Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/lpm www.sciencedirect.com

Presse Med. 2014; 43: 970–980 ß 2014 Elsevier Masson SAS Tous droits réservés.

Dossier thématique

Hypertension pulmonaire et maladies hépatiques Laurent Savale1,2,3, Caroline Sattler1,2,3, Olivier Sitbon1,2,3

1. University Paris–Sud, faculté de médecine, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 2. Service de pneumologie, département hospitalo-universitaire (DHU) thorax innovation (TORINO), centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère, hôpital de Bicêtre, AP–HP, 94270 Le Kremlin-Bicêtre, France 3. Centre chirurgical Marie-Lannelongue, laboratoire d’excellence (LabEx) en recherche sur le médicament et l’innovation thérapeutique (LERMIT), UMR_S 999, Inserm, 92350 Le Plessis-Robinson, France

Correspondance : Disponible sur internet le : 20 août 2014

Laurent Savale, Hôpital universitaire de Bicêtre, service de pneumologie, 78, rue du Général-Leclerc, 94275 Le Kremlin-Bicêtre, France. [email protected]

Key points Pulmonary hypertension in liver diseases

970

Portopulmonary hypertension (PoPH) is defined by the combination of portal hypertension and precapillary pulmonary hypertension (mPAP  25 mmHg, PCWP < 15 mmHg and PVR > 3 Wood units). PoPH is characterised by pathobiological mechanisms that are similar to other forms of pulmonary arterial hypertension. Prevalence of PoPH is estimated at 0.5–5% among patients with portal hypertension with or without cirrhosis. Treatment strategies most commonly employed for PoPH patients are based on recommendations for idiopathic PAH management. Indeed, the choice of specific PAH treatment must take account the severity of the underlying liver disease. Prognosis of PoPH patients is dependent on both the severity of PAH and of the underlying liver disease. PoPH may be a contraindication for orthotopic liver transplantation (OLT) if mean pulmonary arterial pressure is > 35 mmHg associated with severe right ventricular dysfunction or high level of pulmonary vascular resistance (> 3–4 Wood units). Bridge therapy with specific PAH therapies should be consid-

Points essentiels L’hypertension portopulmonaire (HTPoP) se définit par l’association d’une hypertension portale et d’une hypertension artérielle pulmonaire précapillaire (PAPm  25 mmHg, Pcp < 15 mmHg et RVP > 3 unités Wood [UW]). Elle présente les mêmes caractéristiques anatomopathologiques que l’HTAP idiopathique. Sa prévalence chez les patients cirrhotiques ou souffrant d’hypertension portale extrahépatique isolée se situe entre 0,5 et 5 %. Les patients atteints d’HTPoP sont traités selon les recommandations de prise en charge de l’HTAP idiopathique malgré l’absence d’essais contrôlés randomisés confirmant le bienfondé de cette extension d’indication. Le choix du traitement spécifique de l’HTAP doit néanmoins tenir compte de la maladie hépatique sous-jacente et de sa sévérité. La survie du patient atteint d’HTPoP dépend aussi bien de la sévérité hémodynamique de l’HTAP que de la sévérité de la cirrhose. L’HTPoP peut être une contre-indication à la transplantation hépatique si la PAPm est > 35 mmHg associée à une dysfonction ventriculaire droite sévère ou à un niveau de RVP trop élevé

tome 43 > n89 > septembre 2014 http://dx.doi.org/10.1016/j.lpm.2014.07.010

Hypertension pulmonaire et maladies hépatiques

ered in those patients in an attempt to improve pulmonary hemodynamic and thereby allow OLT with acceptable risk. Recent data suggest that stabilize, improve or cure PoPH seems to be possible by combining specific PAH therapies and liver transplantation in selected patients. Clinical and experimental evidences suggest that IFN therapy may be a possible risk factor for PAH.

(> 3–4 UW). Dans ce cas, un traitement spécifique de l’HTAP doit être initié dans le but d’obtenir des paramètres hémodynamiques acceptables pour la réalisation d’une transplantation hépatique. Des données récentes ont montré que stabiliser, améliorer voire guérir l’HTPoP semble être un objectif réalisable en combinant traitements spécifiques de l’HTAP et transplantation hépatique chez des patients sélectionnés. Des études cliniques et expérimentales suggèrent que l’interféron alpha, utilisé dans le traitement de l’hépatite C, pourrait être un facteur de risque possible d’HTAP.

Introduction

Physiopathologie et caractéristiques anatomopathologiques

tome 43 > n89 > septembre 2014

Le foie est un organe unique situé en série entre le système porte et le système cave. Il reçoit tous les effluents veineux du système porte, joue un rôle de filtre puis dirige ses métabolites dans la circulation cave puis pulmonaire avant la perfusion de tout autre organe. En cas d’hypertension portale, l’endothélium vasculaire pulmonaire peut être directement lésé par les médiateurs synthétisés par le foie cirrhotique, d’une part, et/ou les effluents du système porte via les anastomoses porto-caves. Ces modifications physiologiques sont à l’origine des anomalies vasculaires pulmonaires observées au cours de l’hypertension portale. Un certain nombre d’observations cliniques et fondamentales confirment que le foie et le système porte régulent la vasoréactivité et l’angiogénèse des deux circulations, pulmonaire et systémique. L’HTPoP appartient au groupe 1 de la classification des hypertensions pulmonaires, mise à jour en 2013 lors du congrès de Nice [5]. Elle présente donc les mêmes caractéristiques anatomopathologiques que l’HTAP idiopathique, soit une muscularisation des artères pulmonaires de petit calibre, associées à une hypertrophie de la media avec ou sans fibrose de l’intima, de la thrombose in situ et des lésions plexiformes [6]. La physiopathologie de l’HTPoP reste mal comprise. L’agression de l’endothélium vasculaire pulmonaire provoquée par l’hypertension portale, la cirrhose éventuelle et l’inflammation pourrait être l’élément déclencheur de la maladie. De plus, l’hyperdébit cardiaque dû à l’hypertension portale participerait à l’activation de l’endothélium pulmonaire par un mécanisme de shear stress. Cette dysfonction endothéliale favoriserait chez une minorité de patients, présentant par ailleurs d’autres facteurs prédisposant génétiques ou environnementaux, une prolifération cellulaire et un remodelage vasculaire pulmonaire anormal. Ces anomalies vasculaires pulmonaires aboutissent progressivement à une augmentation des résistances vasculaires pulmonaires puis à une défaillance cardiaque droite.

