung statt Sedierung nach morgendlicher Einnahme eines hypnotisch wirksamen Medikamentes an gewohnheitsmäßige BDZ-Einnahme denken lassen. Der Erstbeschreibung des BDZ-Entzugssyndroms im Jahre 1961 (23) folgten zahlreiche kontrollierte und systematische Untersuchungen sowie Kasuistiken, die in der Monographie von Marks (29) übersichtlich zusammengestellt wurden. Inwieweit es sich bei Abstinenzsymptomen - der primär häufig an Angst oder dysthymen Störungen erkrankten Patienten - um eigenständige Entzugssymptome oder um wiederauftretende Symptome der Grunderkrankung handelt, ist bis heute Gegenstand kontroverser Diskussionen. Der Differenzierung dient die Einteilung in unspezifische und häufig zu beobachtende sog. "minor symp-
Tab. 1 Unspezifische und BDZ-entzugstypische Abstinenzsymptome
.Minor Symptoms"
,Major Symptoms'
Ängstlichkeit Dysphorie Schlafstörung Unruhe Übelkeit Appetitlosigkeit Herzklopfen Kopfschmerz Muskelanspannung Tremor Sehstörung
epileptischer Anfall Verwirrtheit, Delir psychotische Episode abnorme Bewegungswahrnehmung Depersonalisation Derealisation sensorische Hypersensitivität Metallge schmack Mikropsie, Makropsie
(modifiziert nach Owen und Tyrer (33))
tOIllS" einerseits und in "major symptoms" andererseits, die ohne das Vorliegen einer entsprechenden Grunderkrankung vor Beginn der BDZ-Einnahme eindeutige Entzugssymptome darstellen. In Tab_ 1 werden .,minor" und "major symptoms" gegenübergestellt. Daneben sollten Entzugssymptome - die mit einer Latenz von 2- 3 Tagen nach Reduktion hzw. Absetzen der BDZ-Medikation an Intensität zunehmen- mindestens auf Werte wieder abnehmen, die vor der Entzugssituation bestanden hatten, während sog..,Rebound-Phänomene" auf einem höheren Niveau persistieren sollten. Nach unseren Erfahrungen (in den Jahren 1985-1988 wurden ca. 100 BDZ-abhängige Patienten bchandclt und systematisch untersucht), zeigen ßDZ-abhängige Paticntcn allerdings in der Entzugssituation oft täglich fluktuierende und über sehr lange Zeit persistierende, sog. protrahierte Verläufe, wobei sich weitgehende Symptomrcmission in Übereinstimmung mit der Literatur oft erst nach 3-12 Monaten einstellt (4,5,42). 1984 publizierten Lader und Peturs.mn die Ergebnisse der Entzugsbehandlung von über 40 BDZ-abhängigen Patienten: 2-4 Wochen nach abruptem Absetzen der BDZ-Medikation waren die meisten Symptome wieder abgeklungen. Alle Patienten zeigten Entzugssymptome, und die als "major symptoms" charakterisierten und für Angsterkrankungen untypischen Symptome traten häufig auf (27). COI'i et al. beschriebcn 1969 und 1973 erstmals typische Entzugssymptome auch an "low-dosc"-Abhängigen, wobei die Patienten 45 mg Chlordiazcpoxid, entsprechend 15 mg Diazepamäquivalentcn. eingenommen hatten (11, 12). In der Studie von Tl'rer und Ruther/iml an 40 Patienten mit "long-term"-BDZ-Abhängigkeit mit mittlerer Dosis von 10 mg Diazepam bzw. 4 mg Lorazepam wiesen - je nach den zugrunde gelegtcn Kriterien - 27 ~45'X,ein BDZ-Entzugssyndrom auf. Lorazepam-Abhängige hatten die Entzugsbehandlung öfters abgebrochen als Diazepam-Abhängige (51 ).//allstrom und Lader (22) sowie Lader und Petur.ulm (27) kamen zu dem Ergebnis, daß alle Paticntcn Entzugssymptome zeigten und daß die Abstinenzreaklion "high"- und .,low· dose"-Abhängiger quantitativ und qualitativ keine signifikanten Unterschiede aufwies. Prolongierte Entzugssyndrome an "Iow-dose"-Abhängigen über mehrere Wochen wurden erstmals von Schöpf' 1981 (42) und später auch mit einer Persistenz von 6-15 Monaten von A.I'htol1 (5) sowie Smith und Wesson (46) beschrieben. Wenn in zahlreichen Studien die Häufigkeit des Auftretens eines BDZ-Entzugssyndroms mit 50-
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100 % beziffert wird, so ist zu berücksichtigen, daß es sich in der Regel um selektierte Patienten handelte, die stationär entzogen wurden, nachdem Absetzversuche aufgrund schwerer Abstinenzsymptome gescheitert waren. Entzugssymptome sind zu erwarten, wenn BDZ länger als 4 Monate kontinuierlich eingenommen wurden.
In unserer BDZ-Entzugsstudie waren Patienten mit endogenen oder organischen Psychosen ausgeschlossen. Von den 7 "high-dose"- und 7 "Iow-dose"-abhängigen Patienten mit einer Abhängigkeitsdauer zwischen I und 18 Jahren und einer Diazepamäquivalenzdosis zwischen 3 mg und 270 mg täglich, wurden neben der Abhängigkeit in 8 Fällen Angststörungen und in 5 Fällen dysthyme Störungen nach DSM-III festgestellt. l1 der 14 Patienten hatten Pronordiazepam-artige BDZ mit relativ langer Halbwertszeit eingenommen. 12 Patienten wurden abrupt entzogen, 2 Patienten erhielten über 5 bzw. 12 Tage Diazepam in absteigender Dosierung. In der "high-dose"-Gruppe mit täglicher BDZ-Einnahme von über 20 mg Diazepamäquivalenten kam es während der ersten 14 Tage nach Absetzen der Medikation bei 2 Patienten zu flüchtigen psychotischen Episoden und zu einem kurz andauernden Delir bei einer Patientin. Bei allen Patienten kam es zu ausgeprägten Angststörungen und depressiven sowie körperlichen BDZ-entzugstypischen Symptomen, die sich in ihrem Charakter bei "high"- und "Iow-dose"-Abhängigen nicht unterschieden. wobei aber die Intensität der Entzugssymptome im Vergleich zu den Ausgangswerten bei den "high-dose"-Abhängigen stärker ausgeprägt war. Der Verlauf der Entzugssymptomatik ist in Abb. 3 dargestellt (ausführliche Darstellung s. Schmauss et al. (39)). Die standardisierte Auswertung kranialer Computertomogramme von 17 BDZ-abhängigen Patienten und 22 Patienten einer alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollgruppe ohne Substanzmittelabusus ergab hochsignifikante Unterschiede hinsichtlich einer Erweiterung innerer Liquorräume: Die "ventricular to brain ratio" war sowohl bei der "high-dose"- als auch der "Iow-dose"-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöht. Dieser Effekt korrelierte nicht mit dem Alter der Patienten. Die äußeren Liquorräume waren im Vergleich zur Kontrollgruppe bei BDZ-abhängigen Patienten mäßig erweitert, wobei sich signifikante Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der "highdose"-Gruppe in der Weite des Interhemisphärenspalts und der Inselzisternen ergaben (40). Vergleichbare Veränderungen sind u. a. bekannt bei Hyperkortisolismus, Alkoholismus und Anorexia nervosa, wobei bisher unklar ist, inwieweit die Veränderungen reversibel sind. Alternativ zu der Hypothese, daß diese Veränderungen durch die ßDZ bedingt sind, wäre denkbar, daß den computertomographisch faßbaren Hirn-
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10 15 , 5 Toge nach AbSItzen d.r BOZ M.d,kalion
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Abb.3 Benzodiazepin-Entzugsreaktion: Intensität der Entzugssymptomatik (x ± SEM) .high"- (n = 7) und ,Iow-dose" (n = 7)-abhängiger Patienten im Verlauf von 15 Tagen nach Absetzen der BDZMedikation, beurteilt anhand der Selbstbeurteilungs-Skalen WSQ und WSS. In der .high-dose"-Gruppe zeigen beide Skalen signifikante Unterschiede der Entzugsintensität zwischen den Tagen 1, 3 und 5 (WSQ) bzw. 1 und 5 (WSS).
