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HYPERTENSION PULMONAIRE EN MÉDECINE INTERNE

Dossier thématique

Mise au point

Presse Med. 2014; 43: 957–969 ß 2014 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.

Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites Paul Legendre1, Luc Mouthon1,2

1. AP–HP, DHU Authors, Centre de référence national pour les maladies systémiques auto-immunes rares, hôpital Cochin, service de médecine interne, Paris, France 2. Université Paris Descartes, institut Cochin, CNRS UMR 8104, Inserm U1016, 22, rue Méchain, 75014 Paris, France

Correspondance : Luc Mouthon, Hôpital Cochin, service de médecine interne, 27, rue du Faubourg-Saint-Jacques, 75679 Paris cedex 14, France. [email protected]

Key points Pulmonary arterial hypertension associated with connective tissue diseases Pulmonary arterial hypertension (PAH) is a classical complication of connective tissue diseases (CTD), particularly in systemic sclerosis (SSc), systemic lupus erythematous (SLE) or mixed connective tissue diseases (MCTD). The prevalence of PAH in SSc, as measured by right heart catheterization (RHC), is estimated between 7.85 to 13%. The detection of PAH in SSc is based on trans-thoracic echocardiography. Early detection in pulmonary hypertension is the best way to improve the survival in these diseases. In the DETECT study, 19% of high-risk PAH patients with SSc (SSc diagnosed less than 3 years before and DLco < 60% predicted) have PAH as measured by RHC. Specific treatments for PAH are less efficient in PAH related to SSc than in idiopathic PAH. The main characteristic of PAH related to CTD other than SSc is a good response to immunosuppressive treatment, with an improvement in 50% of cases in SLE or MCTD. The prognosis of PAH associated with CTD seem to improve with the diversification of treatments available, but remains reserved. Therapeutic combinations and new molecules should allow to improve the prognosis.

tome 43 > n89 > septembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.009

Points essentiels L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est une complication classique des connectivites, en particulier de la sclérodermie systémique (ScS), des connectivites mixtes et du lupus érythémateux systémique (LES). Dans la ScS, la prévalence de l’HTAP, mesurée par cathétérisme droit, varie de 7,85 % à 13 %. Le dépistage de l’HTAP au cours de la ScS repose principalement sur la réalisation d’une échographie cardiaque trans-thoracique (ETT). L’amélioration du dépistage est probablement la clé de voûte permettant l’amélioration de la survie chez ces patients. Dans l’étude DETECT, 19 % des patients ScS à haut risque d’HTAP (ScS depuis plus de 3 ans et DLCO < 60 % de la valeur prédite) ont réellement une HTAP mesurée par cathétérisme droit. L’HTAP de la ScS répond moins bien aux traitements spécifiques de l’HTAP que l’HTAP idiopathique. La principale spécificité des HTAP liées aux connectivites est leur réponse aux traitements immunosuppresseurs qui permet une amélioration dans 50 % des cas chez les patients porteurs de LES ou de connectivites mixtes. Le pronostic de l’HTAP associée aux connectivites, s’il semble s’améliorer avec la diversification de l’arsenal thérapeutique, reste sévère, et l’évaluation des associations médicamenteuses ainsi que de nouvelles molécules devraient permettre d’améliorer le pronostic.

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Disponible sur internet le : 14 août 2014

P Legendre, L Mouthon

Introduction L’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) est définie par une pression artérielle pulmonaire (PAP) moyenne (PAPm) mesurée à 25 mmHg ou plus au repos à l’occasion d’un cathétérisme droit. Il s’agit d’une pathologie rare (5 à 15 cas par million d’habitants), souvent méconnue et d’évolution potentiellement fatale. Le Groupe I de la classification des hypertensions pulmonaires (HP) de l’OMS (Organisation mondiale de la santé) rassemble les HTAP idiopathiques (HTAPi), héritables, induites par des toxiques, associées à l’infection par le virus de l’immunodéficience humaine (VIH), aux schistosomiases, aux anémies hémolytiques chroniques, aux cardiopathies congénitales et surtout aux connectivites. S’en rapprochent la maladie veino-occlusive pulmonaire et l’hémangiomatose capillaire pulmonaire dans un groupe I’, distinct mais très proche du groupe I [1]. Les connectivites, autrefois appelées collagénoses, constituent un ensemble de pathologies systémiques, pouvant toucher par définition plusieurs organes. On trouve parmi ces pathologies le lupus érythémateux systémique (LES), le syndrome de Goujerot-Sjögren (SGS), la sclérodermie systémique (ScS), les myopathies inflammatoires idiopathiques et les connectivites mixtes [2]. La polyarthrite rhumatoïde est généralement classée un peu à part en raison de la prédominance des atteintes articulaires. L’HTAP est une complication classique des connectivites, en particulier de la ScS, des connectivites mixtes et du LES. Dans le registre français, sur 674 patients atteints d’HTAP, les connectivites représentaient la première condition associée à la survenue d’une HTAP (15,3 % des patients) [3]. Parmi ces dernières, la ScS et le LES étaient les plus fréquemment rencontrées, avec 76 % et 15 % des cas, respectivement. L’évolution et le pronostic des HTAP associées aux connectivites leur sont propres. Nous aborderons ici la physiopathologie, les données de prévalence, la stratégie de dépistage de l’HTAP et sa prise en charge thérapeutique au cours des différentes connectivites.

Sclérodermie systémique (ScS) Données épidémiologiques

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La ScS est une affection généralisée du tissu conjonctif, des artérioles et des microvaisseaux, caractérisée par la survenue de phénomènes de fibrose tissulaire et d’oblitération vasculaire. Sa prévalence est estimée entre 50 et 200/million d’habitants, de l’ordre de 150/million d’habitants en France [4]. La ScS peut se manifester soit sous forme diffuse, remontant au-dessus des coudes et des genoux des patients concernés, ce qui représente 30 % à 40 % des cas ; soit sous forme limitée, l’atteinte cutanée intéressant la distalité des membres et le visage et épargnant les zones proximales des membres et le tronc. LeRoy et Medsger [5] ont proposé des

