[Renal tumors: The International Society of Urologic Pathology (ISUP) 2012 consensus conference recommendations].

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ANNPAT-963; No. of Pages 14 Annales de pathologie (2014) xxx, xxx—xxx

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MISE AU POINT

Les tumeurs rénales : recommandations de la conférence de consensus de l’International Society of Urologic Pathology (ISUP) 2012 Renal tumors: The International Society of Urologic Pathology (ISUP) 2012 consensus conference recommendations Nathalie Rioux-Leclercq a, Algaba Ferran b, Amin Mahul c, Pedram Argani d, Athanase Billis e, Stephen Bonsib f, Liang Cheng g, John Cheville h, John Eble g, Lars Egevad i, Jonathan Epstein d, David Grignon g, Ondrej Hes j, Peter Humphrey k, Cristina Magi-Galluzzi l, Guido Martignoni m, Jesse McKenney l, Maria Merino n, Holger Moch o, Rodolfo Montironi p, George Netto d, Viktor Reuter q, Hemamali Samaratunga r, Steven Shen s, John Srigley t, Pheroze Tamboli u, Puay Hoon Tan v, Satish Tickoo q, Kiril Trpkov w, Ming Zhou x, Brett Delahunt y, Eva Comperat z,∗ a

CHU Pontchailloux, 2, rue Henri Le Guillou, 35033 Rennes cedex 9, France Fundacion Puigvert-University Antonomous, Barcelone, Espagne c Cedars-Sinai Medical Center, Los Angeles, États-Unis d Johns Hopkins Medical Institutions, Baltimore, États-Unis e School of Medical Sciences, State University of Campinas (Unicamp), Campinas, Brésil f University of Arkansas for Medical Sciences, Little Rock 72212, États-Unis g Indiana University School of Medicine, Indianapolis, États-Unis h Mayo Clinic, Rochester, États-Unis i Karolinska University Hospital, Solna, Stockholm, Suède j University Hospital Plzen, Plzen, République Czech k Yale University School of Medicin, New Haven, États-Unis l Cancer Biology and Glickman Urological Institute, Cleveland, États-Unis m Universitá di Verona, Verona, Italie n National Cancer Institute, Bethesda, États-Unis b

∗

Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], [email protected] (E. Comperat).

http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.10.003 0242-6498/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Pour citer cet article : Rioux-Leclercq N, et al. Les tumeurs rénales : recommandations de la conférence de consensus de l’International Society of Urologic Pathology (ISUP) 2012. Annales de pathologie (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.annpat.2014.10.003

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N. Rioux-Leclercq et al. o

University of Zurich, Zurich Suisse University of Ancona School of Medicine, Ancona, Italie q Memorial Sloan-Kettering Cancer Center, New York, États-Unis r Aquesta Pathology, University of Queensland, Brisbane, Qld, Australie s The Methodist Hospital and Weill Medical College of Cornell University, Houston, États-Unis t McMaster University, Hamilton, ON, Canada u Wellington School of Medicine and Health Sciences, University of Otago, Wellington, Nouvelle Zélande v Singapore General Hospital, Singapore, Singapore w University of Calgary and Calgary Laboratory Services, Calgary, Canada x New York University Medical Centre, New York, États-Unis y Wellington School of Medicine, University of Otago, Wellington, Nouvelle-Zélande z Département de Pathologie, Hôpital La Pitié-Salpêtrière UPMC, 47/83, boulevard de l’Hôpital, 75651 Paris cedex 13, France p

Accepté pour publication le 6 octobre 2014

MOTS CLÉS Cancer du rein ; ISUP ; Recommandations ; Conférence de consensus

KEYWORDS Renal cancer; ISUP; Recommendations; Consensus conference

Résumé Au cours des dernières 30 années, de nombreux progrès ont été faits concernant la pathologie des tumeurs du rein. La classification de 1981 n’individualisait que 9 entités alors que dans la classification OMS 2004, 50 sous-types histologiques étaient définis. Depuis 2004 de nouveaux sous-types ont été décrits et de nombreux paramètres pronostiques ont été explorés, notamment le stade et le grade. La Société internationale d’uropathologie (ISUP) recommande après plusieurs conférences de consensus, l’utilisation de « guidelines » qui sont utilisés à présent dans le monde entier. En 2012, l’ISUP a traité pendant une conférence de consensus tous les aspects de la pathologie tumorale du rein chez l’adulte. La participation à cette conférence était ouverte aux experts internationaux reconnus dans ce domaine. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.

Summary During the last 30 years many advances have been made in kidney tumor pathology. In 1981, 9 entities were recognized in the WHO Classification. In the latest classification of 2004, 50 different types have been recognized. Additional tumor entities have been described since and a wide variety of prognostic parameters have been investigated with variable success; however, much attention has centered upon the importance of features relating to both stage and grade. The International Society of Urological Pathology (ISUP) recommends after consensus conferences the development of reporting guidelines, which have been adopted worldwide ISUP undertook to review all aspects of the pathology of adult renal malignancy through an international consensus conference to be held in 2012. As in the past, participation in this consensus conference was restricted to acknowledged experts in the field. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.

Cette revue a pour but essentiel de porter à la connaissance des pathologistes francophones la nouvelle classification des tumeurs rénales et faire le lien entre la réunion de Vancouver en 2012, la publication des résultats dans l’American Journal of Pathology en 2013 et notre article [1]. Pendant la conférence de consensus de l’ISUP qui s’est tenue à Vancouver en 2012 lors de l’USCAP, et qui avait pour sujet les néoplasies du rein, quatre thèmes ont été abordés : • la classification des tumeurs rénales chez l’adulte ; • les prélèvements en macroscopie et la stadification des tumeurs rénales ; • les facteurs pronostiques des carcinomes rénaux ; • les marqueurs immuno-histochimiques diagnostiques et pronostiques.

Chaque thème avait été pris en charge par un groupe de travail composé d’experts internationaux et lors de la conférence des uropathologistes ayant une expertise dans le domaine avaient été invités à participer au débat.

Les résultats d’un questionnaire envoyé avant la conférence de Vancouver via l’ENUP aux membres de l’ISUP et de l’European Network of Uropathology (ENUP) avaient été pris en considération. Ce questionnaire comportait 87 questions. Deux cent six pathologistes y ont répondu. Lors de la conférence de l’ISUP, 133 participants de 29 pays ont participé. La majorité des pathologistes exerc ¸aient dans des hôpitaux universitaires (77 %), mais des hôpitaux publics, des établissements privés et autres structures étaient aussi représentés. Un consensus était tenu pour acquis lorsque 65 % des uropathologistes répondaient dans le même sens à une même question. Un consensus a été trouvé pour 67 % des questions posées.

La classification des tumeurs rénales chez l’adulte Pendant ces derniers 30 ans, la classification des tumeurs rénales a subi de nombreuses modifications.


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Les tumeurs rénales Tableau 1

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Nouvelles entités et entités provisoires.

Renal epithelial tumors: new entities and emerging tumor entities.