971

Les anomalies pulmonaires sont fréquentes chez les patients souffrant d’hypertension portale. Deux tiers des candidats à une transplantation hépatique se plaignent de dyspnée [1–3]. Certaines de ces anomalies respiratoires sont en rapport avec des maladies pulmonaires spécifiques mais indépendantes de l’hypertension portale (bronchopneumopathie chronique obstructive, asthme. . .). D’autres sont associées à des anomalies hépatiques spécifiques dues à une maladie causale commune (emphysème et déficit en alpha-1-antitrypsine, fibrose pulmonaire et cirrhose biliaire primitive. . .). L’hydrothorax hépatique est la conséquence directe d’un passage transdiaphragmatique de l’ascite vers la cavité pleurale. Enfin, deux maladies vasculaires pulmonaires peuvent compliquer l’évolution d’une hypertension portale : le syndrome hépatopulmonaire et l’hypertension portopulmonaire (HTPoP). L’HTPoP se définit par l’association d’une hypertension portale (en présence ou non d’une insuffisance hépatocellulaire) et d’une hypertension artérielle pulmonaire (HTAP), caractérisée par une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)  25 mmHg et une pression artérielle pulmonaire occluse (PAPO) < 15 mmHg. Les recommandations de l’European Respiratory Society incluent dans la définition de l’HTPoP un niveau de résistances vasculaires pulmonaires (RVP) supérieur à 3 unités Wood (UW) [4]. Elle est la conséquence d’un remodelage vasculaire pulmonaire semblable à celui observé dans l’HTAP idiopathique. Elle se distingue ainsi des élévations dites « passives » des pressions pulmonaires favorisées par le syndrome hyperkinétique ou la rétention hydrosodée liés à la maladie hépatique sous-jacente et caractérisées par des RVP normales ou basses. L’HTPoP est le témoin d’interactions physiopathologiques complexes et encore mal comprises entre le foie et le poumon. Elle est une complication grave de l’hypertension portale avec un impact sur le pronostic fonctionnel et vital des patients. Dès lors que le diagnostic d’HTPoP est confirmé, une prise en charge médicale multidisciplinaire spécifique s’impose.

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

L Savale, C Sattler, O Sitbon

L’HTPoP peut se développer à tous les stades de cirrhose ou dans le cadre d’une hypertension portale extrahépatique. Il n’y a par ailleurs aucun lien clairement identifié entre l’étiologie de la maladie hépatique et le risque de développer une HTAP. De plus, la sévérité de l’hypertension portale mesurée par le gradient de pression hépatique n’est pas corrélée avec la pression pulmonaire [7].

Prévalence de l’hypertension portopulmonaire Décrite pour la 1re fois en 1951, l’association entre hypertension portale et HTAP n’est pas fortuite [8]. Sa prévalence varie selon les études. Dans une série autopsique de patients souffrant de cirrhose, des lésions plexiformes des artères pulmonaires ont été observées dans 0,26 % des cas [9]. Dans une série de 502 sujets cirrhotiques consécutifs évalués par cathétérisme cardiaque droit, Hadengue et al. retrouvent 10 cas d’hypertension pulmonaire soit une prévalence de 2 % [7]. Chez les patients cirrhotiques candidats à la transplantation hépatique (TH), la prévalence de l’HTPoP observée dans les études se situe entre 3 et 6 % [10,11]. Dans le registre français des HTAP, les HTPoP occupent actuellement la 3e position des HTAP du groupe 1 en termes de fréquence derrière les HTAP idiopathiques et les HTAP liées aux connectivites [12]. Il s’agit donc d’une complication qui n’est pas exceptionnelle et qui peut avoir un fort impact sur la survie des patients. Le Pavec et al. ont montré sur une large série de patients atteints d’HTPoP que la survie dépendait aussi bien de la gravité hémodynamique de l’HTAP que de la sévérité de la pathologie hépatique sousjacente [13]. Les patients atteints d’HTPoP inscrits dans le registre français de l’HTAP ont une survie globale relativement similaire aux patients atteints d’HTAP idiopathique (75 % à 3 ans avec plus de la moitié des patients ayant une cirrhose modérée Child A ou une hypertension portale isolée) (figure 1) [14]. Dans la registre américain REVEAL, le pronostic des patients est beaucoup plus sévère (67 % de survie à 2 ans) probablement du fait d’une cirrhose plus évoluée chez les patients diagnostiqués [15].

Dépistage et diagnostic Signes cliniques

972

La dyspnée est le symptôme le plus fréquent de l’HTPoP. Il est en revanche non spécifique et fréquemment rapporté chez les patients atteints de maladie chronique du foie même en l’absence de maladie pulmonaire intrinsèque associée. En outre, une étude prospective par Hadengue et al. a montré que 60 % des patients atteints d’HTPoP étaient en revanche asymptomatiques [7]. À un stade plus avancé de la maladie, apparaissent des signes d’insuffisance cardiaque droite, l’hypervolémie étant également favorisée par la pathologie hépatique sous-jacente. L’HTPoP a la particularité, chez certains patients, d’apparaître

Figure 1 Survie des patients souffrant d’HTPoP dans le registre français de l’hypertension pulmonaire La survie des patients souffrant d’HTPoP est similaire à celle des patients ayant une HTAP idiopathique, héritable ou associée aux anorexigènes. Elle dépend de la sévérité de la maladie hépatique et de la sévérité hémodynamique de l’HTAP. d’après [14].

et d’évoluer rapidement nécessitant alors une prise en charge en urgence.

Dépistage L’examen de référence pour le dépistage de l’HTPoP est l’échographie cardiaque transthoracique. Les sociétés européennes de pneumologie (ERS) et de cardiologie (ESC) recommandent de réaliser une échographie cardiaque chez tous les patients symptomatiques suspects d’avoir une hypertension portale avec ou sans cirrhose ainsi que chez tous les patients en cours de bilan de prétransplantation hépatique [16]. La pression systolique de l’artère pulmonaire (PAPs) est estimée à partir de la vitesse de régurgitation tricuspidienne en utilisant l’équation modifiée de Bernouilly. La Mayo Clinic et la Task Force ERS [4] recommandent d’utiliser le seuil de 50 mmHg de pression artérielle pulmonaire systolique pour détecter une HTPoP modérée à sévère avec une valeur prédictive positive (VPP) et négative (VPN) de 74 et 97 %, respectivement [17]. Un seuil plus bas de 30 mmHg détecte toute forme d’HTPoP (légère à sévère) avec une VPP de 59 % et une VPN négative de 100 % [11]. Plus récemment, Raevens et al. ont évalué plusieurs cut off entre 30 et 50 mmHg sur une population de 152 patients. Sur les 74 patients qui avaient une PAPs > 30 mmHg à l’échographie cardiaque, seuls 7 avaient une HTPoP confirmée par le cathétérisme cardiaque droit, correspondant à une sensibilité (Se) de 100 %, une spécificité (Sp) de 54 %, une VPP de 10 % et une VPN de 100 %. En augmentant le seuil de dépistage à 38 mmHg de PAPs, la Sp augmente à 82 % mais la VPP reste basse à 22 %. En combinant tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire et maladies hépatiques

PAPs > 30 mmHg et dilatation du VD > 3,3 cm, la VPP augmente à 41 % et la Sp à 97 % [18]. De ces observations, il en ressort que :  les patients ayant une PAPs > 50 mmHg doivent être explorés par cathétérisme cardiaque droit ;  en cas de PAPs comprise entre 30 et 50 mmHg, la réalisation d’un cathétérisme cardiaque droit doit être discuté au cas par cas en fonction d’autres signes indirects d’HTAP comme la dilatation du ventricule droit ;  d’autres marqueurs combinés seront probablement à étudier à l’avenir pour améliorer la performance de dépistage de l’échographie cardiaque comme par exemple le dosage du brain natrial peptide (BNP).

Tableau I Différents mécanismes hémodynamiques aboutissant à une élévation des pressions artérielles pulmonaires chez le patient cirrhotique PAPm

Pcp

DC

Syndrome hyperkinétique

Nl ou

Hypervolémie

Nl ou

Nl ou

Nl

Nl ou

Hypertension portopulmonaire

RVP

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

PAPm : pression artérielle pulmonaire moyenne ; Pcp : pression capillaire pulmonaire ; DC : débit cardiaque ; RVP : résistances vasculaires pulmonaires.