critères diagnostiques des formes précoces de ScS qui distinguent les ScS limitées sans atteinte cutanée des ScS cutanées limitées qui s’accompagnent de lésions de sclérose cutanée distales. Enfin, les critères de l’ACR-EULAR publiés en 2013 prennent en compte pour la première fois l’HTAP comme l’un des éléments contribuant, avec la fibrose pulmonaire, au diagnostic de ScS (tableau I) [6]. La prévalence de l’HTAP mesurée par cathétérisme cardiaque droit, dans la ScS varie de 7,85 % à 13 % [7–13] (tableau II). L’incidence de l’HTAP au cours de la ScS est de 0,6 pour cent patients année [14]. Au cours de la ScS, le diagnostic d’HTAP est particulièrement difficile à poser, et le cathétérisme droit permet de diagnostiquer une HP en rapport avec une dysfonction ventriculaire gauche, à l’origine d’une PCP > 15. L’HTAP doit également être distinguée de l’HP secondaire à une fibrose pulmonaire, l’HP étant alors secondaire à l’hypoxie [15]. Parfois, il arrive que l’HP soit trop élevée par rapport au degré de fibrose ; on est alors confronté à une HTAP compliquant une fibrose pulmonaire. Le pronostic de l’HTAP compliquant un ScS semble plus sombre que celui d’une HTAP compliquant une autre connectivite : la survie à 3 ans est de 51,2 % versus 76,4 % [16]. Enfin, la maladie veino-occlusive pulmonaire est un diagnostic différentiel important à évoquer en raison du risque de survenue d’un oedème aigu pulmonaire sous traitement vasodilatateur. Les facteurs de risque associés à la survenue d’une HTAP chez un patient sclérodermique sont les suivants : un âge avancé, une durée d’évolution prolongée de la ScS (>10 ans) [10], un sous-type cutané limité [17], la présence d’anticorps anticentromère, un taux de NT-pro-BNP élevé et un ratio capacité vitale forcée (CVF)/diffusion lente du monoxyde de carbone (DLCO) supérieur à 1. De plus, les patients âgés au moment du début des symptômes en rapport avec la ScS sont à plus haut risque de développer une HTAP [18]. Dans le registre PHAROS (Pulmonary Hypertension Assessment et Recognition of Outcomes in Scleroderma) qui recueille prospectivement les caractéristiques des patients atteints de ScS développant une HTAP dans 22 centres américains, les facteurs prédictifs de la survenue d’une HTAP sont : un âge supérieur à 60 ans, le sexe féminin (84 %), une forme cutanée limitée (90 %) et une DLCO < 50 % de la DLCO prédite [19].

Physiopathologie Les mécanismes à l’origine de la survenue d’une HTAP dans la ScS associent, comme dans l’HTAP idiopathique, une vasoconstriction des artérioles pulmonaires, un remodelage vasculaire avec prolifération endothéliale, des phénomènes de thrombose in situ, ainsi que des mécanismes inflammatoires et autoimmuns [20]. Nous ne détaillerons pas ces mécanismes qui mettent en particulier en jeu une production excessive de facteurs vasoconstricteurs comme l’endothéline-1 (ET-1) par les cellules endothéliales, un défaut de synthèse de substances tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites

Tableau I Critères de classification 2013 de l’American College of Rheumatology (ACR)/European League Against Rheumatism (EULAR) pour la sclérodermie systémique [6] Item 1

Sous-item 1

Sclérose cutanée des doigts s’étendant au-delà des articulations métacarpo-phalangiennes (critère suffisant)

Score 2 9

Épaississement des doigts (seul compte le score le plus élevé)

Doigts boudinés Sclérodactylie

2 4

Lésions digitales distales (seul compte le score le plus élevé)

Ulcération digitale Cicatrices pulpaires

2 2

Télangiectasies

2

Anomalies à la capillaroscopie

2

Atteinte interstitielle pulmonaire ou hypertension artérielle pulmonaire (score maximal = 2)

Atteinte interstitielle pulmonaire Hypertension artérielle pulmonaire

Phénomène de Raynaud

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

2 2 3

Auto-anticorps en rapport avec la ScS (score maximal = 3)

Anti-centromère Anti-topoisomérase I Anti-RNA polymérase III

3

ScS : sclérodermie systémique. 1

Ces critères sont applicables à tout patient incluable dans une étude sur la ScS. Ces critères ne sont pas applicables à des patients ayant des épaississements cutanés épargnant les doigts ou ayant une pseudo-sclérodermie pouvant mieux expliquer leurs manifestations (par exemple fibrose néphrogénique, morphée généralisée, fasciite à éosinophiles, scléroedème diabétique, scléromyxoedème, érythromyalgie, porphyrie, lichen scléreux, réaction du greffon contre l’hôte, cheiro-arthropathie diabétique). Le score total est déterminé par l’addition des scores maximaux dans chaque catégorie. Les patients totalisant un score > 9 sont classés comme ayant une ScS.

vasodilatatrices comme le monoxyde d’azote (NO), agissant par la voie du guanosine monophosphate cyclique (GMPc) et de la prostacycline et une angiogenèse accrue sous dépendance du vascular endothelial growth factor (VEGF), du platelet derived growth factor (PDGF), du transforming growth factor (TGFb) et de l’angiopoietine-1. L’activation endothéliale entraîne le recrutement de cellules effectrices de l’inflammation via la production d’interleukine (IL)-1 et d’IL-6. Si les lésions histologiques sont très proches de celles identifiées dans l’HTAP idiopathique, il n’a pas encore été mis en évidence, comme dans l’HTAPi, des follicules lymphoïdes tertiaires au sein de l’adventice, témoins du développement d’une réponse immune spécifique [21]. Des auto-anticorps peuvent être détectés au cours de l’HTAP associée aux connectivites : anticorps anti-fibrillarine (anti-U3 RNP), anti-activateur tissulaire du plasminogène (atPA), anticellules endothéliales (AECA), anti-fibroblastes et anti-cellules musculaires lisses vasculaires, ces derniers étant également détectés ou cours des HTAPi, qui pourraient jouer un rôle pathogène en favorisant le remodelage vasculaire [22,23]. Enfin, les mutations identifiées dans les formes héritables d’HTAP ne sont pas identifiées au cours des HTAP associées à la ScS ; c’est en particulier le cas pour BMPRII [24], endogline et plus récemment KCNA5 [25].

tome 43 > n89 > septembre 2014

Clinique Les manifestations cliniques de l’HTAP ne sont pas différentes dans les connectivites comparativement aux formes idiopathiques. Comme dans les formes idiopathiques, la première manifestation clinique de l’HTAP est une dyspnée d’effort. Les syncopes, hémoptysie et dysphonie (dans le cadre d’un syndrome d’Ortner) constituent des signes de gravité à ne pas méconnaître. L’examen clinique peut révéler un souffle systolique d’insuffisance tricuspide ou diastolique d’insuffisance pulmonaire, un éclat du B2 et des signes d’insuffisance cardiaque droite. Si certains signes cliniques non spécifiques orientent vers une HTAP comme des signes d’insuffisance cardiaque droite, une dyspnée, une asthénie, une douleur thoracique, des palpitations [26], la majorité des patients qui développent une HTAP associée à une connectivite sont peu symptomatiques, particulièrement du fait de la limitation de leurs activités. Les signes droits peuvent être masqués par des lésions de sclérose cutanée importantes. L’absence de signes spécifiques conduit à un retard diagnostique important.