substanzminderungen unspezifische Schädigungen zugrunde liegen könnten, die zum Substanzmittelabusus prädestiniert haben. Aufgrund der häufig beobachteten Persistenz von Abstinenzsymptomen, die nicht selten einen Rückfall in erneute Abhängigkeit induzieren, stellt sich die Frage nach einer Substitutionsbehandlung mit Medikamenten ohne Abhängigkeitspotential. Propranolol schwächt somatische Angstsymptome wirksam ab (51). Neuroleptika sind zwar wirksam, aber wegen der Verminderung der Krampfschwelle eher kontraindiziert. Kontroverse Ergebnisse liegen über eine mögliche anxiolytische bzw. entzugssymptomabschwächende Wirkung von Clonidin und Buspiron vor (16, 25, 43, 52). Auf dem Boden theoretischer überlegungen behandelten wir langandauernde BDZ-Entzugssymptome in Einzelfällen mit Carbamazepin oder Na-Valproinat. Während der Wirkungsmechanismus von Carbamazepin noch unklar ist, scheint eine GABA-mimetische Komponente von Valproinat gesichert zu sein (28, 37, 53). In unseren Fällen zeigte sieh eine günstige Wirkung von Valproinat vor allem in der ambulanten Langzeitbehandlung protrahierter Entzugssymptomc (2). Kontrollierte Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu sichern und darüber hinaus zu klären, ob eine günstige Valproinat-Wirkung auf primär anxiolytisehe und/oder eine entzugssyndromabschwächende Wirkung zurückzuführen ist. Kurz wirksame BDZ mit ausgeprägter anxiolytischer Wirkung und hoher Rezeptoraffinität scheinen vergleichsweise oft eingenommen zu werden und häufig zu schweren Entzugssymptomen zu führen (24, 51). Bei der Ent· stehung und Aufrechterhaltung einer Medikamentenabhängigkeit spielt das substanzeigene Abhängigkeitspotential eine wichtige Rolle. Es läßt sich durch sog. "reinforcing properties" (die Eigenschaften, die das Abhängigkeitspotential bedingen und die "drug seeking behavior" (Suchtverhalten) induzieren) charakterisieren. Während "reinforcing properties" an gesunden Probanden für Diazepam, Flurazepam und Lorazepam sowie an Patienten mit Angststärungen für Diaze-
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Während BDZ bei Gesunden das subjektive Befinden und die Performance unter streßfreien Bedingungen eher verschlechtern, ist dies - wie Heimann gezeigt hat - bei Carbamazepin nicht der Fall (41). Da BDZ jedoch bei Patienten mit Angststörungen und anderen durch BDZ behandelbaren psychischen Störungen das subjektive Befinden deutlich verbessern, ist zu erwarten, daß präferentiell gerade solche Patienten dazu tendieren, von BDZ auch abhängig zu werden, da sie die Verbesserung ihrer Performance in den die Störung auslösenden Situationen als "reinforcing property" der Medikamente erleben (Peters und Seidel (35)).
Wdhdrawot Symptoms
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Fortsehr. Neuro/. Psychit. 60 (1992) pam nicht nachweisbar waren (13, 14), konnten Griffiths et al. zeigen, daß Medikamentenabhängige BDZ gegenüber Plazebo bevorzugen und Diazepam dem Oxazepam vorziehen (1719). Hinsichtlich der Frage, ob verschiedene BDZ sich durch unterschiedliche Ausprägungsgrade ihres Abhängigkeitspotentials auszeichnen, führten wir eine Untersuchung an 14 Patienten mit isolierter BDZ-Abhängigkeit mit Diazepamäquivalenzdosen zwischen 20 und 180 mg täglich vor dem Entzug unter Doppelblind-Bedingungen durch. Das hochpotente BDZ Alprazolam wurde mit Diazepam - einem der am häufigsten mißbrauchten BDZ-Agonisten (7) - in zwei hypothetisch angenommenen Äquivalenzdosen (I : 10 und I : 14) verglichen. Bei der üblicherweise als zutreffend angesehenen Äquivalenzdosis von I : 10 (36) wurde 0,5 mg Alprazolam eindeutig gegenüber 5 mg Diazepam im Rahmen einer BDZ-Reduktionsbehandlung unter Doppelblind-Bedingungen bevorzugt. Bei einer veränderten Äquivalenzdosis von I : 14 (0,37 mg Alprazolam versus 5 mg Diazepam) waren "Iiking"- und "seeking"-Beurteilungen für beide BDZ nicht verschieden. Dennoch wurde Alprazolam gegenüber Diazepam tendenziell bevorzugt, so daß für Alprazolam im Vergleich zu Diazepam bei BDZ-abhängigen Patienten ein höheres Abhängigkeitsrisiko anzunehmen ist (ausführliche Darstellung s. Apelt et al. (3)).
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Ausblick Die BDZ-orientierte psychiatrische Grundlagenforschung wird sich vor allem auf die Suche nach endogenen Liganden konzentrieren. Die klinische BDZ-Forschung wird dagegen schwerpunktmäßig nach therapeutischen Alternativen zu den derzeit gebräuchlichen BDZ-Agonisten suchen. Hierbei dürften Partialagonisten wie Ro 16-6028 eine wichtige Rolle spielen. Erstaunlicherweise wurde bisher kaum geprüft, inwieweit Patienten mit endogenen Psychosen abhängigkeitsgefährdet sind. Dies zu prüfen wäre insofern von Bedeutung, als BDZ - zumindest bei therapieresistenten chronischen Verläufen - als adjuvante Pharmaka vermehrt eingesetzt und auch zur Einsparung von Neuroleptika verwendet werden könnten.
Danksagung Die Autoren danken Frau A. Wendl für die statistische Bearbeitung der Ergebnisse. Die Arbeit wurde durch Mittel des Bundesministeriums für Forschung und Technologie (BMFT) unterstützt.
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Literatur 23
Alho. H .• E. Costa. P. Ferrero. M. Fujimoto. D. Cosenza-Murphy. A. Guidotti: Diazepam-binding inhibitor: a neuropeptide located in selected neuronal populations of rat brain. Science 229 (1985) 179-182 2 Apelt. s.. H M. Emrich: Sodium valproate in benzodiazepine withdrawal.Am.J. Psychiatry 147 (1990)950-951 Apelt. S .. C. Schmauss. H M. Emrich: Preference for alprazolam as opposed to diazepam in benzodiazepine-dependent psychiatric inpatients. Pharmacopsychiat. 23 (1990) 70-75 4 Ashton. H: Benzodiazepine withdrawal: an unlinished story. Brit. Med.J.288(1984)1135-1140 5 Ashton. H: Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Brit. J. Addict. 82( 1987)665-671 6 Barbaccia. M. L.. E. Costa. P. Ferrero. A. Guidotti. A. Roy. T. Sunerland. D. Pickar. S. M. Paul. F. K. Goodwin: Diazepam-binding inhibitor. Arch. Gen. Psychiatry43 (\ 986) 1143-1147
24
25 26
27
28
u..