Diagnostic

Autres examens complémentaires Dans le cas d’une HTPoP, la radiographie de thorax et l’angioscanner thoracique mettent en évidence une hypertrophie des tome 43 > n89 > septembre 2014

artères pulmonaires qui peut parfois être majeure dans le cas d’une évolution lente et progressive de la maladie vasculaire pulmonaire. L’intérêt du scanner thoracique est également d’éliminer toute autre pathologie pleurale, parenchymateuse ou vasculaire pulmonaire participant aux troubles fonctionnels respiratoires du patient. Une scintigraphie pulmonaire ventilation/perfusion est réalisée systématiquement au premier bilan afin d’éliminer une pathologie thrombo-embolique chronique. Néanmoins, cette situation est exceptionnelle chez le patient cirrhotique. L’électrocardiogramme montre un aspect d’hypertrophie auriculaire droite, d’hypertrophie ventriculaire droite et de déviation axiale droite. Le dosage du BNP peut être utile pour évaluer le stress ventriculaire droit. Il a montré un intérêt pronostique dans l’HTAP idiopathique lors de l’évaluation initiale et au cours du suivi. La mesure des débits expiratoires et des volumes pulmonaires est le plus souvent normale. Une dilatation majeure des cavités droites peut néanmoins retentir modérément sur les volumes pulmonaires. On observe très souvent une altération modérée de la capacité de diffusion du CO. Enfin, le retentissement de l’HTPoP sur l’hématose est variable d’un patient à l’autre. En cas d’hypoxémie marquée, il faut penser à rechercher systématiquement l’existence d’un shunt intrapulmonaire suggérant la coexistence d’un syndrome hépatopulmonaire.

Traitement de l’hypertension portopulmonaire Traitement symptomatique Le traitement anticoagulant recommandé dans le traitement de l’HTAP idiopathique n’est habituellement pas administré lorsqu’il existe une insuffisance hépatocellulaire sévère et/ou une thrombopénie par hypersplénisme et/ou des varices oesophagiennes non contrôlées. L’utilisation d’un traitement diurétique est très souvent nécessaire et parfois à fortes doses pour contrôler la rétention

973

Le cathétérisme cardiaque droit est l’examen de référence pour affirmer le diagnostic d’HTAP, en préciser le mécanisme et la sévérité. L’HTPoP se définit par :  une pression artérielle pulmonaire moyenne (PAPm)  25 mmHg ;  une pression artérielle pulmonaire occluse (PAPO)  15 mmHg ;  des résistances vasculaires pulmonaires (RVP)  240 dynes (ou 3 UW) ;  l’existence d’une hypertension portale confirmée par une élévation du gradient de pression transhépatique (> 5 mmHg) ou suggérée par la présence d’une splénomégalie, d’une thrombocytopénie, de varices oesophagiennes, ou de signes cliniques de shunt portosystémique. Certains patients peuvent avoir une participation postcapillaire à leur hypertension pulmonaire caractérisée par une PAPO  15 mmHg. Il convient alors de vérifier que le gradient diastolique pulmonaire (PAP diastolique – PAPO) n’est pas élevé (< 7 mmHg) avant d’écarter définitivement la possibilité d’une atteinte vasculaire pulmonaire sous-jacente associée. Il est important de noter que, contrairement à d’autres formes d’HTAP, le niveau de résistance vasculaire pulmonaire est inclus dans la définition de l’HTPoP, avec pour objectif d’exclure les patients qui ont une élévation dite « passive » des pressions pulmonaires (tableau I) [1]. L’hypertension portale peut en effet provoquer un syndrome hyperkinétique et/ou une hypervolémie qui peuvent aboutir à une élévation souvent modeste des pressions pulmonaires sans remodelage vasculaire pulmonaire. Dans ces situations hémodynamiques, les résistances vasculaires pulmonaires sont normales ou basses. Néanmoins, le seuil de 3 UW proposé par la Task Force ERS en 2005 et non rediscuté depuis est probablement trop élevé et peut donc exclure à tort des patients qui ont une HTPoP débutante.

L Savale, C Sattler, O Sitbon

hydrosodée favorisée par l’insuffisance cardiaque droite, d’une part, et par l’insuffisance hépatocellulaire, d’autre part. En cas d’hypoxémie, l’oxygénothérapie doit être instaurée afin de maintenir une PaO2 > 60 mmHg. Pour maintenir leur débit cardiaque, les patients atteints d’HTAP utilisent essentiellement leur réserve chronotrope, leur volume d’éjection étant généralement fixé. Dès lors, l’utilisation des bêta-bloquants dans le traitement prophylactique de rupture de varices oesophagiennes peut être associée à une aggravation significative de la capacité à l’exercice des patients atteints d’HTPoP et de leur hémodynamique (baisse du débit cardiaque et augmentation des résistances vasculaires pulmonaires) [19]. Il est donc recommandé, dans la mesure du possible, d’arrêter le traitement bêta-bloquants chez les patients atteints d’HTPoP et de réaliser en contrepartie un programme de ligature des varices oesophagiennes. La mise en place d’un shunt portosystémique intrahépatique par voie transjugulaire (TIPS) n’a pas sa place dans la prise en charge de l’HTPoP. Cette procédure peut augmenter la précharge du ventricule droit et potentiellement aggraver la défaillance cardiaque droite. L’utilisation des inhibiteurs calciques est en principe indiquée chez les patients présentant une réponse en aigu aux vasodilatateurs (test au monoxyde d’azote). Néanmoins, cette situation est exceptionnellement décrite chez les patients atteints d’hypertension portale (1,7 %) [20]. D’autre part, les inhibiteurs calciques peuvent provoquer une vasodilatation splanchnique et augmenter le gradient de pression transhépatique. Il n’y a par conséquent aucune indication à utiliser les inhibiteurs calciques dans le traitement de l’HTPoP.

Traitements spécifiques L’utilisation des traitements spécifiques de l’HTAP dans la prise en charge de l’HTPoP se base sur les expériences cliniques et pharmacologiques acquises dans le traitement de l’HTAP idiopathique. Les patients atteints d’hépatopathie chronique ont été exclus des études randomisées, contrôlées et prospectives qui ont étudié l’ensemble de ces thérapeutiques. Néanmoins, les données rétrospectives et observationnelles dont on dispose pour cette population de patients sont encourageantes en termes de tolérance et d’efficacité. Le clinicien doit toujours prendre en compte la sévérité de la pathologie hépatique sousjacente dans ses décisions thérapeutiques et au cours de la surveillance. Les trois classes thérapeutiques sont utilisées : analogues de la prostaglandine, antagonistes des récepteurs de l’endothéline et inhibiteurs de la phosphodiestérase 5. Ce type de traitement doit toujours être initié par un centre expert dans la prise en charge de l’hypertension artérielle pulmonaire. Antagoniste des récepteurs de l’endothéline (ARE)

