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PUROL-1335; No. of Pages 10 Progrès en urologie (2014) xxx, xxx—xxx
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ARTICLE ORIGINAL
Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité Salvage HIFU after radiotherapy and salvage radiotherapy after HIFU in locally recurrent prostate cancer: Retrospective analysis of morbidity J.-W. Lee a,c, D. Chevallier c, J. Gal b, Y. Rouscoff c, R. Natale a, M.-E. Chand a, C. Raffaelli d, D. Ambrosetti e, M. Durand c, J. Amiel c, J.-M. Hannoun-Levi a,c,∗ a
Département de radiothérapie oncologique, centre Antoine-Lacassagne, université de Nice Sophia Antipolis, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France b Unité de biostatistiques, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France c Service d’urologie et de transplantation, hôpital Archet 2, centre hospitalier universitaire de Nice, université de Nice Sophia Antipolis, 151, route de Saint-Antoine, 06202 Nice cedex 3, France d Département de radiologie, hôpital Pasteur, centre hospitalier universitaire de Nice, 30, voie Romaine, 06001 Nice cedex 1, France e Laboratoire central d’anatomie pathologique, hôpital Pasteur, centre hospitalier universitaire de Nice, 30, voie Romaine, 06001 Nice cedex 1, France ut 2014 Rec ¸u le 10 mai 2014 ; accepté le 19 aoˆ
∗
Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], hannoun [email protected] (J.-M. Hannoun-Levi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235 1166-7087/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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J.-W. Lee et al.
MOTS CLÉS Radiothérapie externe ; Curiethérapie ; Ultrasons focalisés de haute intensité ; Cancer de prostate ; Récidive locale ; Toxicité
KEYWORDS Prostate cancer; Brachytherapy; External beam radiotherapy; High intensity focused ultrasound; Local recurrence; Morbidity
Résumé Objectifs. — Analyser la toxicité des séquences thérapeutiques High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)-radiothérapie de rattrapage (HIFU-RT) ou radiothérapie-HIFU de rattrapage (RT-HIFU) en cas de récidive locale d’un cancer de prostate. Matériels et méthodes. — Dix-neuf patients ont présenté une rechute locale d’un cancer de prostate. Parmi eux, 10 patients ont été pris en charge par HIFU-RT et 9 patients par RT-HIFU (4 patients par radiothérapie externe [RTE] et 5 patients par implants d’iode [CURIE]). Les effets secondaires urinaires ont été évalués en utilisant l’échelle Common Terminology Criteria for Adverse Event v4 (CTCAE v4). Résultats. — Lors de la prise en charge initiale, l’âge médian était de 66,5 ans (53—72), le PSA médian était de 10,8 ng/mL (3,4—50), et le score de Gleason médian initial était de 6,3 (5—8). Le suivi médian après le traitement de rattrapage était de 46,3 mois (2—108). Trente pour cent des patients du groupe HIFU-RT et 33 % des patients du groupe RT-HIFU, appartenant tous au sous-groupe CURIE-HIFU, ont présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 2. Seul 1 patient tout groupe confondu a présenté une toxicité digestive grade 1. Conclusion. — La séquence CURIE-HIFU semble pourvoyeuse d’effets secondaires urinaires significatifs. Une cohorte de patients et un suivi plus importants permettront d’affiner ces résultats. Niveau de preuve. — 5. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Objectives. — To evaluate the toxicity of therapeutic sequences High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)-salvage radiotherapy (HIFU-RT) or radiotherapy-salvage HIFU (RT-HIFU) in case of locally recurrent prostate cancer. Materials and methods. — Nineteen patients had a local recurrence of prostate cancer. Among them, 10 patients were treated by HIFU-RT and 9 patients by RT- HIFU (4 by external beam radiotherapy [EBR] and 5 by brachytherapy [BRACHY]). Urinary side effects were assessed using CTCAE v4. Results. — At the time of the initial management, the median age was 66.5 years (53—72), the median PSA was 10.8 ng/mL (3.4—50) and the median initial Gleason score was 6.3 (5—8). Median follow-up after salvage treatment was 46.3 months (2—108). Thirty percent of the patients in the HIFU-RT group and 33.3 % of the patients in the RT-HIFU group, all belonging to the subgroup BRACHY-HIFU, had urinary complication greater than or equal to grade 2. Among all the patients, only 1 had grade 1 gastrointestinal toxicity. Conclusion. — BRACHY-HIFU sequence seems to be purveyor of many significant urinary side effects. A larger database is needed to confirm this conclusion. Level of evidence. — 5. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Si le traitement initial du cancer de la prostate est actuellement bien codifié, la prise en charge en cas de récidive locale est encore un sujet de controverse. Les taux de survie sans récidive à 5 ans après High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), radiothérapie externe et curiethérapie sont respectivement de l’ordre de 83 % [1], 69—95 %[2] et 71—96 %[2]. Lors d’une récidive après une radiothérapie première, le traitement de référence reste à ce jour la privation androgénique. Celle-ci représente une prise en charge palliative et peut de surcroît entraîner une dégradation significative de la qualité de vie (troubles de la fonction sexuelle, bouffées de chaleur, fatigue) ainsi que des effets secondaires cardiovasculaires et métaboliques pouvant à leur tour impacter négativement sur la survie [3]. Cependant, des options thérapeutiques à visée curative après radiothérapie (RT) sont
actuellement en cours d’étude et peuvent dans certains cas être proposées [4]. Il s’agit de la cryothérapie, de l’HIFU, de la prostatectomie totale et de la radiothérapie (externe ou curiethérapie). De même, la prise en charge optimale d’une récidive locale après HIFU première n’est pour le moment pas formellement standardisée. Les options thérapeutiques après HIFU première peuvent être : une nouvelle session d’HIFU, une radiothérapie externe (RTE), ou une prostatectomie totale [5]. Actuellement, les données de la littérature comparant les traitements locaux de rattrapage dans la récidive locale du cancer de prostate sont peu nombreuses et ne permettent pas de tirer de conclusions à des niveaux de preuve élevés. L’objectif de cette étude est de proposer une analyse rétrospective des effets secondaires urinaires selon les séquences HIFU de rattrapage après radiothérapie première (RT-HIFU) ou radiothérapie de rattrapage après HIFU
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence première (HIFU-RT), chez des patients présentant une récidive locale du cancer de prostate. L’efficacité carcinologique de ces deux séquences est aussi étudiée.