Busto. E. M. Sel/ers. C. A. Naranjo, H D. Cappel/, M. SanchezCraig. J. Simpkins: Patterns of benzodiazepine abuse and dependence. Brit. J. Addict. 81 (1986) 87 -94 Costa. E.. A. Guidotti. C. C. Mao, A. Suria: New concepts on the mechanism of action ofbenzodiazepines. Life Sci. 17 (1975) 167186 Costa. E. (ed.): Benzodiazepines - from molecular biology to dinical practice. Raven, New York 1983 Costa. E.. A. Guidotti: Endogenous ligands for benzodiazepine re· cognition sites. Biochem. Pharmacology 34( 1985) 3399- 3403 Co vi. L.. L. C. Park. R. S. Lipman, E. H Uhlenhuth. K. Rickel.~: Factors afTecting withdrawal response to certain minor tranquilizers. In: Cole. J. 0 .. J. R. Wittenhorn (eds.): Drug abuse: social and psychopharmacological aspects. CharIes C. Thomas, Springlield. H.( 1969)93-108 Covi. L.. R. S. Lipman. J. H Pattison. L. R. Derogatis. E. H Uhlenhuth: Length of treatment with anxiolytic sedatives and response to their sudden withdrawal. Acta Psychiat. Scand. 49 (1973) 51 - 64 De Wit. H. E. H Uhlenhuth. C. E. Johanson: Lack of preference for flurazepam in normal volunteers. Pharmac. Biochem. u. Behav.21 (\ 984)865-869 De Wit. H. E. H Uhlenhuth. D. Hedeker, S. G. McCracken, C. E. Johanson: Lack of preference for diazepam in anxious volunteers. Arch.Gen. Psychiatry43 (1986) 533-541 Emrich. H M.: Zur Bedeutung von Benzodiazepinagonisten in Klinik und Forschung. In: Hippius, H, R. R. Engel, G. Laakmann (eds.): Benzodiazepine. Rückblick und Ausblick. Springer. Berlin (\986)41-44 Goodmann. W K.• D. S. Charney, L. H. Price. S. W Wood~, G. R. Heninger: InefTectiveness of donidine in the treatment of the benzodiazepine withdrawal syndrome: Report of three cases. Am. J. Psychiatry 143(1986)900-903 Griffiths. R. R .. G. E. Bigelow, I. A. Liebson. J. E. Kaliszak: Drug preference in humans: double-blind choice comparison of pentobarbital, diazepam and placebo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 215 (\980)649-661 Griffiths, R. R .• D. R. McLeod. G. E. Bigelow, I. A. Liebson, J. D. Roache: Relative abuse liability of diazepam and oxazepam: behavioral and subjective dose efTects. Psychopharmacology (1984) 147-154 Griffiths. R. R .. D. R. McLeod. G. E. Bigelow, I. A. Liebson, J. D. Roache. P. Nowowieski: Comparison of diazepam and oxazepam: preference, Iiking and extent of abuse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 229(1984)501-507 Haefely. W. A. Kulcsar. H Mähler. L. Pieri. P. Pole, R. Schaffner: Possible involvement ofGABA in the central actions ofbenzodiazepines. In: Costa. E.• P. Greengard (eds.): Mechanism of action of benzodiazepines. Raven, New York (1975) 131-151 Haefely. W, P. Pole. L. Pieri, R. Schaffner, 1. P. Laurent: Neuropharmacology of benzodiazepines: Synaptic mechanisms and neural basis of action. In: Cosra. E. (ed.): The benzodiazepines: from molecular biology to dinical practice. Raven, New York (\983)21-66 HaI/strom. c.. M. H Lader: Withdrawal phenomena in patients on high and normal doses of diazepam. Int. Pharmacopsychiat. 16 (\ 981 )235-244 Hollister. L. E.. F. P. Motzenbecker. R. O. Degan: Withdrawal reactions from chlordiazepoxide ("Librium"). Psychopharmacologia 2(\961)63-68 Kemper. N., W Poser, S. Poser: Benzodiazepin-Abhängigkeit. Dtsch. med. Wschr. 105 (1980) 1707 -1712 Keshavan. M. S., J. L. Crammer: Clonidine in benzodiazepine withdrawal. Lancet I (1985) 1325-1326 Lader. M.: Long-term anxiolytic therapy: the issue of drug withdrawal. J. din. Psychiatry 48 (1987) 12 - 16 Lader. M .. H Petursson: Tolerance. dependence and abuse in relation to antianxiety drugs. In: Burrows, G. D.. T. R. Norman, B. Davies (eds.): Antianxiety agents. Elsevier. Amsterdam (\ 984) 127141 LaI. H. G. T. Shearman. S. Fielding, R. Dunn, H Kruse, K. Thcurer: Evidence that GABA mechanisms mediate the anxiolytic action of benzodiazepines: a study with valproic acid. Neuropharmacology 19( 1980)785-789
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Psychopharmak%gie undKlinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit 29 Marks, J.:
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Schöpf, J.: Ungewöhnliche Entzugssymptome nach Benzodiaze-
30
43
Schweizer. E., K. Rickels: Failure of buspirone to manage ben-
44
Sieghart, W: Benzodiazepine reeeptors: multiple receptors or
45
Skolnick. P., S. M. Paul: Benzodiazepine reeeptors in the central
46
Smilh, D. E., D. R. Wesson: Benzodiazepine dependency syndro-
47
Squires, R. F.• C Braeslrnp: Benzodiazepine receptors in rat brain.
48
Squires, R. F., D. I. Benson. C Braeslrnp, 1. Coupei, C. A. Klepner, V. Myers, B. Beer: Some properties ofbrain specific benzodiazepi-
31
32
33 34 35
36
37
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39
40
41
109
pin·Langzeitbehandlungen, Nervenarzt 52 (l98l) 288 - 292 zodiazepine withdrawa!. Am. J. Psychiatry 143 (1986) 1590-1592 multiple conformations? J. Neural Transm. 63 (1985) 191-208 nervoussystem. Int. Rev. Neurobio!. 23 (1982) 103-140 mes.J. Psychoact. Drugs 15(1983) 85-95 Nature 266 (1977) 732 -734
49
50 51 52
53
ne receptors: new evidence for multiple receptors, Pharmaco!' Biochem. u. Behav.IO(l979) 825-830 Tal/man. 1. F.. S. M. Paul, P. Skolnick, D. W Gallager: Reeeptors for the age of anxiety: pharmacology of the benzodiazepines. Science207 (1980) 274- 281 Tyrer, P.. S. Murphy: The plaee of benzodiazepines in psychiatrie practice. Br.J. Psychiatry 151 (1987)719-723 Tyrer, P.. D. RlIIherford. T. Huggett: Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolo!. Lancet I (1981) 520- 522 Vinogradov, S., A. L. Reiss, J. G. Csernansky: Clonidine therapy in withdrawal from high-dose alprazolam treatment. Am. J. Psychiatry 143 (1986) 1188 Wolf, R .. U. Tscherne, H M. Emrich: Suppression of preoptic GABA release caused by push-pull-perfusion with sodium valproate. Naunyn-Schmiedeberg's Areh. Pharmaeo!' 338 (1988) 658-663
Prof Dr. H. M. Emrich Max-Planck-Institut für Psychiatrie Klinisches Institut Kraepelinstr. 10 8000 München 40
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The benzodiazepines (2nd ed.). MTP Press, Lancaster 1985 Mennini, T.. S. Garattini: Benzodiazepine receptors: correlation with pharmacological responses in living animals. Life Sci. 31 (1982)2025-2035 Mindus, P.. E. Eh rin , L. Ericsson, L. Farde, C G. Hedslröm, 1. Lit· IOn. A. Persson, G. Sedvall: Central benzodiazepine receptor binding studied with II·C labelled Ro 15-1788 and positron emission tomography. Pharmacopsyehiat. 19(1986) 2- 3 Möhler. H, T. Okada: Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous system. Science 198 (1977) 849-851 Owen, R. T., P. Tyrer: Benzodiazepine dependence. Drugs 25 (1983 )385 - 398 Paul, S. M., P. Skolnick: Rapid changes in brain benzodiazepine receptors after experimental seizures. Science 202 (1978) 892 - 894 Peters. U. H, M. Seidel: Medikamentenmißbrauch und Sucht bei Diazepam. Arzneim.-Forsch. 20( 1970) 876-877 Rickels. K .. I. Csanalosi, P. Greisman. D. Cohen. J. Werblowsky, H A. Ross. H Harris: A controlled c1inical trial of alprazolam for the treatmentofanxiety. Am. J. Psychiatry 140(1983) 82-85 Ries. R. K., P. P. Roy-Byrne, N. G. Ward. V. Neppe, S. Cullison: Carbamazepine treatment for benzodiazepine withdrawa!. Am. J. Psychiatry 146 (1989) 536-537 Rosenherg. H C, T. H Chiu: Toleranee during chronic benzodiazepine treatment associated with deereased receptor binding. Europ.J. Pharm. 70(1981 )453-460 Schmauss, C, S. Apell, H M. Emrich: Characterization of ben· zodiazepine withdrawal in high- and low-dose dependent psychiatric inpatients. Brain Res. Bul!. 19( 1987) 393-400 Schmauss. C, J.-C Krieg: Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine abusers. Psycho!. Med. 17 (1987) 869-873 Schmocker. A.-M.. H Heimann, H-G. Eisert: Psyehotropic action oftegretol in healthy test subjeets. In: Janz. D. (ed.): Epileptology. Thieme Verlag, Stuttgart( 1976) 187 -189
Fortsehr. Neurol. Psychiat. 60 (1992)
Psychopharmakologie und Klinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit S. Apelt, C. Schmauss, H. M. Emrich
Psychopharmacological and Clinical Aspects of Benzodiazepine Dependency Recent aspects of mechanism of benzodiazepines (BDZ) via indirect GABA-mimetic inhibitory effects at brain-specific BDZ-GAßA receptors may contribute to an understanding of pathophysiological mechanisms of anxiety disorders and drug dependencies. The development of various BDZ receptor ligands with diverse psychopharmacological properties may lead to safer drugs with regard to "drug seeking" and "maintaining" properties. This paper reviews recent research of BDZ receptor pharmacology and c1inical aspects of abstinence syndromes including also prospective studies.