Dépistage L’examen de référence pour poser le diagnostic d’HTAP est le cathétérisme cardiaque droit qui doit mesurer une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)  25 mmHg au repos,

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2

P Legendre, L Mouthon

Tableau II Prévalence de l’hypertension artérielle pulmonaire dans la sclérodermie systémique Auteur

Année de publication

Pays

Définition HTAP (cathétérisme cardiaque droit)

Prévalence (patients avec HTAP/population étudiée)

Mukerjee et al. [11]

2003

Royaume-Uni

PAPm > 25 mmHg au repos ou > 30 à l’effort et PCP < 14 mmHg

12 % (86/722)

Hachulla E, et al. [7]

2005

France

PAPm  25 mmHg au repos, ou  30 mmHg à l’effort avec une PCP < 15 mmHg

7,85 % (47/599)

Vonk, et al. [12]

2009

Pays-Bas

PAPm  25 mmHg au repos et PCP normale

9,9 % (113/1148)

Phung, et al. [13]

2009

Australie

PAPm  25 mmHg au repos, ou  30 mmHg à l’effort avec une PCP < 15 mmHg et résistance pulmonaire vasculaire > 240 dyn/s/cm 2

13 % (24/184)

Avouac, et al. [10]

2010

France et Italie

PAPm  25 mmHg au repos, ou  30 mmHg à l’effort avec une PCP < 15 mmHg en absence de fibrose pulmonaire

3,6 % (42/1165)

Coghlan et al. [8]

2013

Amérique du Nord, Europe, Asie

PAPm  25 mmHg au repos, ou  30 mmHg à l’effort avec une PCP < 15 mmHg

19 % (87/466)

Hsu et al. [9]

2014

Amérique du Nord

PAPm  25 mmHg au repos, ou  30 mmHg à l’effort avec une PCP < 15 mmHg

13,9 % (35/251)

PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; PCP : pression capillaire pulmonaire ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.

et une pression capillaire pulmonaire (PCP)  15 mmHg. Le dépistage de l’HTAP au cours de la ScS repose principalement sur la réalisation d’une échographie cardiaque trans-thoracique (ETT). L’amélioration du dépistage est probablement la clé de voûte permettant l’amélioration de la survie chez ces patients. Les patients ayant bénéficié d’un programme de dépistage ont d’ailleurs une meilleure survie à 8 ans (64 versus 17 %, p = 0,004) [27].

Examens de dépistage

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L’outil de dépistage préférentiel demeure l’ETT, qui permet la mesure de la fuite tricuspide en donnant une évaluation de taille et de fonction du ventricule droit. Font également partie intégrante de l’arsenal de dépistage de l’HTAP :  l’électrocardiogramme (ECG), avec la mise en évidence de signes d’hypertrophie ventriculaire (sensibilité 95 %, spécificité 100 % pour le dépistage de l’HTAP chez des patients sclérodermiques) [28] ;  les épreuves fonctionnelles respiratoires (EFR) avec mesures de la CVF, de la diffusion libre du monoxyde de carbone (DLCO) et réalisation d’un test de marche de 6 minutes ;  le dosage du NT-pro-BNP, avec un risque multiplié par 6 de développer une HTAP si son taux est élevé. Parmi les autres examens complémentaires, l’imagerie thoracique (radiographie ou tomodensitométrie) peut faire évoquer une HP devant une augmentation de calibre du tronc de l’artère pulmonaire, même si son apport principal est une aide au

diagnostic différentiel [28]. L’imagerie par résonance magnétique (IRM) cardiaque peut s’avérer intéressante pour détecter une HP avec une sensibilité de 59 % et une spécificité de 73 % et a des performances accrues en association avec l’ETT [29].

Stratégies de dépistage Une pratique de dépistage annuel systématique même chez les patients asymptomatiques a été proposée dans l’étude Itinéraire sclérodermie [7]. Lorsque la vitesse d’insuffisance tricuspidienne (VIT) est  3 m/s (correspondant à un gradient de pression entre l’oreillette droite et le ventricule droit > 36 mmHg et donc à une PAP systolique estimée > 40 mmHg si la pression de l’oreillette droite est estimée à 5 mmHg), le patient est suspect d’HP et un cathétérisme cardiaque droit doit être réalisé. Il en est de même si la VIT est comprise entre 2,8 et 3 m/s avec une dyspnée non expliquée par une autre cause [14] (figure 1). Dans un peu moins de 20 % des cas, la VIT n’est pas mesurable, parce qu’elle est faible ou que la fuite ne peut être parfaitement alignée. Dans ce cas, la vélocité d’une éventuelle fuite pulmonaire permet d’estimer la PAP moyenne ou diastolique. Il faut toujours rechercher des signes indirects d’HTP comme une dilatation des cavités droites, une veine cave inférieure non compliante à l’inspiration profonde ou un raccourcissement du temps d’accélération pulmonaire < 100 ms (délai entre le début du flux et son pic de vélocité). Dans cette étude, la prévalence de l’HTAP était de 7,85 % (tableau II) [7]. tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

