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Expertise Me´dicale Continue en ne´phrologie

Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques§ Renal complications after hematopoietic stem cell transplantation Imad Abboud a,*, E´vangeline Pillebout a, Dominique Nochy b a b

Service de ne´phrologie et transplantation re´nale, hoˆpital Saint-Louis, 1, avenue Claude-Vellefaux, 75010 Paris, France Service d’anatomopathologie, hoˆpital Europe´en Georges-Pompidou, 20, rue Leblanc, 75908 Paris cedex 15, France

I N F O A R T I C L E

R E´ S U M E´

Historique de l’article : Disponible sur Internet le xxx

La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques est le traitement de choix de plusieurs pathologies he´matologiques, notamment malignes. Les complications potentielles de cette modalite´ the´rapeutique comprennent une dysfonction re´nale pre´coce et tardive. La dysfonction re´nale pre´coce, ge´ne´ralement re´versible est le plus souvent due a` une ne´crose tubulaire aigue¨ (syndrome de lyse tumorale, toxicite´ de l’infusion de moelle osseuse conserve´e, sepsis, me´dicaments ne´phrotoxiques), une maladie veinoocclusive he´patique ou une maladie du greffon contre l’hoˆte. La dysfonction re´nale chronique est souvent multifactorielle, secondaire essentiellement a` la toxicite´ endothe´liale du conditionnement (« ne´phropathie de la greffe de moelle ») et a` la toxicite´ des inhibiteurs de la calcineurine. Les le´sions histologiques re´nales ressemblent a` celles de la microangiopathie thrombotique. De rares cas de syndrome ne´phrotique ont e´te´ rapporte´s apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, notamment sous forme d’une glome´rulone´phrite extramembraneuse associe´e a` une maladie du greffon contre l’hoˆte. Les moyens the´rapeutiques d’une dysfonction re´nale apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques sont limite´s, mais la greffe re´nale est toujours possible en cas d’insuffisance re´nale terminale. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour I’Association Socie´te´ de ne´phrologie.

Mots cle´s : Insuffisance re´nale aigue¨ Insuffisance re´nale chronique Greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Microangiopathie thrombotique Inhibiteur de la calcineurine Re´action du greffon contre l’hoˆte

A B S T R A C T

Keywords: Renal failure Renal dysfunction Hematopoietic stem cell transplantation Bone marrow transplantation Thrombotic microangiopathy Calcineurin inhibitor

Hematopoietic stem cell transplantation is a widely used therapeutic modality for many, mainly malignant, diseases. Toxicities of this procedure include acute and chronic renal dysfunction. Acute renal failure, generally reversible is due to acute tubular necrosis (tumor lysis syndrome, marrow-infusion toxicity, sepsis, nephrotoxins), hepatic veno-occlusive disease or acute graft-versus-host disease. Chronic renal failure is often multifactorial, caused by conditioning-associated endothelial cell toxicity (bone marrow transplant nephropathy) and calcineurin inhibitors toxicity. Renal pathologic findings are somewhat similar to thrombotic microangiopathy, with sometimes systemic disease. Rare cases of nephrotic syndrome have been described after hematopoietic stem cell transplantation, mainly membranous nephropathy, associated with graft-versus-host disease. Therapeutic options for renal dysfunction after hematopoietic stem cell transplantation are limited but kidney transplantation is possible in case of end-stage renal disease. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS on behalf of the Association Socie´te´ de ne´phrologie.

1. Introduction

§

Cet article est paru initialement dans EMC (Elsevier Masson SAS, Paris), Ne´phrologie 18-065-L-10, 2010. Nous remercions la re´daction d’EMC-Ne´phrologie pour son aimable autorisation de reproduction. * Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (I. Abboud).

La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, modalite´ the´rapeutique utilise´e depuis les anne´es 1960 est a` l’heure actuelle le traitement de choix de nombreuses he´mopathies malignes (leuce´mies, lymphomes. . .) mais aussi de pathologies he´matologiques be´nignes telles que l’aplasie me´dullaire [1]. Chaque anne´e,

http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002 1769-7255/ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS pour I’Association Socie´te´ de ne´phrologie.

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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environ 4000 personnes en France acce`dent a` cette the´rapeutique [2]. La greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques repose sur la destruction de la moelle osseuse du futur receveur, ou hoˆte, remplace´e par celle du donneur qui peut eˆtre le patient meˆme (autogreffe ou greffe autoge´nique) ou un autre individu (allogreffe ou greffe alloge´nique).

comportant une dose moindre de chimiothe´rapie et d’irradiation, visant a` re´duire la toxicite´ du conditionnement chez les patients d’aˆge avance´ ou ayant des comorbidite´s significatives. Les modalite´s et complications spe´cifiques de chaque proce´dure de conditionnement sont re´sume´es dans le Tableau 1. 4. Spe´cificite´s de l’allogreffe par rapport a` l’autogreffe

2. De´roulement de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques 2.1. Conditionnement Administre´ avant la greffe, le conditionnement est un traitement qui a un triple objectif : poursuivre le traitement antitumoral, e´liminer la moelle osseuse du patient, et en cas d’allogreffe, induire une immunode´pression pour e´viter le rejet des cellules du donneur. Il consiste en une chimiothe´rapie intensive (cyclophosphamide a` haute dose, cytosine-arabinoside-melphalan, busulfan a` haute dose. . .) et une irradiation corporelle totale (total body irradiation ou TBI) de 2 a` 10 Gy. Pendant cette phase, qui dure environ 1 semaine, le patient est en aplasie me´dullaire. 2.2. Greffe L’administration du greffon se fait par voie intraveineuse. Il existe diffe´rents types de greffons selon l’origine des cellules souches he´matopoı¨e´tiques : la moelle osseuse (« greffe de moelle osseuse »), les cellules souches circulantes (« greffe de cellules souches ») ou le sang placentaire. 2.3. Prise de la greffe Il faut une dizaine de jours au moins au greffon pour reformer une moelle suffisamment riche pour permettre au patient de sortir d’aplasie me´dullaire. Pendant cette phase, le greffe´ est en re´animation he´matologique, isole´ dans un environnement protecteur pour pre´venir les infections (la classique « bulle » ste´rile). 3. Diffe´rents types de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Selon l’intensite´ classiquement :

du

conditionnement,

on

distingue

 la greffe mye´loablative : autologue ou alloge´nique ;  la greffe (alloge´nique) non mye´loablative (encore appele´e « miniallogreffe » ou « allogreffe a` conditionnement re´duit ») :

Dans l’autogreffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (CSH), il s’agit plus simplement d’un traitement antitumoral intensifie´ ou` la re´injection de CSH (provenant du patient meˆme) vise uniquement a` restaurer l’he´matopoı¨e`se dans une moelle de´serte´e par le conditionnement. Ce dernier a comme seul objectif un effet antitumoral renforce´ et donne moins de toxicite´. Il n’existe pas de maladie du greffon contre l’hoˆte, ni donc d’utilisation et de toxicite´ des inhibiteurs de la calcineurine. L’application essentielle de l’autogreffe est le mye´lome multiple, souvent en « tandem » (autogreffe suivie de miniallogreffe), cas de figure ou` la gravite´ de la maladie ne´oplasique domine de loin les complications re´nales du traitement. La greffe alloge´nique de CSH, conc¸ue pour la reconstitution de la fonction d’he´matopoı¨e`se de´ficiente, apporte des lymphocytes immunologiquement compe´tents provenant du donneur. Ils sont responsables de la surveillance antitumorale par la « re´action du greffon contre la tumeur » (graft-versus-tumour effect ou GVT) et de la reconstitution de la me´moire immunologique du receveur. L’une des particularite´s de la greffe de cellules souches alloge´niques par rapport aux autres greffes d’organes alloge´niques re´side dans le fait que la greffe permet une restauration immunitaire dont les cellules effectrices, issues du donneur, reconnaıˆtront comme e´trange`res les cellules du receveur, aboutissant a` une re´action du greffon contre l’hoˆte (graft-versus-host disease ou GVHD), se manifestant de fac¸on aigue¨ et/ou chronique. Actuellement, la maladie du greffon contre l’hoˆte oblige a` l’utilisation prophylactique d’immunosuppresseurs chimiques, ge´ne´ralement a` base de me´thotrexate et de ciclosporine a` la phase pre´coce apre`s la greffe. Cette re´action alloge´nique de maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨ et/ou chronique s’accompagne de nombreux effets de´le´te`res pour de multiples organes et peut engager le pronostic vital. La greffe alloge´nique pre´sente au total des effets be´ne´fiques antitumoraux, mais aussi des effets de´le´te`res toxiques, immunologiques ou infectieux ; y participent le conditionnement luimeˆme et l’aplasie qu’il induit avec son risque infectieux bacte´rien ou viral, la toxicite´ de la chimiothe´rapie et e´videmment la re´action alloge´nique spe´cifique de maladie du greffon contre l’hoˆte pouvant se compliquer de glome´rulopathies. Les principales conse´quences re´nales de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques sont donc observe´es apre`s allogreffe. Pre´cocement au de´cours de la greffe, les atteintes re´nales sont le

Tableau 1 Comparaison des trois principaux types de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Allogreffe (mye´loablative)

Allogreffe (non mye´loablative)

Autogreffe (mye´loablative)

Conditionnement (exemples de protocoles)

Irradiation corporelle totale (10 a` 14 Gy) et cyclophosphamide (LAL) Busulfan et cyclophosphamide (LAM, mye´lodysplasie et LMC)

Irradiation corporelle totale (2 Gy) et fludarabine Busulfan Fludarabine et SAL

Irradiation corporelle totale (0 a` 12 Gy) et melphalan (mye´lome)

Toxicite´ du conditionnement (chimio- et/ou radiothe´rapie)

++



+

Maladie veino-occlusive

+

0

+

Effet graft-versus-tumour



+

0

Maladie du greffon contre l’hoˆte

+

+

0

Inhibiteurs de la calcineurine

+

+

0

Microangiopathie thrombotique

+





LAL : leuce´mie aigue¨ lymphoblastique ; LAM : leuce´mie aigue¨ mye´loblastique ; LMC : leuce´mie mye´loı¨de chronique ; SAL : se´rum antilymphocytaire.

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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Fig. 1. « Agressions » re´nales au cours d’une greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. GVH : maladie du greffon contre l’hoˆte.

plus souvent en rapport avec la proce´dure the´rapeutique (le conditionnement par chimio- et radiothe´rapie, l’infusion de moelle conserve´e) et avec les conse´quences de l’aplasie me´dullaire qui en de´coule (sepsis, toxicite´ des anti-infectieux. . .). Plus tardivement, l’irradiation et la re´action du greffon contre l’hoˆte, seule ou en raison des traitements utilise´s pour l’atte´nuer, jouent un roˆle pre´ponde´rant. Que ce soit a` la phase aigue¨ ou tardive, l’agression de l’endothe´lium, par le greffon, l’irradiation ou les traitements peut induire des le´sions de microangiopathie thrombotique responsables de dysfonction re´nale. Les e´tiologies de l’atteinte re´nale au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques sont donc multiples, complexes et le plus souvent intrique´es. Elles peuvent eˆtre classe´es selon le me´canisme physiopathologique (Fig. 1) ou le moment de survenue apre`s la greffe (Tableau 2) [3–5]. Tableau 2 Principales e´tiologies de dysfonction re´nale au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques classe´es par ordre chronologique d’apparition [3–5]. j0–j5 Toxicite´ de la chimiothe´rapie Syndrome de lyse tumorale Toxicite´ associe´e a` l’injection de moelle osseuse conserve´e j0–j14 Sepsis Anti-infectieux ne´phrotoxiques Maladie veino-occlusive he´patique Semaine 3–semaine 12 Maladie aigue¨ du greffon contre l’hoˆte (microangiopathie thrombotique) Au-dela` du 3e mois Ne´phropathie radique (microangiopathie thrombotique) Ne´phropathies associe´es a` la maladie du greffon contre l’hoˆte (LGM, GEM) Ne´phrotoxicite´ des inhibiteurs de la calcineurine Ne´phropathies virales (virus BK, ade´novirus) j : jour ; LGM : le´sions glome´rulaires minimes ; GEM : glome´rulone´phrite extramembraneuse.

5. Complications re´nales pre´coces apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Les e´tiologies de l’insuffisance re´nale pre´coce sont rarement documente´es au plan histologique car la gravite´ de l’e´tat clinique des patients contre-indique la biopsie re´nale (isolement ste´rile, he´modynamique fragile, thrombope´nie se´ve`re. . .). Dans ce contexte, l’e´tiologie pre´cise de l’insuffisance re´nale est difficile a` confirmer, notamment dans la maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨. Plusieurs e´tiologies peuvent intervenir et eˆtre intrique´es. Les facteurs de risque associe´s a` l’insuffisance re´nale aigue¨ de´crits dans les diffe´rentes e´tudes, selon le type de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, sont re´sume´s dans le Tableau 3 [6–20]. 5.1. Toxicite´ re´nale de la chimiothe´rapie utilise´e dans le conditionnement Elle est variable selon le produit utilise´ [21] (cisplatine, carboplatine, ifosfamide, interleukine [IL] 2, interfe´ron [IFN]-a, mitomycine, me´thotrexate, carmustine. . .). 5.2. Syndrome de lyse tumorale La destruction rapide des cellules tumorales par une dose e´leve´e de chimio- et/ou radiothe´rapie peut provoquer la libe´ration syste´mique de substances intracellulaires, comme le phosphate et l’acide urique, pouvant pre´cipiter dans les tubules et induire une ne´crose tubulaire aigue¨ et des lithiases. Le risque du syndrome de lyse tumorale est ne´anmoins minime dans le contexte d’induction pour greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, puisqu’une grande partie des patients est de´ja` en re´mission. Le risque re´nal du syndrome de lyse tumorale a par ailleurs tre`s largement diminue´ (environ 1 sur 400) depuis l’application syste´matique des mesures prophylactiques [22].

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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Tableau 3 Facteurs de risque d’insuffisance re´nale aigue¨ apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques dans les e´tudes de cohorte. E´tudes

Effectif

Incidence (%)

Facteurs de risque

Zager et al. (1989) [6]

272

53

Sepsis – hypotension Icte`re (bilirubine > 2 mg/dL) Prise de poids > 2 kg Amphote´ricine B Cre´atinine > 0,7 mg/dL avant la greffe

Gruss et al. (1995) [7]

275

26

ˆ ge > 25 ans A Maladie veino-occlusive Me´dicaments ne´phrotoxiques

Van Why et al. (1995) [8]

64

50

Ciclosporine Amphote´ricine B

Merouani et al. (1996) [9]

232

21

Maladie veino-occlusive Sepsis Toxicite´ pulmonaire

Gruss et al. (1998) [10]

260

35,4

Maladie veino-occlusive Me´dicaments ne´phrotoxiques

Herget-Rosenthal et al. (2000) [11]

53

15

Sepsis Me´dicaments ne´phrotoxiques

Kist-Van Holthe et al. (2002) [12]

66

21

Maladie veino-occlusive Ciclosporine´mie e´leve´e Foscarnet

Parikh et al. (2002) [13]

88

92

Maladie veino-occlusive Sepsis Toxicite´ pulmonaire

Fadia et al. (2003) [14]

173

21

Clairance de la cre´atinine Prote´inurie Amylose cardiaque Bacte´rie´mie Dose de melphalan

Parikh et al. (2004) [15]

253

40,4

Ciclosporine Maladie du greffon contre l’hoˆte se´ve`re De´shydratation Hypotension – he´morragie Coagulation intravasculaire disse´mine´e – thrombope´nie Antibiotiques

71

54

ˆ ge < 40 ans A Cache re´nal Aminosides – vancomycine Amphote´ricine B Prostaglandine E1

Parikh et al. (2005) [17]

269

73

Sexe fe´minin Risque de malignite´ e´leve´ Score de comorbidite´s e´leve´

Hingorani et al. (2005) [18]

147

36

Maladie veino-occlusive Amphote´ricine B

26

38

Maladie veino-occlusive Sepsis

49,6

Hypertension arte´rielle Hospitalisation aux soins intensifs

Miralbell et al. (2004) [16]

Liu et al. (2007) [19]

Kersting et al. (2007) [20]

363

5.3. Toxicite´ de l’injection de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Plusieurs cas d’insuffisance re´nale aigue¨ en rapport avec l’injection de moelle osseuse conserve´e ont e´te´ de´crits [23]. La biopsie re´nale retrouvait une ne´crose tubulaire avec des cylindres pigmente´s, sugge´rant une he´molyse intravasculaire.

Les agents anti-infectieux peuvent participer e´galement a` l’atteinte re´nale par ne´crose tubulaire aigue¨ toxique ou ne´phrite tubulo-interstitielle immunoallergique : antibiotiques (aminosides, beˆtalactamines, cotrimoxazole), antifongiques (amphote´ricine B [toxicite´ tubulaire constante] [Fig. 2]), antiviraux (foscarnet, aciclovir) et antiparasitaires (pentamidine).

5.4. Sepsis et ne´phrotoxicite´ des anti-infectieux (prophylactiques ou curatifs)

5.5. Maladie veino-occlusive he´patique (hepatic veno-occlusive disease)

L’atteinte re´nale du sepsis est multifactorielle : hypoperfusion par hypovole´mie efficace (vasodilatation syste´mique, fuite capillaire) ou par hypotension (choc septique), vasoconstriction et inflammation intrare´nale me´die´e par les cytokines et le comple´ment.

La maladie veino-occlusive du foie, encore appele´e « syndrome d’obstruction sinusoı¨dale » (sinusoidal obstruction syndrome) est la conse´quence de la toxicite´ aigue¨ du conditionnement par radiothe´rapie et chimiothe´rapie (busulfan, cyclophosphamide,

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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des arte`res et arte´rioles, dont la microangiopathie thrombotique (de´veloppe´e dans le chapitre des ne´phropathies spe´cifiques).

6. Le´sions re´nales spe´cifiques au cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques

Fig. 2. Ne´crose tubulaire aigue¨ postamphote´ricine B (fle`ches). Trichrome de Masson  400.

me´thotrexate. . .) sur la cellule endothe´liale des veinules he´patiques, aboutissant a` la thrombose veinulaire et par conse´quence a` l’hypertension sinusoı¨dale et portale [24]. Au plan clinique, la maladie veino-occlusive se traduit par un e´tat de re´tention hydrosode´e avec œde`mes et prise de poids survenant les premiers jours postgreffe et natriure`se effondre´e comme dans le syndrome he´patore´nal [25]. Les autres signes sont l’he´patome´galie, l’he´patalgie, l’icte`re, l’ascite et l’oligoanurie [25]. Un syndrome he´patore´nal avec insuffisance re´nale aigue¨ peut s’y associer [22,25]. La maladie veino-occlusive survient moins fre´quemment dans l’autogreffe que dans l’allogreffe mye´loablative [7,13,17,25] (a` cause probablement de l’absence d’utilisation du me´thotrexate en l’absence de risque de maladie du greffon contre l’hoˆte) et n’existe pas dans la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques a` conditionnement re´duit. 5.6. Maladie du greffon contre l’hoˆte Il existe deux types de maladie du greffon contre l’hoˆte : la maladie aigue¨ survient dans les 3 mois suivant la greffe et la maladie chronique apre`s le 100e jour. En l’absence de documentation histologique, l’insuffisance re´nale aigue¨ dans la maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨ est conside´re´e comme multifactorielle : hypovole´mie (pertes hydrosode´es cutane´es et digestives), infections (favorise´es par l’utilisation de corticoı¨des a` fortes doses), me´dicaments ne´phrotoxiques (aminosides, amphote´ricine B) et infiltration du rein par des cellules T du greffon dans un contexte inflammatoire cellulaire et cytokinique. Une microangiopathie thrombotique est possible, pre´cipitant souvent le receveur vers la dialyse et favorisant le de´ce`s. Les complications re´nales de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique sont de´taille´es dans le chapitre des ne´phropathies spe´cifiques. 5.7. Toxicite´ aigue¨ des inhibiteurs de la calcineurine Les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus), utilise´s pour la prophylaxie et le traitement curatif de la maladie du greffon contre l’hoˆte, peuvent induire, comme dans les greffes d’organes solides, une toxicite´ re´nale aigue¨ et/ou chronique. Le me´canisme principal est une vasoconstriction arte´riolaire intrare´nale dose-de´pendante (re´versible) et/ou des le´sions vasculaires

L’incidence cumule´e d’insuffisance re´nale chronique apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques varie entre 11 et 66 % selon les crite`res de de´finition dans les diffe´rentes e´tudes [12,26]. Elle est proche de 20 % dans les grandes se´ries [27,28]. Les facteurs de risque associe´s a` l’insuffisance re´nale chronique de´crits dans les diffe´rentes e´tudes, selon le type de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, sont re´sume´s dans le Tableau 4 [8,12,16,26–35]. Tre`s peu d’e´tudes histologiques re´nales sont disponibles chez ces patients [36,37]. Ne´anmoins, en fonction des me´canismes physiopathologiques e´voque´s, et bien que ceux-ci soient souvent intrique´s, certaines le´sions histologiques sont plus souvent observe´es : il s’agit de la microangiopathie thrombotique, de glome´rulopathies de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique responsables de syndromes ne´phrotiques et plus rarement de ne´phropathies virales, de ne´phropathies chroniques d’e´tiologie peu spe´cifique, de rares ne´phropathies lie´es a` une re´cidive de la maladie initiale et enfin exceptionnellement le syndrome d’activation macrophagique [38]. Les infections virales avec cystite he´morragique, complication pre´coce et mortelle observe´e surtout chez les enfants, sont a` mettre a` part. 6.1. Syndrome he´molytique et ure´mique et microangiopathie thrombotique associe´e a` la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Le terme de microangiopathie thrombotique de´signe une le´sion de l’endothe´lium des petits vaisseaux : arte´rioles et capillaires dont les capillaires glome´rulaires, entraıˆnant la formation d’agre´gats plaquettaires et de thromboses. La thrombope´nie et l’ane´mie he´molytique re´sultent de la consommation des plaquettes et de la fragmentation des he´maties dans les vaisseaux le´se´s. Au cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, la microangiopathie thrombotique s’exprime soit comme un syndrome he´molytique et ure´mique (dont le tableau typique est celui d’une insuffisance re´nale complique´e d’hypertension arte´rielle se´ve`re associe´e a` une ane´mie he´molytique avec shizocytose, haptoglobine effondre´e et lacticode´shydroge´nases [LDH] e´leve´es), soit sous la forme d’un purpura thrombotique thrombocytope´nique associant une atteinte combine´e neurologique et re´nale. Les formes pre´coces dans les trois premiers mois sont souvent mortelles. En allogreffe de CSH, l’incidence de l’ane´mie microangiopathique varie selon les se´ries de 2 a` 21 % [39]. Le diagnostic est sous-estime´ du fait des anomalies he´matologiques inconstantes ou insidieuses secondaires a` l’aplasie me´dullaire, et des complications inflammatoires et immunes associe´es. Des e´tudes autopsiques re´centes [37] ont confirme´ la fre´quence e´leve´e des le´sions de microangiopathie thrombotique re´nale contrastant avec une expression clinique pouvant se limiter a` une insuffisance re´nale isole´e. Au cours de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, le syndrome he´molytique et ure´mique a comme premie`re e´tiologie le conditionnement mye´loablatif qui est a` la fois immunosuppresseur et mye´lotoxique. Celui-ci associe une chimiothe´rapie anticance´reuse a` une irradiation corporelle totale (dont la dose totale peut atteindre 12 Gy). Il existe donc une vulne´rabilite´ re´nale accrue lie´e, d’une part, a` la ne´phrotoxicite´ propre des drogues, et, d’autre part, aux effets dose-de´pendants de l’irradiation meˆme fractionne´e. Au cours de l’allogreffe, une multitude d’autres facteurs peuvent initier ou potentialiser l’atteinte re´nale : il s’agit de la

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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Tableau 4 Facteurs de risque d’insuffisance re´nale chronique apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (associations statistiques significatives dans les e´tudes de cohorte). E´tudes

Effectifs

Crite`re d’insuffisance re´nale chronique

Incidence (%)

Me´diane (extreˆmes) d’apparition

Facteurs de risque

Lonnerholm et al. (1991) [29]

72

DFG diminuant d’au moins 25 %

17

3–6 mois

Irradiation corporelle totale  chimiothe´rapie  antibiotiques ne´phrotoxiques

Van Why et al. (1995) [8]

64

Cre´atinine´mie  2 ou DFG < 50 mL/min/1,73 m2

28

> 60 j

Irradiation corporelle totale Ciclosporine > j60 Amphote´ricine B > j60 Pas l’insuffisance re´nale aigue¨ avant j60

Leblond et al. (1995) [30]

60

DFG diminuant d’au moins 20 %

56

12–96 mois

Irradiation corporelle totale

Miralbell et al. (1996) [31]

79

Cre´atinine´mie > 110 mM 3

23

18 mois

Irradiation corporelle totale maladie du greffon contre l’hoˆte

14–29

30 mois

Non-protection re´nale pendant l’irradiation corporelle totale

36 mois

Non-protection re´nale pendant l’irradiation corporelle totale Ge´notype II du ge`ne de l’enzyme de conversion de l’angiotensine

Lawton et al. (1997) [32]

157

Juckett et al. (2001) [33]

106

Frisk et al. (2002) [34]

40

DFG < 70 mL/min/1,73 m2

17,5

6–60 mois

Irradiation corporelle totale  antibiotiques ne´phrotoxiques

Kist-Van Holthe et al. (2002) [12]

66

DFG < 85 mL/min/1,73 m2

11

12 mois

Insuffisance re´nale aigue¨ les 3 premiers mois Pas d’irradiation corporelle totale

Miralbell et al. (2004) [16]

71

DFG ou flux plasmatique re´nal diminuant d’au moins 30 %

49

12–18 mois

Amphote´ricine B Prostaglandine E1

Cre´atinine haute a` 2  apre`s j100

17,5

100–517 j

Insuffisance re´nale aigue¨ maladie du greffon contre l’hoˆte

Re´duction d’au moins 25 % du DFG (MDRD)

66

6–12 mois

Insuffisance re´nale aigue¨ avant j100 Autogreffe pre´alable Ciclosporine maladie du greffon contre l’hoˆte C e´tendue

99

DFG < 60 mL/min/1,73 m2 apre`s 5 ans

11

5 ans

Sexe fe´minin Donneur non apparente´

1635

DFG < 60 mL/min/1,73 m2 2  de 30 j au moins d’intervalle apre`s j131

23

191 j (131–516)

Insuffisance re´nale aigue¨ maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨ de grade > 1 maladie du greffon contre l’hoˆte chronique Pas d’irradiation corporelle totale

Hingorani et al. (2005) [28]

Weiss et al. (2006) [26]

Abboud et al. (2008) [35]

Hingorani et al. (2007) [27]

1593

122

DFG : de´bit de filtration glome´rulaire ; MDRD : modification of the diet in renal disease ; j : jour.

maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨, des infections bacte´riennes avec production de ve´rotoxines, de certaines infections virales (cytome´galovirus, ade´novirus) et de la maladie veino-occlusive. Au total, les deux principales e´tiologies, isole´es ou associe´es, sont : le conditionnement (chimiothe´rapie plus irradiation totale) et les inhibiteurs de la calcineurine. 6.1.1. Description des le´sions histologiques de la microangiopathie thrombotique Des exemples de le´sions sont montre´s sur les Fig. 3 a` 5. Les formes glome´rulaires de microangiopathie thrombotique montrent une atteinte pre´dominante des glome´rules et des petites arte´rioles. Les le´sions glome´rulaires sont frappantes, touchant un nombre variable de glome´rules. Les glome´rules atteints sont volumineux avec un flocculus dense et des lumie`res capillaires re´duites secondairement a` une turgescence des cellules endothe´liales et a` la pre´sence d’un mate´riel sous-endothe´lial contenant des plaquettes, des he´maties et des thrombi fibrineux. Certains glome´rules volumineux ont des lumie`res dilate´es remplies d’he´maties correspondant a` une « apoplexie » glome´rulaire

secondaire a` une obstruction de l’arte´riole effe´rente. D’autres glome´rules sont ische´miques avec des parois capillaires plisse´es, de ve´ritables le´sions de me´sangiolyse avec de volumineuses cellules me´sangiales gonfle´es de gouttelettes lipidiques paraissant de´tache´es de leurs amarres matricielles, avec perte des noyaux aboutissant a` la formation de microane´vrismes capillaires. Une deuxie`me le´sion spe´cifique inte´resse les parois glome´rulaires avec des « doubles contours » centre´s par un espace clair en optique correspondant en ultrastructure a` un mate´riel floconneux peu dense aux e´lectrons contenant des he´maties fragmente´es, des plaquettes et quelques faisceaux de fibrine. L’immunofluorescence montre surtout la pre´sence de fibrine le long des parois glome´rulaires et de fac¸on plus intense dans les thromboses glome´rulaires et arte´riolaires, associe´e a` du C1q et du C3. L’atteinte de l’arte´riole pre´glome´rulaire est constante avec turgescence endothe´liale ou thrombose fibrineuse avec he´maties et de´bris cellulaires. La ne´crose des myocytes n’est pas constante. Les formes arte´rielles de microangiopathie thrombotique pre´dominent sur les arte´rioles et les arte`res interlobulaires montrant un œde`me avec prolife´ration myo-intimale et thromboses fibrineuses

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

G Model

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Fig. 3. Ne´phropathie de la greffe de moelle osseuse avec microangiopathie thrombotique. Le´sion de me´sangiolyse d’un lobule (e´toile) avec disparition des noyaux des cellules me´sangiales et des podocytes. Nombreux doubles contours (fle`che) avec « espace clair » dans les parois. Trichrome de Masson  400.

Fig. 5. Ne´phropathie de la greffe de moelle osseuse. Biopsie re´nale d’un syndrome he´molytique et ure´mique a` 1 an de l’allogreffe. Microangiopathie thrombotique arte´riolaire (fle`che) avec thrombose fibrineuse et le´sions glome´rulaires avec doubles contours (double fle`che) diffus des parois. Trichrome de Masson  400.

au sein de l’intima ou dans la lumie`re, re´duisant son calibre. L’e´laboration de collage`ne donne un aspect en « bulbe d’oignon » aux vaisseaux. Dans les formes se´ve`res, devenues heureusement tre`s rares, on observait des foyers de ne´crose corticale en aval des thromboses vasculaires.

thrombotique spe´cifique de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, avec une incidence tre`s variable de 0 a` 74 % en raison de crite`res diagnostiques tre`s he´te´roge`nes [40]. Le conditionnement remontant a` plusieurs anne´es est oublie´ et le syndrome he´molytique et ure´mique est souvent rapporte´ a` une autre e´tiologie comme le traitement par la ciclosporine. La de´finition initiale de cette ne´phropathie spe´cifique apparaissant au-dela` de 100 jours apre`s la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques en l’absence d’agent ne´phrotoxique identifie´ e´tait clinique, associant insuffisance re´nale se´ve`re avec ane´mie, prote´inurie, voire syndrome ne´phrotique, et hypertension arte´rielle constante et se´ve`re [42]. Une description histologique ulte´rieure a supplante´ la de´finition clinique initiale montrant des le´sions de microangiopathie thrombotique re´nale particulie`re par la gravite´ des le´sions vasculaires ne´crotiques diffuses et par des thromboses fibrineuses glome´rulaires associe´es a` la fameuse me´sangiolyse [43,44]. L’e´volution est de´favorable et se fait rapidement vers la dialyse. Les le´sions glome´rulaires et interstitielles induites par l’irradiation re´nale sont « dose-de´pendantes » et potentialise´es par la chimiothe´rapie pre´alable [31,45]. La responsabilite´ de l’irradiation, seule ou pre´dominante, inde´pendamment de la ciclosporine, a e´te´ de´montre´e dans la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques [44]. Par ailleurs, dans des mode`les expe´rimentaux murins, la ciclosporine ne semble pas majorer la toxicite´ re´nale de l’irradiation, ce d’autant que des cas de ne´phropathie de greffe de moelle ont e´te´ de´crits en l’absence d’exposition aux inhibiteurs de la calcineurine [46,47]. Dans notre expe´rience, nous avons pu observer, en dehors de toute prise d’anticalcineurine, des le´sions re´nales typiques des radiations ionisantes dans la pie`ce de ne´phrectomie irradie´e pour un cancer, alors que le rein controlate´ral e´tait normal [48]. Les anciennes descriptions histologiques re´nales sont identiques pour des doses supe´rieures a` 20 Gy [49]. L’incidence d’insuffisance re´nale chronique augmente avec la dose totale des rayons administre´s. Celle-ci peut eˆtre moindre si un ou deux masques prote´geant les reins sont utilise´s mais avec paralle`lement une diminution de la dose totale rec¸ue [32,33]. Le me´canisme le´sionnel au cours de l’irradiation se fait par une le´sion directe de l’acide de´soxyribonucle´ique (ADN) de la cellule endothe´liale re´nale et de la cellule me´sangiale a` l’origine des le´sions observe´es [50]. Le renouvellement endothe´lial est lent, de l’ordre de plusieurs mois. L’apoptose ou la mort de la cellule

6.1.2. Formes e´tiologiques de la microangiopathie thrombotique 6.1.2.1. Ne´phropathie de la greffe de moelle encore appele´e « ne´phropathie associe´e au conditionnement » (conditioning-associated hemolytic uremic syndrome). Elle de´signe le syndrome he´molytique et ure´mique secondaire a` l’irradiation corporelle totale au cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. C’est une ne´phropathie de´crite de`s 1920, secondaire aux le´sions endothe´liales des radiations ionisantes, apparaissant soit pre´cocement entre 20 et 99 jours apre`s la greffe [40], soit a` grande distance du conditionnement, de l’ordre de plusieurs anne´es [41]. Cette affection est probablement sous-estime´e : une centaine de cas ont e´te´ rapporte´s depuis 25 ans, de´crivant une microangiopathie

Fig. 4. Biopsie re´nale faite apre`s l’introduction d’un inhibiteur de la calcineurine (tacrolimus) pour traiter la maladie du greffon contre l’hoˆte. Microangiopathie thrombotique arte´riolaire (fle`che) et « ische´mie » du flocculus glome´rulaire (e´toile) avec parois plisse´es et doubles contours. Trichrome de Masson  400.

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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endothe´liale a lieu au moment de la division cellulaire, expliquant l’intervalle de temps ne´cessaire au de´veloppement des le´sions [43]. Enfin, le meilleur argument de l’imputabilite´ des rayons dans ces le´sions est l’absence quasi comple`te de cette ne´phropathie au cours des autogreffes ainsi que dans la greffe non mye´loablative, ou` il n’y a pas ou tre`s peu d’irradiation (2 Gy) [43]. 6.1.2.2. Chimiothe´rapie mye´loablative de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques et microangiopathie thrombotique. La chimiothe´rapie seule peut aussi induire une ne´phropathie histologiquement identique a` celle du receveur irradie´ [51]. Les drogues impute´es au cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques sont : mitomycine, carboplatine, de´soxycoformycine, et certains protocoles associant cisplatine et ble´omycine [21]. 6.1.2.3. Inhibiteurs de la calcineurine et microangiopathie thrombotique. Les inhibiteurs de la calcineurine (ciclosporine et tacrolimus) utilise´s pour pre´venir ou traiter la maladie du greffon contre l’hoˆte pendant une pe´riode relativement courte, de quelques semaines a` quelques mois, peuvent induire des le´sions de microangiopathie thrombotique. Une litte´rature extensive est disponible chez les patients transplante´s d’organes solides (cœur, poumon, rein. . .) ou` ce traitement est prescrit tant que l’organe greffe´ reste fonctionnel. La dure´e du traitement ainsi que le taux sanguin re´siduel de ciclosporine participent a` la toxicite´ vasculaire. La le´sion histologique spe´cifique des inhibiteurs de la calcineurine est observe´e au mieux sur les reins propres des transplante´s d’autres organes solides, montrant alors des thromboses arte´riolaires (plus souvent que glome´rulaires) associe´es a` une arte´riolopathie spe´cifique des arte´rioles affe´rentes. Une e´tude autopsique re´nale de patients insuffisants re´naux apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques montre que seuls les trois patients sous ciclosporine ont des le´sions de microangiopathie thrombotique, alors qu’aucun des 55 autres patients sans ciclosporine ne montre ces le´sions [52]. 6.1.2.4. Maladie du greffon contre l’hoˆte, responsable de microangiopathie thrombotique. La survenue d’une maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨ et la se´ve´rite´ de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique sont, selon certains auteurs [27], des facteurs de risque inde´pendants de de´velopper les le´sions de microangiopathie thrombotique au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Bien que des me´canismes physiopathologiques spe´cifiques aient e´te´ sugge´re´s, dont la libe´ration de cytokines (tumor necrosis factor [TNF]a. . .), il est difficile d’isoler la maladie du greffon contre l’hoˆte des proce´dures the´rapeutiques en amont (chimiothe´rapie, irradiation) ou en aval (inhibiteurs de la calcineurine). 6.2. Glome´rulopathies de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique 6.2.1. De´finition de la maladie du greffon contre l’hoˆte Complication principale et limitante de la greffe de moelle alloge´nique, la maladie du greffon contre l’hoˆte a e´te´ de´crite chez l’animal dans les anne´es 1950 sous le nom de maladie secondaire observe´e chez les souris irradie´es qui recevaient des cellules sple´niques alloge´niques. Plus tard, chez l’homme, les premie`res greffes alloge´niques furent greve´es de complications similaires. Bien que de me´canisme encore incomple`tement compris, la maladie du greffon contre l’hoˆte est lie´e a` l’activation des lymphocytes T matures du greffon qui reconnaissent sur les tissus de l’hoˆte une diffe´rence des antige`nes majeurs ou mineurs d’histocompatibilite´. L’activite´ cytotoxique qui en re´sulte est alors directe par les lymphocytes cytotoxiques, ou indirecte par

recrutement d’autres cellules effectrices et se´cre´tion de cytokines (TNF, ILl et IFN). La flore digestive du receveur semble jouer un roˆle dans la gravite´ de la maladie du greffon contre l’hoˆte : les animaux e´leve´s germ-free ou soumis a` une de´contamination digestive totale ont une incidence de maladie du greffon contre l’hoˆte et une mortalite´ diminue´es. Des re´sultats analogues ont e´te´ observe´s en clinique humaine. Cela laisse supposer que certains agents microbiens ont une antige´nicite´ croise´e avec des alloantige`nes de l’hoˆte ou causent une activation non spe´cifique des macrophages ou des cellules pre´sentatrices de l’antige`ne. Globalement, l’incidence de la maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨ de grades 2 a` 4 est de 10 a` 30 % pour les greffes ge´noidentiques et de 70 a` 90 % pour les greffes familiales non human leukocyte antigen (HLA) identiques ou les greffes non apparente´es. Les organes les plus particulie`rement atteints sont la peau, le foie et le tube digestif. L’agressivite´ du greffon peut avoir un effet be´ne´fique puisqu’elle participe a` l’e´radication des cellules malignes encore pre´sentes. C’est l’effet graft-versus-tumour ou graftversus-leukemia (GVL). La difficulte´ consiste donc a` maintenir un e´quilibre entre la persistance de la maladie du greffon contre l’hoˆte et ses conse´quences cliniques. L’e´quilibre est d’autant plus pre´caire que l’on ajoute la ne´phrotoxicite´ dose-de´pendante propre des inhibiteurs de la calcineurine. Il existe deux types de maladie du greffon contre l’hoˆte.  la maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨ survient dans les 3 mois suivant la greffe et est plus fre´quente si le greffon est d’origine me´dullaire. Elle touche 25 a` 75 % des patients allogreffe´s a` partir d’un germain HLA-identique et un patient sur trois meurt de maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨. A` coˆte´ des lymphocytes cytotoxiques interviennent les cytokines de type Th1, les lipopolysaccharides libe´re´s par les muqueuses intestinales et les cytokines IL-1 et TNFa a` l’origine du phe´nome`ne d’apoptose des cellules cibles ;  la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique survient apre`s le 100e jour et serait plus fre´quente avec les greffons de cellules souches issues du sang circulant. Son me´canisme d’action se rapproche de l’auto-immunite´. Les lymphocytes Th2 joueraient la` un roˆle pre´ponde´rant et en expe´rimentation, elle est obtenue par le transfert uniquement des lymphocytes T CD4+ sans participation des lymphocytes T CD8+ du donneur. 6.2.2. Histologie des atteintes re´nales au cours de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique Deux formes histologiques sont largement pre´ponde´rantes : le syndrome ne´phrotique a` le´sions glome´rulaires minimes [53–60] et surtout la glome´rulone´phrite extramembraneuse [56,57,60–73]. La glome´rulone´phrite extramembraneuse est la glome´rulopathie la plus fre´quemment de´crite apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Une cinquantaine de cas sont publie´s dans la litte´rature, les plus grandes se´ries ne comportent ne´anmoins pas plus de cinq cas chacune [64,74]. Pour ces deux glome´rulopathies, un syndrome ne´phrotique se manifeste, le plus souvent, plusieurs mois apre`s la greffe, au moment de la baisse de l’immunosuppression et souvent paralle`lement a` une maladie du greffon contre l’hoˆte chronique (Tableau 5) [53–73,75–79]. La fre´quence de ces glome´rulopathies est sous-estime´e pour les formes prote´inuriques sans syndrome ne´phrotique et donc non biopsie´es. L’incidence serait de 0,4 et 0,8 % dans les deux se´ries japonaise [80] et turque [81], respectivement. Aucun cas n’a e´te´ de´crit apre`s autogreffe (non complique´e de maladie du greffon contre l’hoˆte). Le de´lai moyen d’apparition se situe autour de 15 mois postgreffe. Ces deux glome´rulopathies sont conside´re´es comme une complication de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique pour plusieurs raisons. Elles surviennent en meˆme temps que les autres localisations de la maladie du greffon contre l’hoˆte et elles

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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9

Tableau 5 Cas publie´s de syndrome ne´phrotique apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. E´tude

Effectifs

Maladie initiale

ˆ ge/sexe A

Type de greffe

De´lai d’apparition du syndrome ne´phrotique (mois)

maladie du greffon contre l’hoˆte aigue¨

maladie du greffon contre l’hoˆte chronique

Types de le´sions glome´rulaires

Hiesse et al. (1988) [62]

1

LMC

44/M

MO

12

+

+

GEM

Gomez et al. (1988) [55]

2

LAL LAM

15/M 14/F

MO MO

8 6

+ +

+ +

LGM LGM

Muller et al. (1989) [67]

1

SMD

20/M

MO

7

+

+

GEM

Barbara et al. (1992) [61]

1

LAM

43/M

MO

24

+

GEM

Sato et al. (1995) [66]

1

LAL

21/M

MO

12

+

+

GEM

Yorioka et al. (1998) [69]

1

LMC

39/M

CSP

11

+

+

GEM

Oliveira et al. (1999) [60]

1

SMD

26/M

MO

14

+

LGM puis GEM

Nergizoglu et al. (1999) [68]

1

LMC

30/F

CSP

12

Ohsawa et al. (2000) [65]

1

NC

44/M

MO

9

54/M

NC

+

GEM

NC

NC

GEM + de´poˆts membrane basale tubulaire

22

+

+

GEM

18 20

+ +

+ +

GEM GEM

Rossi et al. (2001) [70]

1

MM

Lin et al. (2001) [63]

2

LMC LMC

Akar et al. (2002) [72]

1

LAM

15/F

CSP

34

+

GEM

Suehiro et al. (2002) [75]

1

LMC

15/M

MO

48

+

GN prolife´rative

Bernis et al. (2003) [59]

1

SMD

59/M

NC

15

+

LGM

Kimura et al. (2003) [76]

1

LNK

34/M

MO

9

Seconi et al. (2003) [54]

1

LAM

48/F

CSP

4

Tsutsumi et al. (2004) [71]

2

LMC LAL

16/M 18/M

MO MO

9 14

+

IgA + croissants LGM

+

+ +

GEM GEM

Chan et al. (2004) [77]

1

SMD

59/M

CSP

24

+

+

IgA + croissants

Ikee et al. (2004) [58]

1

LMC

52/M

CSP

4

+

+

LGM

Sato et al. (2004) [53]

1

LAL

18/M

CSP

12

+

LGM

Kawakami et al. (2005) [78]

1

LMC

13/M

CSP

10

+

Me´sangiolyse

Rao et al. (2005) [79]

2

LMNH MM

31/M 52/M

CSP CSP

12 14

+ +

GEM GEM

+

GEM

+

LGM GEM GEM

+

Romagnani et al. (2005) [73]

1

LAL

31/F

CSP

24

Stevenson et al. (2005) [56]

3

LAM LAM LAM LMC LMC

31/F 41/M 32/M

CSP CSP CSP CSP

5 18 25

+ + +

Colombo et al. (2006) [57]

5

LAM LAM SMD LAL SMD

57/M 51/M 57/M 33/M 55/M

CSP CSP CSP MO CSP

13 33 18 54 17

+

+ + + + +

GEM GEM GEM GEM LGM

Terrier et al. (2007) [64]

5

LMNH LAM LLC SMD LMNH

33/F 51/F 58/M 58/F 55/M

CSP CSP CSP CSP CSP

33 17 14 21 37

+ +

+ + + + +

GEM GEM GEM GEM GEM

+ +

SN : syndrome ne´phrotique ; LAM : leuce´mie aigue¨ mye´loblastique ; LAL : leuce´mie aigue¨ lymphoblastique ; LMC : leuce´mie mye´loı¨de chronique ; SMD : syndrome mye´lodysplasique ; LMNH : lymphome malin non hodgkinien ; MM : mye´lome multiple ; LNK : leuce´mie NK ; MO : moelle osseuse ; CSP : cellules souches pe´riphe´riques ; NC : non communique´ ; LGM : le´sions glome´rulaires minimes ; GEM : glome´rulone´phrite extramembraneuse ; M : masculin ; F : fe´minin.

re´pondent non pas a` la corticothe´rapie seule mais au traitement de la maladie du greffon contre l’hoˆte par inhibiteurs de la calcineurine et mycophe´nolate mofe´til, ce qui souligne un roˆle cle´ probable des lymphocytes T du donneur [64,74,82]. Plusieurs auteurs ont montre´ pour les deux glome´rulopathies le chime´risme cellulaire des cellules T du donneur, infiltrant non pas les glome´rules mais l’interstitium au moment de la biopsie re´nale [64,73].

Pour la glome´rulone´phrite extramembraneuse, plus que pour les le´sions glome´rulaires minimes, on e´voque aussi pour la physiopathoge´nie une re´ponse humorale caracte´rise´e par une hyperactivation des lymphocytes B suivie de la production d’importante quantite´ d’immunoglobulines (Ig) E, ainsi que d’auto-anticorps de diverses spe´cificite´s, associe´e a` un syndrome de type lupique induisant la production d’auto-anticorps et certaines glome´rulone´phrites [64]. Pour ces deux glome´rulopathies, on e´voque un

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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syndrome d’hypercytokinie faisant intervenir le TNFa et l’IFNg. Seconi et al. de´crivent une observation exemplaire associant, a` la suite de la baisse de l’immunosuppression, une augmentation de la production des cytokines par les lymphocytes T et l’apparition simultane´e d’une maladie du greffon contre l’hoˆte chronique et d’un syndrome ne´phrotique a` le´sions glome´rulaires minimes [54]. Des taux augmente´s de TNFa ont e´te´ rapporte´s dans le syndrome ne´phrotique idiopathique (en dehors de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques) avec une implication causale possible dans la pathogene`se du syndrome ne´phrotique [83,84]. De fac¸on inte´ressante, une dysre´gulation cytokinique a e´te´ e´galement implique´e dans la pathogene`se de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique, avec un roˆle important du TNFa [85]. En revanche, en l’absence de maladie du greffon contre l’hoˆte patente, l’existence de le´sions glome´rulaires minimes doit inciter a` rechercher de principe une re´cidive de la maladie he´matologique initiale, surtout si celle-ci e´tait un lymphome [56]. D’autres glome´rulopathies, plus anecdotiques, ont e´te´ rapporte´es apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Une association fortuite ou une complication infectieuse responsable d’une atteinte re´nale ne peut eˆtre exclue, comme les rares cas rapporte´s de hyalinose segmentaire et focale glome´rulaire, de ne´phropathie me´sangiale a` IgA, de glome´rulone´phrite membranoprolife´rative devant faire rechercher une cryoglobuline´mie associe´e a` la maladie initiale, et d’exceptionnelles glome´rulone´phrites extracapillaires avec anticorps anticytoplasme des polynucle´aires neutrophiles (ANCA) [75–78,86–88]. 6.3. Ne´phropathies virales et cystite he´morragique La cystite he´morragique est une complication grave de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, surtout chez l’enfant. Elle peut eˆtre secondaire aux doses e´leve´es de cyclophosphamide, a` l’utilisation de busulfan, a` l’irradiation pelvienne, mais aussi aux infections a` polyomavirus et a` ade´novirus [89–93]. Une insuffisance re´nale aigue¨ peut compliquer la cystite he´morragique. On e´voque une ne´phrite interstitielle virale dans les cas de de´tection d’une virurie et/ou d’une vire´mie du virus BK ou de l’ade´novirus [94,95]. En effet, le diagnostic est presque toujours autopsique, a` cause de la gravite´ extreˆme du tableau clinique et de la mortalite´ e´leve´e (cause majeure du de´ce`s de 17 des 21 patients dans la se´rie de Bruno et al. [95]). 6.4. Ne´phropathie dite « idiopathique » Un certain nombre de cas de dysfonction re´nale a` distance de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques ne peut eˆtre explique´ par les diffe´rentes le´sions spe´cifiques vasculaires ou glome´rulaires que nous avons de´taille´. La biopsie et surtout l’autopsie [96] retrouvent un ensemble de le´sions cicatricielles mutilantes et encore inflammatoires faisant intervenir les lymphocytes CD8+ du donneur, les cytokines implique´es dans la maladie du greffon contre l’hoˆte et les le´sions propres a` certaines drogues comme les CNI [3,96]. 7. Indications cliniques de biopsie re´nale apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques Il n’existe pas de recommandation spe´cifique sur les indications de la biopsie re´nale apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques, mais on peut concevoir le besoin d’histologie re´nale pour guider la prise en charge dans deux cas de figure :  une insuffisance re´nale aigue¨ ou chronique inexplique´e : a` la recherche d’une toxicite´ re´nale me´dicamenteuse (vasculaire ou

tubulo-interstitielle) ou d’une ne´phrite tubulo-interstitielle virale ;  un syndrome glome´rulaire inexplique´ (a` la recherche d’une glome´rulopathie associe´e a` une e´ventuelle maladie du greffon contre l’hoˆte). 8. Pre´vention et traitement de l’atteinte re´nale apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques 8.1. Traitements non spe´cifiques Tous les facteurs potentiellement inducteurs d’insuffisance re´nale aigue¨ non spe´cifiques de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques devront eˆtre pris en compte. Le syndrome de lyse tumorale peut eˆtre pre´venu par une hydratation correcte, l’alcalinisation des urines, l’utilisation des hypo-urice´miants comme l’allopurinol et des uricolytiques comme la rasburicase. Les chimiothe´rapies et anti-infectieux ne´phrotoxiques doivent eˆtre autant que possible e´vite´s, mais si ne´cessaire leur posologie doit eˆtre adapte´e a` la fonction re´nale et leurs dosages sanguins controˆle´s. Tout sepsis doit eˆtre pris en charge pre´cocement et en milieu adapte´. Une surveillance biologique e´troite des inhibiteurs de la calcineurine et un ajustement des doses pour maintenir les concentrations se´riques efficaces les plus basses sont fortement conseille´s, surtout en cas de de´gradation de la fonction re´nale. Une pre´vention, mode´re´ment efficace, de la maladie veinoocclusive est possible par une perfusion d’he´parine et/ou de l’acide ursode´soxycholique, a` de´buter imme´diatement avant l’induction. Les traitements curatifs utilise´s dans la maladie veino-occlusive comportent l’activateur tissulaire recombinant humain du plasminoge`ne (recombinant human tissue plasminogen activator : rt-PA) et le de´fibrotide, mais l’efficacite´ reste mode´re´e (taux de re´ponse : 30–40 %). La prise en charge de la microangiopathie thrombotique est limite´e. Plusieurs auteurs ont pre´conise´ le cache re´nal (renal shielding) pour diminuer le risque de ne´phropathie radique, en se basant sur les re´sultats d’e´tudes re´trospectives [32]. Kersting et Verdonck de´crivent six cas de ne´phropathie de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques sur une cohorte de 363 patients malgre´ l’utilisation syste´matique du cache re´nal pendant l’irradiation [97]. Une fois les manifestations cliniques installe´es, le traitement par des e´changes plasmatiques est significativement moins efficace que dans la microangiopathie thrombotique classique. Des e´tudes chez l’animal [98] sont en faveur d’un roˆle protecteur partiel des inhibiteurs de l’enzyme de conversion dans la ne´phropathie radique, confirme´ chez l’homme dans une seule se´rie ou` trois des sept patients ayant une ne´phropathie de greffe de moelle traite´e par e´nalapril ame´liorent leur fonction re´nale [44]. Il est entendu que la prise en charge de l’hypertension arte´rielle doit eˆtre optimale chez ces patients pour ralentir la progression de l’insuffisance re´nale et au vu de ces re´sultats, les bloqueurs du syste`me re´nine-angiotensine sont privile´gie´s. 8.2. Traitements spe´cifiques Le traitement du syndrome ne´phrotique tardif apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques consiste ge´ne´ralement en une intensification du traitement de la maladie du greffon contre l’hoˆte. La plupart des patients rapporte´s ont e´te´ traite´s par des corticoı¨des a` fortes doses pour une dure´e variant entre 2 et 12 mois. L’adjonction d’un autre traitement immunosuppresseur a e´te´ ne´cessaire dans la majorite´ des cas :  ciclosporine en association aux corticoı¨des [54,68,69] ;  plus rarement mycophe´nolate mofe´til, azathioprine ou cyclophosphamide [63,72] ;

Pour citer cet article : Abboud I, et al. Complications re´nales au de´cours de la greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Ne´phrol ther (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.nephro.2014.03.002

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 enfin, l’anticorps monoclonal anti-CD20 (rituximab) a e´te´ utilise´ avec succe`s dans le traitement de la maladie du greffon contre l’hoˆte chronique re´fractaire [99], avec parfois l’obtention d’une re´mission de la glome´rulone´phrite extramembraneuse concomitante.

8.3. Prise en charge de l’insuffisance re´nale chronique terminale Le traitement optimal de l’insuffisance re´nale chronique terminale apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques reste, comme pour toutes les autres causes d’insuffisance re´nale chronique terminale, la transplantation re´nale. L’incidence des infections opportunistes semble comparable a` celle de la population des greffe´s du rein sans greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques. Si le patient be´ne´ficie d’une transplantation re´nale provenant du meˆme donneur de CSH, il ne de´veloppera pas de rejet aigu malgre´ l’absence de traitement immunosuppresseur au long cours [100]. 9. Impact de l’insuffisance re´nale sur le pronostic vital Toutes les e´tudes sont concordantes sur l’augmentation de la mortalite´ paralle`lement a` la gravite´ de l’insuffisance re´nale aigue¨ [6,7,9,13,15,101,102], avoisinant 80 % de mortalite´ pour les patients ayant besoin d’e´puration extrare´nale [7], quel que soit le type de greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques (auto- [9] ou allogreffe [13], mye´loablative ou non [15]). De meˆme, l’apparition d’une insuffisance re´nale chronique apre`s greffe de cellules souches he´matopoı¨e´tiques est un facteur d’aggravation de la mortalite´ par rapport aux patients a` fonction re´nale conserve´e, meˆme apre`s ajustement sur les comorbidite´s [103]. ˆ ts De´claration d’inte´re Les auteurs de´clarent ne pas avoir de conflits d’inte´reˆts en relation avec cet article. Re´fe´rences [1] Copelan EA. Hematopoietic stem-cell transplantation. N Engl J Med 2006;354:1813–26. [2] Agence de la biome´decine. Rapport annuel d’activite´. Saint-Denis la Plaine: Agence de biome´decine; 2006. [3] Hingorani S. Chronic kidney disease in long-term survivors of hematopoietic cell transplantation: epidemiology, pathogenesis, and treatment. J Am Soc Nephrol 2006;17:1995–2005. [4] Noel C, Hazzan M, Noel-Walter MP, Jouet JP. Renal failure and bone marrow transplantation. Nephrol Dial Transplant 1998;13:2464–6. [5] Parikh CR, Coca SG. Acute renal failure in hematopoietic cell transplantation. Kidney Int 2006;69:430–5. [6] Zager RA, O’Quigley J, Zager BK. Acute renal failure following bone marrow transplantation: a retrospective study of 272 patients. Am J Kidney Dis 1989;13:210–6. [7] Gruss E, Bernis C, Tomas JF. Acute renal failure in patients following bone marrow transplantation: prevalence, risk factors and outcome. Am J Nephrol 1995;15:473–9. [8] Van Why SK, Friedman AL, Wei LJ, Hong R. Renal insufficiency after bone marrow transplantation in children. Bone Marrow Transplant 1991;7:383–8. [9] Merouani A, Shpall EJ, Jones RB, Archer PG, Schrier RW. Renal function in high dose chemotherapy and autologous hematopoietic cell support treatment for breast cancer. Kidney Int 1996;50:1026–31. [10] Gruss E, Tomas JF, Bernis C, Rodriguez F, Traver JA, Fernandez-Ranada JM. Acute renal failure in the allogeneic transplantation of hemopoietic progenitors. The clinical characteristics in a series of 92 patients. Med Clin (Barc) 1998;111:774–5. [11] Herget-Rosenthal S, Uppenkamp M, Beelen D, Kohl D, Kribben A. Renal complications of high-dose chemotherapy and peripheral blood stem cell transplantation. Nephron 2000;84:136–41. [12] Kist-Van Holthe JE, Goedvolk CA, Brand R. Caret1 prospective study of renal insufficiency after bone marrow transplantation. Pediatr Nephrol 2002;17: 1032–7.

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