Zusammenfassung Neuere Erkenntnisse über den Wirkungsmechanismus der indirekt GABA-ergen Benzodiazepin-Effekte am GABA-ßenzodiazepin-Rezeptorkomplex stellen einen wichtigen Beitrag zum Verständnis der Pathophysiologie von Angststörungen und stotTgebundenen Abhängigkeiten dar. Die Synthese unterschiedlicher neuer Rezeptorliganden mit jeweils verschiedenem Wirkungsprofil könnte zur Entwicklung von spezifischeren Medikamenten führen, die hinsichtlich ihres Abhängigkeitspotentials weniger bedenklich sind, als die üblichen Präparate. Die vorliegende Arbeit gibt einen Überblick über neuere Ergebnisse der BenzodiazepinForschung auf dem Gebiet der Psychopharmakologie und Klinik der Abhängigkeitsentwicklung.
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Die Untersuchung Benzodiazepin (BDZ) abhängiger Patienten und neuere Forschungsergebnisse der molekularen Rezeptorpharmakologie haben interessante neue Ansätze zum Verständnis der Pathogenese von Angststörungen ergeben. Es ist denkbar, daß die Entdeckung endogener Liganden am BDZ-Rezeptor zu Substanzen führt, die die Pharmakotherapie dieser Störungen im Sinne einer Substitutionstherapie verbessern.
Zur BDZ-Pharmakologie 1975 zeigten Haefely et al. und Costa et al., daß BDZ per se in therapeutischer Dosierung keine intrinsische Aktivität haben, sondern nur in Verbindung mit GABA (Gamma-Amino-Buttersäure) über eine Verstärkung der inhibitorischen Neurotransmission wirksam werden (8, 20). GABA ist ein inhibitorischer Neurotransmitter, der in den meisten Hirnregionen postsynaptisch, an bestimmten Synapsen von Hirnstamm und Rückenmark auch präsynaptisch hemmend wirkt: BDZ wirken dabei auf ein Koppclungsprotein ein, das zwischen dem postsynaptischen GABA-A-Rezeptor und dem assoziierten Chlorid-Kanal innerhalb des GABA-BDZ-Rezeptorkomplexes vermittelt. Es sind direkte GABA-A-RezeptorAgonisten, wie Muszimol und -Antagonisten, wie Picrotoxin bekannt. Die Aktivation an GABA-B-Rezeptoren (klassischer Agonist Baclofen) führt dagegen zu einer PermeabilitätsändeFortschr. Neuro\. Psychiat. 60(1992) 104-109 © GeorgThieme VeriagStuttgart· New York
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rung für Kalziumionen. Stereospezifische selektive BindungssteIlen, an denen BDZ mit hoher Affinität binden, wurden 1977 am GABA-A-Rezeptor durch zwei Arbeitsgruppen entdeckt (Möhler und Okada (32) sowie Squires und Braestrup (47). Diese sind in folgenden Hirnarealen lokalisiert: Kortex, Thalamus, Zerebellum, Mittelhirn, Hippokampus, Medulla und Pons (Auflistung in abnehmender Dichte). Der molekulare Mechanismus der indirekt GABA-mimetischen BDZ-Wirkung ist in Abb. 1 schematisch dargestellt: die Bindung von BDZ an den BDZ-Rezeptor verstärkt über eine allosterische Konformationsänderung des GABA-Rezcptors die GAßAGABA-A-Rezeptorbindung und erhöht dadurch die Öffnungshäufigkeit des Chlorid-Ionen-Membrankanals, verbunden mit Hyperpolarisation der Zellmembran und somit Inhibition des postsynaptischen Neurons. Dieses von Costa 1983 erstmals nachgewiesene Wirkprinzip der BDZ erklärt auch die erstaunliche Tatsache, daß BDZ-Rezeptoren nicht nur unidi· rektional funktionieren, sondern auch durch sog. "inverse Agonisten", d. h. Liganden mit entgegengesetzter Wirkung, angesteuert werden können (9). Ahb. 2 zeigt schematisch die regulative GABA-erge Funktion von BDZ-Rezeptor-Liganden mit agonistischer, invers-agonistischer und antagonistischer Wirkung bei gleichblcibender GABA-Konzentration. "Inverse Agonisten", wie z. B. bestimmte ßCarboline (ß-CCE, ß-CCM und DMCM (44)), rufen anxiogene und prokonvulsive Wirkungen hervor, die denjenigen der Agonisten spiegelbildlich entgegensetzt sind. Während diese Effekte über eine Konformationsänderung der BDZ-Rezep-
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Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München
Psychopharmakologie undKlinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit
Fortsehr. Neuro/. Psychiat. 60 (1992)
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Abb.1 Schema einer GABA-ergen Synapse. Die spezifische postsynaptische GABA-GABA-A-Rezeptorbindung fUhrt Uber eine Konformationsänderung zur Öffnung des Chloridkanals an der postsynaptischen Membran. Es kommt zur Membranhyperpolarisation, d. h. zur AbsChwächung depolarisierender, exzitatorischer Transmittereffekte und damit zur Inhibition. Binden BOZ an den BOZ-Rezeptor, wird uber eine allosterische Konformationsänderung die Affinität des GABA-A-Rezeptors zu GABA erhöht und die Öffnungshäufigkeit des Chlorid-Ionen-Membrankanals bei gleicher GABAKonzentration gesteigert (modifiziert nach Haefelyet al. (21)).
tor-Bindungsstelle zustande kommen, beeinflussen Antagonisten wie Ro 15-1788 die Rezeptorkonformation nur unwesentlich und sind somit als kompetitive Hemmstoffe am BDZ-Rezeptor anzusehen (44). Zwischen spezifischer Rezeptoraffinität und therapeutisch-pharmakologischer Wirksamkeit besteht eine hohe Korrelation. L~anden mit hoher Affinität zum BDZ-Rezeptor verdrängen H -markiertes Diazepam in niedriger Konzentration vom Rezeptor (32). Dabei wirken die BDZ spezifisch, d. h. andere GABA-erg wirksame Substanzen wie z. B. Barbiturate, Alkohol und einige Antikonvulsiva sowie GABA-A-Rezeptor-Agonisten und -Antagonisten führen nicht zu den BDZ-typischen Veränderungen. Hinsichtlich der Wirkungen am Benzodiazepin-Rezeptor scheint es ein kontinuierliches Wirkspektrum zu geben zwischen reinen Agonisten, Partialagonisten, Antagonisten, inversen Partialagonisten und reinen inversen Agonisten. Die in letzter Zeit entwikkelten sog. "Partialagonisten" (z. B. ZK 91 296 und CL 218 872) mit anxiolytischer und antikonvulsiver Wirkung haben keine deutlichen sedierenden und muskelre1axierenden-ataktischen Effekte. Diese Befunde können durch die 1979 von Squires et al. beschriebene Existenz von mindestens zwei verschiedenen BDZ-Rezeptortypen erklärt werden (48): Typ-I-
Abb.2 Regulation der Effizienz von GABA-Synapsen durch Benzodiazepin-Rezeptor-Liganden: BDZ-Agonisten verstärken die GABA-erge Wirkung bei gleichbleibender GABA-Konzentration und fUhren zu einer Linksverschiebung der Dosis-Wirkungs-Kurve (sog. ,GABA-Shift"). Inverse Agonisten schwächen sie ab (umgekehrter ,GABA-Shift"). Rezeptor-Antagonisten erzeugen keinen GABAShift und haben zumindest in niedriger Konzentration keine intrinsische Aktivität, antagonisieren jedoch sowohl die Effekte der Agonisten, als auch der inversen Agonisten (aus Emrich (15)).