Matériels et méthode Patients De 2003 à 2012, après réunion de concertation pluridisciplinaire, 19 patients ont été pris en charge pour une rechute locale isolée d’un cancer de prostate. Parmi ces patients, 10 ont été traités par la séquence HIFU-RT (9 patients : RTE exclusive et 1 patient : RTE + surimpression en curiethérapie de haut débit de dose). Les 9 autres ont été traités par la séquence RT-HIFU (4 patients : radiothérapie externe et 5 patients : curiethérapie par implants de grains d’iode 125). Après réalisation d’un bilan d’extension par scanner abdomino-pelvien injecté et/ou IRM pelvienne, et scintigraphie osseuse confirmant l’absence d’extension tumorale à distance, la récidive locale a été prouvée histologiquement pour tous les patients. Toutes les biopsies prostatiques ont été réalisées dans un délai supérieur à 2 ans pour les patients primo-traités par RTE ou curiethérapie (CURIE), et supérieur à 3 mois pour les patients primo-traités par HIFU afin d’éviter les faux positifs [6]. Le Tableau 1 présente les caractéristiques des patients lors du traitement initial et lors de la prise en charge de la rechute. Au moment de la prise en charge initiale, l’âge
Tableau 1
3
médian était de 66,5 ans (53—72). Le PSA médian était de 10,8 ng/mL (3,4—50). Quatre-vingt-dix pour cent des patients primo-traités par HIFU étaient des cancers à risque intermédiaire ou élevé alors qu’environ 45 % des patients primo-traités par RT étaient considérés comme à faible risque de rechute. La récidive biochimique après radiothérapie externe ou curiethérapie a été définie selon le critère de Phœnix [7] (nadir + 2 ng/mL). La récidive biochimique après HIFU a été définie selon le critère de Stuttgart [8] (nadir + 1,2 ng/mL). Au moment de la prise en charge de la rechute, l’âge médian était de 70,4 ans (58—76). Le PSA médian était de 3,8 ng/mL (0,7—11,8). La définition de la récidive après le traitement de rattrapage a été celle proposée par Riviere et al. [9] et basée sur les critères de l’ASTRO [7] et de Bolla et al. [10] : 3 augmentations successives du PSA avec vélocité du PSA > 0,4 ng/mL/an, ou PSA > 1,5 ng/mL. Le délai de rechute après primo-traitement était en moyenne de 45 mois (10,7—98) pour la séquence HIFU-RT et de 48,7 mois (22—93,1) pour la séquence RT-HIFU.
Méthode Concernant la séquence RT-HIFU, lors du primo-traitement, 31 % des patients ont rec ¸u une privation androgénique avec une durée moyenne de 7,4 mois (1—27). Concernant la séquence HIFU-RT, ce taux était de 37 % pour une durée moyenne de 28,4 mois (3—70).
Caractéristiques des patientsa .
Items
n Âge médian (années) PSA médian (ng/mL) TNM T1c (%) T2a (%) T2b (%) T2c (%) T3a (%) T3b (%) Gleason ≤ 6 (%) = 7 (%) ≥ 8 (%) Risque de d’Amico Faible (%) Intermédiaire (%) Élevé (%) RTE moyenne ± ET (Gy) Curiethérapie moyenne ± ET (Gy) Hormonothérapie (%) Nombre moyen de séances d’HIFU
Prise en charge initiale
Prise en charge de la rechute
HIFU-RT
RT-HIFU
HIFU-RT
RT-HIFU
10 68,4 (57—71) 10,9 (3,4—14)
9 63,2 (52,8—67,3) 8,7 (5,7—50)
10 71,7 (58,6—76,2) 3,3 (1,7—11,8)
9 67,3 (58—71,1) 3,87 (0,7—10,1)
3 4 1 2 0 0
(30) (40) (10) (20)
2 (22,2) 3(33,3) 1 (11,1) 1 (11,1) 1 (11,1) 1 (11,1)
5 (50) 4 (40) 1 (10)
6 (66,6) 3 (33,3) 0
1 (10) 4 (40) 5 (50)
1 (11,1) 2 (22,2) 5 (55,5)
1 (10) 7 (70) 2 (20) — — 4 (40) 1,5
4 (44,4) 3 (33,3) 2 (22,2) 73,7 Gy ± 6,3 175 ± 4,5 2 (22,2) —
70,4 ± 0,6b
—
5(50) —
2(22,2) 1,1
RT : radiothérapie ; RTE : radiothérapie externe. a Différences entre les 2 groupes HIFU-RT et RT-HIFU non significatives. b Dont 1 patient traité par RTE de 37,5 Gy avec boost en curiethérapie de 14 Gy en 1 fraction.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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J.-W. Lee et al.
Radiothérapie Les patients traités par irradiation première ont été répartis en deux groupes : RTE ou CURIE par implant d’iode. La RTE a été de type conformationnel en 3 dimensions utilisant des photons X de 18 ou 25 MV. La dose moyenne délivrée au point ICRU était de 71,8 Gy (66—80) à raison de 2 Gy par fraction, 5 fractions par semaine. Le clinical target volume (CTV) comprenait la prostate, les vésicules séminales, et les aires ganglionnaires pelviennes dans 64,3 % des cas. Le planning target volume (PTV) était obtenu par addition d’une marge de sécurité de 10 mm par rapport au CTV sauf en postérieur où la marge était de 5 mm. La curiethérapie de bas débit de dose a été réalisée avec des implants permanents de grains d’iode 125. Les vecteurs ont été introduits manuellement par voie trans-périnéale sous contrôle échographique. La dose moyenne délivrée à 90 % du volume prostatique (D90) était de 175 Gy (168—180). Pour le traitement de rattrapage, la RTE a été utilisée selon les mêmes conditions que présentées ci-dessus en délivrant une dose moyenne de 70,4 Gy (70—76). La curiethérapie de haut débit de dose a consisté en la mise en place d’implants temporaires par voie trans-périnéale sous contrôle échographique endorectal. La source radioactive utilisée a été de l’iridium 192 (activité 10 Ci). La dose délivrée en complément d’irradiation après RTE a été de 14 Gy en 1 fraction.