974

L’endothéline (ET1) est un puissant vasoconstricteur endogène et inducteur de remodelage vasculaire pulmonaire impliqué dans le développement et la progression de l’hypertension

artérielle pulmonaire idiopathique. Plusieurs données suggèrent que l’ET1 pourrait être également impliqué dans la physiopathologie de l’HTPoP ainsi que dans la physiopathologie de l’hypertension portale et de la fibrose hépatique [21,22]. Ces observations suggèrent que les ARE pourraient avoir un effet bénéfique dans le traitement de l’HTPoP. Néanmoins, leur utilisation doit être prudente et prendre en compte leur effet hépatotoxique potentiel. Le bosentan est un antagoniste non sélectif des récepteurs A et B de l’endothéline approuvé dans le traitement de différentes formes d’HTAP. Plusieurs études rétrospectives suggèrent que le bosentan est bien toléré chez les patients atteints d’HTPoP avec une bonne efficacité fonctionnelle et hémodynamique sur le long terme [23,24]. Chez certains patients, il a pu être observé une normalisation ou quasi-normalisation des résistances vasculaires pulmonaires au repos, notamment en cas de cirrhose plus évoluée Child B [24]. Ce type de réponse s’observe habituellement en cas d’HTAP dite « inflammatoire » telle que l’HTAP associée au VIH ou au lupus/connectivite mixte. Il n’a pas été observé de risque plus élevé d’élévation des transaminases sur ces études rétrospectives observationnelles. Néanmoins, l’introduction du bosentan ne peut se faire qu’en cas de cytolyse hépatique < 3 N à l’état basal et nécessite une surveillance rapprochée du bilan hépatique. Il faut par ailleurs rester vigilant sur le risque potentiel de rétention hydrosodée favorisée par ce type de traitement. L’ambrisentan est un antagoniste sélectif des récepteurs A de l’endothéline. Une étude observationnelle a montré chez 13 patients atteints d’HTPoP avec cirrhose Child A une amélioration hémodynamique significative similaire à celle observée avec le bosentan [25]. L’ambrisentan pourrait avoir comme avantage de présenter moins de risque d’hépatotoxicité. En revanche, il se complique plus fréquemment de rétention hydrosodée. À l’heure actuelle, on dispose de peu de données sur la pharmacocinétique des ARE chez les patients cirrhotiques. Il semblerait néanmoins qu’une cirrhose évoluée (au moins Child B) modifierait la cinétique du bosentan [24]. Malgré ces données encourageantes, le rapport bénéfice/risque de l’utilisation des ARE chez les patients cirrhotiques doit être évalué au cas par cas. En cas d’utilisation de ces traitements, le clinicien doit être particulièrement vigilant et vérifier l’absence d’aggravation de la fonction hépatique. Inhibiteurs de la phosphodiestérase 5 (IPDE5) Le NO est un puissant vasodilatateur qui exerce un effet sur le tonus vasculaire pulmonaire en augmentant la production intracellulaire de la guanosine monophosphate cyclique (GMPc). L’effet du GMPc est régulé par la phosphodiestérase 5. Le sildénafil et le tadalafil sont des inhibiteurs sélectifs et puissants de la phosphodiestérase 5 qui possèdent une activité vasodilatatrice et antiproliférative. Ils sont utilisés pour le traitement de différentes formes d’HTAP. tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire et maladies hépatiques

Analogues de la prostacycline L’époprosténol est un analogue de la prostacycline synthétique qui possède une activité vasodilatatrice, antiproliférative et antithrombotique. Ce type de traitement améliore à court et long terme le pronostic des patients avec HTAP idiopathique. Néanmoins, il n’a jamais fait l’objet d’une évaluation contrôlée dans le cadre de l’HTPoP. Là encore, seules des études rétrospectives de faible effectif ont rapporté un effet positif de l’époprosténol sur l’hémodynamique et la capacité fonctionnelle de patients atteints d’HTPoP [28–32]. Son inconvénient : son mode d’administration continue en intraveineux sur cathéter tunnélisé, ce qui expose le patient à des complications hémorragiques lors de la mise en place du cathéter, puis à un risque infectieux permanent. Ce type de traitement est donc réservé aux patients les plus graves en termes hémodynamique ou est utilisé comme bridge therapy (traitement d’attente) chez les sujets pour lesquels il est urgent d’obtenir des critères hémodynamiques acceptables afin d’accéder à une transplantation hépatique. D’autres formes plus stables d’analogues de la prostacycline, telles que l’iloprost inhalé ou le tréprostinil sous-cutané ont été essayées chez des patients atteints d’HTPoP avec néanmoins trop peu de patients inclus pour en tirer des conclusions sur leur efficacité et leur tolérance [33–35]. Impact des traitements spécifiques de l’HTAP sur la survie des patients atteints d’HTPoP Malgré l’utilisation fréquente des thérapeutiques spécifiques de l’HTAP dans le traitement de l’HTPoP, leur effet sur la survie des patients n’est pas clairement établi. Dans une analyse rétrospective d’une cohorte de 74 patients, des auteurs américains ont observé une amélioration significative du pronostic des patients [36]. À l’inverse, d’autres auteurs n’ont pas observé de différence significative en termes de survie entre un groupe de patients traités par époprosténol et un groupe de patients non traités [37]. Dans le centre de référence français de l’HTAP, nous avons pu observer un effet sur la survie chez les patients atteints de cirrhose peu évoluée ou d’HTP isolée [38]. Ces données doivent être confirmées par des études prospectives. tome 43 > n89 > septembre 2014

Traitements de l’hépatite C chronique et hypertension portopulmonaire De récentes études cliniques et fondamentales suggèrent un lien entre l’exposition à l’interféron alpha ou bêta et le développement ou l’aggravation d’une HTAP. À ce titre, il a été admis lors de la dernière conférence de consensus que l’interféron était un facteur de risque « possible » d’HTAP [5]. Une étude rétrospective menée dans le centre de référence de l’hypertension pulmonaire sévère a révélé que 70 % des patients souffrant d’HTAP et d’hépatite C chronique ont développé leur atteinte vasculaire pulmonaire dans les 3 ans qui suivaient l’exposition à l’interféron. Néanmoins, tous ces patients avaient un autre facteur de risque d’HTAP : soit une hypertension portale, soit une co-infection VIH, soit les deux combinés. L’interféron pourrait donc jouer un rôle de trigger chez des patients par ailleurs prédisposés à développer la maladie. L’imputabilité de l’interféron est renforcée par trois observations complémentaires. Tout d’abord, chez la plupart des patients avec une HTPoP déjà diagnostiquée, le traitement par interféron aggrave le plus souvent transitoirement le statut fonctionnel et hémodynamique du patient. Il a par ailleurs été constaté dans la littérature et dans réseau français des cas d’HTAP sans autre facteur de risque confondant chez des patients traités par interféron bêta pour une sclérose en plaques. Enfin, des études expérimentales suggèrent que l’interféron pourrait induire, dans un contexte inflammatoire, une augmentation de la production vasculaire pulmonaire d’endothéline-1, impliquée dans la physiopathologie de l’HTAP [39]. En pratique, chez les patients avec une HTPoP déjà connue, l’interféron doit être initié après un contrôle de l’atteinte vasculaire pulmonaire et doit motiver une surveillance clinique, fonctionnelle et hémodynamique rapprochée. Chez des patients indemnes d’HTAP, la survenue après exposition à l’interféron d’une dyspnée inexpliquée et/ou de signes d’insuffisance ventriculaire droite doit motiver la recherche d’une HTPoP. Si celle-ci est confirmée, le traitement par interféron doit être interrompu et un traitement spécifique de l’HTAP doit être administré si l’évolution n’est pas favorable. Le développement récent de nouveaux antiviraux dans le traitement de l’hépatite C chronique devrait aboutir à une utilisation de moins en moins fréquente de l’interféron permettant de s’affranchir à l’avenir de ce risque potentiel d’HTAP. Une attention particulière devra être portée sur les interactions possibles entre ces nouvelles thérapeutiques et les traitements spécifiques de l’HTAP, notamment les IPDE5.