Rezeptoren, zu denen das stark anxiolytisch wirksame Triazolopyridazin CL 218 872 eine hohe Affinität aufweist sowie Typ-lI-Rezeptoren, zu denen CL 218 872 wenig affin ist. Von diesen Befunden wurde die Hypothese abgeleitet, daß den Typ-I-Rezeptoren vorwiegend anxiolytische und antikonvulsive Effekte, dagegen den Typ-II-Rezeptoren sedierende und muskelrelaxierende Wirkungen zuzuschreiben sind (45). Analog den Endorphinen, den endogenen Liganden am Opiatrezeptor, sollten evtl. auch für BDZ-Rezeptoren endogene Liganden vorhanden sein. Die von ('asta et al. untersuchten und im menschlichen Liquor und ZNS nachgewiesenen Substanzen OBI (diazepam-binding-inhibitor) und OON (octo-decaneuropeptide) scheinen derartigen präsumptiven endogenen ßDZ-Rezeptor-Liganden nahe zu kommen und zeigen interessanterweise invers-agonistische Eigenschaften (I, 6, 10). Sollten tatsächlich endogene Liganden mit invers·agonistisehen Eigenschaften eine pathophysiologische Rolle spielen, so könnten sie für konstitutionell bedingte Angstzustände wie sie z. ß. durch ß·Carboline provoziert werden können verantwortlich sein. In diesem Fall wäre eine Therapie nicht nur mit BDZ-Agonistcn, sondern aueh mit BDZ-Antagonisten oder -Partialagonisten mit möglicherweise fehlendem oder sehr geringem AbhängigkeitspotentiaJ denkbar. Während es gesichert scheint, daß die Langzeit-BDZ-Behandlung Toleranz bez. Muskelrelaxation und Sedierung induziert, ist die Diskussion hinsichtlich der Toleranzentwicklung ftir die antikonvulsiven und anxiolytischen Wirkungen noch kontrovers (49). Analog der "down-regulation" anderer Neurotransmittersysteme wurde tierexperimentell nach Langzeit-BDZExposition eine reversible Verminderung der Rezeptordichte
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S. Apelt, C. Schmaus.\', 11. M. !:'l11ric/r
Fortsehr. Neuro!' Psychit. 60 (1992) bei unveränderter Affinität im Sinne einer Subsensitivität gefunden (38), wobei diese Befunde allerdings kontrovers blieben (30). In Akutexperimenten nahm die Dichte der BDZ-Rezeptoren im Sinne einer Supersensitivität innerhalb von 15 min zu, wenn Ratten angstinduzierenden bzw. prokonvulsiven Versuchsbedingungen unterzogen oder mit inversen Agonisten behandelt wurden (34). Im Vergleich zu gesunden Probanden wiesen zwei Patienten mit chronischen Angststörungen und langjähriger hochdosierter BDZ-Medikation in einer PET-Studie eine erhöhte Rezeptordichte auf (31). Dieser Befund steht im Widerspruch zu tierexperimentellen Ergebnissen und könnte eher auf eine konstitutionell bedingte Veränderung der Rezeptordichte hinweisen. Zur Klinik der BDZ-Abhängigkeit
Zu Beginn der 60er Jahre wurden die bis dahin noch in verschiedenen psychiatrischen Indikationen als Sedativa gebräuchlichen Barbiturate durch die BDZ vom Markt verdrängt. Vorteilhaft schienen das günstige Wirkungs- und Nebenwirkungsprofil, die sehr hohe therapeutische Sicherheit und das scheinbare Fehlen von Abhängigkeitsentwicklungen. Die Möglichkeit des Auftretens eines BDZ-Entzugssyndroms wurde zwar bereits 1961 von Hollister et al. und Peters u. Seidel (1970) erkannt, sie wurde jedoch zunächst noch ausschließlich mit hohen BDZ-Dosierungen ("high-dose"Abhängigkeit, entsprechend einer Diazepamäquivalenzdosis von mindestens 20-30 mg täglich) bzw. Mehrfachabhängigkeit in Zusammenhang gebracht und somit wurde BDZ-Abhängigkeit als ein sehr seltenes Phänomen aufgefaßt (23, 35). Ende der 60er Jahre wurden die BDZ als geradezu ideale Pharmaka zur Therapie von Angst- und Schlafstörungen angesehen, und es wurde sogar die Möglichkeit erwogen, daß Sozialarbeiter und anderes nichtärztliches Personal diese Medikamente verschreiben dürfen (33). Erst die Erkenntnis, daß erhebliche Entzugssymptome nach abruptem Absetzen von BDZ auch in therapeutischer Dosierung auftreten können ("Iow-dose"-Abhängigkeit ohne Toleranzentwicklung und Dosissteigerung), führte zu einer kritischen Einstellung hinsichtlich der Verschreibung von BDZ (50). Hierbei stellt sich allerdings die generelle Frage, inwiefern anxiolytisch wirksame Substanzen vom "Tranquilizer-Typ" grundsätzlich ein Mißbrauchspotential implizieren (26). Da die betroffenen Patienten häufig nicht spontan über ihre Abhängigkeit berichten, müssen Konfliktvenneidung, Kritikverlust, affektive Indifferenz, dysphorisch-depressive Verstimmung, leichte hirnorganisehe Psychosyndrome, Intoxikationssymptome wie Dysarthrie, Ataxie, Amnesie und vor allem paradoxe Wirkungen wie Euphorisierung statt Sedierung nach morgendlicher Einnahme eines hypnotisch wirksamen Medikamentes an gewohnheitsmäßige BDZ-Einnahme denken lassen. Der Erstbeschreibung des BDZ-Entzugssyndroms im Jahre 1961 (23) folgten zahlreiche kontrollierte und systematische Untersuchungen sowie Kasuistiken, die in der Monographie von Marks (29) übersichtlich zusammengestellt wurden. Inwieweit es sich bei Abstinenzsymptomen - der primär häufig an Angst oder dysthymen Störungen erkrankten Patienten - um eigenständige Entzugssymptome oder um wiederauftretende Symptome der Grunderkrankung handelt, ist bis heute Gegenstand kontroverser Diskussionen. Der Differenzierung dient die Einteilung in unspezifische und häufig zu beobachtende sog. "minor symp-
Tab. 1 Unspezifische und BDZ-entzugstypische Abstinenzsymptome
.Minor Symptoms"
,Major Symptoms'
Ängstlichkeit Dysphorie Schlafstörung Unruhe Übelkeit Appetitlosigkeit Herzklopfen Kopfschmerz Muskelanspannung Tremor Sehstörung
epileptischer Anfall Verwirrtheit, Delir psychotische Episode abnorme Bewegungswahrnehmung Depersonalisation Derealisation sensorische Hypersensitivität Metallge schmack Mikropsie, Makropsie
(modifiziert nach Owen und Tyrer (33))