Figure 1 Algorithme de dépistage de l’hypertension artérielle pulmonaire (HTAP) au cours de la sclérodermie systémique [14]

tome 43 > n89 > septembre 2014

Par la suite, il est conseillé, de réaliser chaque année une ETT et des EFR (dans le cadre de connectivites autres que la ScS) ; en cas d’apparition de symptomatologie évocatrice d’HTAP il est fortement recommandé de réaliser une ETT, des EFR et un dosage du NT-pro-BNP. Pour toute connectivite, la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit pour authentifier l’existence d’une HTAP par mesure de la PAPm est, elle aussi, soumise à conditions. Tout d’abord, les experts insistent sur le faible intérêt des tests de réversibilité par vasodilatateurs (le plus souvent NO) au cours de la ScS. Seuls les vrais répondeurs au NO peuvent tirer bénéfice d’un traitement par inhibiteur calcique à fortes doses. Cependant, les HTAP au cours des connectivites sont en immense majorité non répondeuses. La réalisation de ces tests n’est donc pas recommandée de manière systématique. Doivent bénéficier d’un cathétérisme droit pour mesure de la PAPm (figure 2) [11] :  les patients ayant une connectivite du spectre « sclérodermie » et/ou ayant une symptomatologie évocatrice d’HP et présentant en ETT, une fuite tricuspide de vitesse comprise en 2,5 et 2,8 m/s (soit un gradient trans-valvulaire tricuspide de 25 à 31 mmHg) ;  tout patient ayant une fuite tricuspide > 2,8 m/s mesurée en ETT ;  tout patient ayant une dilatation d’une des deux cavités cardiaques droites (plus grande diamètre de l’oreillette droite > 53 mm ou mesure de milieu de cavité du ventricule droit > 35 mm) sans critère de fuite tricuspide associé ;

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Plus récemment, une étude multicentrique menée par le groupe DETECT a évalué un algorithme de détection de l’HTAP dans une population de patients sclérodermiques à haut risque d’HTAP ayant bénéficié de manière systématique d’une mesure de la PAPm par cathétérisme cardiaque droit. Il apparaît que 19 % des ScS à haut risque d’HTAP (ScS évoluant depuis plus de 3 ans et DLCO < 60 % de la valeur prédite) ont réellement une HTAP mesurée par cathétérisme droit. L’algorithme proposé dans DETECT s’appuie sur des critères cliniques simples (CVF prédite/DLCO prédite, présence passée ou actuelle de télangiectasies, anticorps anti-centromère, NT-pro-BNP sérique, uricémie, déviation axiale droite à l’ECG) puis sur des données échographiques (surface de l’oreillette droite et vitesse de régurgitation tricuspidienne) et proposait la réalisation d’une mesure invasive de PAPm dans 62 % contre 40 % quand les recommandations de la Société européenne de cardiologie étaient appliquées, permettant de diminuer le taux de faux négatifs à 4 % versus 29 % [8]. Ces données plaident en faveur d’un dépistage de l’HTAP par cathétérisme cardiaque probablement plus large dans la ScS que pour les autres connectivites. L’algorithme DETECT devra être validé dans une étude prospective. Des recommandations ont été publiées en décembre 2013 sur les nouvelles stratégies de dépistage des HTAP dans le suivi de patients atteints de connectivites [11]. L’évaluation initiale des patients ayant une connectivite entrant dans le spectre « Sclérodermie », symptomatiques ou non, doit comporter : la réalisation d’EFR avec mesure de la DLCO, une ETT et une mesure du taux de NT-pro-BNP sanguin.

P Legendre, L Mouthon

Figure 2 Recommandations pour la réalisation d’une mesure de PAPm par cathétérisme droit dans le suivi des connectivites PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire ; ScS : sclérodermie systémique ; ETT : échocardiographie trans-thoracique ; EFR : épreuves fonctionnelles respiratoires ; CVF : capacité vitale forcée ; DLCO : diffusion libre du monoxyde de carbone ; OD : oreillette droite ; VD : ventricule droit. Adapté d’après [11].





les patients symptomatiques avec des EFR montrant un ratio de CVF prédite/DLCO prédite > 1,6 et/ou une DLCO < 60 % de la DLCO prédite, si l’ETT ne révèle pas de dysfonction systolique, diastolique, de valvulopathie majeure ou de signes d’HP ; tout patient ayant un dosage de NT-pro-BNP deux fois supérieur à la normale associé à un ratio de CVF prédite/DLCO prédite > 1,6 et/ou une DLCO < 60 % de la DLCO prédite, en l’absence d’anomalie ETT.

Pronostic

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La mortalité des patients ayant une HTAP associée à une connectivite est plus élevée que celle des malades ayant une HTAPi. Dans une étude de Kawut et al., la survie à un an était de 55 % en cas d’HTAP associée à une ScS contre 84 % dans les formes idiopathiques [30]. Parmi les raisons pouvant contribuer à un pronostic plus mauvais de l’HTAP associée à la ScS comparativement à l’HTAPi, on trouve un âge de début plus élevé, la présence d’une cardiopathie gauche, une atteinte plus importante du ventricule droit, l’existence d’une atteinte interstitielle pulmonaire sous-

jacente, une atteinte musculo-squelettique et la fréquence plus élevée de la maladie veino-occlusive pulmonaire [31].

Lupus érythémateux systémique (LES) Le LES est une maladie systémique, protéiforme, potentiellement sévère en l’absence de traitement qui touche avec prédilection la femme en période d’activité génitale et caractérisée par l’existence d’anticorps antinucléaires (AAN). La prévalence du LES diffère selon les ethnies mais est estimée à environ 1 pour 2000/1 pour 3000 habitants. Le diagnostic de LES repose sur des critères définis par l’American College of Rheumatology (ACR) (encadre´ 1) [32]. La prévalence de l’HTAP dans le LES est actuellement très mal documentée. En effet, elle varie entre 0,5 et 17,5 % [33] mais aucune étude de large envergure n’est disponible basée sur la réalisation d’un cathétérisme droit. Au cours du LES, la détection d’anticorps antiphospholipide et/ou anti-cardiolipine apparaît associée à un risque accru de survenue d’une HTAP [34], sans que les patients remplissent pour autant les critères diagnostiques d’un authentique syndrome des anti-phospholipides (SAPL) associé. En outre, l’HTAP est associée dans le LES à la présence d’anticorps tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites

Encadre´ 1 Critères diagnostiques du lupus érythémateux systémique selon le Collège américain de rhumatologie définis en 1982, modifiés en 1997 [69] Au moins 4 critères, consécutifs ou simultanés, sont nécessaires pour affirmer le diagnostic – Éruption malaire en ailes de papillon. – Lupus discoïde. – Photosensibilité. – Ulcérations buccales ou nasopharyngées. – Polyarthrite non érosive. – Pleurésie ou péricardite. – Atteinte rénale : protéinurie > 0,5 g/24 h ou cylindres urinaires. – Atteinte neurologique (en l’absence de médicaments inducteurs) : convulsions ou psychose. – Atteinte hématologique : 

anémie hémolytique ;



ou leucopénie < 4000/mm3 constatée au moins à deux reprises ;



ou lymphopénie < 1500/mm3 constatée au moins à deux reprises ;



ou thrombopénie < 100 000/mm3 en l’absence de cause médicamenteuse.