Transplantation hépatique et hypertension portopulmonaire Impact de la transplantation hépatique sur l’HTPoP L’effet de la transplantation hépatique (TH) sur l’évolution de l’HTPoP reste encore mal étudié. Certaines observations font

975

Là encore, aucune étude contrôlée, randomisée n’a étudié l’effet de ces traitements dans la prise en charge de l’HTPoP. Quelques études rétrospectives de faible effectif ont observé un impact du sildénafil sur le statut fonctionnel et l’hémodynamique de ces patients associé à une bonne tolérance mais elles concernent des patients en attente de transplantation hépatique, ce qui limite l’extrapolation des données [26]. Certains auteurs ont suggéré que les IPDE5 pourraient augmenter le flux sanguin splanchnique et aggraver l’hypertension portale [27]. Ces données demandent à être vérifiées. Elles suggèrent néanmoins que l’introduction d’un traitement spécifique de l’HTAP et notamment d’un IPDE5 exige du clinicien qu’il surveille étroitement les signes d’hypertension portale notamment en cas de cirrhose évoluée.

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

L Savale, C Sattler, O Sitbon

976

état d’amélioration de l’HTPoP après TH mais souvent sans évaluation hémodynamique invasive [40–43]. À l’inverse, les formes les plus sévères d’HTPoP sont responsables d’un risque péri-opératoire parfois inacceptable. L’évolution de l’HTPoP étant encore difficile à prévoir en postopératoire, l’atteinte vasculaire pulmonaire ne constitue pas encore aujourd’hui une indication propre à la TH mais peut, à l’inverse, être une contreindication à l’inscription sur liste pour les patients ayant une élévation sévère des pressions artérielles pulmonaires et/ou une dysfonction ventriculaire droite évoluée. Dans leur méta-analyse, Krowka et al. ont étudié la mortalité cardio-pulmonaire après TH en fonction de l’hémodynamique préopératoire. Ils ont observé une mortalité postopératoire de 100 % si la PAPm en préopératoire était supérieure à 50 mmHg et de 50 % si celle-ci était supérieure à 35 mmHg avec des RVP supérieures à 250 dyn.s.cm 5 (3 UW) chez des patients naïfs de tout traitement spécifique de l’HTAP [44]. Le groupe de travail ERS/ERJ a donc établi en 2004 des recommandations basées sur cette étude et préconise d’instaurer un traitement spécifique de l’HTAP comme « bridge thérapie » (traitement d’attente) chez les patients les plus sévères afin de tenter d’obtenir des critères hémodynamiques acceptables pour la TH [4]. Nous avons récemment étudié le devenir de 47 patients candidats à une TH et souffrant d’HTPoP. Seuls 25 % d’entre eux présentaient des critères hémodynamiques acceptables pour la réalisation d’une TH au moment du diagnostic de l’HTAP (PAPm < 35 mmHg ou PAPm entre 35 et 50 mmHg avec RVP < 3 UW). Un traitement spécifique de l’HTAP (le plus souvent l’époprosténol) a été introduit chez 64 % des patients, permettant d’améliorer significativement les données hémodynamiques chez la plupart d’entre eux et d’obtenir dans plus de 60 % des cas des critères hémodynamiques acceptables pour la TH. On observe néanmoins qu’un quart des patients sont décédés sans avoir pu accéder à la transplantation. Parmi les 29 patients transplantés, 52 % avaient bénéficié d’un traitement spécifique de l’HTAP au préalable. Les 5 cas observés d’aggravation de l’HTPoP, dont 3 ont abouti à un décès, sont tous survenus dans les 4 mois suivant la TH. Passée cette période à risque, cette étude décrit une stabilisation voire une amélioration de l’HTPoP permettant soit une simplification, soit un sevrage complet des thérapeutiques spécifiques de l’HTAP. Cette évolution favorable se fait au prix d’une prise en charge multidisciplinaire du patient, indispensable pour assurer sa survie [45]. Ces observations confortent l’idée qu’une composante réversible existe chez un certain nombre de patients atteints d’HTPoP. Passée une période d’instabilité postopératoire de quelques mois, ces données montrent que stabiliser, améliorer, voire guérir l’HTPoP semble être un objectif réalisable en combinant traitements spécifiques de l’HTAP et TH chez des patients sélectionnés. Des études contrôlées, multicentriques et de suivi à long terme sont bien entendu nécessaires pour déterminer précisément les facteurs prédictifs d’amélioration

de la maladie vasculaire pulmonaire après transplantation hépatique, afin de mieux sélectionner les patients qui pourraient bénéficier de cette approche thérapeutique, indépendamment de la sévérité de la maladie hépatique sous-jacente.

Prise en charge de l’hypertension portopulmonaire en péri-opératoire En pratique, la découverte d’une HTPoP chez un patient ayant une indication d’ordre hépatique à une inscription sur liste de transplantation doit aboutir à une prise en charge multidisciplinaire impliquant hépatologues, centres de compétence de l’hypertension pulmonaire et anesthésistes en période pré-, per- et postopératoire. Période préopératoire Le dépistage d’une HTPoP par échographie cardiaque doit être réalisé chez tout patient en bilan prétransplantation hépatique ; le diagnostic doit ensuite être systématiquement confirmé par un cathétérisme cardiaque droit selon les modalités décrites cidessus. Si le patient répond aux critères hémodynamiques autorisant une inscription sur liste, seul un traitement symptomatique sera débuté avec une surveillance rapprochée de l’HTAP pendant la période d’attente du greffon afin de s’assurer de l’absence d’évolutivité de l’atteinte vasculaire pulmonaire. Si les critères hémodynamiques au diagnostic n’autorisent pas l’inscription sur liste de transplantation hépatique, la mise en place d’un traitement spécifique de l’HTAP par un centre de compétence de l’hypertension pulmonaire doit être discutée. Le choix du traitement doit tenir compte de la sévérité de l’HTAP, de la sévérité de l’insuffisance hépatocellulaire, de l’état général du patient et de l’urgence à procéder à la TH. La problématique actuelle est de proposer au patient la prise en charge la moins invasive possible tout en retardant le moins possible l’accès à la TH. L’utilisation de l’éprosténol en intraveineux à la seringue électrique se fera préférentiellement chez les patients les plus sévères afin de se donner le maximum de chance d’aboutir à des critères hémodynamiques acceptables pour la TH. Une fois ces critères obtenus, les traitements doivent être maintenus avec une surveillance rapprochée pendant toute la période d’attente du greffon. En cas de persistance d’une HTPoP trop sévère malgré le traitement spécifique de l’HTAP, le projet de greffe ne peut être que définitivement écarté (figure 2) [18,42]. Il peut être demandé auprès de l’agence de biomédecine un accès prioritaire à la greffe hépatique (« exception au score de MELD »), chez les patients atteints d’HTPoP contrôlée sous bridge therapy (traitement d’attente) afin de réduire le risque de réaggravation de l’atteinte vasculaire pulmonaire durant la période d’attente du greffon hépatique. Période peropératoire et postopératoire immédiate La transplantation hépatique s’accompagne d’importantes variations hémodynamiques qui peuvent aboutir à une défaillance du tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire et maladies hépatiques