HIFU Les HIFU ont été réalisés avec l’appareil Ablatherm TM (EDAP-TMS, Vaulx-en-Velin, France). Les paramètres acoustiques utilisés sont les paramètres standard de l’appareil selon qu’il s’agissait d’une HIFU première, deuxième ou troisième, ou d’une HIFU de rattrapage après irradiation. Les paramètres acoustiques spécifiques pour un traitement par HIFU après curiethérapie première mis à disposition par EDAP-TMS ne l’étaient qu’à partir de 2012 et n’ont donc pas été utilisés pendant la durée de notre étude. Une résection transurétrale de la prostate ou une cervicotomie a été réalisée au cours de la même procédure (sous anesthésie générale) immédiatement avant l’HIFU afin de diminuer la durée de sondage postopératoire. Il s’agissait d’HIFU ayant traité la totalité de la prostate. Lors du primo-traitement par HIFU, 6 patients, 3 patients et 1 patient ont eu 1, 2 et 3 sessions d’HIFU, respectivement. Pour le traitement de rattrapage par HIFU, 8 patients ont eu 1 session d’HIFU alors que 2 sessions ont été nécessaires pour 1 patient.
Évaluation des effets secondaires urinaires et digestifs Les effets secondaires urinaires et digestifs ont été évalués avec l’échelle du Common Terminology Criteria for Adverse Event v4 (CTCAE v4) [11] dont la gradation est la suivante : grade 1 : léger, grade 2 : modéré, grade 3 : sévère, grade 4 : pronostic vital engagé, grade 5 : décès dû à la toxicité. Afin de focaliser notre analyse sur les évènements impactant de
fac ¸on significative sur la qualité de vie du patient en postthérapeutique, nous avons choisi de ne considérer que les événements indésirables cliniquement graves. De ce fait, seuls les effets secondaires de grade supérieur ou égal à 2 survenus sur toute la durée de suivi ont été pris en compte.
Analyse statistique Les données ont été analysées en utilisant le logiciel R 3.0.1 pour Windows. Les données qualitatives ont été comparées à l’aide de test de Chi2 ou test exact de Fisher en cas de non-respect des conditions d’application du Chi2 . Les données quantitatives ont été comparées à l’aide de test t de Student ou test de Mann-Whitney en cas de non-respect des conditions d’application du test t. Une analyse de la variance (cas paramétrique %) ou un test de Kruskall et Wallis (cas non paramétrique %) a été utilisé pour comparer plusieurs variables quantitatives entre elles. Les courbes de survie ont été calculées avec la méthode de Kaplan-Meier. Le degré de significativité était fixé pour une valeur de p inférieure à 0,05.
Résultats Analyse de la toxicité Pour l’ensemble de la population étudiée, le suivi médian après le traitement de rattrapage était de 42,3 mois (2—108). La médiane des nadirs des PSA après les primotraitements était de 0,72 ng/mL (0,04—3,78). Trente pour cent des patients traités par la séquence HIFU-RT et 33,3 % des patients traités par la séquence RT-HIFU ont présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 2. Tout groupe confondu, aucun patient n’a présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 4. Les complications urinaires de grade ≥ 2 selon les séquences thérapeutiques sont rapportées dans le Tableau 2. Concernant l’analyse de la toxicité digestive tout groupe confondu, 1 patient (5 %) du groupe HIFU-RT a présenté une complication après le traitement de rattrapage. Il s’agissait d’une impériosité et d’une incontinence anale grade 1. Concernant le groupe HIFU-RT, 2 patients ont présenté une rétention aiguë d’urine de grade 2 : en cours d’irradiation et sur sténose urétrale pour 1 patient ; et 8 mois après l’irradiation pour le deuxième patient. Ce dernier avait eu une session d’HIFU et était le seul patient à avoir eu comme traitement de rattrapage une radiothérapie externe de 37,5 Gy sur la prostate avec une surimpression (boost) en curiethérapie de haut débit de dose de 14 Gy (triple modalité thérapeutique : HIFU-RTE-curiethérapie). Concernant le groupe RT-HIFU, aucune complication urinaire ou digestive de grade supérieur ou égal à 2 n’a été observée dans le sous-groupe RTE-HIFU. En revanche, dans le sous-groupe CURIE-HIFU, 2 patients ont présenté une rétention aiguë d’urines de grade 2 à 6 mois et 28 mois après la séance d’HIFU. Pour un de ces 2 patients, une résection transurétrale de la prostate a été réalisée et a montré une loge prostatique sténosée par des débris nécrotiques. De plus, un patient de ce même groupe a présenté une fistule urétro-rectale de grade 3. Cette complication s’est manifestée par une fécalurie et une émission d’urines par l’anus
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence Tableau 2
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Complications urinaire de grade ≥ 2 selon les séquences thérapeutiques.
Type
HIFU-RT
RT-HIFU
RTE-HIFU
CURIE-HIFU
n Dysurie (%) Rétention aiguë d’urines (pts/%) Incontinence urinaire (pts/%) Fistule urétro-rectale (pts/%) Total (pts/%)
10 0 2 (20) 1 (10) 0 3 (30)
9 0 2 (22,2) 0 1 (11,1) 3 (33,3)
4 0 0 0 0 0
5 0 2 (40) 0 1(20) 3 (60)
RT : radiothérapie ; RTE : radiothérapie externe ; CURIE : curiethérapie ; pts : patients.
7 mois après l’HIFU de rattrapage et 1 mois après des biopsies rectales réalisées pour bilan de diarrhées chroniques. Le patient a été traité par colostomie de dérivation.
Analyse de l’efficacité Le taux de survie sans seconde rechute biochimique actuarielle à 5 ans était de 100 % et 55,6 % pour les séquences HIFU-RT et RT-HIFU respectivement. Le taux de survie spécifique actuariel à 5 ans était de 100 % et 88,9 % pour les séquences HIFU-RT et RT-HIFU respectivement.