tOIllS" einerseits und in "major symptoms" andererseits, die ohne das Vorliegen einer entsprechenden Grunderkrankung vor Beginn der BDZ-Einnahme eindeutige Entzugssymptome darstellen. In Tab_ 1 werden .,minor" und "major symptoms" gegenübergestellt. Daneben sollten Entzugssymptome - die mit einer Latenz von 2- 3 Tagen nach Reduktion hzw. Absetzen der BDZ-Medikation an Intensität zunehmen- mindestens auf Werte wieder abnehmen, die vor der Entzugssituation bestanden hatten, während sog..,Rebound-Phänomene" auf einem höheren Niveau persistieren sollten. Nach unseren Erfahrungen (in den Jahren 1985-1988 wurden ca. 100 BDZ-abhängige Patienten bchandclt und systematisch untersucht), zeigen ßDZ-abhängige Paticntcn allerdings in der Entzugssituation oft täglich fluktuierende und über sehr lange Zeit persistierende, sog. protrahierte Verläufe, wobei sich weitgehende Symptomrcmission in Übereinstimmung mit der Literatur oft erst nach 3-12 Monaten einstellt (4,5,42). 1984 publizierten Lader und Peturs.mn die Ergebnisse der Entzugsbehandlung von über 40 BDZ-abhängigen Patienten: 2-4 Wochen nach abruptem Absetzen der BDZ-Medikation waren die meisten Symptome wieder abgeklungen. Alle Patienten zeigten Entzugssymptome, und die als "major symptoms" charakterisierten und für Angsterkrankungen untypischen Symptome traten häufig auf (27). COI'i et al. beschriebcn 1969 und 1973 erstmals typische Entzugssymptome auch an "low-dosc"-Abhängigen, wobei die Patienten 45 mg Chlordiazcpoxid, entsprechend 15 mg Diazepamäquivalentcn. eingenommen hatten (11, 12). In der Studie von Tl'rer und Ruther/iml an 40 Patienten mit "long-term"-BDZ-Abhängigkeit mit mittlerer Dosis von 10 mg Diazepam bzw. 4 mg Lorazepam wiesen - je nach den zugrunde gelegtcn Kriterien - 27 ~45'X,ein BDZ-Entzugssyndrom auf. Lorazepam-Abhängige hatten die Entzugsbehandlung öfters abgebrochen als Diazepam-Abhängige (51 ).//allstrom und Lader (22) sowie Lader und Petur.ulm (27) kamen zu dem Ergebnis, daß alle Paticntcn Entzugssymptome zeigten und daß die Abstinenzreaklion "high"- und .,low· dose"-Abhängiger quantitativ und qualitativ keine signifikanten Unterschiede aufwies. Prolongierte Entzugssyndrome an "Iow-dose"-Abhängigen über mehrere Wochen wurden erstmals von Schöpf' 1981 (42) und später auch mit einer Persistenz von 6-15 Monaten von A.I'htol1 (5) sowie Smith und Wesson (46) beschrieben. Wenn in zahlreichen Studien die Häufigkeit des Auftretens eines BDZ-Entzugssyndroms mit 50-
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Psychopharmakologie und Klinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit
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100 % beziffert wird, so ist zu berücksichtigen, daß es sich in der Regel um selektierte Patienten handelte, die stationär entzogen wurden, nachdem Absetzversuche aufgrund schwerer Abstinenzsymptome gescheitert waren. Entzugssymptome sind zu erwarten, wenn BDZ länger als 4 Monate kontinuierlich eingenommen wurden.
In unserer BDZ-Entzugsstudie waren Patienten mit endogenen oder organischen Psychosen ausgeschlossen. Von den 7 "high-dose"- und 7 "Iow-dose"-abhängigen Patienten mit einer Abhängigkeitsdauer zwischen I und 18 Jahren und einer Diazepamäquivalenzdosis zwischen 3 mg und 270 mg täglich, wurden neben der Abhängigkeit in 8 Fällen Angststörungen und in 5 Fällen dysthyme Störungen nach DSM-III festgestellt. l1 der 14 Patienten hatten Pronordiazepam-artige BDZ mit relativ langer Halbwertszeit eingenommen. 12 Patienten wurden abrupt entzogen, 2 Patienten erhielten über 5 bzw. 12 Tage Diazepam in absteigender Dosierung. In der "high-dose"-Gruppe mit täglicher BDZ-Einnahme von über 20 mg Diazepamäquivalenten kam es während der ersten 14 Tage nach Absetzen der Medikation bei 2 Patienten zu flüchtigen psychotischen Episoden und zu einem kurz andauernden Delir bei einer Patientin. Bei allen Patienten kam es zu ausgeprägten Angststörungen und depressiven sowie körperlichen BDZ-entzugstypischen Symptomen, die sich in ihrem Charakter bei "high"- und "Iow-dose"-Abhängigen nicht unterschieden. wobei aber die Intensität der Entzugssymptome im Vergleich zu den Ausgangswerten bei den "high-dose"-Abhängigen stärker ausgeprägt war. Der Verlauf der Entzugssymptomatik ist in Abb. 3 dargestellt (ausführliche Darstellung s. Schmauss et al. (39)). Die standardisierte Auswertung kranialer Computertomogramme von 17 BDZ-abhängigen Patienten und 22 Patienten einer alters- und geschlechtsentsprechenden Kontrollgruppe ohne Substanzmittelabusus ergab hochsignifikante Unterschiede hinsichtlich einer Erweiterung innerer Liquorräume: Die "ventricular to brain ratio" war sowohl bei der "high-dose"- als auch der "Iow-dose"-Gruppe gegenüber der Kontrollgruppe signifikant erhöht. Dieser Effekt korrelierte nicht mit dem Alter der Patienten. Die äußeren Liquorräume waren im Vergleich zur Kontrollgruppe bei BDZ-abhängigen Patienten mäßig erweitert, wobei sich signifikante Unterschiede zwischen der Kontrollgruppe und der "highdose"-Gruppe in der Weite des Interhemisphärenspalts und der Inselzisternen ergaben (40). Vergleichbare Veränderungen sind u. a. bekannt bei Hyperkortisolismus, Alkoholismus und Anorexia nervosa, wobei bisher unklar ist, inwieweit die Veränderungen reversibel sind. Alternativ zu der Hypothese, daß diese Veränderungen durch die ßDZ bedingt sind, wäre denkbar, daß den computertomographisch faßbaren Hirn-
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(WSQ)
Withdrowol Symptoms Seale (WSSJ
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10 15 , 5 Toge nach AbSItzen d.r BOZ M.d,kalion
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Abb.3 Benzodiazepin-Entzugsreaktion: Intensität der Entzugssymptomatik (x ± SEM) .high"- (n = 7) und ,Iow-dose" (n = 7)-abhängiger Patienten im Verlauf von 15 Tagen nach Absetzen der BDZMedikation, beurteilt anhand der Selbstbeurteilungs-Skalen WSQ und WSS. In der .high-dose"-Gruppe zeigen beide Skalen signifikante Unterschiede der Entzugsintensität zwischen den Tagen 1, 3 und 5 (WSQ) bzw. 1 und 5 (WSS).