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

Figure 2 Proposition d’algorithme de prise en charge de l’HTPoP chez les patients candidat à une transplantation hépatique Cet algorythme est basé sur les données de la méta-analyse de Krowka et al. [42] et les recommendations de l’ERS/ESC [18]. ETT : échographie cardiaque transthoracique ; PAPs : pression artérielle pulmonaire systolique ; RVP : résistance vasculaire pulmonaire ; UW : unités Wood ; VD : ventricule droit.

tome 43 > n89 > septembre 2014

triculaire droite, le renforcement du traitement spécifique de l’HTAP doit être proposé. Période postopératoire tardive Des cas d’aggravation de l’HTPoP ont pu être observés plus tardivement jusqu’à 4 à 6 mois après la transplantation hépatique, aboutissant parfois à des tableaux d’insuffisance cardiaque droite réfractaire. Il par ailleurs été décrit durant cette période l’apparition de cas d’HTAP de novo non connue avant la transplantation hépatique. Les mécanismes physiopathologiques favorisant cette aggravation plus tardive sont mal élucidés. Le relargage de cytokines par le greffon après reperfusion [46–48] pourrait aggraver la dysfonction endothéliale au niveau des artères pulmonaires, aboutissant à une majoration transitoire du remodelage vasculaire pulmonaire. Cette période d’instabilité hémodynamique, qui peut persister pendant au moins 6 mois après la transplantation hépatique, impose de rester vigilant sur la poursuite des traitements spécifiques de l’HTAP après la procédure. Il est bien entendu nécessaire de maintenir une surveillance clinique, fonctionnelle et hémodynamique rapprochée afin d’adapter au mieux le traitement symptomatique et spécifique de l’HTAP. Passée cette période d’instabilité, il a pu être observé une stabilisation, une nette amélioration voire une réversibilité de l’HTAP pouvant permettre un allègement des thérapeutiques

977

ventricule droit déjà sous contrainte du fait de l’HTAP. Cette instabilité se manifeste tout d’abord au cours de l’hépatectomie. Durant cette période, le clampage de la veine cave inférieure et de la veine porte diminue le retour veineux au ventricule droit (VD) (diminution de la précharge du VD), ce qui entraîne une diminution de la PAPm et du débit cardiaque de 40 à 50 % [46,47]. Une des solutions proposées en peropératoire pour pallier ce problème est la technique chirurgicale dite du piggyback, au cours de laquelle on préserve la veine cave inférieure du receveur et on réalise une anastomose cave latéro-latérale (et non termino-terminale). Le moment le plus critique de la TH pour le coeur droit est la reperfusion du greffon. La levée brutale de l’obstruction sur le flux porte entraîne une augmentation de la précharge du VD, de la PAPm pouvant aboutir à une poussée d’HTAP. Ce risque persiste bien entendu pendant toute la période postopératoire immédiate. Afin de monitorer au mieux les patients pendant toute cette période, une sonde de Swann Ganz est mise en place en préopératoire avec mesure préalables des données hémodynamique puis surveillance continue per- et postopératoire immédiate. La volémie du patient et l’utilisation éventuelle d’amines seront ainsi optimisées au mieux afin de réduire les contraintes imposées au ventricule droit. En cas d’acutisation persistante de l’HTAP en postopératoire avec défaillance ven-

L Savale, C Sattler, O Sitbon

spécifiques voire un sevrage sous couvert, là encore, d’une surveillance rapprochée et adaptée dans un centre de compétence de l’HTAP.

Cas particulier de la maladie de Rendu-Osler

978

La maladie de Rendu-Osler est une maladie vasculaire génétique caractérisée par des épistaxis récurrentes, des télangiectasies cutanées, des malformations artérioveineuses viscérales pouvant affecter plusieurs organes dont le poumon, le foie, le tube digestif et le cerveau. Deux principaux gènes ont été identifiés comme associés à cette pathologie : le gène ENG codant pour l’endogline et le gène ACRLV1 codant pour l’activin receptor-like kinase 1 (Alk1). Le diagnostic de maladie de Rendu-Osler peut être affirmé sans confirmation génétique si trois des quatre critères de « Curaçao » sont présents : épistaxis récurrents, télangiectasies, histoire familiale et lésion viscérale. La maladie de Rendu-Osler peut se compliquer d’hypertension pulmonaire par deux mécanismes bien distincts :  de rares cas d’hypertension pulmonaire précapillaire associée à la maladie de Rendu-Osler ont été rapportés. Cette forme d’HTAP présente les mêmes caractéristiques cliniques, hémodynamiques et anatomopathologiques que l’HTAP idiopathique. Elle se développe généralement à un âge jeune et se caractérise par un pronostic sombre. Paradoxalement, l’HTAP peut dans certains cas être la première manifestation de la maladie de Rendu-Osler. Elle n’est donc pas nécessairement associée à l’existence de malformations artérioveineuses (MAV) viscérales [49] ;  plus fréquemment peut être observé chez certains patients atteints de maladie de Rendu-Osler une hypertension pulmonaire postcapillaire ou mixte associée à un hyperdébit cardiaque. Ce profil hémodynamique est généralement associé à l’existence de MAV hépatiques [50,51]. L’atteinte hépatique est observée chez plus de 74 % des patients mais devient symptomatique que dans 8 % des cas [51]. Les MAV intrahépatiques peuvent être responsables d’un shunt droit gauche parfois considérable qui peut aboutir à une augmentation de la précharge, une diminution des résistances vasculaires systémiques aboutissant à une augmentation adaptative du débit cardiaque. L’insuffisance cardiaque à haut débit se complique progressivement d’une augmentation des pressions de remplissages du ventricule gauche puis d’une hypertension pulmonaire. L’existence d’une anémie chronique liée à des épistaxis récurrentes entretient le phénomène. Dans certains cas, peut s’installer progressivement une atteinte vasculaire pulmonaire participant à l’élévation des pressions pulmonaires (HTP mixte). Dans ce cas précis, l’hypertension pulmonaire n’est pas la conséquence directe de la mutation génétique mais la conséquence de l’atteinte hépatique. Chez les patients

atteints d’une cardiopathie à haut débit symptomatique, peut être discuté le recours à la transplantation hépatique. L’expérience requise dans ce domaine est favorable. Une étude menée par le registre européen des transplantés hépatiques sur 24 patients a montré une régression de la défaillance cardiaque gauche dans 75 % des cas [52]. À noter qu’il a été observé des cas de récidive de MAV sur le greffon hépatique. La technique d’embolisation des MAV intrahépatiques par voie endovasculaire n’est plus utilisée en pratique courante en raison du risque trop élevé de nécrose biliaire. Plus récemment, l’efficacité des anti-Vascular Endothelial Growth Factor [VEGF] (bévacizumab) a été testée chez 34 patients ayant une cardiopathie à haut débit. Les résultats de cette étude montre à 6 mois une diminution de l’hyperdébit et une diminution de la récurrence des épistaxis [53]. Néanmoins, on ne connaît pas encore l’effet de ce traitement sur le long terme.