Discussion Dans la série présentée, quelle que soit la séquence thérapeutique de rattrapage utilisée (HIFU-RT ou RT-HIFU), on note qu’environ 1/3 des patients ont présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 2. Concernant les effets secondaires observés après la séquence HIFU-RTE, l’analyse de la littérature a rapporté des taux de toxicité urinaire précoces de grade 1, 2 et 3 (CTCAE v3) de 25,8 %, 33,7 %, et 3,5 %, respectivement [9]. Quant aux taux de complications urinaires tardives, ils étaient de l’ordre de 28,2—60 %, 8,9—27,1 %, et 2,2—7,1 % pour les grades 1, 2 et 3 respectivement selon les classifications de CTCAE v3 et RTOG [9,12]. Concernant les effets secondaires observés après la séquence RTE-HIFU, la littérature indique des taux d’incontinence urinaire dans les plus grandes séries de l’ordre de 50 % [13], les taux de fistule urétro-rectale sont de 2—7 %, les taux de sténose urétrale ou du col vésical sont de 16,9—36 % ; les taux de rétention aiguë d’urines sont de 7,8—9 % [13,14] L’ensemble des principales données de la littérature est rapporté dans le Tableau 3. Dans notre groupe de patients, nous avons constaté 1 fistule urétro-rectale après la séquence CURIE-HIFU. Cette complication est exceptionnelle après HIFU seule ou curiethérapie seule (HIFU : 0,4 %, curiethérapie bas débit : 0,2 %). Néanmoins, cet effet secondaire grave pourrait être lié à une fragilisation de l’espace recto-prostatique induite par la curiethérapie et dont l’effet serait potentialisé par l’HIFU notamment du fait de l’impact de ces deux traitements sur la micro-vascularisation. L’incrimination des biopsies prostatiques n’est pas encore formellement démontrée, mais pour l’équipe d’Ahmed et al. les biopsies après échec de radiothérapie et avant traitement local de rattrapage sont systématiquement réalisées par voie trans-périnéales [15],
cette technique ayant pour avantage de ne pas traverser la muqueuse rectale déjà fragilisée par l’irradiation antérieure. Par ailleurs, certains auteurs suggèrent que les biopsies rectales pourraient intervenir dans la formation des fistules urétro-rectales sur terrain irradié, notamment dans les cancers de prostate traités par RTE ou CURIE, avec un délai moyen d’apparition de 4 mois après les biopsies [16]. Dans la série d’Ahmed et al. [15], 60 % des patients initialement traités par RTE et boost en curiethérapie bas ou haut débit de dose puis par HIFU de rattrapage ont développé dans les 4 à 8 mois une fistule urétro-rectale. Uchida et al. [17] rapportent un cas de fistule urétro-rectale sur 14 patients rattrapés par HIFU, mais les auteurs ne précisent pas le type d’irradiation utilisé lors du primo-traitement. Parmi les 6 patients ayant eu l’association HIFU et curiethérapie dans un sens ou dans l’autre, 4 (66 %) ont présenté une complication urinaire de grade 2 ou 3. Trois patients ont présenté une rétention aiguë d’urines et 1 patient une fistule urétro-rectale. De plus, si l’on analyse le sous-groupe CURIE-HIFU, 60 % des patients ont présenté une complication urinaire de grade 2 ou plus. Ces résultats suggèrent que l’association HIFU et curiethérapie est pourvoyeuse d’effets secondaires cliniquement significatifs. Ils sont difficilement comparables à ceux de la littérature car peu d’études sont disponibles à ce sujet [16,17]. Dans notre série, nous avons constaté 4 rétentions aiguës d’urines toutes séquences de rattrapage confondues. Les dysuries nécessitant un traitement médicamenteux ou chirurgical peuvent être expliquées par une sténose radique fibrosante de l’urètre et du col vésical [18]. Lorsqu’une HIFU est surajoutée, des débris nécrotiques peuvent venir obstruer le canal urétral déjà fibrosé. Les taux de rétention aiguë d’urine après curiethérapie bas débit seule, HIFU seule ou RTE seule sont faibles et respectivement de l’ordre de 2 à 15 % [19], 7,6 %, et 0 %. En outre, il est intéressant de noter les résultats des travaux d’Ahmed et al. [20,21]. Ceux-ci ont rapporté qu’un traitement focal de rattrapage de type hémi-ablation et quadri-ablation de la glande prostatique par HIFU après échec de RTE permettrait une diminution des effets secondaires par rapport à un traitement de la glande prostatique dans sa totalité. Les taux de survie sans récidive biochimique seraient de plus similaires, de l’ordre de 49 % et 43 % à 2 ans respectivement. Par ailleurs, les premiers résultats encourageants du traitement focal par HIFU (FocalOne® ) [22] permettraient d’espérer une diminution des effets secondaires dans les primo-traitements comme dans les traitements de rattrapage.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Nombre patients
Durée de suivi (mois)
Survie sans seconde récidive
Toxicité urinaire
Toxicité digestive
Classifications toxicités
Riviere, 2010 [9]
HIFU-RTE
83
36,5
72,5 % à 5 ans
G1 précoce : 25,8 %
G1 précoce : 28,2 % G2 précoce : 17,6 % G1 tardif : 11,8 % G2 tardif : 2,4 %
CTCAE v3
À 1 an G1 : 2/6
À 1 an G1 : 1/6
RTOG
À 2 ans G1 : 1/6
À 2 ans G1 : 1/6
G2 précoce : 33,7 % G3 précoce : 3,5 % G1 tardif : 28,2 %
Modele +
Séquence thérapeutique
G2 tardif : 27,1 % G3 tardif : 7,1 % HIFU-RTE
6
36,5
83,3 % à 36,5 mois
ARTICLE IN PRESS
Ripert, 2012 [23]
À 2 ans G3 : 1/6 Incontinence urinaire à 1 an G1 : 1/6 Incontinence urinaire à 2 ans G1 : 1/6 Pasticier, 2008 [12]
Gelet, 2004 [24]
HIFU-RTE
RTE-HIFU
32
71
37
14,8
64 % à 5 ans
38 % à 30 mois
≥ 12 mois G1 : 60 % G2 : 8,9 % G3 : 2,2 %
G1 : 46,7 % G2 :13,3 %
Fistule urétro-rectale : 6 %
Rectite : 2,8 %
Sténose du col vésical : 17 % Infection urinaire : 1,4 % Incontinence urinaire : 25 cas G1 : 13 % G2 : 15 % G3 : 7 % Sphincter urinaire artificiel : 4 patients Murat, 2009 [14]
RTE-HIFU
167
18,1
À 3 ans
Rétentions aiguës d’urines : 7,8 %
Risque faible : 53 % Risque intermédiaire : 42 %
Infection urinaire : 3,5 % Sténose du col vésical : 20 %
RTOG
NC
Incontinence anale : 1,2 %
J.-W. Lee et al.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Auteur, année
PUROL-1335; No. of Pages 10
Données de la littérature.