substanzminderungen unspezifische Schädigungen zugrunde liegen könnten, die zum Substanzmittelabusus prädestiniert haben. Aufgrund der häufig beobachteten Persistenz von Abstinenzsymptomen, die nicht selten einen Rückfall in erneute Abhängigkeit induzieren, stellt sich die Frage nach einer Substitutionsbehandlung mit Medikamenten ohne Abhängigkeitspotential. Propranolol schwächt somatische Angstsymptome wirksam ab (51). Neuroleptika sind zwar wirksam, aber wegen der Verminderung der Krampfschwelle eher kontraindiziert. Kontroverse Ergebnisse liegen über eine mögliche anxiolytische bzw. entzugssymptomabschwächende Wirkung von Clonidin und Buspiron vor (16, 25, 43, 52). Auf dem Boden theoretischer überlegungen behandelten wir langandauernde BDZ-Entzugssymptome in Einzelfällen mit Carbamazepin oder Na-Valproinat. Während der Wirkungsmechanismus von Carbamazepin noch unklar ist, scheint eine GABA-mimetische Komponente von Valproinat gesichert zu sein (28, 37, 53). In unseren Fällen zeigte sieh eine günstige Wirkung von Valproinat vor allem in der ambulanten Langzeitbehandlung protrahierter Entzugssymptomc (2). Kontrollierte Studien sind erforderlich, um diese Ergebnisse zu sichern und darüber hinaus zu klären, ob eine günstige Valproinat-Wirkung auf primär anxiolytisehe und/oder eine entzugssyndromabschwächende Wirkung zurückzuführen ist. Kurz wirksame BDZ mit ausgeprägter anxiolytischer Wirkung und hoher Rezeptoraffinität scheinen vergleichsweise oft eingenommen zu werden und häufig zu schweren Entzugssymptomen zu führen (24, 51). Bei der Ent· stehung und Aufrechterhaltung einer Medikamentenabhängigkeit spielt das substanzeigene Abhängigkeitspotential eine wichtige Rolle. Es läßt sich durch sog. "reinforcing properties" (die Eigenschaften, die das Abhängigkeitspotential bedingen und die "drug seeking behavior" (Suchtverhalten) induzieren) charakterisieren. Während "reinforcing properties" an gesunden Probanden für Diazepam, Flurazepam und Lorazepam sowie an Patienten mit Angststärungen für Diaze-
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Während BDZ bei Gesunden das subjektive Befinden und die Performance unter streßfreien Bedingungen eher verschlechtern, ist dies - wie Heimann gezeigt hat - bei Carbamazepin nicht der Fall (41). Da BDZ jedoch bei Patienten mit Angststörungen und anderen durch BDZ behandelbaren psychischen Störungen das subjektive Befinden deutlich verbessern, ist zu erwarten, daß präferentiell gerade solche Patienten dazu tendieren, von BDZ auch abhängig zu werden, da sie die Verbesserung ihrer Performance in den die Störung auslösenden Situationen als "reinforcing property" der Medikamente erleben (Peters und Seidel (35)).
Wdhdrawot Symptoms
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S. Apelt, C. Schmauss. H. M. Emrich
Fortsehr. Neuro/. Psychit. 60 (1992) pam nicht nachweisbar waren (13, 14), konnten Griffiths et al. zeigen, daß Medikamentenabhängige BDZ gegenüber Plazebo bevorzugen und Diazepam dem Oxazepam vorziehen (1719). Hinsichtlich der Frage, ob verschiedene BDZ sich durch unterschiedliche Ausprägungsgrade ihres Abhängigkeitspotentials auszeichnen, führten wir eine Untersuchung an 14 Patienten mit isolierter BDZ-Abhängigkeit mit Diazepamäquivalenzdosen zwischen 20 und 180 mg täglich vor dem Entzug unter Doppelblind-Bedingungen durch. Das hochpotente BDZ Alprazolam wurde mit Diazepam - einem der am häufigsten mißbrauchten BDZ-Agonisten (7) - in zwei hypothetisch angenommenen Äquivalenzdosen (I : 10 und I : 14) verglichen. Bei der üblicherweise als zutreffend angesehenen Äquivalenzdosis von I : 10 (36) wurde 0,5 mg Alprazolam eindeutig gegenüber 5 mg Diazepam im Rahmen einer BDZ-Reduktionsbehandlung unter Doppelblind-Bedingungen bevorzugt. Bei einer veränderten Äquivalenzdosis von I : 14 (0,37 mg Alprazolam versus 5 mg Diazepam) waren "Iiking"- und "seeking"-Beurteilungen für beide BDZ nicht verschieden. Dennoch wurde Alprazolam gegenüber Diazepam tendenziell bevorzugt, so daß für Alprazolam im Vergleich zu Diazepam bei BDZ-abhängigen Patienten ein höheres Abhängigkeitsrisiko anzunehmen ist (ausführliche Darstellung s. Apelt et al. (3)).
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Ausblick Die BDZ-orientierte psychiatrische Grundlagenforschung wird sich vor allem auf die Suche nach endogenen Liganden konzentrieren. Die klinische BDZ-Forschung wird dagegen schwerpunktmäßig nach therapeutischen Alternativen zu den derzeit gebräuchlichen BDZ-Agonisten suchen. Hierbei dürften Partialagonisten wie Ro 16-6028 eine wichtige Rolle spielen. Erstaunlicherweise wurde bisher kaum geprüft, inwieweit Patienten mit endogenen Psychosen abhängigkeitsgefährdet sind. Dies zu prüfen wäre insofern von Bedeutung, als BDZ - zumindest bei therapieresistenten chronischen Verläufen - als adjuvante Pharmaka vermehrt eingesetzt und auch zur Einsparung von Neuroleptika verwendet werden könnten.
Danksagung Die Autoren danken Frau A. Wendl für die statistische Bearbeitung der Ergebnisse. Die Arbeit wurde durch Mittel des Bundesministeriums für Forschung und Technologie (BMFT) unterstützt.
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20
21
22
Literatur 23
Alho. H .• E. Costa. P. Ferrero. M. Fujimoto. D. Cosenza-Murphy. A. Guidotti: Diazepam-binding inhibitor: a neuropeptide located in selected neuronal populations of rat brain. Science 229 (1985) 179-182 2 Apelt. s.. H M. Emrich: Sodium valproate in benzodiazepine withdrawal.Am.J. Psychiatry 147 (1990)950-951 Apelt. S .. C. Schmauss. H M. Emrich: Preference for alprazolam as opposed to diazepam in benzodiazepine-dependent psychiatric inpatients. Pharmacopsychiat. 23 (1990) 70-75 4 Ashton. H: Benzodiazepine withdrawal: an unlinished story. Brit. Med.J.288(1984)1135-1140 5 Ashton. H: Benzodiazepine withdrawal: outcome in 50 patients. Brit. J. Addict. 82( 1987)665-671 6 Barbaccia. M. L.. E. Costa. P. Ferrero. A. Guidotti. A. Roy. T. Sunerland. D. Pickar. S. M. Paul. F. K. Goodwin: Diazepam-binding inhibitor. Arch. Gen. Psychiatry43 (\ 986) 1143-1147
24
25 26
27
28
u..