Conclusion La survenue d’une HTAP chez les patients souffrant d’hypertension portale est le témoin d’interactions physiologiques complexes et encore méconnues entre le foie et le poumon. L’HTPoP peut avoir un impact sur le pronostic fonctionnel et vital des patients et doit donc faire l’objet d’une prise en charge spécifique et multidisciplinaire. La survie de ces patients dépend aussi bien de la gravité de la maladie hépatique sous-jacente que de celle de l’atteinte vasculaire pulmonaire. La prise en charge médicale de l’HTPoP s’est considérablement améliorée ces dernières années, avec le développement des traitements spécifiques de l’HTAP. Néanmoins, des essais thérapeutiques prospectifs spécifiques à ce type de population manquent encore et nécessitent d’être réalisées pour mieux évaluer le rapport bénéfice/risque de chacun de ces traitements en tenant compte de la sévérité de la maladie hépatique sous-jacente. L’HTPoP sévère peut être une contre-indication à la transplantation hépatique du fait d’une augmentation parfois considérable des risques per- et postopératoires. En revanche, stabiliser, améliorer, voire guérir l’HTPoP semble être un objectif réalisable en combinant traitements spécifiques de l’HTAP et transplantation hépatique chez des patients sélectionnés. Des études sont par conséquent nécessaires pour arriver à mieux définir la place de la TH dans la prise en charge de l’HTPoP. Déclaration d’intérêts : L.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion, GSK, Pfizer, Lilly, Bayer schering. C.S. déclare ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. O.S. a reçu des honoraires ou financements pour participation à des réunions scientifiques, à des congrès, communications ou travaux de recherche de la part des laboratoires Actelion Pharmaceuticals, Bayer HealthCare, GloxoSmithKline, Lilly et Pfizer.

tome 43 > n89 > septembre 2014

Hypertension pulmonaire et maladies hépatiques

[1]

[2]

[3]

[4]

[5]

[6]

[7]

[8]

[9]

[10]

[11]

[12]

[13]

[14]

Herve P, Lebrec D, Brenot F, Simonneau G, Humbert M, Sitbon O et al. Pulmonary vascular disorders in portal hypertension. Eur Respir J 1998;11(5):1153-66. Herve P, Le Pavec J, Sztrymf B, Decante B, Savale L, Sitbon O. Pulmonary vascular abnormalities in cirrhosis. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2007;21(1):141-59. Hourani JM, Bellamy PE, Tashkin DP, Batra P, Simmons MS. Pulmonary dysfunction in advanced liver disease: frequent occurrence of an abnormal diffusing capacity. Am J Med 1991;90(6):693-700. Rodriguez-Roisin R, Krowka MJ, Herve P, Fallon MB. Pulmonary-hepatic vascular disorders (PHD). Eur Respir J 2004;24(5): 861-80. Simonneau G, Gatzoulis MA, Adatia I, Celermajer D, Denton C, Ghofrani A et al. Updated clinical classification of pulmonary hypertension. J Am Coll Cardiol 2013;62(25 Suppl.):D34-41. Mandell MS, Groves BM. Pulmonary hypertension in chronic liver disease. Clin Chest Med 1996;17(1):17-33. Hadengue A, Benhayoun MK, Lebrec D, Benhamou JP. Pulmonary hypertension complicating portal hypertension: prevalence and relation to splanchnic hemodynamics. Gastroenterology 1991;100(2):520-8. Mantz FAJr, Craige E. Portal axis thrombosis with spontaneous portacaval shunt and resultant cor pulmonale. AMA Arch Pathol 1951;52(1):91-7. Ruttner JR, Bartschi JP, Niedermann R, Schneider J. Plexogenic pulmonary arteriopathy and liver cirrhosis. Thorax 1980;35(2):133-6. Castro M, Krowka MJ, Schroeder DR, Beck KC, Plevak DJ, Rettke SR et al. Frequency and clinical implications of increased pulmonary artery pressures in liver transplant patients. Mayo Clin Proc 1996;71(6):543-51. Colle IO, Moreau R, Godinho E, Belghiti J, Ettori F, Cohen-Solal A et al. Diagnosis of portopulmonary hypertension in candidates for liver transplantation: a prospective study. Hepatology 2003;37(2):401-9. Humbert M, Sitbon O, Chaouat A, Bertocchi M, Habib G, Gressin V et al. Pulmonary arterial hypertension in France: results from a national registry. Am J Respir Crit Care Med 2006;173(9):1023-30. Le Pavec J, Souza R, Herve P, Lebrec D, Savale L, Tcherakian C et al. Portopulmonary hypertension: survival and prognostic factors. Am J Respir Crit Care Med 2008;178(6): 637-43. Sitbon 0 YA, Rottat L, Cottin V, Bergot E, Prevot G, gressin V et al. The changing picture of patients with pulmonary arterial hypertension (PAH) in france. Eur Respir J

tome 43 > n89 > septembre 2014

[15]

[16]

[17]

[18]

[19]

[20]

[21]

[22]

[23]

[24]

[25]

[26]

2011;88(suppl. 55) [Abstract 4913, ERS congress]. Krowka MJ, Miller DP, Barst RJ, Taichman D, Dweik RA, Badesch DB et al. Portopulmonary hypertension: a report from the US-based REVEAL Registry. Chest 2012;141(4):906-15. Galie N, Hoeper MM, Humbert M, Torbicki A, Vachiery JL, Barbera JA et al. Guidelines for the diagnosis and treatment of pulmonary hypertension. Eur Respir J 2009;34(6): 1219-63. Krowka MJ, Swanson KL, Frantz RP, McGoon MD, Wiesner RH. Portopulmonary hypertension: results from a 10-year screening algorithm. Hepatology 2006;44(6):1502-10. Raevens S, Colle I, Reyntjens K, Geerts A, Berrevoet F, Rogiers X et al. Echocardiography for the detection of portopulmonary hypertension in liver transplant candidates: an analysis of cutoff values. Liver Transpl 2013;19(6):602-10. Provencher S, Herve P, Jais X, Lebrec D, Humbert M, Simonneau G et al. Deleterious effects of beta-blockers on exercise capacity and hemodynamics in patients with portopulmonary hypertension. Gastroenterology 2006;130(1):120-6. Montani D, Savale L, Natali D, Jais X, Herve P, Garcia G et al. Long-term response to calcium-channel blockers in non-idiopathic pulmonary arterial hypertension. Eur Heart J 2010;31(15):1898-907. Chan CC, Wang SS, Lee FY, Chang FY, Lin HC, Chu CJ et al. Endothelin-1 induces vasoconstriction on portal-systemic collaterals of portal hypertensive rats. Hepatology 2001;33(4):816-20 [Research Support, NonU.S. Gov’t]. Kojima H, Sakurai S, Kuriyama S, Yoshiji H, Imazu H, Uemura M et al. Endothelin-1 plays a major role in portal hypertension of biliary cirrhotic rats through endothelin receptor subtype B together with subtype A in vivo. J Hepatol 2001;34(6):805-11. Hoeper MM, Halank M, Marx C, Hoeffken G, Seyfarth HJ, Schauer J et al. Bosentan therapy for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2005;25(3):502-8. Savale L, Magnier R, Le Pavec J, Jais X, Montani D, O’Callaghan DS et al. Efficacy, safety and pharmacokinetics of bosentan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2013;41(1):96-103. Cartin-Ceba R, Swanson K, Iyer V, Wiesner RH, Krowka MJ. Safety and efficacy of ambrisentan for the treatment of portopulmonary hypertension. Chest 2011;139(1):109-14. Reichenberger F, Voswinckel R, Steveling E, Enke B, Kreckel A, Olschewski H et al. Sildenafil treatment for portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2006;28(3):563-7.