LES, des myopathies inflammatoires idiopathiques et de la polyarthrite rhumatoïde. La prévalence de ces connectivites mixtes est mal connue en France ; elle a été évaluée à 1/37 000 au Japon et 3,8/100 000 en Norvège. Les critères diagnostiques qui semblent les plus adaptés en pratique clinique sont ceux décrits par Alarcon-Segovia [37] :  un critère sérologique : présence d’anticorps anti-ribonucléoprotéine (RNP) à un titre élevé (> 1 : 1600 en hémagglutination, ou > à 1 : 64 – 1 : 128 en immunofluorescence) ;  des critères cliniques : tuméfaction des mains, synovite, myosite, phénomène de Raynaud, acrosclérose avec ou sclérose cutanée proximale. Le diagnostic de connectivite mixte peut être retenu si le critère sérologique et au moins trois critères cliniques sont remplis (exception faite de la triade tuméfaction des mains– acrosclérose–phénomène de Raynaud, qui nécessite un critère supplémentaire pour permettre la distinction avec une ScS). La survenue d’une HTAP au cours des connectivites mixtes est estimée entre 10 et 45 % des cas [38], mais ces chiffres reposent sur de petites séries et sont très probablement surévalués. L’HTAP peut s’associer à des lésions histologiques particulières : fibrose intimale, thromboses ou vasculopathie plexiforme [39]. On note également l’existence d’AECA [40]. Les HTAP des connectivites mixtes, comme les HTAP du LES, semblent sensibles aux immunosuppresseurs.

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

– Désordre immunologique : anticorps anti-ADN natif ;



ou anticorps anti-Sm ;



ou présence d’anticorps anti-phospholipides :  soit anticorps anti-cardiolipine,  soit anticoagulant circulant lupique,  soit fausse sérologie syphilitique.

– Anticorps antinucléaires à taux anormal (en l’absence de médicaments inducteurs).

anti-RNP, de facteur rhumatoïde et d’une concentration plasmatique élevée d’ET-1. Les autres facteurs associés avec le développement d’une HTAP sont le sexe féminin et le jeune âge, comme le suggère l’analyse du registre anglais REVEAL (Registry to Evaluate Early and Long-Term Pulmonary Arterial Hypertension Disease Management) [35]. Le phénomène de Raynaud n’est retrouvé que dans 14 % des HTAP compliquant un LES. La survie a trois ans des patients porteur d’une HTAP dans l’évolution d’un LES varie de 74 % [36] à 94 % [35] selon les séries. Les femmes enceintes qui développent une HTAP constituent la population plus à risque de complication.

Connectivites mixtes Les connectivites mixtes ou syndrome Sharp associent des manifestations cliniques observées au cours de la ScS, du tome 43 > n89 > septembre 2014

Syndrome de Goujerot-Sjögren (SGS) Le SGS est une pathologie auto-immune chronique qui se caractérise par un dysfonctionnement et une destruction des glandes exocrines, associés à un infiltrat lymphocytaire et à une hyperréactivité immunologique. La prévalence du SGS primitif dans la population générale varie entre 1 et 9 cas pour 10 000 (0,01–0,09 %) habitants [41]. Les femmes sont plus fréquemment touchées par cette maladie, avec un âge moyen au diagnostic de 40 à 60 ans (sex-ratio F/H = 9/1). Le SGS peut être primitif ou secondaire à une autre connectivite. Pour affirmer le diagnostic de SGS primitif, le malade doit présenter quatre critères, dont au moins un biologique ou histologique, parmi les suivants : syndrome sec subjectif ou objectif ; syndrome sec oculaire subjectif ou buccal objectif ; test de Schirmer < 5 mm mm à 5 min (ou score > 4 sur le test au Rose Bengale) ; flux salivaire < 0,10 mL/min (ou sialographie parotidienne ou scintigraphie parotidienne anormale) ; biopsie des glandes salivaires accessoires de grade 3 ou 4 de Chisholm ; présence d’anticorps anti-SSA ou anti-SSB [42]. La survenue d’une HTAP dans l’évolution d’un SGS est exceptionnelle ; dans une revue de la littérature de 28 cas [43], on peut noter que les femmes d’environ 50 ans sont majoritaires, avec une dyspnée de stade III ou IV de NYHA, attestant d’une forme sévère. Au cours du SGS, l’HTAP est associée à la mise en évidence d’une hypergammaglobulinémie, d’anticorps anti-RO/SSA, anti-RNP et/ou de facteur rhumatoïde. La survie à 3 ans est estimée à 66 % [43].

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Autres connectivites Nous n’aborderons pas ici les très rares cas d’HTAP associées à la polyarthrite rhumatoïde, correspondant à une association probablement fortuite, ou les HTAP associées aux dermatomyosites et polymyosites qui restent très rares en dehors d’un syndrome de chevauchement entre une myosite et une autre connectivite.

Traitement La survenue d’une HTAP dans l’histoire naturelle d’une connectivite rend son traitement d’autant plus complexe qu’il est spécifique et se surajoute au traitement de la maladie de fond. En fonction du type de connectivite, il faudra envisager un traitement spécifique de l’HTAP comme dans les formes idiopathiques, en utilisant les 3 classes thérapeutiques actuellement disponibles : analogues de prostacycline, antagonistes des récepteurs de l’endotheline-1 (ET-1) et inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5, comme c’est le cas par exemple dans la ScS ; ou envisager de proposer un traitement de fond de la connectivite, associant corticoïdes et immunosuppresseurs, en association éventuelle au traitement spécifique de l’HTAP, comme c’est le cas dans LES ou les connectivites mixtes.