6
Tableau 3
Nombre patients
Durée de suivi (mois)
Survie sans seconde récidive
Toxicité urinaire
Risque élevé : 25 %
Fistule urétro-rectale : 3 % Incontinence urinaire : 49,5 %
Toxicité digestive
Classifications toxicités IngelmanSundberg
G1 : 18 % G2 : 22 % G3 : 9,5 % Sphincter urinaire artificiel : 11 % RTE-HIFU
31
7,4
17 % pendant la durée du suivi < 24 mois
Sténose urétrale : 36 %
NC
Infection urinaire et dysurie : 26 % Épididymite : 3,1 % Incontinence urinaire : 7 % Fistule urétro-rectale : 7 % Crouzet, 2012 [13]
RTE-HIFU
290
48
43 % à 5 ans
Rétention urinaire : 9 %
Incontinence anale : 0,7 %
Infection urinaire fébrile : 3,4 % Sténose urétrale : 16,9 % (49 pts) Fistule urétro-rectale : 2 % Incontinence urinaire : sans protection : 50 % G1 : 23 % G2 : 14 % G3 : 9 % Sphincter urinaire artificiel : 7,8 % Ahmed, 2012 [20]
RTE-HIFU
84
19,8
43 % à 2 ans
G1 : 32 %
IngelmanSundberg
NC
Clavien
G2 : 12 % G3a : 14 % G3b : 48 % 4a : 3,6 % 4b, 5 : 0 % IPSS : 8,3 préHIFU ; 11,6 post HIFU, p NS
ARTICLE IN PRESS
Zacharis, 2008 [25]
Modele +
Séquence thérapeutique
PUROL-1335; No. of Pages 10
Auteur, année
Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Tableau 3 (Suite)
7
Modele +
PUROL-1335; No. of Pages 10
8
Séquence thérapeutique
Nombre patients
Durée de suivi (mois)
Survie sans seconde récidive
Toxicité urinaire
Toxicité digestive
Classifications toxicités
Ahmed, 2012 [21]
RTE-HIFU focale
39
17
49 % à 2 ans
G1 : 8 %
NC
Clavien
NC
CTC v2
ARTICLE IN PRESS
Auteur, année
G2 : 0 % G3a : 3 % G3b : 23 % G4a, 4b, 5 : 0 % IPSS : préHIFU : 10,1 ; post HIFU : 13 continence : 64,1 % Uchida, 2011 [17]
Curiethérapie/RTE/ Protonthérapie-HIFU
22
24
52 % à 5 ans
Sténose urétrale G3 : 4/22 Incontinence urinaire G1 : 4/22 Fistule urétro-rectale : 1/22 Épididimyte : 1/22
NC : non connu ; NS : non significatif ; G : grade.
J.-W. Lee et al.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Tableau 3 (Suite)
Modele + PUROL-1335; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence Concernant les résultats oncologiques, notre série indique un taux de survie sans seconde rechute biochimique actuarielle à 5 ans de 100 % et 55,6 % pour les séquences HIFU-RT et RT-HIFU, respectivement. Si l’on compare ces données à celles de la littérature, Riviere et al. [9] rapportent un taux de survie sans récidive biochimique à 5 ans de 72,5 % pour la séquence HIFU-RTE avec 16 % des patients appartenant au risque élevé de d’Amico. Quant à Crouzet et al. [13], ce même taux est de 45 % concernant la séquence RTE-HIFU avec 46 % des patients appartenant au risque élevé. La séquence HIFU-RTE semble donc présenter des meilleurs taux de survie sans récidive que la séquence RTE-HIFU. Mais ceci pourrait s’expliquer par le fait que les primo-tumeurs d’emblée traitées par HIFU sont a priori plutôt des cancers de faible risque ou de risque intermédiaire faible alors qu’en cas d’HIFU de rattrapage après RT première, les tumeurs initiales peuvent davantage appartenir à des catégories de maladie d’emblée plus agressives. Les limites de notre étude résident essentiellement dans le fait qu’il s’agisse d’une étude rétrospective monocentrique, avec un faible nombre de patients et un recul médian depuis la rechute qui reste modeste (notamment pour analyser l’efficacité carcinologique de chacune des séquences thérapeutiques de rattrapage). D’autre part, une forte proportion des patients étant sous privation androgénique, ceci constitue un biais de confusion concernant l’analyse de la survie sans récidive et sur les complications sexuelles, bien que l’objectif de notre étude se soit essentiellement focalisé sur l’analyse des effets secondaires urinaires et digestifs dus aux différentes séquences thérapeutiques. Enfin, il n’existe pas de définition validée de la récidive après traitement de rattrapage d’une rechute locale quelle qu’en soit sa séquence (HIFU-RT ou RT-HIFU). Néanmoins, selon nous, notre étude est la seule à présenter une analyse comparative des deux séquences thérapeutiques de rattrapage.
Conclusion Sur cette petite cohorte de patients, il est très difficile de dégager des conclusions robustes. Toutefois, les 2 séquences thérapeutiques de rattrapage semblent être pourvoyeuses d’effets secondaires notables, avec malgré tout une séquence CURIE-HIFU apparaissant encore plus délétère. En cas de récidive locale, l’HIFU et la RT de rattrapage après radiothérapie première ou HIFU première respectivement ne devraient être proposés qu’à des patients acceptant le risque de morbidité de ces traitements en contrepartie d’une deuxième possibilité de traitement curatif en vue d’éviter ou de retarder le traitement palliatif par privation androgénique. Un observatoire national basé sur cette thématique permettrait d’obtenir des résultats plus significatifs afin de permettre de préciser la place de ces différentes options thérapeutiques en cas de rechute locale. Enfin, les premiers essais de thérapie focale par HIFU peuvent représenter un espoir de diminution des effets secondaires dans un contexte de traitement de rattrapage où la limitation de la morbidité cumulée est essentielle.