Nouvelles tumeurs épithéliales Carcinome tubulokystique Carcinome rénal associé à une maladie rénale kystique acquise Carcinome papillaire à cellules claires Carcinome rénal avec translocation de la famille MiTF, incluant t(6;11) Léiomyomatose héréditaire associée à des carcinomes rénaux Entités provisoires Carcinome rénal folliculaire thyroide-like Carcinome rénal associé à une déficience de la succinate déhydrogénase B Carcinome rénal avec translocation ALK

Une meilleure analyse tant sur le plan morphologique, immuno-histochimique, cytogénétique que de biologie moléculaire, a permis un démembrement des sous-types histologiques en pathologie tumorale rénale. Ainsi la première classification OMS de 1981 comportait 9 entités alors que la classification OMS de 2004 définissait 50 sous-types histologiques [1]. Néanmoins malgré ce démembrement, certains sous-types histologiques rares restent encore peu décrits et souvent confondus avec des carcinomes plus classiques. Parmi les nouvelles entités, cinq entités ont été validées pour être incluses dans la classification tandis que 3 restaient classées entités « provisoires », avec une nécessité d’avoir plus d’information avant de les reconnaître définitivement (Tableau 1).

Carcinome tubulokystique (CaTcy) Le concept de CaTcy correspondrait à un carcinome des tubes collecteurs de bas grade. Environ 70 cas ont été rapportés à ce jour [2]. L’âge moyen de survenue est de 60 ans, avec une prédominance masculine (sex-ratio 7:1). Souvent ces tumeurs ont un aspect kystique, de grade de Bosniak 3 à 4 à l’imagerie. Il s’agit de tumeurs bien limitées, encapsulées, avec une tranche de section blanchâtre ou grisâtre. En histologie, elles sont constituées de tubes bien formés de taille petite à moyenne avec des aspects dilatés. Les lumières des kystes sont tapissées par des cellules atypiques avec un cytoplasme abondant et éosinophile. Parfois il existe des aspects en « clou de tapissier ». Les noyaux sont de grande taille avec des nucléoles bien visibles, mais sans atypies (Fig. 1). Les mitoses sont exceptionnelles, le stroma peu cellulaire et fibreux. Un infiltrat lymphocytaire peut être constaté. Il peut exister des similitudes morphologiques avec des carcinomes papillaires de type 2 et plus rarement des carcinomes des tubes collecteurs, notamment en raison d’atypies cytonucléaires très prononcées, et les études cytogénétiques ont néanmoins montré la différence entre le CaTcy et ces 2 autres entités [3]. Cette tumeur exprime les cytokératines, notamment 8, 18, 19 et moins constamment CK7. CD10 et p504s sont fréquemment positives. Des cas positifs pour 34bêta-E12 ont été rapportés. Moins de la moitié des cas expriment PAX-2 et CA-IX, PAX-2 étant un marqueur exprimé par la plupart des tumeurs d’origine rénale, carbonic anhydrase IX (CAIX) est un marqueur d’hypoxie tumorale et un bon marqueur

Figure 1. Carcinome tubulocystique. Cytoplasme éosinophile et vacuolisé. Absence d’atypies cytonuléaires (HES × 20). Tubulocystic renal cell carcinoma with eosinophilic cytoplasm and focal vacuolation. No atypia was observed (HES × 20).

des carcinomes à cellules claires. Les études cytogénétiques sont rares, un cas montrait une ressemblance cytogénétique avec des carcinomes papillaires. Certaines études ont pu montrer par FISH un gain des Chr 7 et 17 et une perte du Chr Y, suggérant une relation avec les carcinomes papillaires [4,5]. Le diagnostic de CaTcy ne doit être proposé que dans des cas typiques macroscopiquement et microscopiquement. Il n’est pas opportun de poser un diagnostic de CaTcy en cas d’association avec un carcinome papillaire ou un carcinome des tubes collecteurs. La majorité des CaTcy (> 90 %) se comporte de fac ¸on indolente. En général il s’agit des tumeurs de bas stade (pT1, pT2). Un cas avec récidive locale et 4 cas métastatiques [ganglions pelviens, foie, os] ont été rapportés [4—6].

Carcinome rénal associé à une maladie rénale kystique acquise Ce type de tumeur est relativement fréquent au cours de l’insuffisance rénale chronique, notamment en cas de maladie kystique acquise. Quatre-vingt-onze pour cent des participants ont voté en faveur de cette entité. La plupart du temps il s’agit d’une tumeur de découverte fortuite. Selon certaines publications, il existerait un rapport entre la durée de la dialyse (> 10 ans) et le développement de cette tumeur mais les résultats sont encore contradictoires [7,8]. Macroscopiquement, il s’agit de nodules bien encapsulés se développant au sein des kystes. À la coupe ces nodules sont jaunâtres, hémorragiques, nécrotiques et friables. La multifocalité a été rapportée dans plus de 50 % des cas, la bilatéralité dans plus de 20 % [9]. La tumeur est caractérisée par des cellules éosinophiles, parfois à cytoplasme vacuolisé, adoptant une architecture souvent cribriforme, et il est fréquemment constaté la présence de cristaux d’oxalate au sein de la tumeur (Fig. 2). Les noyaux sont ronds à ovalaires, les nucléoles proéminents. Des aspects rhabdoïdes et sarcomatoïdes ont été décrits. Ces tumeurs peuvent avoir des aspects papillaires, et il est important de faire la différence avec des carcinomes papillaires de type II. Des aspects à cellules claires et une architecture acinaire ne doivent pas inciter à abuser du diagnostic de carcinome à cellules claires. De plus, le parenchyme rénal adjacent comporte des aspects typiques d’une



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N. Rioux-Leclercq et al.

Figure 2. Cellules éosinophiles, parfois à cytoplasme vacuolisé, avec une architecture cribriforme (HES × 40). Tubulocystic renal cell carcinoma: eosinophilic tumor cells with vacuolated cytoplasm and a cribriform architecture (HES × 40).

Figure 3. Carcinome à cellules claires, aspect régulier, les noyaux sont régulièrement disposés, les cytoplasmes clairs (HES × 4). Clear cell renal cell carcinoma with small and regular clear cells of low nuclear grade (HES × 4).

insuffisance rénale chronique en stade terminal, avec de multiples kystes épithéliaux tubulaires bordés par des cellules éosinophiles, des noyaux de grande taille avec des nucléoles proéminents. Ces tumeurs expriment la P504S, et focalement la CK7. Une positivité pour le CD10, RCC et CD57 (RCC étant une glycoprotéine exprimé dans les cellules des tubes proximaux, CD57 étant un marqueur habituellement positif dans les adénomes métanéphriques) a été rapportée, néanmoins le diagnostic se fait sans profil immuno-histochimique spécifique. Des études cytogénétiques ont mis en évidence des gains de chromosome 7 et/ou 17, ainsi que des gains de Chr 3, et Y [10,11]. Le pronostic de cette tumeur est relativement bon, car la plupart des cas sont diagnostiqués relativement tôt. Cependant quelques cas métastatiques ont été rapportés [9].