Traitement de l’HTAP associée à la ScS

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Mesures communes L’anticoagulation est classiquement proposée de manière systématique dans l’HTAPi, sur la base d’une étude rétrospective ancienne, car elle prévient les thromboses in situ et améliore la survie des patients ayant une HTAPi [44]. Jusque très récemment cette attitude était appliquée aux patients ayant une HTAP associée à une connectivite. Cependant, au cours de la ScS, du fait du reflux gastro-oesophagien et des télangiectasies digestives, des saignements digestifs peuvent survenir, amenant à prescrire très prudemment les anticoagulants dans cette situation. Dans un travail rétrospectif récent du registre Européen des HTAP, il a été mis en évidence un bénéfice en termes de survie lié à l’anticoagulation dans l’HTAPi mais pas dans les autres formes d’HTAP [45]. Si les recommandations internationales proposent une anticoagulation dans l’HTAP sévères (dypsnée NYHA III ou IV) associées aux connectivites [46], avec une cible INR entre 1,5 et 2,5, celle-ci doit être discutée prenant un compte le risque de saignement important chez ces patients (19 %), en particulier au cours de la ScS [47]. L’oxygénothérapie est toujours nécessaire lorsque l’hypoxémie est inférieure à 60 mmHg au repos ou en cas de désaturation à l’effort. La saturation en oxygène doit, en toutes circonstances, rester supérieure à 90 %. Toute hypoxie sévère doit amener à rechercher un mécanisme thrombotique ou thromboembolique associé. On insistera sur l’intérêt d’un sevrage tabagique. Les diurétiques, associés au régime hyposodé, réduisent la surcharge hydrosodée et sont donc très utiles en cas de

décompensation cardiaque droite. On préfère généralement l’association furosémide et spironolactone. La prescription doit être prudente au départ pour éviter une hypovolémie qui pourrait faire chuter le débit cardiaque. On peut également adjoindre un traitement par digoxine si une arythmie complète par fibrillation auriculaire complique l’évolution de l’HTAP et majore la dysfonction cardiaque droite. L’utilisation d’inhibiteurs calciques à forte dose dans le traitement de l’HTAP des connectivites ne s’envisage que dans les exceptionnels cas où il existe un test de vasoréactivité au NO positif lors du cathétérisme cardiaque (baisse de 20 % de la PAPm et sous 40 mmHg sans chute de l’index cardiaque). Cette situation correspond à environ 1 % des cas d’HTAP associée à la ScS. La règle est donc de ne pas utiliser d’inhibiteur calcique dans la prise en charge des HTAP associées à la ScS. En revanche, chez les patients ayant une ScS, on tolère de continuer le traitement par inhibiteurs calciques qui permet de diminuer la sévérité du phénomène de Raynaud. Traitements médicaux spécifiques Les traitements spécifiques de l’HTAP n’ont pour la plupart pas été évalués spécifiquement dans les HTAP associées aux connectivites mais dans des études incluant des HTAPi ou associées à la ScS. Ainsi, ils sont utilisés de la même façon que dans l’HTAPi. Analogues de la prostacycline Les analogues de la prostacycline ont une action vasodilatatrice et antiproliférative sur la cellule musculaire lisse vasculaire pulmonaire. La molécule la plus anciennement utilisée est l’époprosténol, administrée par voie intraveineuse en continu sur une voie veineuse centrale, réservée de ce fait aux patients ayant une forme sévère d’emblée ou non contrôlée par les thérapeutiques orales. C’est le seul traitement à avoir été évalué au cours d’une étude prospective randomisée et à montrer un bénéfice fonctionnel (respiratoire et hémodynamique) sans amélioration dans la survie dans l’HTAP associée à la ScS [48]. Dans cette étude, 111 patients étaient randomisés en deux bras : époprosténol associé aux traitements conventionnels ou traitements conventionnels seuls, le critère de jugement principal était la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 minutes. Après 12 semaines de traitement par époprosténol la distance moyenne parcourue s’allongeait (316 m versus 270 m initialement) comparée au groupe contrôle pour laquelle elle diminuait (192 m versus 240 m initialement). Le treprostinil est un dérivé de la prostacycline qui s’administre par sous-cutanée. Cette molécule a été évaluée au cours d’une étude randomisée prospective, dans les HTAP associées aux connectivites par Oudiz RJ et al. [49], montrant une augmentation de 25 m la distance moyenne parcourue au test de marche de 6 minutes après 12 semaines de traitement et un index cardiaque amélioré de + 0,2  0,08 L/min/m2 comparé au placebo. Cependant la population de tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites

Antagonistes des récepteurs de l’endotheline-1 Les récepteurs à l’ET-1, ETRa et ETRb, agissent sur l’endothélium et sont responsables de la vasoconstriction et de la prolifération endothéliale. Actuellement, trois inhibiteurs des récepteurs à l’ET-1 sont disponibles sur le marché. Tous les trois s’administrent par voie orale. Le bosentan est antagoniste non sélectif des récepteurs de l’ET1, utilisé dans le traitement des HTAP associées à une dyspnées de stade NYHA > I [52]. Il est rapporté une amélioration fonctionnelle de 25 % du test de marche de 6 minutes chez des patients traités par bosentan (TracleerW) pour une HTAP associée à une connectivite [53]. Le bosentan est utilisé à la posologie de 62,5 mg 2 fois par jour pendant 4 semaines, augmentée ensuite à 125 mg 2 fois par jour. Une cytolyse hépatique survient dans 7 % des cas, le plus souvent modérée, qui peut cependant contraindre à l’arrêt du traitement dans la moitié des cas [54]. Le bosentan est, dans les recommandations de l’European League Against Rheumatism (EULAR), le tome 43 > n89 > septembre 2014