9
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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10 [14] Murat F-J, Poissonnier L, Rabilloud M, Belot A, Bouvier R, Rouviere O, et al. Mid-term results demonstrate salvage high-intensity focused ultrasound (HIFU) as an effective and acceptably morbid salvage treatment option for locally radiorecurrent prostate cancer. Eur Urol 2009;55:640—9. [15] Ahmed HU, Ishaq A, Zacharakis E, Shaw G, Illing R, Allen C, et al. Rectal fistulae after salvage high-intensity focused ultrasound for recurrent prostate cancer after combined brachytherapy and external beam radiotherapy. BJU Int 2009;103:321—3. [16] Marguet C, Raj GV, Brashears JH, Anscher MS, Ludwig K, Mouraviev V, et al. Rectourethral fistula after combination radiotherapy for prostate cancer. Urology 2007;69:898—901. [17] Uchida T, Shoji S, Nakano M, Hongo S, Nitta M, Usui Y, et al. High-intensity focused ultrasound as salvage therapy for patients with recurrent prostate cancer after external beam radiation, brachytherapy or proton therapy. BJU Int 2011;107:378—82. [18] Herschorn S, Elliott S, Coburn M, Wessells H, Zinman L. SIU/ICUD consultation on urethral strictures: posterior urethral stenosis after treatment of prostate cancer. Urology 2014;83:S59—70. [19] Cosset J-M, Hannoun-Levi J-M, Peiffert D, Delannes M, Pommier P, Pierrat N, et al. Curiethérapie du cancer prostatique par implants permanents : le point en 2013. Cancer Radiother 2013;17:111—7.
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Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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PUROL-1335; No. of Pages 10 Progrès en urologie (2014) xxx, xxx—xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
ARTICLE ORIGINAL
Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité Salvage HIFU after radiotherapy and salvage radiotherapy after HIFU in locally recurrent prostate cancer: Retrospective analysis of morbidity J.-W. Lee a,c, D. Chevallier c, J. Gal b, Y. Rouscoff c, R. Natale a, M.-E. Chand a, C. Raffaelli d, D. Ambrosetti e, M. Durand c, J. Amiel c, J.-M. Hannoun-Levi a,c,∗ a
Département de radiothérapie oncologique, centre Antoine-Lacassagne, université de Nice Sophia Antipolis, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France b Unité de biostatistiques, centre Antoine-Lacassagne, 33, avenue de Valombrose, 06189 Nice cedex 2, France c Service d’urologie et de transplantation, hôpital Archet 2, centre hospitalier universitaire de Nice, université de Nice Sophia Antipolis, 151, route de Saint-Antoine, 06202 Nice cedex 3, France d Département de radiologie, hôpital Pasteur, centre hospitalier universitaire de Nice, 30, voie Romaine, 06001 Nice cedex 1, France e Laboratoire central d’anatomie pathologique, hôpital Pasteur, centre hospitalier universitaire de Nice, 30, voie Romaine, 06001 Nice cedex 1, France ut 2014 Rec ¸u le 10 mai 2014 ; accepté le 19 aoˆ
∗
Auteur correspondant. Adresses e-mail : [email protected], hannoun [email protected] (J.-M. Hannoun-Levi).
http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235 1166-7087/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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J.-W. Lee et al.
MOTS CLÉS Radiothérapie externe ; Curiethérapie ; Ultrasons focalisés de haute intensité ; Cancer de prostate ; Récidive locale ; Toxicité
KEYWORDS Prostate cancer; Brachytherapy; External beam radiotherapy; High intensity focused ultrasound; Local recurrence; Morbidity
Résumé Objectifs. — Analyser la toxicité des séquences thérapeutiques High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)-radiothérapie de rattrapage (HIFU-RT) ou radiothérapie-HIFU de rattrapage (RT-HIFU) en cas de récidive locale d’un cancer de prostate. Matériels et méthodes. — Dix-neuf patients ont présenté une rechute locale d’un cancer de prostate. Parmi eux, 10 patients ont été pris en charge par HIFU-RT et 9 patients par RT-HIFU (4 patients par radiothérapie externe [RTE] et 5 patients par implants d’iode [CURIE]). Les effets secondaires urinaires ont été évalués en utilisant l’échelle Common Terminology Criteria for Adverse Event v4 (CTCAE v4). Résultats. — Lors de la prise en charge initiale, l’âge médian était de 66,5 ans (53—72), le PSA médian était de 10,8 ng/mL (3,4—50), et le score de Gleason médian initial était de 6,3 (5—8). Le suivi médian après le traitement de rattrapage était de 46,3 mois (2—108). Trente pour cent des patients du groupe HIFU-RT et 33 % des patients du groupe RT-HIFU, appartenant tous au sous-groupe CURIE-HIFU, ont présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 2. Seul 1 patient tout groupe confondu a présenté une toxicité digestive grade 1. Conclusion. — La séquence CURIE-HIFU semble pourvoyeuse d’effets secondaires urinaires significatifs. Une cohorte de patients et un suivi plus importants permettront d’affiner ces résultats. Niveau de preuve. — 5. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Summary Objectives. — To evaluate the toxicity of therapeutic sequences High Intensity Focused Ultrasound (HIFU)-salvage radiotherapy (HIFU-RT) or radiotherapy-salvage HIFU (RT-HIFU) in case of locally recurrent prostate cancer. Materials and methods. — Nineteen patients had a local recurrence of prostate cancer. Among them, 10 patients were treated by HIFU-RT and 9 patients by RT- HIFU (4 by external beam radiotherapy [EBR] and 5 by brachytherapy [BRACHY]). Urinary side effects were assessed using CTCAE v4. Results. — At the time of the initial management, the median age was 66.5 years (53—72), the median PSA was 10.8 ng/mL (3.4—50) and the median initial Gleason score was 6.3 (5—8). Median follow-up after salvage treatment was 46.3 months (2—108). Thirty percent of the patients in the HIFU-RT group and 33.3 % of the patients in the RT-HIFU group, all belonging to the subgroup BRACHY-HIFU, had urinary complication greater than or equal to grade 2. Among all the patients, only 1 had grade 1 gastrointestinal toxicity. Conclusion. — BRACHY-HIFU sequence seems to be purveyor of many significant urinary side effects. A larger database is needed to confirm this conclusion. Level of evidence. — 5. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
Introduction Si le traitement initial du cancer de la prostate est actuellement bien codifié, la prise en charge en cas de récidive locale est encore un sujet de controverse. Les taux de survie sans récidive à 5 ans après High Intensity Focused Ultrasound (HIFU), radiothérapie externe et curiethérapie sont respectivement de l’ordre de 83 % [1], 69—95 %[2] et 71—96 %[2]. Lors d’une récidive après une radiothérapie première, le traitement de référence reste à ce jour la privation androgénique. Celle-ci représente une prise en charge palliative et peut de surcroît entraîner une dégradation significative de la qualité de vie (troubles de la fonction sexuelle, bouffées de chaleur, fatigue) ainsi que des effets secondaires cardiovasculaires et métaboliques pouvant à leur tour impacter négativement sur la survie [3]. Cependant, des options thérapeutiques à visée curative après radiothérapie (RT) sont
actuellement en cours d’étude et peuvent dans certains cas être proposées [4]. Il s’agit de la cryothérapie, de l’HIFU, de la prostatectomie totale et de la radiothérapie (externe ou curiethérapie). De même, la prise en charge optimale d’une récidive locale après HIFU première n’est pour le moment pas formellement standardisée. Les options thérapeutiques après HIFU première peuvent être : une nouvelle session d’HIFU, une radiothérapie externe (RTE), ou une prostatectomie totale [5]. Actuellement, les données de la littérature comparant les traitements locaux de rattrapage dans la récidive locale du cancer de prostate sont peu nombreuses et ne permettent pas de tirer de conclusions à des niveaux de preuve élevés. L’objectif de cette étude est de proposer une analyse rétrospective des effets secondaires urinaires selon les séquences HIFU de rattrapage après radiothérapie première (RT-HIFU) ou radiothérapie de rattrapage après HIFU
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence première (HIFU-RT), chez des patients présentant une récidive locale du cancer de prostate. L’efficacité carcinologique de ces deux séquences est aussi étudiée.