[27] Wang YW, Lin HC, Yang YY, Hou MC, Lee SD. Sildenafil decreased pulmonary arterial pressure but may have exacerbated portal hypertension in a patient with cirrhosis and portopulmonary hypertension. J Gastroenterol 2006;41(6):593-7. [28] Kuo PC, Johnson LB, Plotkin JS, Howell CD, Bartlett ST, Rubin LJ. Continuous intravenous infusion of epoprostenol for the treatment of portopulmonary hypertension. Transplantation 1997;63(4):604-6. [29] Kato H, Katori T, Nakamura Y, Kawarasaki H. Moderate-term effect of epoprostenol on severe portopulmonary hypertension. Pediatr Cardiol 2003;24(1):50-3. [30] Tan HP, Markowitz JS, Montgomery RA, Merritt WT, Klein AS, Thuluvath PJ et al. Liver transplantation in patients with severe portopulmonary hypertension treated with preoperative chronic intravenous epoprostenol. Liver Transpl 2001;7(8):745-9. [31] Krowka MJ, Frantz RP, McGoon MD, Severson C, Plevak DJ, Wiesner RH. Improvement in pulmonary hemodynamics during intravenous epoprostenol (prostacyclin): a study of 15 patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Hepatology 1999;30(3):641-8. [32] Plotkin JS, Kuo PC, Rubin LJ, Gaine S, Howell CD, Laurin J et al. Successful use of chronic epoprostenol as a bridge to liver transplantation in severe portopulmonary hypertension. Transplantation 1998;65(4):457-9. [33] Hoeper MM, Seyfarth HJ, Hoeffken G, Wirtz H, Spiekerkoetter E, Pletz MW et al. Experience with inhaled iloprost and bosentan in portopulmonary hypertension. Eur Respir J 2007;30(6):1096-102. [34] Hollatz TJ, Musat A, Westphal S, Decker C, D’Alessandro AM, Keevil J et al. Treatment with sildenafil and treprostinil allows successful liver transplantation of patients with moderate to severe portopulmonary hypertension. Liver Transpl 2012;18(6):686-95. [35] Halank M, Marx C, Miehlke S, Hoeffken G. Use of aerosolized inhaled iloprost in the treatment of portopulmonary hypertension. J Gastroenterol 2004;39(12):1222-3. [36] Swanson KL, Wiesner RH, Nyberg SL, Rosen CB, Krowka MJ. Survival in portopulmonary hypertension: Mayo Clinic experience categorized by treatment subgroups. Am J Transplant 2008;8(11):2445-53. [37] Fix OK, Bass NM, De Marco T, Merriman RB. Long-term follow-up of portopulmonary hypertension: effect of treatment with epoprostenol. Liver Transpl 2007;13(6): 875-85. [38] Savale LMR, Le Pavec J et al. Impact of pulmonary arterial hypertension specific therapy on portopulmonary hypertension. Am J Respir J Crit Care Med 2010;181:A3339.

979

Références

Mise au point

Hypertension pulmonaire en me´ decine interne

L Savale, C Sattler, O Sitbon

980

[39] George PM, Oliver E, Dorfmuller P, Dubois OD, Reed DM, Kirkby NS et al. Evidence for the involvement of type I interferon in pulmonary arterial hypertension. Circ Res 2014;114(4):677-88. [40] Martinez-Palli G, Taura P, Balust J, Beltran J, Zavala E, Garcia-Valdecasas JC. Liver transplantation in high-risk patients: hepatopulmonary syndrome and portopulmonary hypertension. Transplant Proc 2005;37(9): 3861-4. [41] Starkel P, Vera A, Gunson B, Mutimer D. Outcome of liver transplantation for patients with pulmonary hypertension. Liver Transpl 2002;8(4):382-8. [42] Sugimachi K, Soejima Y, Morita K, Ueda S, Fukuhara T, Nagata S et al. Rapid normalization of portopulmonary hypertension after living donor liver transplantation. Transplant Proc 2009;41(5):1976-8. [43] Bozbas SS, Eyuboglu FO, Arslan NG, Ergur FO, Karakayali H, Haberal M. The prevalence and the impact of portopulmonary hypertension on postoperative course in patients undergoing liver transplantation. Transplant Proc 2009;41(7):2860-3.

[44] Krowka MJ, Plevak DJ, Findlay JY, Rosen CB, Wiesner RH, Krom RA. Pulmonary hemodynamics and perioperative cardiopulmonaryrelated mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;6(4):443-50. [45] Sattler CRM, Bouvaist H, Jais X, Artaud Macari E, Gunther S, Montani D et al. Outcome of candidates for liver transplantation suffering from portopulmonary hypertension. Abstract European Society Congress 2013. [46] Ozier Y, Klinck JR. Anesthetic management of hepatic transplantation. Curr Opin Anaesthesiol 2008;21(3):391-400. [47] Taura P, Garcia-Valdecasas JC, Beltran J, Izquierdo E, Navasa M, Sala-Blanch J et al. Moderate primary pulmonary hypertension in patients undergoing liver transplantation. Anesth Analg 1996;83(4):675-80. [48] Ramsay MA. Perioperative mortality in patients with portopulmonary hypertension undergoing liver transplantation. Liver Transpl 2000;6(4):451-2. [49] Girerd B, Montani D, Coulet F, Sztrymf B, Yaici A, Jais X et al. Clinical outcomes of pulmonary arterial hypertension in patients

[50]

[51]

[52]

[53]

carrying an ACVRL1 (ALK1) mutation. Am J Respir Crit Care Med 2010;181(8):851-61. Faughnan ME, Granton JT, Young LH. The pulmonary vascular complications of hereditary haemorrhagic telangiectasia. Eur Respir J 2009;33(5):1186-94. Brenard R, Chapaux X, Deltenre P, Henrion J, De Maeght S, Horsmans Y et al. Large spectrum of liver vascular lesions including high prevalence of focal nodular hyperplasia in patients with hereditary haemorrhagic telangiectasia: the Belgian Registry based on 30 patients. Eur J Gastroenterol Hepatol 2010;22(10):1253-9. Lerut J, Orlando G, Adam R, Sabba C, Pfitzmann R, Klempnauer J et al. Liver transplantation for hereditary hemorrhagic telangiectasia: Report of the European liver transplant registry. Ann Surg 2006;244(6):85462 [discussion 62–4]. Dupuis-Girod S, Ginon I, Saurin JC, Marion D, Guillot E, Decullier E et al. Bevacizumab in patients with hereditary hemorrhagic telangiectasia and severe hepatic vascular malformations and high cardiac output. JAMA 2012;307(9):948-55.

tome 43 > n89 > septembre 2014