traitement de première ligne chez les patients ayant une HTAP associée à la ScS [55]. Le bosentan a également une efficacité thérapeutique sur la prévention de la survenue de nouveaux ulcères digitaux chez les patients sclérodermiques ayant des ulcère digitaux récidivants [56]. L’ambrisentan est un inhibiteur des récepteurs de l’ET-1 spécifique du récepteur ETRa. Ce traitement a une efficacité démontrée dans l’HTAPi et dans l’HTAP associée aux connectivites, à l’infection VIH ou aux anorexigènes dans deux études prospectives randomisées en double aveugle [57,58]. Ce traitement s’administre à la posologie de 5 mg/j par voie orale et est bien toléré. Le macitentan (OpsumitW) est un inhibiteur tissulaire des récepteurs de l’ET-1 avec des propriétés de liaison aux récepteurs durables, conséquence d’une haute affinité. La tolérance de la molécule est excellente. Dans l’étude SERAPHIN, une étude de phase III à long terme, le macitentan réduit de 45 % la morbidité et la mortalité par rapport au placebo, permettant l’obtention d’améliorations durables de la capacité d’exercice à long terme. L’amélioration hémodynamique observée n’était pas dépendante des traitements de l’HTAP préalablement administrés ou de la classe de dyspnée. Dans cette étude, un tiers des patients avait une HTAP associée à une connectivite. Le critère principal de jugement était la survenue d’un décès ou la nécessité d’une transplantation pulmonaire, d’une atrioseptotomie, d’un autre traitement vasodilatateur intraveineux ou d’une dégradation de l’HTAP. L’analyse en sousgroupe des 224 cas d’HTAP associées aux connectivites n’a pas permis de montrer une réduction significative de morbidité ou de mortalité, à la fois dans la comparaison macitentan 3 mg versus placebo (26 événements sur 70 versus 31/82, p = 0,28), qu’avec un dosage de 10 mg (20/73, p = 0,84) [59]. En octobre 2013, le macitentan administré à la dose de 10 mg une fois par jour par voie orale a reçu sa première approbation globale aux États-Unis, suivis de près par le Canada. Inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5 Le sildénafil est le chef de file des inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5. Il favorise la vasodilatation médiée par le NO et le GMPc. Galiè et al. ont démontré, au cours d’une étude prospective contrôlée randomisée incluant 278 cas d’HTAP (84 patients porteurs de connectivites dont 38 de ScS), l’efficacité du sildénafil en allongeant la distance moyenne de marche au test de 6 minutes avec un effet dose : +13 % à la dose de 20 mg  3/jour, +13,3 % à la dose de 40 mg  3/ jour et +14,7 % à la dose de 80 mg  3/jour (p < 0,001) [60]. Cet allongement significatif de la distance parcourue est également perçu dans le sous-groupe des HTAP liées aux connectivites mais uniquement pour les doses de 20 et 40 mg. La posologie retenue dans l’AMM est de 20 mg 3 fois par jour [60]. Un autre inhibiteur de la phosphodiestérase de type 5, le taladafil, administré en une prise par jour, a obtenu une AMM aux États-Unis et

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l’étude n’était composée que de 55 patients sclérodermiques sur les 90 étudiés, les autres avaient un LES ou une connectivite mixte, pathologies plus sensibles au traitement médical. L’utilisation du treprostinil au cours de la ScS peut être compliquée du fait des complications au site des injections sous-cutanées, et chez ces patients la voie intraveineuse est désormais disponible après des études de tolérance notamment en cas d’HTAP compliquant une connectivites. Tapson et al. rapportent une bonne tolérance du treprostinil intraveineux chez 16 patients atteints d’HTAP dont 6 porteurs de connectivites [50]. Les auteurs observent une amélioration du test de marche de 6 minutes avec une distance moyenne passant de 331 à 407 m (p < 0,001) cependant l’analyse dans le sous-groupe des connectivites n’est pas significative [49,50]. Cette molécule peut également être administrée sous forme inhalée (TyvasoW). L’iloprost est un analogue de prostacycline stable pouvant être administré en aérosols ce qui lui donne une meilleure spécificité pour la circulation pulmonaire. Cependant, il nécessite des administrations répétées, jusqu’à 6 à 9 aérosols par jour et n’est de ce fait pas facile d’utilisation. Beraprost et selexipag sont deux nouvelles molécules de cette famille qui ne sont pas encore disponibles sur le marché. Les résultats obtenus très récemment avec le selexipag, traitement oral, dans une étude de phase III, en cours de publication, ayant inclus plus de 1100 patients sont très encourageants, ce traitement s’accompagnant d’une réduction de 39 % de la morbi-mortalité comparativement à un placebo dans une étude prospective randomisée [51]. Les effets secondaires principaux des analogues de la prostacycline sont : céphalées, flushs et nausées. Des infections peuvent survenir sur la voie veineuse centrale utilisée pour administrer l’époprosténol, ce d’autant que le patiente aurait des lésions cutanées sous-jacentes (ScS) ou un traitement corticoïde et/ou immunosuppresseur associé.

Mise au point

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en Europe en 2009 ; 405 patients porteurs d’HTAP, dont 95 associés à une connectivite, ont été inclus dans une étude de phase III comparant différents dosages de taladafil au placebo. L’analyse en sous-groupe révèle une amélioration significative du test de marche de 6 minutes aux doses de 20 et 40 mg/jour [61]. Ces différents médicaments ont donc prouvé leur efficacité dans le traitement de l’HTAP idiopathique et associée aux connectivites, particulièrement la ScS [62]. Nouvelles classes thérapeutiques L’imatinib, un inhibiteur de tyrosine kinase, a été rapporté comme pouvant améliorer le traitement de l’HTAP d’un patient ayant une forme réfractaire à une trithérapie [63]. Bien que le résultat de l’étude de phase III soit positif sur le critère principal dans l’HTAP, l’imatinib n’obtiendra pas d’autorisation de mise sur le marché, compte tenu de la mauvaise tolérance de ce traitement et de la disponibilité d’autres molécules mieux tolérées dans cette indication. L’étude de phase III, incluait 202 patients dont 59 atteints de connectivites. L’analyse dans le sous-groupe des connectivites retrouvait une diminution significative des résistances vasculaires pulmonaires chez les patients traités par imatinib [64,65]. Stimulateurs de la guanylate cyclase De nouvelles molécules sont apparentées aux inhibiteurs de la phosphodiestérase de type 5, les stimulateurs de la guanylate cyclase, dont le Riociguat, qui augmente la production de GMPc et favorise ainsi l’action du NO. Cette molécule est depuis peu utilisée aux États-Unis dans le traitement des HTAP et HP de groupe IV. Dans une l’étude récente de phase III, le Riociguat à la dose de 2,5 mg permet une amélioration de 30 m au test de marche de 6 min avec chez les patients porteurs d’une HTAP avec un effet conservé dans le sous-groupe des HTAP liées aux connectivites qui constituent environ 25 % de la population de

l’étude (la proportion de patients ayant une ScS n’est pas rapportée) [66]. Traitements combinés L’association de ces différentes thérapies est discutée mais il semblerait y avoir un bénéfice à associer le treprostinil en forme inhalé au bosentan ou au sildénafil [67]. Des combinaisons de deux ou plusieurs molécules de classes différentes sont recommandées pour les patients en classe III-VI de la NYHA qui ne répondent pas au traitement spécifique de l’HTAP, ainsi que pour les patients en classe II qui s’aggravent sous un traitement par monothérapie. Si l’état clinique du patient n’est pas amélioré malgré l’addition d’une deuxième molécule, une trithérapie peut être proposée (figure 3) [67].