Busto. E. M. Sel/ers. C. A. Naranjo, H D. Cappel/, M. SanchezCraig. J. Simpkins: Patterns of benzodiazepine abuse and dependence. Brit. J. Addict. 81 (1986) 87 -94 Costa. E.. A. Guidotti. C. C. Mao, A. Suria: New concepts on the mechanism of action ofbenzodiazepines. Life Sci. 17 (1975) 167186 Costa. E. (ed.): Benzodiazepines - from molecular biology to dinical practice. Raven, New York 1983 Costa. E.. A. Guidotti: Endogenous ligands for benzodiazepine re· cognition sites. Biochem. Pharmacology 34( 1985) 3399- 3403 Co vi. L.. L. C. Park. R. S. Lipman, E. H Uhlenhuth. K. Rickel.~: Factors afTecting withdrawal response to certain minor tranquilizers. In: Cole. J. 0 .. J. R. Wittenhorn (eds.): Drug abuse: social and psychopharmacological aspects. CharIes C. Thomas, Springlield. H.( 1969)93-108 Covi. L.. R. S. Lipman. J. H Pattison. L. R. Derogatis. E. H Uhlenhuth: Length of treatment with anxiolytic sedatives and response to their sudden withdrawal. Acta Psychiat. Scand. 49 (1973) 51 - 64 De Wit. H. E. H Uhlenhuth. C. E. Johanson: Lack of preference for flurazepam in normal volunteers. Pharmac. Biochem. u. Behav.21 (\ 984)865-869 De Wit. H. E. H Uhlenhuth. D. Hedeker, S. G. McCracken, C. E. Johanson: Lack of preference for diazepam in anxious volunteers. Arch.Gen. Psychiatry43 (1986) 533-541 Emrich. H M.: Zur Bedeutung von Benzodiazepinagonisten in Klinik und Forschung. In: Hippius, H, R. R. Engel, G. Laakmann (eds.): Benzodiazepine. Rückblick und Ausblick. Springer. Berlin (\986)41-44 Goodmann. W K.• D. S. Charney, L. H. Price. S. W Wood~, G. R. Heninger: InefTectiveness of donidine in the treatment of the benzodiazepine withdrawal syndrome: Report of three cases. Am. J. Psychiatry 143(1986)900-903 Griffiths. R. R .. G. E. Bigelow, I. A. Liebson. J. E. Kaliszak: Drug preference in humans: double-blind choice comparison of pentobarbital, diazepam and placebo. J. Pharmacol. Exp. Ther. 215 (\980)649-661 Griffiths, R. R .• D. R. McLeod. G. E. Bigelow, I. A. Liebson, J. D. Roache: Relative abuse liability of diazepam and oxazepam: behavioral and subjective dose efTects. Psychopharmacology (1984) 147-154 Griffiths. R. R .. D. R. McLeod. G. E. Bigelow, I. A. Liebson, J. D. Roache. P. Nowowieski: Comparison of diazepam and oxazepam: preference, Iiking and extent of abuse. J. Pharmacol. Exp. Ther. 229(1984)501-507 Haefely. W. A. Kulcsar. H Mähler. L. Pieri. P. Pole, R. Schaffner: Possible involvement ofGABA in the central actions ofbenzodiazepines. In: Costa. E.• P. Greengard (eds.): Mechanism of action of benzodiazepines. Raven, New York (1975) 131-151 Haefely. W, P. Pole. L. Pieri, R. Schaffner, 1. P. Laurent: Neuropharmacology of benzodiazepines: Synaptic mechanisms and neural basis of action. In: Cosra. E. (ed.): The benzodiazepines: from molecular biology to dinical practice. Raven, New York (\983)21-66 HaI/strom. c.. M. H Lader: Withdrawal phenomena in patients on high and normal doses of diazepam. Int. Pharmacopsychiat. 16 (\ 981 )235-244 Hollister. L. E.. F. P. Motzenbecker. R. O. Degan: Withdrawal reactions from chlordiazepoxide ("Librium"). Psychopharmacologia 2(\961)63-68 Kemper. N., W Poser, S. Poser: Benzodiazepin-Abhängigkeit. Dtsch. med. Wschr. 105 (1980) 1707 -1712 Keshavan. M. S., J. L. Crammer: Clonidine in benzodiazepine withdrawal. Lancet I (1985) 1325-1326 Lader. M.: Long-term anxiolytic therapy: the issue of drug withdrawal. J. din. Psychiatry 48 (1987) 12 - 16 Lader. M .. H Petursson: Tolerance. dependence and abuse in relation to antianxiety drugs. In: Burrows, G. D.. T. R. Norman, B. Davies (eds.): Antianxiety agents. Elsevier. Amsterdam (\ 984) 127141 LaI. H. G. T. Shearman. S. Fielding, R. Dunn, H Kruse, K. Thcurer: Evidence that GABA mechanisms mediate the anxiolytic action of benzodiazepines: a study with valproic acid. Neuropharmacology 19( 1980)785-789
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108
Psychopharmak%gie undKlinik der Benzodiazepin-Abhängigkeit 29 Marks, J.:
42
Schöpf, J.: Ungewöhnliche Entzugssymptome nach Benzodiaze-
30
43
Schweizer. E., K. Rickels: Failure of buspirone to manage ben-
44
Sieghart, W: Benzodiazepine reeeptors: multiple receptors or
45
Skolnick. P., S. M. Paul: Benzodiazepine reeeptors in the central
46
Smilh, D. E., D. R. Wesson: Benzodiazepine dependency syndro-
47
Squires, R. F.• C Braeslrnp: Benzodiazepine receptors in rat brain.
48
Squires, R. F., D. I. Benson. C Braeslrnp, 1. Coupei, C. A. Klepner, V. Myers, B. Beer: Some properties ofbrain specific benzodiazepi-
31
32
33 34 35
36
37
3M
39
40
41
109
pin·Langzeitbehandlungen, Nervenarzt 52 (l98l) 288 - 292 zodiazepine withdrawa!. Am. J. Psychiatry 143 (1986) 1590-1592 multiple conformations? J. Neural Transm. 63 (1985) 191-208 nervoussystem. Int. Rev. Neurobio!. 23 (1982) 103-140 mes.J. Psychoact. Drugs 15(1983) 85-95 Nature 266 (1977) 732 -734
49
50 51 52
53
ne receptors: new evidence for multiple receptors, Pharmaco!' Biochem. u. Behav.IO(l979) 825-830 Tal/man. 1. F.. S. M. Paul, P. Skolnick, D. W Gallager: Reeeptors for the age of anxiety: pharmacology of the benzodiazepines. Science207 (1980) 274- 281 Tyrer, P.. S. Murphy: The plaee of benzodiazepines in psychiatrie practice. Br.J. Psychiatry 151 (1987)719-723 Tyrer, P.. D. RlIIherford. T. Huggett: Benzodiazepine withdrawal symptoms and propranolo!. Lancet I (1981) 520- 522 Vinogradov, S., A. L. Reiss, J. G. Csernansky: Clonidine therapy in withdrawal from high-dose alprazolam treatment. Am. J. Psychiatry 143 (1986) 1188 Wolf, R .. U. Tscherne, H M. Emrich: Suppression of preoptic GABA release caused by push-pull-perfusion with sodium valproate. Naunyn-Schmiedeberg's Areh. Pharmaeo!' 338 (1988) 658-663
Prof Dr. H. M. Emrich Max-Planck-Institut für Psychiatrie Klinisches Institut Kraepelinstr. 10 8000 München 40
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The benzodiazepines (2nd ed.). MTP Press, Lancaster 1985 Mennini, T.. S. Garattini: Benzodiazepine receptors: correlation with pharmacological responses in living animals. Life Sci. 31 (1982)2025-2035 Mindus, P.. E. Eh rin , L. Ericsson, L. Farde, C G. Hedslröm, 1. Lit· IOn. A. Persson, G. Sedvall: Central benzodiazepine receptor binding studied with II·C labelled Ro 15-1788 and positron emission tomography. Pharmacopsyehiat. 19(1986) 2- 3 Möhler. H, T. Okada: Benzodiazepine receptor: demonstration in the central nervous system. Science 198 (1977) 849-851 Owen, R. T., P. Tyrer: Benzodiazepine dependence. Drugs 25 (1983 )385 - 398 Paul, S. M., P. Skolnick: Rapid changes in brain benzodiazepine receptors after experimental seizures. Science 202 (1978) 892 - 894 Peters. U. H, M. Seidel: Medikamentenmißbrauch und Sucht bei Diazepam. Arzneim.-Forsch. 20( 1970) 876-877 Rickels. K .. I. Csanalosi, P. Greisman. D. Cohen. J. Werblowsky, H A. Ross. H Harris: A controlled c1inical trial of alprazolam for the treatmentofanxiety. Am. J. Psychiatry 140(1983) 82-85 Ries. R. K., P. P. Roy-Byrne, N. G. Ward. V. Neppe, S. Cullison: Carbamazepine treatment for benzodiazepine withdrawa!. Am. J. Psychiatry 146 (1989) 536-537 Rosenherg. H C, T. H Chiu: Toleranee during chronic benzodiazepine treatment associated with deereased receptor binding. Europ.J. Pharm. 70(1981 )453-460 Schmauss, C, S. Apell, H M. Emrich: Characterization of ben· zodiazepine withdrawal in high- and low-dose dependent psychiatric inpatients. Brain Res. Bul!. 19( 1987) 393-400 Schmauss. C, J.-C Krieg: Enlargement of cerebrospinal fluid spaces in long-term benzodiazepine abusers. Psycho!. Med. 17 (1987) 869-873 Schmocker. A.-M.. H Heimann, H-G. Eisert: Psyehotropic action oftegretol in healthy test subjeets. In: Janz. D. (ed.): Epileptology. Thieme Verlag, Stuttgart( 1976) 187 -189
Fortsehr. Neurol. Psychiat. 60 (1992)