Carcinome papillaire à cellules claires (CPCC) Les premières descriptions de cette entité ont été faites chez des malades présentant une insuffisance rénale en phase terminale, mais avec l’augmentation des cas rapportés, il apparaît que la plupart de ces tumeurs ne sont en fait pas liée à une insuffisance rénale [12,13]. L’âge moyen de survenue est de 60 ans et le sex-ratio est de1:1. Le CPCC est macroscopiquement bien délimité et fréquemment encapsulé. À la coupe la tumeur est blanc-jaunâtre avec des aspects fibreux. Des aspects kystiques peuvent exister. La multifocalité et le bilatéralité ont été décrites. Histologiquement l’architecture est kystique solide, papillaire ou acinaire. Parfois les papilles se projettent dans des espaces kystiques, dans d’autres cas il existe des arborescences faisant penser à une architecture plus proche de celle des carcinomes papillaires (Fig. 3). Il existe une entité avec un stroma riche en muscle lisse et à cellules claires, mais la plupart des experts pensent qu’il s’agit de la même entité [14] (Fig. 4 et 5). Les cellules ont un cytoplasme clair avec un grade de Fuhrman 1 ou 2. Les noyaux se disposent de fac ¸on linéaire vers le milieu ou l’apex des cellules. Des macrophages spumeux, des foyers de nécrose ou un envahissement vasculaire sont exceptionnels. La plupart du temps les tumeurs sont de petite taille. Le CPCC exprime la CK7 de fac ¸on constante et homogène. La CA-IX montre une positivité membranaire, et l’absence

Figure 4. Tumeur à stroma léiomyomateux, aspect macroscopique. Renal cell carcinoma with leiomyomatous stroma: macroscopic aspect.

Figure 5. Même tumeur, les travées de cellules claires sont dissociées par un stroma léiomyomateux sans atypies (HES × 40). Renal cell carcinoma with leiomyomatous stroma: leiomyomatous component is intermingled with clear tumor cells. There was no atypia (HES × 40).



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Les tumeurs rénales de marquage au niveau de bordures luminales est assez caractéristique. La plupart du temps, CD10, RCC (un marqueur des carcinomes d’origine rénales) et P504S ne sont pas exprimés, et la 34bêta E12 est exprimée de fac ¸on focale et hétérogène. En cas de discordance entre l’aspect histologique et le profil immuno-histochimique la tumeur ne doit pas être classée comme un CPCC. Le diagnostic différentiel principal est le carcinome à cellules claires, mais ce dernier n’exprime pas ou très focalement la CK7, et le marquage avec le CA-IX est également différent, souvent diffus et membranaire [14]. Sur le plan cytogénétique, il n’existe pas de délétion 3p25, ni de trisomie 7 ou 17 [12]. Malgré le nombre limité de cas publiés, il s’agit de tumeurs de bon pronostic, aucun cas avec métastase n’ayant été rapporté, et le CPCC sera probablement reclassé en tumeur de faible potentiel de malignité.

Carcinome rénal avec translocation de la famille MiT incluant la translocation t(6;11) La famille des facteurs de transcription de MiT inclut TFE3, TFEB, TFEC et MiTF, la première entité de cette famille était la translocation Xp11 avec le gène de fusion TFE3 [15]. Il a été montré récemment que la translocation t(6:11) implique le gène de fusion TFEB, et il existe des similitudes cliniques, morphologiques et génétiques avec les tumeurs Xp11 [16]. Pour cette raison, les participants de la conférence de l’ISUP ont pensé à 69 % que les tumeurs rénales t(6;11) devraient être incluses dans le groupe des carcinomes du rein MiTF. Dans la littérature la fréquence de ces carcinomes est estimée entre 1 à 4 % chez l’adulte, environ 15 % des patients ayant des antécédents de chimiothérapie. D’un point de vue histologique, ces tumeurs présentent un aspect à cellules claires avec une architecture papillaire à laquelle s’associent des psammomes souvent reconnus en imagerie. On peut observer des cellules géantes, une architecture tubulaire proche des carcinomes des tubes collecteurs, ou des cellules fusiformes avec des noyaux irréguliers [17]. Les carcinomes Xp11 expriment constamment les anticorps anti-CD10, RCC, PAX-2 et PAX-8 ainsi que Melan-A et HMB45. Le marqueur le plus spécifique et sensible est l’anticorps anti-TFE3, qui doit être exprimé dans les noyaux. Le problème de cet anticorps est la difficulté de la technique avec souvent un important bruit de fond cytoplasmique, mais d’autres anomalies génétiques peuvent impliquer également une up-regulation de l’expression de TFE3. La confirmation se fait par FISH ou hybridation in situ. L’expression de la cathepsin-K est constante dans les tumeurs avec t(6;11) [17,18]. Il est difficile d’établir un pronostic à long terme. En effet, cette entité a été reconnue récemment. Des enfants avec des métastases ganglionnaires et sans métastases à distance semblent avoir un pronostic à court terme favorable, malgré un stade élevé. Par contre chez les adultes, le pronostic est moins favorable, et les patients se présentent souvent avec des métastases à distance. Dans ces cas la survie est d’une à 2 années [19]. Comme ces carcinomes ont aussi une surexpression de C-Met des essais cliniques avec des inhibiteurs de Met sont en cours. Un sous-type mélanocytique a également été décrit et tous les cas montraient des développements multimétastatiques [20] (Fig. 6 et 7). Des carcinomes avec gène de fusion PSF-TFE3 ont également été décrits. Ces tumeurs sont de classification difficile, il existe des chevauchements avec les carcinomes

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Figure 6. Aspect macroscopique d’un carcinome avec translocation mélanocytique. Macroscopic aspect of a melanotic Xp11 translocation renal carcinoma.

à translocation Xp11, les mélanomes et les PEComes. Malgré leur positivité pour TFE3 ces tumeurs n’expriment pas le CD10, Pax-2 ou Pax-8 et contrairement aux mélanomes les cellules tumorales n’expriment pas MiTF [21]. En ce qui concerne le carcinome rénal avec t(6;11), cette entité est moins connue et s’accompagne d’une translocation t(6;11)(p21;q12). On trouve aussi une morphologie biphasique avec des cellules épithelioïdes de taille différente, néanmoins la totalité du spectre morphologique de ce groupe n’est pas encore connue. Des cas avec des cellules de petite taille et un stroma scléreux, des cellules claires ou une architecture papillaire ont été rapportés, mais cette entité n’exprime ni melan-A ni HMB45 et est négative pour les cytokératines. Par contre cathepsine-K et Pax-8 sont exprimés. L’anticorps anti-TFEB est exprimé dans les noyaux, mais l’immunomarquage est difficile à mettre en évidence, notamment en cas de mauvaise fixation. Depuis peu une technique FISH permet d’explorer du matériel paraffiné archivé. Ces tumeurs métastasent dans environ 10 % des cas, et ont été observées chez des adultes jeunes [18,21].

Figure 7. La tumeur comporte de la mélanine dans les massifs tumoraux (HES × 10). Melanotic translocation renal carcinoma: intracytoplasmic deposits of melanin pigment were identified in cytoplasm of tumor cells (HES × 10).



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Léiomyomatose héréditaire associée à des carcinomes rénaux (LH-CR) Cette entité a déjà été incluse dans la classification OMS 2004, mais à l’époque elle était incluse comme la variante héréditaire des carcinomes papillaires de type II. Il est acquis à ce jour qu’il s’agit d’une tumeur hautement agressive, à transmission autosomique dominante associée à une mutation au niveau du gène de la fumarate hydratase en 1q24 [22]. Les malades développent des tumeurs avec une composante musculaire lisse, notamment des léiomyomes utérins et cutanés et des carcinomes rénaux [23]. Les léiomyomes utérins sont difficiles à traiter conduisant souvent à une hystérectomie avant l’âge de 30 ans. Environ un tiers de ces patientes développent un carcinome rénal proche histologiquement des carcinomes papillaires de type II, ou des carcinomes des tubes collecteurs. Les noyaux ont des noyaux proéminents éosinophiles avec un halo, montrant une ressemblance avec les inclusions à CMV. Ces mêmes aspects sont observés dans les léiomyomes. L’architecture est fréquemment papillaire, mais des aspects cribriformes ou solides peuvent être observés [24,25]. Bien que la connaissance de ces tumeurs soient encore très limitée, 80 % des participants de la conférence de l’ISUP ont pensé qu’il était important de reconnaître ce sous-type histologique comme une entité distincte.

Figure 8. Septa fins d’un carcinome multiloculaire kystique tapissés par des cellules claires sans envahissement (HES × 20). Multilocular cystic clear cell renal cell carcinoma with thin fibrous septa (HES × 20).

Entités émergentes/provisoires

encapsulées, composées de nids de cellules compactes éosinophiles polygonales avec des tubes rénaux inclus dans la lésion. Les cellules avaient un cytoplasme éosinophile pâle et parfois vacuolisé, riche en mitochondries géantes. La perte de la protéine SDHB est un marqueur spécifique et sensible [29]. Compte tenu du nombre limité des cas et des problèmes qui en résultent, cette entité est provisoire dans la classification ISUP.

Le carcinome rénal folliculaire thyroide-like

Carcinome rénaux avec translocation ALK

Ces carcinome ressemblent aux carcinomes folliculaires de la thyroïde comme l’indique leur dénomination. Moins de 15 cas ont été rapportés [26]. L’âge de survenue s’étale de 29 à 83 ans, avec semble t’il une prédominance féminine. Ces tumeurs sont bien délimitées, solides et brunâtres. L’architecture est macro- ou microfolliculaire, avec un matériel dense colloïde intrafolliculaire. Quelques cas montraient une association avec des aspects papillaires, mais on pense que cette dénomination devrait être réservée à des formes pures, c’est-à-dire des tumeurs avec seulement un aspect folliculaire. Le diagnostic différentiel est celui d’une métastase d’origine thyroïdienne. Dans le cas du carcinome folliculaire thyroide-like, le TTF-1 et la thyroglobuline sont négatifs. CK7, PAX-2 et PAX-8 sont exprimés de fac ¸on variable [26]. Des études cytogénétiques, limitées, n’ont pas permis de mettre en évidence d’anomalies spécifiques. La plupart des cas sont non agressifs, mais des métastases ganglionnaires dans 2 cas et pulmonaires dans 1 cas ont été rapportées [27]. Un problème reste en suspens : un contingent papillaire peut-il être accepté ? Des aspects focaux folliculaires peuvent en effet être observés dans des carcinomes papillaires à cellules claires, des CPCC, des oncocytomes et des adénomes métanéphriques.

Deux cas de carcinomes rénaux avec t(2;10)(p23;q22) ont été rapportés chez des jeunes patients avec drépanocytose (6 et 16 ans). Ces tumeurs présentaient des cellules fusiformes et polygonales avec des cytoplasmes abondants. Une autre étude japonaise a rapporté 2 cas chez des adultes non atteints de drépanocytose et 2 autres cas Américains étaient décrits, ces tumeurs ayant un développement agressif [30—32].

Carcinome rénal associé à une déficience de la succinate déshydrogénase B (SDHB) Ces carcinomes avec une mutation de la SDHB sont en général associés à des paragangliomes et des phéochromocytomes. Moins de 10 cas ont été rapportés dans la littérature. Il s’agit d’adultes jeunes. Deux cas montraient des aspects sarcomatoïdes avec métastases à distance, 1 patient est décédé [28]. Le plus souvent il s’agissait de tumeurs non

Nouveaux concepts pour certaines des entités existantes Le carcinome multiloculaire kystique à cellules claires (CMK) Environ 4 % des carcinomes à cellules claires correspondent à des CMK. Ils surviennent chez des adultes d’environ 50 ans et il existe une prédilection masculine. Environ 90 % des cas sont de découverte fortuite, et en général la tumeur est unilatérale et unifocale. L’aspect macroscopique est multiloculaire kystique avec un liquide plus ou moins fluide ou gélatineux correspondant à des kystes Bosniak 3 ou 4. Les septa sont tapissés par des cellules claires non atypiques et non nucléolées, et des petites papilles peuvent exister (Fig. 8). Des études cytogénétiques ont montré un rapport avec le carcinome à cellules claires, des délétions du 3p existant dans 74 %, et des mutations VHL dans 24 %. Ces tumeurs expriment PAX-2 et CA-IX [33]. Leur pronostic est excellent, les publications (plus de 200 avec des suivis de plus de 5 ans) n’ont pas mis en évidence de métastase ou de récidive [34]. Pour cette raison 65 % des participants de la conférence de l’ISUP ont pensé qu’il fallait



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Les tumeurs rénales

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renommer cette entité en « néoplasie rénale multiloculaire kystique de bas potentiel de malignité » mais cette entité n’a pas été validée. Le diagnostic différentiel principal est le carcinome à cellules claires avec des aspects kystiques ou nécrotiques mais dans ce cas la macroscopie retrouve des foyers solides jaunes chamois typiques du carcinome à cellules claires. Des carcinomes avec translocation doivent également être éliminés.

Carcinomes papillaires du rein (CP) Environ 20 % des CP sont découverts fortuitement. Ils ont une tendance à la multifocalité, et des calcifications peuvent être observées dans environ 30 % des cas. Une trisomie, une tétrasomie du Chr 7 et une trisomie du Chr 17 sont fréquentes. Les deux types I et II du CP montrent une expression différente en immuno-histochimie. Le type I exprime CK7, Vimentine et MUC-1, tandis que le type II exprime plus souvent CK-20 et E-Cadhérine [35]. Ils montrent aussi des génotypes différents. L’entité des carcinomes papillaires de type oncocytaire qui a récemment été décrite ne doit pas être distinguée comme une entité à part. Mais la distinction entre types I et II doit être maintenue compte tenu des différences de pronostic ; par contre le grade de Fuhrman n’est plus obligatoire.

Tumeurs hybrides oncocytaires/chromophobes (TH) Ces tumeurs sont constituées d’une double population de cellules oncocytaires et chromophobes parfois intimement mêlées. Les TH s’observent dans 3 situations clinicopathologiques : • de fac ¸on sporadique ; • en association avec une oncytomatose ; • chez des patients atteints d’une maladie de Birt-HoggDubé (BHD) [36,37]. Ces 3 groupes de tumeurs ont des bases moléculaires et génétiques différentes. Ces tumeurs se développent chez des adultes, et il n’existe pas de prédilection masculine ou féminine. Dans la forme sporadique les tumeurs sont souvent unilatérales et uniques, tandis que dans les 2 autres formes les TH ont tendance à être multiples et bilatérales. Les TH sont en général bien délimitées, la plupart du temps elles sont de stade pT1 ou 2. Elles sont brunâtres ou chamois à la coupe, une fibrose peut être observée, la nécrose est exceptionnelle. Dans la forme sporadique, les cellules s’agencent de fac ¸on solide et alvéolaire, parfois tubulaire les noyaux ont un pléomorphisme discret, le cytoplasme est abondant éosinophile et oncocytaire. Un halo périnucléaire peut être vu ainsi que de binucléations (Fig. 9). Par contre les noyaux en forme de grain raisin sec, comme il peut être observé dans le carcinome chromophobe sont absents. L’aspect est proche de l’oncocytome. Les TH dans le cadre de l’oncocytomatose ressemblent à ceux rencontrés dans les formes sporadiques, les nappes de cellules sont souvent séparées par une fine vascularisation. Une fois de plus les noyaux typiques de carcinomes chromophobes sont absents. Les mitoses sont absentes. Le consensus est que ces TH sont des formes distinctes au sein de l’oncocytomatose et qu’elles ne représentent pas un stade intermédiaire entre oncocytome et carcinome chromophobe.

Figure 9. Tumeur hybride, architecture oncocytaire, noyaux en forme de grain de raisin sec avec halo (HES × 40). Hybrid oncocytic/chromophobe tumor: neoplastic cells have abundant oncocytic cytoplasm with raisinoid nuclei (HES × 40).

Les TH associées au syndrome BHD montrent 3 différents aspects morphologiques : • un mélange des zones typiques pour oncocytome et carcinome chromophobe ; • des cellules typiques de carcinome chromophobe distribuées sur un fond oncocytaire ; • des cellules de grande taille éosinophiles avec des vacuoles intracytoplasmiques. Dans ce groupe les noyaux sont plus fréquemment atypiques avec parfois des aspects « en grain de raisin sec » [36]. Les TH expriment la CK7 et le CD117 ainsi que la parvalbumine. Ces tumeurs sont riches en mitochondries. Sur le plan moléculaire, il peut exister une monosomie du chromosome 20, anomalie la plus fréquente. Il n’existe pas de mutations de VHL, c-kit, PDGFRA. Dans les formes associées au BHD une élévation des mitochondries et une mutation du gène FLNC sont fréquents [38]. Le consensus avec 73 % en faveur était de considérer ces TH comme « une néoplasie oncocytaire de potentiel de malignité incertain ».

Le carcinome des tubes collecteurs (CTC) Lors de la conférence de consensus il a été validé que pour poser le diagnostic d’un CTC, 6 critères devaient être présents : • au moins une partie de la lésion doit envahir la région médullaire ; • l’architecture est majoritairement tubulaire ; • présence d’une stroma réaction desmoplastique ; • aspects cytologiques de haut grade ; • la tumeur est très infiltrante ; • absence d’autres sous-types tumoraux en particulier de type carcinome rénal ou urothélial (Fig. 10). En cas de présence d’un contingent mineur (< 5 %) de carcinome urothélial, 68 % des participants ont pensé qu’il fallait alors diagnostiquer un « carcinome urothélial avec différenciation glandulaire prédominante ». Quatre-vingt-cinq pour cent des membres de la conférence ont également validé qu’en cas de carcinome indifférencié avec quelques critères en faveur d’un CTC, le diagnostic devait être « CTC peu différencié » et non carcinome inclassé.



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Figure 10. Carcinome des tubes collecteurs avec architecture cribriforme et stroma desmoplastique (HES × 4). Collecting duct carcinoma: cribriform architecture with a desmoplastic stroma reaction (HES × 4).

Figure 12. Aspect histologique. Massifs cribriformes adénomatoïdes au sein d’un stroma desmoplastique. Macroscopiquement il s’agit de tumeurs blanchâtres, grisâtres très dures. Renal medullary carcinoma: desmoplastic stroma reaction with extensive cribriform architecture.

En immuno-histochimie il existe un chevauchement entre CTC et carcinome urothélial. PAX-8, qui marque les CTC est exprimé dans environ 20 % des cas par les carcinomes urothéliaux et p63 qui est exprimé de fac ¸on assez constante dans les carcinomes urothéliaux, est également positif dans environ 14 % des CTC. La perte d’INI-1 peut être observée dans environ 15 % des cas [39]. Il est important de faire la différence entre ces deux entités, d’abord d’un point de vue de la survie, mais aussi dans la mesure, où des patients avec un CTC ne vont pas bénéficier d’une exploration des voies excrétrices supérieures.

Carcinome tubuleux et mucineux à cellules fusiformes

Carcinome médullaire du rein (CM) Le CM est une tumeur qui se présente fréquemment avec une architecture rhabdoïde. La perte de INI-1 est un excellent argument en faveur de ce diagnostic. Le CM avec ou sans drépanocytose montre une augmentation de Topo II. Il n’existe pas d’anomalie génétique spécifique [40,41] (Fig. 11 et 12).

Cette tumeur très rare est la plupart du temps de bas stade. Elle se développe au niveau du cortex, avec présence de mucine, dans une partie au moins de la tumeur, entre les tubes, tumeur qui par ailleurs exprime CK8, CK18 et CK7. Certains auteurs ont proposé de considérer cette entité comme appartenant au groupe des carcinomes papillaires, mais avec les techniques de FISH il n’a pas été retrouvé de gains des Chr7 et 17 ni de perte du Chr Y, typiques des carcinomes papillaires, mais certaines publications restent contradictoires. Des rares cas métastatiques ont été décrits, la plupart associés à une taille importante ou une transformation sarcomatoïde [42].

Recommandations pour les autres catégories tumorales Angiomyolipome (AML) incluant la variante épithélioïde (AMLE) De nombreux sous-types d’AML ont été décrits récemment, comme l’AML oncocytoma-like ou l’AML kystique. Ils expriment tous la cathepsine-K, certains expriment aussi TFE3, ceci étant plus un problème de révélation de l’anticorps que d’une véritable fusion de gène. Une forme kystique a été décrite avec 3 différents aspects : • avec des kystes épithéliaux tapissés par des cellules en clou de tapissier ou des cellules cuboïdales et qui expriment PAX-8 et Pax-2 ; • un aspect « cambium-like avec un stroma müllerian-like » et une association avec un infiltrat inflammatoire chronique ; • une forme avec prédominance musculaire avec des vaisseaux dysmorphiques.

Figure 11. Carcinome médullaire, la tumeur est ferme, fibreuse et mal limitée. Renal medullary carcinoma: the tumor is firm, fibrous and poorly delimitated.

Quatre-vingt-six pour cent des participants étaient en accord pour différencier l’AML épithélioïde de l’AML épithélioïde avec atypies (Fig. 13). Des facteurs de mauvais pronostic suivants ont été rapportés dans 2 publications



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Figure 13. Angiomyolipome épithélioïde, atypies modérées, à noter des cellules géantes. Epithelioid angiomyolipoma with moderate atypias. Note the presence of giant cells.

récentes : La progression de la maladie [récidive, métastase ou décès lié à la maladie] sont étroitement liés à une sclérose tubéreuse de Bourneville, plusieurs AML, la présence d’une nécrose, d’une extension extrarénale et/ou d’un envahissement de la veine rénale, et une croissance de type carcinome. La seconde publication montrait que ≥ 70 % de cellules atypiques épithélioïdes, plus de 2 mitoses/10 grands champs, des mitoses atypiques et la nécrose étaient des facteurs prédictifs de mauvais pronostic [43,44]. Lors de la conférence de consensus 64 % des participants ont estimé qu’il fallait séparer les AML épithéliomes sur la base de ces 2 publications en groupe de bas, intermédiaire et haut risque. L’expression des récepteurs aux œstrogènes est plus fréquente dans le AML épithélioïdes que dans les AML classiques.

Néphrome kystique/tumeurs mixtes épithéliale et stromale (TMES) La plupart du temps il est facile de porter ce diagnostic. Contrairement au néphrome kystique, il existe d’exceptionnels cas de TMES métastatiques dans la littérature. Les deux entités expriment PAX-2 et PAX-8 au niveau de la composante épithéliale tandis que le stroma est marqué par les récepteurs aux œstrogènes et à la progestérone [45]. Compte tenu des similitudes génétiques, cliniques et morphologiques entre le néphrome kystique et les TMES, il était admis par 72 % des participants que les deux lésions faisaient partie d’une même entité.

Synovialosarcome du rein Cette entité a été déplacée dans la catégorie des tumeurs mésenchymateuses.

Macroscopie et stade des carcinomes rénaux Le stade est un des facteurs pronostiques les plus importants. Dans la classification TNM 2009, les stades pT2 et pT3 ont été divisés respectivement en stades pT2a et pT2b selon la taille de la tumeur, et en stades pT3a, pT3b et pT3c selon l’infiltration locale. Il est important d’insister sur le pT3a, qui caractérise des tumeurs avec envahissement

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Figure 14. Envahissement du sinus rénal macroscopique. Gross invasion of renal sinus.

macroscopique de la veine rénale ou de ses branches collatérales comportant une musculeuse, et/ou une extension dans la graisse périrénale ou dans le tissu adipeux du sinus rénal. L’envahissement de la surrénale ipsilatérale est considéré comme pT4 [46]. Il a été démontré que des prélèvements du sinus sont très importants et l’envahissement de ce dernier est un facteur pronostique important. Une majorité des participants de la conférence de consensus ont estimé que le rein devait être découpé le long de son grand axe, avec encrage aussi bien des pièces de néphrectomie totale (NE) que de néphrectomie partielle. Le thrombus de la veine ne doit pas être inclus dans la taille de tumeur, la tumeur doit être prélevée à raison de 1 bloc/cm avec un minimum de 3 blocs. En cas de tumeurs multiples, les 5 tumeurs les plus grandes doivent être au minimum prélevées. Il est important de réaliser plusieurs coupes en cas de doute sur un envahissement de la graisse périrénale de manière perpendiculaire, et prélever aussi bien le rein que la graisse adjacente. Pour confirmer un envahissement de la graisse périrénale, il faut que la tumeur soit au contact direct avec la graisse ou qu’il existe une extension tumorale dans le tissu périrénal avec ou sans réaction desmoplastique. En cas de doute sur l’envahissement du sinus rénal, il faut d’abord être familier avec l’anatomie du sinus, puis prélever au moins 3 blocs dans la zone de suspicion. Si l’envahissement est évident, un bloc suffit, de même si le non-envahissement est évident (Fig. 14). Le sinus est considéré comme envahi si la tumeur est au contact direct avec la graisse du sinus ou si la tumeur est au contact avec le tissu conjonctif du sinus, et en dessous du parenchyme rénal. On considère une infiltration du sinus comme existante, quand on peut confirmer une extension tumorale dans un espace tapissé par des cellules endothéliales au sein du sinus. En ce qui concerne la marge chirurgicale veineuse il a été convenu de considérer cette marge positive si la tumeur est adhérente histologiquement à la paroi veineuse sur la recoupe chirurgicale. Si un thrombus est envoyé séparément comme « thrombus de la veine cave » il est recommandé de faire plus de 2 blocs pour chercher la paroi de la veine adhérente. Il a été également convenu de prélever du tissu rénal sain à distance de la tumeur. En ce qui concerne les ganglions, il est impératif de chercher des ganglions dans toute néphrectomie par dissection et palpation du hile, même si les ganglions ne sont retrouvés que dans moins de 10 % des cas. Si les ganglions sont envoyés dans un pot à part, il est important de les prélever de fac ¸on exhaustive, dans la littérature on



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10 considère 12 à 13 ganglions nécessaires pour établir un pN correct. Certains points n’ont pas obtenu de consensus, mais plus de 60 % des participants étaient en accord : dans les néphrectomies partielles il faut encrer la totalité de la limite parenchymateuse rénale (61,9 %), dans le cas où plusieurs tumeurs existent, il faut mesurer au moins les 5 tumeurs les plus volumineuses (61,6 %). Dans la majorité des cas, l’envahissement du sinus est reconnu à la macroscopie (62,9 %). La veine rénale doit être prélevée au niveau de la recoupe chirurgicale et une section additionnelle doit être prélevée si la tumeur adhère à la paroi veineuse à distance de la limite chirurgicale (63,5 %). Pour l’envahissement de la surrénale, l’examen macroscopique doit être précis, surtout pour déterminer s’il s’agit d’un envahissement par contiguïté (pT4) ou par métastase (pM1).

Le système de grade pour les carcinomes rénaux et autre paramètres pronostiques Les systèmes de grading ont connu des changements pendant ces dernières années, en particulier pour le grade de Fuhrman. Des relectures de séries historiques ont permis de montrer que les carcinomes à cellules claires ont une moins bonne survie que les carcinomes papillaires et chromophobes, qui sont en général assez semblables en ce qui concerne la survie [1]. Une étude du SEER (National Cancer Institute surveillance Epidemiology and End Results Program) a montré aussi bien dans des modèles uni- que multivariés que le sous-type morphologique était un facteur prédictif indépendant pour la survie. Néanmoins il existe un biais dans ces datas, car étaient aussi inclus des cas très anciens, où la classification ne comportait pas encore autant d’entités [47]. Dans une étude italienne récente, en analyse univariée, le type histologique était une variable prédictive de la mortalité spécifiquement lié au cancer et en analyse multivariée le stade pTNM, le grade, le sexe, et le fait d’être symptomatologique étaient des facteurs de mauvais pronostic [48]. Lors de la conférence de consensus 98 % des participants ont pensé que le type histologique avait une signification pronostique. Pour les carcinomes tubulo-papillaires de type 1 était admis que leur pronostic est meilleur que celui des carcinomes papillaires de type II ou des carcinomes à cellules claires. Aucun consensus n’a été trouvé pour les carcinomes tubulokystiques ou les tumeurs MiTF/TFE compte tenu du peu de cas rapportés dans la littérature.

Facteurs pronostiques dans les carcinomes du rein Depuis 1946, plus de 4000 articles ont été publiés sur de possibles facteurs pronostiques dans les carcinomes du rein. Cependant en pratique quotidienne, seuls quelques rares facteurs pronostiques ont été validés et sont utilisés. La 1re conférence qui s’est tenue sur les facteurs pronostiques dans les carcinomes du rein date de 1997 (Rochester Mayo Clinic) [49]. À l’époque le sous-type histologique « carcinome à cellules claires », le grade de Fuhrman et la composante sarcomatoïde étaient les principaux facteurs histologiques pronostiques reconnus.

N. Rioux-Leclercq et al. La conférence de consensus de l’ISUP qui s’est tenue à Vancouver en 2002 sur les tumeurs rénales a validé comme facteurs pronostiques histologiques le sous-type histologique, la présence d’une composante sarcomatoïde et/ou d’une composante rhabdoïde, la nécrose tumorale, le grade de Fuhrman et les emboles vasculaires microscopiques.

Le sous-type histologique Depuis la 1re classification OMS en 1980 et jusqu’à la dernière classification OMS de 2004 de nombreux sous-types histologiques pour les tumeurs rénales ont été démembrés avec des différences à la fois génotypiques, histologiques et cytogénétiques [1,50]. Il est actuellement acquis que le sous-type histologique est un facteur pronostique des tumeurs rénales avec un meilleur pronostic pour les carcinomes papillaires et chromophobes comparés aux carcinomes à cellules claires du rein. Au sein des carcinomes papillaires, le sous-type 1 et le sous-type 2 doivent être différenciés, le sous-type 2 ayant un pronostic plus défavorable. Le pronostic extrêmement défavorable des carcinomes développés à partir des tubes collecteurs est également validé. Certaines entités nouvelles sont reconnues comme étant de pronostic très favorable. C’est le cas des carcinomes tubulo-papillaires à cellules claires. Pour d’autres carcinomes comme les carcinomes à translocation TFE le pronostic semble plus difficile à évaluer [51].

Présence d’une différenciation sarcomatoïde La composante sarcomatoïde peut se voir dans tous les soustypes histologiques de carcinome à cellules rénales. En cas de composante sarcomatoïde, il est obligatoire de faire apparaître cette différenciation dans le compte rendu. Les tumeurs avec composante sarcomatoïde sont plus volumineuses entre 9 et 11 cm de diamètre. Macroscopiquement leur surface apparaît blanc-gris. C’est une tumeur souvent très infiltrante et plus indurée. Il existe histologiquement une composante biphasique à la fois carcinomateuse et sarcomatoïde. Cette composante sarcomatoïde est observée dans 1 à 8 % des cas de carcinomes à cellules rénales en particulier dans les carcinomes à cellules claires. Au sein de cette composante sarcomatoïde, des aspects de fibrosarcomes, de sarcomes pléïomorphes indifférenciés ou de différenciation hétérologue de type chondrosarcome, ostéosarcome ou rhabdomyosarcome peuvent être observés. La composante sarcomatoïde se caractérise le plus souvent par des pertes ou des gains complexes chromosomiques en particulier des pertes au niveau des chromosomes 13q ou 4q. La présence d’une composante sarcomatoïde est associée à une survie faible (15 à 20 % de survie à 5 ans). Le pourcentage de composante sarcomatoïde au sein d’une tumeur rénale peut varier de 1 à 100 %. Il n’est pas nécessaire de donner le type de composante sarcomatoïde associée aux carcinomes à cellules rénales et il n’est pas nécessaire d’avoir un pourcentage minimal de composante sarcomatoïde pour conclure à un carcinome rénal avec composante sarcomatoïde. Il est souvent difficile d’apprécier le pourcentage de composante sarcomatoïde associée à un carcinome rénal. Dans certains cas la composante sarcomatoïde représente 100 % de la tumeur et dans ce cas il vaut mieux classer la tumeur en carcinome inclassé avec composante sarcomatoïde estimée à 100 %. Dans tous les cas la présence d’une composante sarcomatoïde fait classer le grade de Fuhrman en 4 [52].



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Présence d’une différenciation rhabdoïde Il s’agit de la présence au sein d’un carcinome à cellules rénales de cellules de type rhabdomyoblastique. Cette composante est associée à un mauvais pronostic et correspond en général à la progression clonale d’un carcinome rénal vers une forme de haut grade agressive. Le carcinome rénal avec différenciation rhabdoïde est en général de haut stade (pT3 ou pT4) et correspond le plus souvent à un carcinome à cellules claires du rein. Certains cas ont été rapportés également avec les carcinomes papillaires, chromophobes, des tubes collecteurs et dans certaines tumeurs mixtes épithéliales et stromales malignes du rein ainsi que dans certains carcinomes médullaires. Les cellules sont de grandes tailles, cohésives de type épithélioïde avec un cytoplasme central éosinophile abondant, un noyau volumineux et irrégulier souvent excentré avec un nucléole proéminent. L’architecture de la composante rhabdoïde est très variable allant de l’architecture solide à une architecture trabéculaire, pseudoglandulaire ou fusocellulaire. L’expression de la protéine INI 1 est conservée dans les cellules rhabdoïdes du carcinome rénal sauf ceux associées aux carcinomes médullaires. Les cellules rhabdoïdes sont en générales positives également pour les anticorps anti-cykératines, EMA et Vimentine. La présence ou l’absence de la différenciation rhabdoïde doit donc apparaître dans le compte rendu histopathologique ainsi que le sous-type histologique du carcinome rénal associé sans pour autant apprécier le pourcentage de la population rhabdoïde [52,53].

Nécrose tumorale La présence d’une nécrose tumorale de coagulation est un facteur de mauvais pronostic dans les cancers du rein. Ce facteur doit donc apparaître dans la conclusion histopathologique et doit inclure à la fois l’examen macroscopique et histologique. Le pourcentage de la nécrose doit être évalué ainsi que son aspect focal ou extensif [54].

Grade tumoral Jusqu’à présent le grade le plus utilisé est le grade de Fuhrman en sachant que le plus haut grade doit être reporté quel que soit son pourcentage et que la présence d’une composante sarcomatoïde ou rhabdoïde est classée en grade 4 de Fuhrman. Le principal facteur discriminant est la proéminence nucléolaire. Pour les experts du groupe ISUP, le grade I se traduit par l’absence de nucléole au grandissement × 40. Le grade II se traduit par un nucléole visible au grandissement × 40 mais à peine visible au grandissement × 10. Dans le grade III, les nucléoles sont visibles au grandissement × 10 et dans le grade IV, outre la présence d’une composante rhabdoïde ou sarcomatoïde, il existe des cellules géantes avec un pléomorphisme nucléaire et une chromatine hétérogène. Le grade de Fuhrman doit être appliqué aux carcinomes à cellules claires et papillaires mais pas aux carcinomes chromophobes. Le grade de Fuhrman ne doit pas non plus s’appliquer aux nouvelles entités décrites depuis la classification OMS 2004 [52].

Invasion vasculaire microscopique Il s’agit de la présence de cordons ou petites travées de cellules tumorales dans des vaisseaux microscopiques

11 comportant une paroi musculaire. Des emboles vasculaires microscopiques sont retrouvés dans 5,6 à 45 % des cas de carcinomes du rein et sont observés soit au sein du parenchyme rénal sain en périphérie de la tumeur soit au sein de la pseudo-capsule tumorale soit au sein de la tumeur ellemême. Cependant en l’absence de publication, la présence d’emboles vasculaires microscopiques n’est pas incluse dans le stade pTNM et seule la présence d’un embole tumoral dans la veine rénale modifie le stade pTNM en pT3a [52].

Biomarqueurs diagnostiques Le diagnostic d’un carcinome rénal se fait le plus souvent grâce à des prélèvements macroscopiques de qualité permettant une analyse histologique également de qualité. Cependant dans certains cas, le recours à l’immuno-histochimie est nécessaire soit pour différencier un carcinome primitif du rein d’une tumeur bénigne, pour établir le sous-type histologique un carcinome rénal, ou pour confirmer un carcinome d’origine non rénale (métastase). De très nombreuses publications existent quant à l’utilisation d’anticorps dans les différentes situations citées ci-dessus. Les principaux anticorps (Ac) utilisés sont les Ac anti-cytokératines, Vimentine, ␣-méthylacyl CoA racemase (AMACR ou P504S), carbonic anhydrase IX (CA-IX), Pax 2, Pax 8, RCC, CD10, E-Cadherine, parvalbumine, claudine 7, claudine 8, S100 A1, CD 117, TFE3, TFEB, P63 et PS100P [55].

Diagnostic d’une tumeur d’origine rénale Aucun marqueur ne peut, à lui seul, permettre le diagnostic d’une tumeur rénale. Même si la majorité des tumeurs développées au niveau du rein sont d’origine tubulaire rénale, il existe de rares cas où il ne s’agit pas d’une tumeur rénale mais d’une tumeur rétropéritonéale envahissant le rein, d’une tumeur surrénalienne envahissant le rein ou d’une métastase. Devant une lésion sarcomatoïde, avant de retenir un sarcome primitif du rein qui est une tumeur rare, il faudra éliminer un carcinome rénal avec composante sarcomatoïde. Parmi les anticorps les plus utilisés, on retient les Ac anti-CK7, Pax 2 ou Pax 8, CD10, Vimentine, P504S. Ainsi l’utilisation de Pax 2 et de Pax 8 confirme l’origine rénale de la tumeur sans permettre d’en apprécier le sous-type histologique, P504S orientant plutôt vers une origine tubulaire distale [56].

Diagnostic d’une métastase d’origine rénale Lorsqu’il existe un antécédent de carcinome du rein, le diagnostic est en règle général évoqué en cas de métastase si cette dernière est prélevée. La difficulté existe lorsque le pathologiste doit rattacher une métastase à une origine rénale non connue. Dans ce cas si la lésion métastatique est d’architecture papillaire, Pax 2 et Pax 8 présentent une sensibilité de 100 % pour une origine rénale. En cas de tumeur cérébrale survenant dans un contexte de maladie héréditaire de VHL, le principal diagnostic différentiel devra se faire entre métastase d’un carcinome à cellules claires du rein et hémangioblastome capillaire du système nerveux central. Dans ce cas l’utilisation de l’anticorps anti-RCC, CD10 ou Pax 2 sont très utiles. Il faudra également, dans ce contexte métastatique, différencier un cystadénome papillaire à cellules claires de l’épididyme d’une métastase épididymaire d’un carcinome à cellules claires du rein. Le



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cystadénome de l’épididyme est négatif pour les anticorps anti-RCC et CD10 et positif pour la CK7 [57,58]. [2]

Différencier un carcinome rénal à cellules claires d’un carcinome rénal chromophobe Le diagnostic ne pose pas de problème lorsque le carcinome rénal à cellules claires (CCCR) présente une composante à cellules claires typiques avec des cytoplasmes optiquement vides associée à une stroma réaction vasculaire développée. Lorsque la tumeur est constituée de cellules à cytoplasme plus éosinophile, penser plutôt à un carcinome rénal de type chromophobe lorsque les membranes cytoplasmiques sont bien visibles et les cellules polygonales. Le profil immuno-histochimique classique du carcinome rénal de type chromophobe est CK7+, RCC−, CD10−, Vimentine−, CD117+, parvalbumine + E-Cadherine + EMA+, MUC1+, CK20−, P504S−. À l’inverse le profil immunohistochimique du CCCR est le plus souvent CK7+/− à −, RCC+, CD10+, Vimentine + CD117−, parvalbumine−, ECadhérine−, EMA+, MUC1+, CK20− et P504S−. Cependant certains cas de CCCR ont été retrouvés positifs pour la CK7 et à l’inverse environ 30 % des carcinomes chromophobes peuvent être CK7 négatifs. Par ailleurs, les CCCR avec composante éosinophile sont souvent de haut grade de Fuhrman 3 ou 4 ce qui n’est pas le cas pour le carcinome chromophobe [59].

Diagnostic différentiel entre un carcinome rénal chromophobe dans une forme éosinophile et un oncocytome

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C’est le challenge diagnostique le plus important en pathologie tumorale rénale. Il existe histologiquement des différences permettant de séparer les carcinomes chromophobes des oncocytomes. Dans le carcinome chromophobe, le cytoplasme est pâle ou finement éosinophile avec des noyaux souvent « chiffonnés », des halos clairs périnucléaires avec des membranes basales épaisses alors que l’oncocytome présente dans toutes les cellules à cytoplasme diffusément et finement éosinophile avec un petit noyau arrondi chromatique sans halo clair périnucléaire et sans contour cytoplasmique net. L’anticorps le plus intéressant est la CK7 qui présente dans la majorité des carcinomes chromophobes (70 %) une positivité membranaire et diffuse alors que dans l’oncocytome la CK7 est négative ou focale et uniquement dans quelques cellules. D’autres anticorps peuvent être utilisés mais n’ont pas fait la preuve de leur supériorité par rapport à la CK7, en particulier la S100A1, négative dans les chromophobes et positive dans l’oncocytome. ECPAM, MOC31 et caveoline1 sont également retrouvés positifs dans les carcinomes chromophobes et négatifs dans l’oncocytome [60,61].

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Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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