Spécificité des HTAP liées aux autres connectivites Concernant le LES, les mesures communes au traitement des autres HTAP se calque sur celui de la ScS avec une nuance concernant l’anticoagulation qui est devient indispensable en cas de SAPL associé. Idem pour l’utilisation de vasodilatateurs qui n’a pas fait l’objet d’étude spécifique chez les patients lupiques avec des effectifs souvent trop petits dans les cohortes. La principale spécificité des HTAP liées aux connectivites est leur réponse aux traitements immunosuppresseurs qui permet une amélioration dans 50 % des cas à la fois chez les patients porteurs de LES ou de connectivites mixtes [68]. Trois études rétrospectives ont évalué le bénéfice du traitement immunosuppresseur (associant corticoïdes et cyclophosphamide) en association à un traitement vasodilatateur dans l’HTAP associée aux connectivites. Miyamichi-Yamamoto et al. ont mis une évidence une diminution significative de la PAPm après traitement immunosuppresseur intensif (de 40  9 à 29  11 mmHg, p < 0,01) chez 13 patients ayant

Figure 3 Algorithme de prise en charge de l’HTAP liés au connectivites [67]

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NYHA : score de dyspnée selon NYHA ; VD : ventricule droit ; TM6M : test de marche de 6 minutes, IC : index cardiaque, ET-1 R : récepteur de l’endotheline ; IPDE-5 : inhibiteur de la phospodiestérase de type 5 ; TTT : traitement ; PO : per os ; HTAP : hypertension artérielle pulmonaire.

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Hypertension artérielle pulmonaire des connectivites

une HTAP liées à une connectivite dont 8 LES [69]. Six patients ont vu leur PAPm se normaliser. Il existait également une tendance à la baisse des résistances vasculaires pulmonaires. Dans la série de Sanchez et al., étude rétrospective sur 28 patients porteur d’une HTAP liée aux connectivites, 8 (29 %) patients étaient répondeurs (5 LES et 3 connectivites mixtes) au traitement immunosuppresseur seul (cyclophosphamide et corticoïdes ou corticoïdes seuls). La réponse était définie comme l’obtention d’une dyspnée stade NYHA avec une normalisation hémodynamique cardiaque droite, sans ajout de traitement vasodilatateur. Aucun des patients porteurs de ScS n’était répondeur. Les répondeurs avaient une meilleure survie que les non répondeurs [70]. Jais et al. retrouvent dans une série rétrospective de 16 HTAP associée à une connectivite non sclérodermique, 50 % de répondeurs à un traitement de première ligne par immunosuppresseurs, avec une amélioration significative du test de marche de 6 minutes et une diminution de la PAPm. Chez les patients lupiques avec une maladie peu sévère, le traitement immunosuppresseur seul pourrait suffire [68]. Il ressort de ces études que seuls les patients ayant une HTAP associée au LES ou ayant une connectivite mixte sont améliorés par un traitement immunosuppresseur. Une approche immunosuppressive n’est en revanche pas recommandée dans l’HTAP associée à la ScS. Sanchez et Jais ont donc au travers de leurs études proposé des recommandations pour la prise en charge des HTAP liées aux connectivites mixtes et au LES [68,70] :  les patients souffrant d’une dyspnée NYHA I/II ou III associé à un index cardiaque > 3,1 litres/minute/m2 peuvent bénéficier d’un traitement par glucocorticoïdes (0,5–1 mg/kg/jour pour 4 semaines puis décroissance) et cyclophosphamide (500 à 600 mg/m2 par mois) pour 6 mois. En cas de nonréponse, le traitement est stoppé et remplacé par un traitement vasodilatateur conventionnel ;  les patients ayant une HTAP plus sévère : dyspnée NYHA III et Index cardiaque  3,1 litres/minute/m2 ou NYHA IV, doivent bénéficier à la fois d’un traitement immunosuppresseur (selon le schéma précédent) et d’un traitement vasodilatateur spécifique. Par ailleurs, chez les répondeurs, le risque de rechute peut être prévenu par la prise, à la suite du traitement par cyclophosphamide, d’un traitement d’entretien par prednisone, en

association au mycophénolate mofetil ou à l’azathioprine [68,70].

Chirurgie L’atrioseptostomie est un geste palliatif, parfois proposés chez le patient réfractaire aux traitements actuels ou en attente d’une transplantation pulmonaire dans les formes sévères, en particulier au cours des HTAPi. La transplantation pulmonaire demeure le traitement de dernier recours en cas d’HTAP réfractaire au traitement médical [68]. La survie globale à 2 ans des patients transplantés pulmonaires pour une HTAP compliquant une ScS est de 62 % et donc proche de celles des patients transplantés pour une HTAPi (63 %) ou pour une fibrose pulmonaire idiopatique (67 %) [71]. Les transplantations sont le plus souvent bipulmonaires voire coeur-poumon en cas de cardiopathie associée et beaucoup plus rarement monopulmonaires qui sont grevées d’un taux d’échec plus important. La sélection des patients ayant une HTAP associée à une connectivite candidats à une transplantation pulmonaire doit être rigoureuse du fait de comorbidités quelquefois lourdes. Ainsi, au cours de la ScS, une autre atteinte viscérale grave de la ScS constitue une contre-indication à la transplantation, de la même manière qu’une atteinte oesophagienne sévère et/ou une maladie ulcéreuse digitale sévère [72].

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

Conclusion La ScS, et dans une moindre mesure le LES et les connectivites mixtes, sont les connectivites les plus fréquemment concernées par la survenue d’une HTAP. En raison d’un pronostic sombre, le diagnostic d’HTAP doit être précoce. Le dépistage systématique de tous les patients ayant une connectivites avec des caractères « sclérodermiformes » est donc indispensable d’autant plus qu’il améliore considérablement la survie des patients. Le pronostic de l’HTAP associée aux connectivites, s’il semble s’améliorer avec la diversification de l’arsenal thérapeutique, reste sévère, et l’évaluation des associations médicamenteuses ainsi que de nouvelles molécules devraient permettre d’améliorer le pronostic. Déclaration d’intérêts : P.L déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. L.M. : consultant pour Actelion pharmaceuticals, Pfizer and Lilly.

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Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne