Radiología. 2015;57(4):275---286

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ACTUALIZACIÓN

Radiofrecuencia pulmonar (parte 1): Estado actual J.M. Plasencia Martínez ∗ Servicio de Radiología. Hospital General Universitario Morales Meseguer, Murcia, Espa˜ na Recibido el 23 de julio de 2014; aceptado el 13 de diciembre de 2014 Disponible en Internet el 9 de marzo de 2015

PALABRAS CLAVE Ablación; Ablación por radiofrecuencia; Tumores pulmonares; Cáncer de pulmón; Metástasis; Tratamiento; Guía de imagen

KEYWORDS Ablation; Radiofrequency ablation; Lung tumors; Lung cancer; Metastases; Treatment; Imaging guidance

∗

Resumen Frecuentemente, los riesgos quirúrgicos y de la radioterapia convencional en los pacientes con cáncer de pulmón precoz o con metástasis pulmonares son inasumibles, pero dejarlos que evolucionen libremente es inaceptable porque la enfermedad neoplásica será la causa más frecuente de muerte del paciente. En los últimos a˜ nos se han desarrollado terapias locales alternativas, como la radiofrecuencia pulmonar, que ha demostrado mejorar la supervivencia con un riesgo mínimo de complicaciones graves. Existen recomendaciones comunes para aplicar estas terapias y, aunque el papel concreto diferenciador de cada una está aún por establecer, hay situaciones claramente definidas que condicionarán el resultado del tratamiento. Conocerlas es importante, pues seleccionar adecuadamente al paciente será clave para el éxito terapéutico. El objetivo de este artículo es describir las características y condicionantes de la ablación pulmonar con radiofrecuencia y esbozar su papel en el ámbito de la oncología torácica de acuerdo a la evidencia actual. © 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

Pulmonary radiofrequency ablation (Part 1): current state Abstract The risks involved in surgical treatment and conventional radiotherapy in patients with early lung cancer or lung metastases often make these treatments difficult to justify. However, on the other hand, it is also unacceptable to allow these lesions to evolve freely because, left untreated, these neoplasms will usually lead to the death of the patient. In recent years, alternative local therapies have been developed, such as pulmonary radiofrequency ablation, which has proven to increase survival with a minimal risk of complications. There are common recommendations for these treatments, and although the specific indications for using one technique or another have yet to be established, there are clearly defined situations that will

Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected]

http://dx.doi.org/10.1016/j.rx.2014.12.009 0033-8338/© 2014 SERAM. Publicado por Elsevier España, S.L.U. Todos los derechos reservados.

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J.M. Plasencia Martínez determine the outcome of the treatment. It is important to know these situations, because appropriate patient selection is essential for therapeutic success. This article aims to describe the characteristics and constraints of pulmonary radiofrequency ablation and to outline its role in thoracic oncology in light of the current evidence. © 2014 SERAM. Published by Elsevier España, S.L.U. All rights reserved.

Introducción El cáncer de pulmón (CP), con 1,3 millones de nuevos casos anuales, es el segundo en frecuencia1,2 y el más mortal en ambos sexos en EE. UU. superando al cáncer de colon, mama y próstata juntos1---8 . La supervivencia global a los 5 a˜ nos es del 15-16% y del 47-50% en tumores en estadio I3 . En Espa˜ na fallecieron 19.115 personas por CP en 20054 . El de células no peque˜ nas (CPCNP) constituye el 85-90% de CP2 . Su tratamiento en estadios I y II es la lobectomía con exploración de los ganglios mediastínicos5,6 . La supervivencia a los 5 a˜ nos es del 71-77% en el estadio IA3,7 y del 35-58% en el IB3 . Pero solo el 20% son resecables8 y, de estos, un 15-30% (30% en > 75 a˜ nos)9---11 son inoperables por las comorbilidades, particularmente una reserva pulmonar limitada6,12,13 . Además, el riesgo relativo e incidencia anual de CP en la EPOC es 1,83-2,64 y 4-5 veces mayor, respectivamente14 . El interés en los pacientes con alto riesgo quirúrgico es creciente pues, contrariamente a la creencia de que morían por sus comorbilidades, más del 50% fallecerá por complicaciones de la neoplasia dejada a su libre evolución15,16 . Además, por su riqueza vascular y oxigenación, el pulmón es el segundo órgano más afectado por metástasis de tumores extratorácicos17 , en el 25-30% (50% en autopsias) de los pacientes que mueren por cáncer6 . En una quinta parte de los pacientes con metástasis, solo se afecta el pulmón18 , generalmente en sarcomas, cáncer de células renales y de cabeza y cuello19 . La metastasectomía en pacientes seleccionados (pocas metástasis y reserva pulmonar conservada)18 puede ser el tratamiento de elección, aunque la evidencia es débil20 . La radioterapia (RT) externa es la alternativa más empleada en pacientes con CP21,22 u oligometástasis pulmonares inoperables10 . Los resultados son discretos23 , con supervivencia a los 5 a˜ nos del 15-25% para el CPCNP en estadio I-II6,22,24 , mucho menor que la quirúrgica25 . Además, produce neumonitis rádica en más del 16%, alteración de la función pulmonar (reducción del volumen espiratorio forzado en el primer segundo [FEV1] del 10%) y consecuencias potencialmente fatales7,9,23 . Cuando el CPCNP precoz y las oligometástasis limitadas al pulmón potencialmente resecables tienen alto riesgo quirúrgico, fallan los tratamientos tradicionales o el paciente rechaza la intervención quirúrgica6 , técnicas alternativas como la resección sublobar (RSL), la RT estereotáxica (RTE) y, desde el 2000, las técnicas ablativas, pueden aumentar la supervivencia26 . Tienen menor riesgo de fallo respiratorio, discapacidad y muerte que la lobectomía5 . Actualmente, la observación

como alternativa terapéutica en el CPCNP precoz es aceptable únicamente si el paciente tiene comorbilidades severas y la enfermedad cursa de forma indolente (progresión lenta en estudios de imagen sucesivos)15 . El objetivo de este artículo es describir las características y condicionantes de la ablación pulmonar con radiofrecuencia (ARF) y esbozar su papel en el ámbito de la oncología torácica de acuerdo con la evidencia actual. Para ello, recuperamos los artículos publicados en inglés o castellano en Pub Med filtrados por: (radiofrequency OR ablation[Title]) AND (lung OR pulmonary OR chest OR thoracic[Title] NOT atrial(Title), «últimos 5 a˜ nos», «revisiones» y «humanos». Excluimos los de ablación cardíaca y buscamos manualmente a partir de las citas de los trabajos recuperados.

Concepto y principios de la ablación por radiofrecuencia La ablación es la terapia térmica o química aplicada directamente en un tumor focal para destruirlo22 . La radiofrecuencia es actualmente el procedimiento ablativo más usado para tratar neoplasias pulmonares malignas17,26 . Aunque la FDA la aprobó para tumores de partes blandas, se usa cada vez más para tumores pulmonares27 . Emplea una corriente alterna de alta frecuencia (400-500 kHz) y 100250 W de potencia producida por un generador25 y liberada al tejido por la punta de la aguja, que es el electrodo activo («punta activa»). Desde ahí viaja, bien hasta las almohadillas (electrodos dispersores) situadas en las piernas o la espalda del paciente, que disipan la corriente, en un circuito monopolar17 , o bien hacia un segundo electrodo próximo al primero, en un circuito bipolar19,25 . La aguja se introduce percutáneamente en el tumor. También se ha aplicado experimentalmente mediante fibrobroncoscopia óptica TC-guiada, pero con volúmenes de ablación menores28,29 . El paciente forma parte del circuito eléctrico18 como resistencia12 . Gracias a la diferencia de tama˜ no entre la superficie de la punta de la aguja y la de las almohadillas, la corriente se concentra alrededor de la primera12 . Los iones del tejido adyacente oscilan intentando seguir el cambio de dirección de la corriente23 , generan resistencia y se produce una agitación iónica rápida y colisión molecular. El calor generado destruye el tejido por necrosis coagulativa. Cuanto mayor sea la corriente, más vigorosa será la agitación iónica y mayor la temperatura30 . Los sistemas de radiofrecuencia monitorizan los cambios de temperatura e impedancia tisular27 . Aunque los umbrales pueden variar, el calentamiento tumoral da˜ nará irreversiblementelas células

Radiofrecuencia pulmonar (parte 1) si la temperatura se mantiene durante horas por encima de 45 ◦ C, durante al menos 5 minutos por encima de 50 ◦ C y casi instantáneamente con temperaturas ≥ 60 ◦ C6,19,22,31---33 . Las células sanas, más resistentes, mueren con temperaturas > 60 ◦ C y las tumorales, a 41 ◦ C34 . Por encima de 100 ◦ C se produce vaporización y carbonización6,19,24,31 que disminuye la conducción eficiente de corriente al tejido, aumenta la impedancia y disminuye el volumen de necrosis7,19,24 . Así, lo ideal son temperaturas entre 60 y 100 ◦ C22 . El objetivo es alcanzar un volumen de ablación que englobe al tumor y a un espesor de parénquima peritumoral («margen de ablación») de al menos 0,5-1 cm19,35 , condicionado por las características del pulmón y de la radiofrecuencia. El pulmón sano aireado funciona como un aislante. Por eso, la ablación de tumores rodeados de pulmón requerirá menos energía que la de los que tienen contacto pleural33 . La conductividad térmica y eléctrica es baja y el calor se concentra en un volumen peque˜ no de tejido alrededor del electrodo. Esto protege al pulmón sano peritumoral de la corriente3,13,18,24,33 pero también dificulta alcanzar volúmenes óptimos de ablación7,24,36 . Por eso, es importante posicionar el electrodo en el centro del tumor37 . Tanto el flujo sanguíneo como el pulmón sano y los bronquios aireados peritumorales tienen un efecto refrigerador (heat sink effect) disipador del calor1,2,7,18 , con picos de temperatura insuficientes que limitan el volumen de ablación18,24 . Los intentos de aumentarlo experimentalmente en animales, ocluyendo vasos y bronquios, han sido mal tolerados38 .

Sistemas de ablación por radiofrecuencia Los sistemas monopolares de radiofrecuencia aceptados por la FDA6,12 más empleados son: a. Sistema Cool-tip (Valleylab), (Covidien, Boulder, CO, EE. UU.)19,39 . Consta de un único electrodo o un grupo (cluster) de 3 electrodos paralelos de 17-20G separados 1,5-2,5 cm, huecos, aislados y enfriados internamente con suero salino frío, excepto en la punta activa (generalmente de 2 o 3 cm de longitud) que libera energía en el tumor21 . La refrigeración evita la carbonización y mejora el volumen de ablación6 . Se aplican pulsos de energía durante periodos cortos (10-15 minutos)37 . b. Sistemas paraguas. Son los más empleados10 . 1) Sistema Bos con electrodos LeVeen (Boston Scientific, Natick, MA, EE. UU.)39 y 2) sistema RITA (RITA Medical Systems, Fremont, CA, EE. UU.). Constan, respectivamente, de electrodos de 1719 o 14-15G, y de 8-12 o 7-9 puntas activas expansibles, con apertura similar a un paraguas18,21 . Cada punta es un electrodo13 . Deben replegarse antes de retirarse o reposicionarse18 . Generan volúmenes de ablación más esféricos10 pero más irregulares. Cada generador tiene sus algoritmos de ablación21 . Para limitar el da˜ no tisular existen modos de desconexión automática ante un aumento concreto de impedancia (Bos y Valleylab) o de temperatura (RITA)19,34,39 . No hay estudios que comparen los resultados de los tres sistemas. El diámetro del área de ablación suele ser de 3 a 5 cm con los

277 electrodos cluster y paraguas, y de 1 a 3 cm con los electrodos únicos13 . Para lesiones < 2 cm puede realizarse una sola ablación con un electrodo único cuya longitud de punta activa, adaptada al tama˜ no tumoral, consiga un margen de ablación de 0,5-1 cm. En lesiones mayores es necesario aumentar el volumen de ablación, que puede conseguirse: 1. Aumentando la superficie activa del electrodo: - Con una punta activa más larga o solapando secuencialmente áreas de ablación13 (fig. 1). Aunque es un proceso largo36 , si solo disponemos de esta opción conviene realizar la primera ablación distal y central, y la segunda más proximal19 . Algunos autores recomiendan hacerlo solamente con lesiones < 2 cm19 , con electrodos tipo paraguas1 , con varios electrodos próximos entre sí, intercambiando la corriente entre ellos con un conmutador (fig. 2). Independientemente del tipo de aguja, solo puede activarse una en un momento dado25 pero, por un efecto sinérgico entre ellas, el volumen de ablación se alcanza antes18,36 y es exponencialmente mayor al obtenido con el mismo número de ablaciones aplicadas secuencialmente por separado26 . Esta sinergia también disminuye el efecto refrigerador26 . 2. Aumentando la temperatura con más potencia del electrodo o tiempo de calentamiento37 . Debe recordarse que con temperaturas > 100 ◦ C se producirá carbonización. 3. Incrementando lenta y progresivamente la energía (no se realiza en otros órganos), para que la impedancia aumente poco a poco36 y evitar la carbonización. 4. Enfriando la aguja con salino frío (sistemas Cool-tip)37 . 5. Refrigerando el tejido con suero frío hipertónico. Algunos sistemas13,18,39 permiten perfundir suero salino en torno al tumor, lo que mejora la conductividad eléctrica, reduce el riesgo de carbonización e incrementa el volumen de ablación35 . Se emplean poco porque la distribución del suero y, por tanto, el tama˜ no del área de la ablación, son imprevisibles, lo que puede tener complicaciones serias6,36 . 6. Empleando sistemas bipolares y multipolares. La corriente pasa de un electrodo a otro, en lugar de dirigirse hacia las almohadillas. Calientan el área entre electrodos mejor que los monopolares32 . Consiguen una ablación elíptica, pero de diámetro menor peque˜ no (14 mm), requieren insertar más electrodos y están menos disponibles6,32 .

Resultados de la ablación por radiofrecuencia A. Factores de recurrencia y progresión. Un volumen de ablación insuficiente favorece la recurrencia y la progresión local21,33 y disminuye la supervivencia media11 . En la ARF los motivos pueden ser: - Tumor > 3 cm (fig. 3). Predice la ablación incompleta, recurrencia y progresión local, independientemente de la técnica empleada2,25,38,40 . El volumen de necrosis es < 50% en tumores > 3 cm6,35 , mientras que los < 2 cm pueden necrosarse completamente en el 78-96% de los casos25,33,38 . Aunque varía según la serie (e-tabla 2 a), la recurrencia intrapulmonar en tumores < 3 cm y > 3 cm es

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J.M. Plasencia Martínez Pre-RF

2.a RF

1.a RF

3.a RF

Figura 1 Carcinoma pulmonar epidermoide en el LSI en estadio IIB que fue tratado con quimiorradioterapia porque el paciente rechazó la intervención quirúrgica. Recayó localmente al a˜ no y se trató con ablación por radiofrecuencia (RF). La masa (cabezas de flecha) medía 3,4 cm antes de la RF. Por el tama˜ no, se aplicaron 3 ablaciones sucesivas con una aguja Cool-tip.

del 22-25 y del 50%, respectivamente5 . Progresa el 35%, y si son > 3 cm, hasta el 75%41 , con un tiempo medio de progresión de 45 meses en tumores < 3 cm, y de 12 meses en > 3 cm. En tumores primarios y metástasis > 3 cm tratados con radiofrecuencia42 , la supervivencia disminuye de forma independiente2,12,19,24,25,40 a corto (un a˜ no) y largo plazo (5 a˜ nos). Así, el tama˜ no tumoral máximo para considerar adecuada la ARF es ≤ 3 cm para CP y metástasis25 . - Margen de ablación < 0,5-1 cm (figs. 3---5). Corresponde al espesor del área de vidrio deslustrado peritumoral postablación7 y define el volumen de ablación. Dado que el diámetro máximo de ablación alcanzable con radiofrecuencia es de 4-5 cm, seleccionar tumores ≤ 3 cm permitirá obtener volúmenes de ablación completos, con márgenes de ablación de 1 cm33,38 ; una ratio 4:1 entre el área del vidrio deslustrado y el área tumoral pretratamiento se correlaciona significativamente con un índice alto (96%) de ablación completa a los 18 meses10,33 . El adenocarcinoma se extiende microscópicamente por el tejido peritumoral hasta 8 mm, y el carcinoma escamoso hasta 6 mm110,33 . Consiguiendo esos márgenes de ablación cubriríamos el 95% de enfermedad microscópica6 .

- Vaso próximo > 3 mm de diámetro22,33,41 . Predice una ablación incompleta37 , con índices altos de progresión tumoral local7 . En estos casos se debe reconsiderar el tratamiento2 (fig. 4). - Bronquio próximo > 2 mm de diámetro22 (fig. 4). - Localización cerca de cisuras, superficies pleurales o central11 (fig. 5), que presumiblemente impide un margen adecuado de ablación18 . - Sistemas Cool-tip6,38,39 . Es controvertido porque estos se emplearon mayoritariamente en tumores centrales y grandes23 . - Estadio alto de la enfermedad43,44 . No hay diferencias en la recurrencia local dependiendo de que el tumor sea primario o metastásico10,24,33 (e-tablas 1-3). B. Índices de supervivencia y recurrencia (comparación con otras terapias locales en la e-tabla 1). Es difícil saber la supervivencia y control de la enfermedad neoplásica pulmonar con ARF y cómo se compara con otras terapias locales, por la fase de desarrollo de la técnica25,33 y la heterogeneidad de los pacientes estudiados, del método de seguimiento y de los términos empleados para

Radiofrecuencia pulmonar (parte 1)

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a

b

1 1 Distancia : 3,50 cm

Pre-RF

RF

c

24 h post-RF

Figura 2 Ablación simultánea de masa metastática pulmonar de adenocarcinoma de colon; de 3,5 cm a) con dos agujas de radiofrecuencia (RF) Cool-tip (cabezas de flecha en b). Crecimiento de la lesión al día siguiente c) por efecto del tratamiento.

reflejar la supervivencia y el control local10,17 . Los pacientes tratados con ARF generalmente tienen más comorbilidades que el resto45 , lo que aumenta falsamente la mortalidad atribuible a la radiofrecuencia. Se traduce en una menor supervivencia global (que no distingue causas de mortalidad)

a

que el resto de terapias, pero con supervivencias específica del cáncer, libre de enfermedad y media aparentemente similares a las de la RSL26 y la RTE (e-tabla 2), (fig. 6). No obstante, son resultados a corto plazo (2-3 a˜ nos), controvertidos y escasos5 .

b

Distancia : 3,30 cm 1 Pre-RF

c

Post-RF

e

d

Pre-RF

24 h post-RF

9 meses post-RF

Figura 3 Factores de riesgo de recurrencia. Ablación por radiofrecuencia de una lesión de tama˜ no mayor de 3 cm (medida tomada en a). El halo periférico en vidrio deslustrado tras tres ciclos de radiofrecuencia (RF) es incompleto (cabezas de flecha blancas en b). Realce nodular a los 9 meses de la radiofrecuencia (asteriscos en e) que sugiere recurrencia tumoral. Se observa en la región donde también realzaba antes de la radiofrecuencia (asteriscos en c), que no se rodeaba del halo de vidrio deslustrado tras la radiofrecuencia b) y que no realzaba tras el tratamiento d), carcinoma pulmonar epidermoide estadio I.

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J.M. Plasencia Martínez

a

b Spin –90 Tilt: 0

Spin –90 Tilt: 0

24 h post-RF

c

24 h post-RF

d

2 meses post-RF

11 meses post-RF

Figura 4 Factores de riesgo de recurrencia. Imágenes de TC con contraste iv en el plano sagital. Vasos (cabezas de flecha blancas) y bronquio (cabeza de flecha blanca hueca) en íntimo contacto con el polo inferior del tumor en b), c) y d). Halo en vidrio deslustrado estrecho e incompleto al día siguiente de la radiofrecuencia (RF), que rodea la región posterior y superior de la lesión (asteriscos negros en a), pero no el polo anteroinferior (asterisco blanco en a), donde los vasos y bronquios impiden una ablación adecuada por el efecto refrigerador. Recaída en el polo anteroinferior de la lesión, muy peque˜ na a los 2 meses y clara a los 11 meses (flecha blanca en c y d), adyacente a los vasos y al bronquio. Nódulo inicial de 3,4 cm (no mostrado). Metástasis pulmonar de adenocarcinoma de colon. Figura ampliada online (e-fig. 4).

Considerando que solo disponemos de resultados provisionales, en pacientes con CPCNP en estadio temprano con alto riesgo quirúrgico pero que tolerarían la anestesia general y una disminución leve de la función pulmonar, la mejor alternativa a la lobectomía parece ser la RSL tipo segmentectomía anatómica40 , que permite resecar ganglios con abordajes cada vez menos agresivos (toracoscopia videoasistida). No obstante, la supervivencia es peor y la recurrencia local mayor que con la lobectomía2,40 , salvo en tumores < 2 cm (N0M0), donde los índices de supervivencia global a 5 a˜ nos39,40 , supervivencia libre de enfermedad5 y recurrencia local2,39,40 son similares y la morbimortalidad menor, y se investiga como alternativa a la lobectomía. Los tumores tratados con radiofrecuencia recurren localmente más que los tratados con RSL5 , pero no está claro que empeore la supervivencia global43 (e-tabla 2 a). La RTE es una importante alternativa a la RSL, pero no trata las adenopatías, frecuentes (15-20%) incluso en CP peque˜ nos y periféricos.

Los pros y contras de cada una son controvertidos, ambas con morbimortalidad no despreciable (fig. 6); (e-tabla 1). Resultados preliminares de revisiones sistemáticas que comparan RTE y ARF sugieren que la RTE consigue controlar mejor la enfermedad local (pero para la ARF es aceptable en tumores < 3 cm)46 , mejor supervivencia global a 5 a˜ nos (pero similar hasta los 3 a˜ nos)39,44 y, más debatido, mejor supervivencia del CPCNP precoz46 ; pero también mayor pérdida de función pulmonar y toxicidad, especialmente en tumores apicales, yuxtadiafragmáticos15 e incluso riesgo alto de muerte en tumores centrales16,27,45 . La ARF está limitada técnicamente en tumores apicales, centrales y yuxtadiafragmáticos7,35 y tampoco trata las adenopatías. Sus ventajas son que puede repetirse ilimitadamente (fig. 7), lo que aumenta la supervivencia6 , y su menor morbimortalidad, coste y estancia hospitalaria7,12,24,37,47 . No hay evidencia suficiente actualmente para desarrollar indicaciones diferenciadoras entre la ablación térmica y la RTE17 .

Radiofrecuencia pulmonar (parte 1)

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b a Spin: –90 Tilt: 0

24 h post-RF

24 h post-RF. recon. sagital

d

c

Spin: –90 Tilt: 0

4 meses post-RF 4 meses post-RF. recon. sagital

Figura 5 Factores de riesgo de recurrencia. Nódulo adyacente a una cisura (flecha blanca en b) con halo en vidrio deslustrado incompleto (cabezas de flecha blancas huecas), presente solo a distancia de la cisura, a las 24 horas de la radiofrecuencia (RF). Recurrencia a los 4 meses de la RF: la lesión ha crecido y muestra áreas de captación de contraste iv (cabezas de flecha blancas en c y d) que no existían 24 horas después de la RF a), mayores en la zona adyacente a la cisura (asterisco en d), donde no se rodeó de vidrio deslustrado tras el procedimiento. Compárese c) y d) con las imágenes 24 después de la radiofrecuencia en los mismos planos a) y b). Derrame pleural leve posradiofrecuencia (asterisco en a). Carcinoma pulmonar epidermoide estadio I. Mismo caso de la figura 3. Figura ampliada online (e-fig. 5).

Aunque más debatido que en el CPCNP, en pacientes seleccionados con metástasis pulmonares únicas y oligometástasis, la RSL (metastasectomía) puede ser el tratamiento de elección. Ha aumentado la supervivencia según estudios retrospectivos6,40 (fig. 8). La ARF es una alternativa en pacientes no aptos para metastasectomía (fig. 8), con buenos resultados pronósticos48 , estudiados principalmente en cáncer colorrectal7 . La supervivencia a dos a˜ nos es similar a la de la metastasectomía10 , con buen control local (e-tabla 2 b), pero controvertido34,42 . La morbilidad de la ARF es muy variable (15,2-55,6%)48 pero las complicaciones suelen ser leves y autolimitadas49 . Pocos estudios comparan la ARF y el resto de terapias. Hay más experiencia con la radiofrecuencia que con la RTE, pero sigue siendo poca. Al no alterar la función pulmonar, la radiofrecuencia es recomendable si existe alto riesgo quirúrgico34 o metástasis recurrentes tras resección, incluso con buena función pulmonar. Además, la nueva intervención quirúrgica tendría riesgo alto de complicaciones (sangrado o fuga aérea prolongada) y de metástasis40 . La radiofrecuencia parece tener mayor cometido en la enfermedad oligometastática que en el CPCNP. Con la información recabada exponemos un algoritmo terapéutico provisional para pacientes con CPCNP estadio I y oligometástasis pulmonares (fig. 8).

Tratamientos combinados 1. ARF y radioterapia. Aunque se alcanzan temperaturas tisulares altas con radiofrecuencia, la difusión térmica, heterogénea en un tumor, especialmente con vasos próximos, impide la ablación completa y uniforme. Hipertermias de 40-42 ◦ C ocasionan un da˜ no celular reversible pero también aumentan la susceptibilidad celular a la RT y la quimioterapia (QT)36 . La sinergia entre ARF y RT consigue volúmenes de necrosis tumoral mayores. La ARF es más efectiva en el centro tumoral, con frecuentes recaídas periféricas posteriores, mientras que la RT externa y la RTE tras la ARF lo son en la periferia, gracias a la elevada oxigenación y al anillo de hipertermia del tejido tratado con ARF6 , aunque la bibliografía no especifica un método específico de aplicación. La supervivencia media en pacientes con CPCNP estadios I y II19,50 tratados con ARF y RT es mayor que la de las dos técnicas individualmente, con cifras controvertidas de toxicidad6,49 . Han sido recomendadas para tumores > 3 cm y metástasis. 2. ARF y quimioterapia antiangiogénica. El área necrosada aumenta inyectando percutáneamente doxorrubicina intratumoral, porque actúa en áreas vascularizadas como el anillo de hipertermia. Es un tratamiento experimental

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J.M. Plasencia Martínez Radiofrecuencia (RF):

El control local, la sv global, la específica al cáncer (37) y la

Sv similar al año pero mejor a los 2 (90%) y 5 (83%) años para la RSL(5) Sv a los 3 años específica de cáncer y libre de cáncer comparable entre la RSL y técnicas ablativas (16) No hay diferencias significativas en la sv a 3 años específica al cáncer y la sv libre de cáncer entre la RF, la RSL, la crioablación y la Qx, pero la experiencia es limitada (1). No hay diferencias significativas en la sv a 3 a global, específica al cáncer y libre de cáncer entre la RF y la RSL (23) Mayor recurrencia local con la RF(1) pero es dudoso si produce un detrimento en la supervivencia global (4). En pacientes seleccionados, la RF tiene mejor sv que la Qx (4)

sv a 5 años (RTE, RF y RT externa: 40–47%, 20–27% y 19%, respectivamente) son peores para la RF que para la RTE(16). El control local es aceptable para la RF en Tm < 3cm (41). La sv a 1 año (68,2–95% vs 81–85,7%) y a 3 años (36–87,5% vs 42,7–56%) son similares entre RF y la RTE(31) La RF no supone un empeoramiento de la función pulmonar(4,5). Es mínimamente invasiva y tiene menor morbimortalidad (no neumonitis rádica, la mayoría de sus complicaciones son menores) y coste que la RTE (23,38).

Menor riesgo de fallo respiratorio, discapacidad y muerte que la lobectomía (1). Menores morbi-mortalidad, riesgo de complicaciones (la mayoría menores), estancia hospitalaria y coste que la Qx abierta (29)

No hay limite en el n.º de tratamientos con RF, lo que

Menor estancia hospitalaria (1-6 días (4)) que la RSL (26)

Menor experiencia con RF en CPCNP que con RTE.

La función pulmonar tras la RF no se afecta significativamente (31).

Resección sublobar (RSL): Comparada con la lobectomía+revisión/muestreo de ganglios mediastínicos (tratamiento de elección): Sv global a 2 años mejor con RF (48%) que con RT externa (36%)(15)

RT convencional/ RTC3D: Sv a 5 años del 55% para la RSL y de 14% para la RT convencional (retrospectivo)(3) Sv específica al cáncer a 5 años: 53% con RTC3D y 59% con Qx(13)

Más recurrencias locales la RSL (22%) que en la lobectomía (5%), pero mejoran con la RSL anatómica, la revisión de ganglios y el uso de braquiterapia (17) Mejor control local y mayor sv en lobectomías. En tumores < 2cm N0M0, no hay diferencias entre las RSL y la lobectomía en la sv global a 5 años (14,31), la sv libre de enfermedad (1) ni en los índices de recurrencia local (14). Sv mejor si resección anatómica que no anatómica (14) Menor morbimortalidad, complicaciones y estancia hospitalaria y mayor preservación de la función pulmonar en la RSL (1)

Mejores resultados pronósticos para la RTE (control local y sv excelentes) que para la RT convencional (15) y menos complicaciones (22). Es preferible la RTE sobre la RT convencional para Tm < 5 cm (1)

aumento la sv en caso de progresión(2). Es aplicable en una sola sesión.

RT estereotáxica (RTE): En un estudio con pacientes apareados según edad, parcialmente según comorbilidades, estadio tumoral y localizaciones tumorales, se obtuvo > sv no significativa para la RSL (55 vs 37 meses para la RSL y la RTE, respectivamente), influenciada por las diferentes comorbilidades. Se produjeron más complicaciones en la RSL (3) Tiene más riesgo de recurrencia lobar y regional que la lobectomía (1) Control local a los 3 años similar a la lobectomía: 88-98% (8) Control local y fallo del tratamiento similares entre la RTE y la RSL (3) Sv al año similar entre la RTE y la RSL pero mejor a los 2 (90%) y 5 (83%) años para la RSL (5) Sv comparable a la de la Qx (Estudios retrospectivos) (8) No existieron diferencias en los índices de recurrencia local, de sv global ni de sv libre de enfermedad ni especifica a la enfermedad entre la RTE y la Qx (4). Volúmenes de tratamiento de la RTE similares a los de la RSL (3). No riesgo Qx. Menor toxicidad, complicaciones y estancia hospitalaria que la RSL, con similar control local y sv específica al cáncer, a pesar de ser pacientes con más comorbilidades (3) Mayor disfunción cardiopulmonar con la RTE que con la RSL (13).

Figura 6 Resultados comparativos de las alternativas terapéuticas locales no quirúrgicas más empleadas actualmente con las quirúrgicas (resección sublobar y lobectomía) en pacientes con CPCNP. Posibles sesgos de los estudios incluidos (descritos por los autores): mayor número de pacientes, menos pérdidas y mayor tiempo de seguimiento en estudios de resección sublobar; los pacientes sometidos a radioterapia estereotáxica y a radiofrecuencia tienen más comorbilidades que los sometidos a cirugía; el tiempo de seguimiento en los estudios de radiofrecuencia es menor. Qx: cirugía; RT: radioterapia; RTC3D: RT conformal tridimensional; Sv: supervivencia; Tm: tumor CPCNP. Figura incluida online (e-fig. 6). Fuente: Donington et al.5 .

y con limitaciones36 . El trióxido de arsénico aplicado antes de la ARF disminuye el efecto refrigerador de los vasos en tumores renales36 . 3. ARF y cirugía. La ARF neoadyuvante prequirúrgica puede convertir CPCNP avanzados y metástasis inoperables en operables.

Indicaciones 1. Intención curativa, para aumentar la supervivencia y el control local37 en pacientes con alto riesgo o rechazo quirúrgico, sin enfermedad extrapulmonar, en: - CPCNP periféricos estadio I, preferiblemente T1 ( 1,5-1,817 ; trombocitopenia < 50×103 /␮L37 ; FEV1 < 1 litro30 ≤ 0,6 litros18 o < 35% del valor FEV1 predicho30 ; hipertensión pulmonar grave18 , principalmente en lesiones centrales, por riesgo de lesión vascular30 ; neumonectomía18 , por riesgo de neumonitis postablación; estado funcional ≥ 3 y baja esperanza de vida (< 1 a˜ no (1) ≤ 3 meses)17 según la escala del Eastern Cooperative Oncology Group22 ; fibrosis pulmonar (puede exacerbarse, provocar fallo respiratorio y muerte)

o enfermedad respiratoria grave, tumor asintomático y esperanza de vida < 1 a˜ no1 ; sepsis, infección respiratoria, infección en el lugar de la punción, leucemia, fallo multiorgánico o mala función cardíaca35 . Los marcapasos deben ponerse en modo automático y proteger su generador de la corriente de radiofrecuencia con un imán. Los desfibriladores automáticos implantables (DAI) deben apagarse y disponer de un marcapasos o desfibrilador externo por si se requieren. Las almohadillas deben colocarse favoreciendo que la corriente de radiofrecuencia se aleje del dispositivo cardíaco y, si es posible, conviene insertar los electrodos a más de 5 cm de marcapasos o desfibriladores automáticos implantables1 . El cardiólogo/electrofisiólogo debe revisarlos antes y después del procedimiento1,13,17,18,39 . 2. Dependientes del tumor: tumores > 5 cm, a < 1 cm de bronquios o grandes vasos o más de 3 tumores en el mismo pulmón, aunque algunos consideran aceptable hasta 537 .

Otras técnicas ablativas percutáneas El campo electromagnético de las microondas produce agitación iónica y oscilaciones moleculares rápidas del agua tumoral y peritumoral. Parte de esa energía cinética se transforma en calor por fricción, que produce necrosis coagulativa13 . La crioablación alterna temperaturas extremadamente frías (-160 ◦ C) con ciclos de descongelación22 que producen cristales de hielo intra- y extracelulares, difusión de agua hacia dentro y fuera de la célula y lisis celular. Forma una bola de hielo alrededor del aplicador13 .

284

J.M. Plasencia Martínez Oligometástasis pulmonares

1-2 mtx periféricas (17)

• Indicadores de riesgo Qx alto (4,16):

Criterios para metastasectomía (32): - Tolera Qx - Tolera la pérdida de función pulmonar resultante (según FEV1, DCLO, consumo pico de O2 con ejercicio (pVO2)) - Tumor primario y enfermedad extrapulmonar controlados o controlables (preferiblemente con Qx)

¿Operable?

- No morbilidad cardíaca - No Qx ni RT pulmonar previas Valorar si los factores pronósticos para someterse a metastasectomía son favorables **

Mal candidato Qx (16) • < 5 mtx (preferible < 3 mtx) • < 5 cm cada mtx • Mtx recurrente tras resección o RT • Preferible metacrónicas que sincrónicas y mtx de ca colorectal (35) • Casos no candidatos a RTE Siempre con tumor primario y enfermedad extrapulmonar controladas o controlables (6,36,39) • < 3 mtx • < 7cm de tamano acumulado (14,25) Siempre con enfermedad extrapulmonar controlada o controlable (48)

- FEV1 < 40% del predicho* - FEVI estimado post-Qx < 30% - DCLO < 40%-DCLO estimada post-Qx < 30% - Más del 30% de la perfusión se da en el lóbulo a resecar - Hipoxemia e hipercapnia basales - Hipertensión pulmonar severa - Morbilidad cardíaca (NYHA III, función cardíaca limitada) - Resección o RT pulmonar previas • Sí FEV1 y/o DCLO < 80% pVO2 : sí descendido, implica riesgo Qx, pero sí > 10-15 mL/kg/min, teóricamente tolerará bien la resección mayor

Radiofrecuencia - T. O,: < 3 cm, en los 2/3 de la periferia pulmonar, rodeado de parénquima, a más de 1 cm de tráquea, bronquios ppales, esófago, corazón, grandes vasos, sin contacto pleural, cisural ni con vasos > 3 mm (18) ni bronquios > 2 mm (33) -< toxicidad, morbi-mortalidad, alteración de la función pulmonar, riesgo de complicaciones, estancia hospitalaria y coste que RTE

RTE - T. O,: < 5 cm, periférico pero no en la pared torácica, no apical, no cerca del diafragma, a más de 2 cm del árbol bronquial (14) - Pauta: - Tm próximos al hilio: < 66Gy - Tm periféricos > 100 Gy - Mayor sv y control local que la RF - Más recomendable en EPOC que la RF

RF + RSL RF + RT RT+ RSL No tolerables

Bajo riesgo Qx

Reseción sublobar (VATS)(32)

>2 mtx (17)

Buen candidato Qx

Qx Abierta (32)

CPCNP Estadio I

Lobectomía + análisis/ muestreo de ganglios linfáticos

• Ver guías americanas de valoración fisiológica pre-Qx (46) y de inoperabilidad (47) - Considerar RHB pulmonar sí criterios borderline

Alto riesgo Qx

¿Tolera anestesia general y reducción de la capacidad vital ≈ 16%?

Sí

Resección Sublobar (Preferiblemente anatómica): T.O.: pequeño periférico

No - Recaída local tras Qx o RT (17) - Foco persistente tumoral tras RT o QT Siempre que la enfermedad nodal esté ausente, controlada o controlable (RT) (20) - Comorbilidades del paciente - Características del tumor: tamaño, accesibilidad, localización - Riesgos de cada técnica

- RT externa convencional - Observación*** - QT curativa/paliativa

Figura 8 Algoritmo terapéutico en pacientes con CPCNP estadio I o con oligometástasis pulmonares. Incluye la lobectomía, la resección sublobar, la radiofrecuencia y la radioterapia estereotáxica. CP: cáncer de pulmón; CPCNP: carcinoma de pulmón de células no peque˜ nas; DCLO: difusión pulmonar del monóxido de carbono; FEV1: volumen espiratorio forzado en el primer segundo; Mtx: metástasis; pVO2: presión de oxígeno venosa mixta; QT: quimioterapia; Qx: cirugía; RF: radiofrecuencia; RHB: rehabilitación; RSL: resección sublobar; RT: radioterapia; RTE: radioterapia estereotáxica; Sv: supervivencia; T.O.: tumor óptimo; Tm: tumor; VATS: cirugía torácica mínimamente invasiva video-asistida. *No es posible identificar un valor de corte absoluto del FEV1 que diferencie pacientes sin riesgo de pacientes con alto riesgo quirúrgico, y a estos últimos, de pacientes con riesgo quirúrgico prohibitivo, pues influyen otros factores, incluyendo la localización tumoral y la contribución funcional pulmonar del segmento afectado. Sin embargo, valores de FEV1 del 40% son útiles para identificar pacientes con riesgo alto quirúrgico que merecen estudiarse con especial consideración. ** Factores pronósticos en pacientes que van a someterse a metastasectomía. -Buen pronóstico: resección completa (evidenciable por técnicas de imagen, Qx y anatomía patológica), intervalo libre de enfermedad ≥ a 36 meses y tumores de células germinales.-Mal pronóstico: edad < 65, género (controvertido), intervalo libre de enfermedad 3 cm se asocian de forma independiente con una disminución de la supervivencia a corto (un a˜ no) y a largo plazo (5 a˜ nos), adenopatías, FEV1 reducido, lugar de las mtx, tipo anatomopatológico nodular en melanoma, primario de cavidad oral o de cérvix, complicaciones quirúrgicas y terapia adyuvante. *** En el CP, la observación como alternativa de tratamiento es aceptable únicamente si las comorbilidades del paciente le impiden tolerar cualquier tratamiento, y el tumor, valorado en sucesivas pruebas de imagen de seguimiento, sigue un curso indolente. Este esquema es propiedad intelectual de la autora, no es una adaptación de otras publicaciones. Fuente (para las explicaciones): Pua et al.2 , Sánchez de Cos Escuín4 , Abtin et al.11 , Schroedl et al.14 , Sharma et al.18 , Chen et al.22 , Abbas et al.23 , Brace32 , De Baere38 , Pua et al.40 , Lo et al.48 .

A diferencia de la radiofrecuencia, las microondas consiguen temperaturas de 150 ◦ C26,37 . Se propagan por múltiples tejidos, incluso con baja conductividad térmica, eléctrica (pulmón sano) y alta impedancia (hueso, pulmón sano y

carbonizado)26,32 . Su diámetro, área y volumen de ablación son, experimentalmente, un 25, 50 y 133% mayores que los de la ARF, respectivamente9 y se consiguen antes con el mismo calibre de aguja40 . Al no pasar la corriente por los

Radiofrecuencia pulmonar (parte 1) nervios intercostales13 teóricamente duele menos y es mejor en tumores periféricos, subpleurales y en la pared torácica, con controversias en la práctica. Calienta mejor las lesiones quísticas. Es menos susceptible al efecto refrigerador de grandes vasos. Aunque hay poca experiencia, mejora los índices de recurrencia local y supervivencia13,23,32,37 , pues el tama˜ no tumoral > 3 cm no influye en la supervivencia a uno, 2 ni 3 a˜ nos, tanto en CPCNP como en metástasis9,40 . Algunos electrodos son más gruesos (12-17G)13,22 . Pueden propagarse por los vasos y da˜ nar tejido a distancia. Hay riesgo mayor de neumotórax (39%)6 . No requieren almohadillas22,26 , pero han producido quemaduras cutáneas de 3.er grado13 . El tama˜ no del área de ablación y el efecto de clips o grapas son impredecibles. Puede producir trombosis37 e interferir con marcapasos y desfibriladores13 . La crioablación, al no da˜ nar el colágeno traqueobronquial, grandes vasos ni músculos, es prometedora en tumores centrales y próximos al diafragma y al mediastino40 . Es menos susceptible al efecto disipador térmico26 . Parece mejor en pacientes con enfisema, pero en casos de enfisema importante o fibrosis pulmonar tiene riesgo de hemorragia con progresión a fallo respiratorio grave13 . Es mejor para tumores > 3 cm13 . Pueden emplearse simultáneamente hasta 25 aplicadores para aumentar el área de ablación22 . Su efecto anestésico la hace mejor para tumores próximos a la pleura o la pared torácica13 , pero su área de ablación, de 4-5 cm, puede da˜ nar la piel en lesiones periféricas22 . No interfiere con circuitos eléctricos (marcapasos) ni requiere almohadillas1 . Según la escasa evidencia, la supervivencia a tres a˜ nos y específica al cáncer de RSL, ARF y crioablación fueron comparables13,22 . Las agujas son más gruesas (13-17G)22 ,el tratamiento dura más (25 minutos) y, al no poder cauterizar el trayecto, aumenta el riesgo de sangrado (intrapulmonar del 36-62%), siembra tumoral26 y neumotórax sin (12-50%) y con tubo1,13 . Ambas son más caras que la ARF.

Conclusión Tratar mediante ARF a pacientes con CPCNP y oligometástasis pulmonares no candidatos a cirugía mejora la supervivencia, siempre que los pacientes estén adecuadamente seleccionados. Hemos expuesto las ventajas y limitaciones de la técnica respecto a otras terapias locales y los factores conocidos que condicionarán el resultado del procedimiento, pero la integración de la ARF en la oncología torácica requiere de más investigaciones.

Responsabilidades éticas Protección de personas y animales. Los autores declaran que para esta investigación no se han realizado experimentos en seres humanos ni en animales. Confidencialidad de los datos. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes. Derecho a la privacidad y consentimiento informado. Los autores declaran que en este artículo no aparecen datos de pacientes.

285

Conflicto de intereses La autora declara no tener ningún conflicto de intereses.

Anexo. Material adicional Se puede consultar material adicional a este artículo en su versión electrónica disponible en http://dx.doi.org/ 10.1016/j.rx.2014.12.009.

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