Matériels et méthode Patients De 2003 à 2012, après réunion de concertation pluridisciplinaire, 19 patients ont été pris en charge pour une rechute locale isolée d’un cancer de prostate. Parmi ces patients, 10 ont été traités par la séquence HIFU-RT (9 patients : RTE exclusive et 1 patient : RTE + surimpression en curiethérapie de haut débit de dose). Les 9 autres ont été traités par la séquence RT-HIFU (4 patients : radiothérapie externe et 5 patients : curiethérapie par implants de grains d’iode 125). Après réalisation d’un bilan d’extension par scanner abdomino-pelvien injecté et/ou IRM pelvienne, et scintigraphie osseuse confirmant l’absence d’extension tumorale à distance, la récidive locale a été prouvée histologiquement pour tous les patients. Toutes les biopsies prostatiques ont été réalisées dans un délai supérieur à 2 ans pour les patients primo-traités par RTE ou curiethérapie (CURIE), et supérieur à 3 mois pour les patients primo-traités par HIFU afin d’éviter les faux positifs [6]. Le Tableau 1 présente les caractéristiques des patients lors du traitement initial et lors de la prise en charge de la rechute. Au moment de la prise en charge initiale, l’âge
Tableau 1
3
médian était de 66,5 ans (53—72). Le PSA médian était de 10,8 ng/mL (3,4—50). Quatre-vingt-dix pour cent des patients primo-traités par HIFU étaient des cancers à risque intermédiaire ou élevé alors qu’environ 45 % des patients primo-traités par RT étaient considérés comme à faible risque de rechute. La récidive biochimique après radiothérapie externe ou curiethérapie a été définie selon le critère de Phœnix [7] (nadir + 2 ng/mL). La récidive biochimique après HIFU a été définie selon le critère de Stuttgart [8] (nadir + 1,2 ng/mL). Au moment de la prise en charge de la rechute, l’âge médian était de 70,4 ans (58—76). Le PSA médian était de 3,8 ng/mL (0,7—11,8). La définition de la récidive après le traitement de rattrapage a été celle proposée par Riviere et al. [9] et basée sur les critères de l’ASTRO [7] et de Bolla et al. [10] : 3 augmentations successives du PSA avec vélocité du PSA > 0,4 ng/mL/an, ou PSA > 1,5 ng/mL. Le délai de rechute après primo-traitement était en moyenne de 45 mois (10,7—98) pour la séquence HIFU-RT et de 48,7 mois (22—93,1) pour la séquence RT-HIFU.
Méthode Concernant la séquence RT-HIFU, lors du primo-traitement, 31 % des patients ont rec ¸u une privation androgénique avec une durée moyenne de 7,4 mois (1—27). Concernant la séquence HIFU-RT, ce taux était de 37 % pour une durée moyenne de 28,4 mois (3—70).
Caractéristiques des patientsa .
Items
n Âge médian (années) PSA médian (ng/mL) TNM T1c (%) T2a (%) T2b (%) T2c (%) T3a (%) T3b (%) Gleason ≤ 6 (%) = 7 (%) ≥ 8 (%) Risque de d’Amico Faible (%) Intermédiaire (%) Élevé (%) RTE moyenne ± ET (Gy) Curiethérapie moyenne ± ET (Gy) Hormonothérapie (%) Nombre moyen de séances d’HIFU
Prise en charge initiale
Prise en charge de la rechute
HIFU-RT
RT-HIFU
HIFU-RT
RT-HIFU
10 68,4 (57—71) 10,9 (3,4—14)
9 63,2 (52,8—67,3) 8,7 (5,7—50)
10 71,7 (58,6—76,2) 3,3 (1,7—11,8)
9 67,3 (58—71,1) 3,87 (0,7—10,1)
3 4 1 2 0 0
(30) (40) (10) (20)
2 (22,2) 3(33,3) 1 (11,1) 1 (11,1) 1 (11,1) 1 (11,1)
5 (50) 4 (40) 1 (10)
6 (66,6) 3 (33,3) 0
1 (10) 4 (40) 5 (50)
1 (11,1) 2 (22,2) 5 (55,5)
1 (10) 7 (70) 2 (20) — — 4 (40) 1,5
4 (44,4) 3 (33,3) 2 (22,2) 73,7 Gy ± 6,3 175 ± 4,5 2 (22,2) —
70,4 ± 0,6b
—
5(50) —
2(22,2) 1,1
RT : radiothérapie ; RTE : radiothérapie externe. a Différences entre les 2 groupes HIFU-RT et RT-HIFU non significatives. b Dont 1 patient traité par RTE de 37,5 Gy avec boost en curiethérapie de 14 Gy en 1 fraction.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
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J.-W. Lee et al.
Radiothérapie Les patients traités par irradiation première ont été répartis en deux groupes : RTE ou CURIE par implant d’iode. La RTE a été de type conformationnel en 3 dimensions utilisant des photons X de 18 ou 25 MV. La dose moyenne délivrée au point ICRU était de 71,8 Gy (66—80) à raison de 2 Gy par fraction, 5 fractions par semaine. Le clinical target volume (CTV) comprenait la prostate, les vésicules séminales, et les aires ganglionnaires pelviennes dans 64,3 % des cas. Le planning target volume (PTV) était obtenu par addition d’une marge de sécurité de 10 mm par rapport au CTV sauf en postérieur où la marge était de 5 mm. La curiethérapie de bas débit de dose a été réalisée avec des implants permanents de grains d’iode 125. Les vecteurs ont été introduits manuellement par voie trans-périnéale sous contrôle échographique. La dose moyenne délivrée à 90 % du volume prostatique (D90) était de 175 Gy (168—180). Pour le traitement de rattrapage, la RTE a été utilisée selon les mêmes conditions que présentées ci-dessus en délivrant une dose moyenne de 70,4 Gy (70—76). La curiethérapie de haut débit de dose a consisté en la mise en place d’implants temporaires par voie trans-périnéale sous contrôle échographique endorectal. La source radioactive utilisée a été de l’iridium 192 (activité 10 Ci). La dose délivrée en complément d’irradiation après RTE a été de 14 Gy en 1 fraction.
HIFU Les HIFU ont été réalisés avec l’appareil Ablatherm TM (EDAP-TMS, Vaulx-en-Velin, France). Les paramètres acoustiques utilisés sont les paramètres standard de l’appareil selon qu’il s’agissait d’une HIFU première, deuxième ou troisième, ou d’une HIFU de rattrapage après irradiation. Les paramètres acoustiques spécifiques pour un traitement par HIFU après curiethérapie première mis à disposition par EDAP-TMS ne l’étaient qu’à partir de 2012 et n’ont donc pas été utilisés pendant la durée de notre étude. Une résection transurétrale de la prostate ou une cervicotomie a été réalisée au cours de la même procédure (sous anesthésie générale) immédiatement avant l’HIFU afin de diminuer la durée de sondage postopératoire. Il s’agissait d’HIFU ayant traité la totalité de la prostate. Lors du primo-traitement par HIFU, 6 patients, 3 patients et 1 patient ont eu 1, 2 et 3 sessions d’HIFU, respectivement. Pour le traitement de rattrapage par HIFU, 8 patients ont eu 1 session d’HIFU alors que 2 sessions ont été nécessaires pour 1 patient.
Évaluation des effets secondaires urinaires et digestifs Les effets secondaires urinaires et digestifs ont été évalués avec l’échelle du Common Terminology Criteria for Adverse Event v4 (CTCAE v4) [11] dont la gradation est la suivante : grade 1 : léger, grade 2 : modéré, grade 3 : sévère, grade 4 : pronostic vital engagé, grade 5 : décès dû à la toxicité. Afin de focaliser notre analyse sur les évènements impactant de
fac ¸on significative sur la qualité de vie du patient en postthérapeutique, nous avons choisi de ne considérer que les événements indésirables cliniquement graves. De ce fait, seuls les effets secondaires de grade supérieur ou égal à 2 survenus sur toute la durée de suivi ont été pris en compte.
Analyse statistique Les données ont été analysées en utilisant le logiciel R 3.0.1 pour Windows. Les données qualitatives ont été comparées à l’aide de test de Chi2 ou test exact de Fisher en cas de non-respect des conditions d’application du Chi2 . Les données quantitatives ont été comparées à l’aide de test t de Student ou test de Mann-Whitney en cas de non-respect des conditions d’application du test t. Une analyse de la variance (cas paramétrique %) ou un test de Kruskall et Wallis (cas non paramétrique %) a été utilisé pour comparer plusieurs variables quantitatives entre elles. Les courbes de survie ont été calculées avec la méthode de Kaplan-Meier. Le degré de significativité était fixé pour une valeur de p inférieure à 0,05.
Résultats Analyse de la toxicité Pour l’ensemble de la population étudiée, le suivi médian après le traitement de rattrapage était de 42,3 mois (2—108). La médiane des nadirs des PSA après les primotraitements était de 0,72 ng/mL (0,04—3,78). Trente pour cent des patients traités par la séquence HIFU-RT et 33,3 % des patients traités par la séquence RT-HIFU ont présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 2. Tout groupe confondu, aucun patient n’a présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 4. Les complications urinaires de grade ≥ 2 selon les séquences thérapeutiques sont rapportées dans le Tableau 2. Concernant l’analyse de la toxicité digestive tout groupe confondu, 1 patient (5 %) du groupe HIFU-RT a présenté une complication après le traitement de rattrapage. Il s’agissait d’une impériosité et d’une incontinence anale grade 1. Concernant le groupe HIFU-RT, 2 patients ont présenté une rétention aiguë d’urine de grade 2 : en cours d’irradiation et sur sténose urétrale pour 1 patient ; et 8 mois après l’irradiation pour le deuxième patient. Ce dernier avait eu une session d’HIFU et était le seul patient à avoir eu comme traitement de rattrapage une radiothérapie externe de 37,5 Gy sur la prostate avec une surimpression (boost) en curiethérapie de haut débit de dose de 14 Gy (triple modalité thérapeutique : HIFU-RTE-curiethérapie). Concernant le groupe RT-HIFU, aucune complication urinaire ou digestive de grade supérieur ou égal à 2 n’a été observée dans le sous-groupe RTE-HIFU. En revanche, dans le sous-groupe CURIE-HIFU, 2 patients ont présenté une rétention aiguë d’urines de grade 2 à 6 mois et 28 mois après la séance d’HIFU. Pour un de ces 2 patients, une résection transurétrale de la prostate a été réalisée et a montré une loge prostatique sténosée par des débris nécrotiques. De plus, un patient de ce même groupe a présenté une fistule urétro-rectale de grade 3. Cette complication s’est manifestée par une fécalurie et une émission d’urines par l’anus
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Modele + PUROL-1335; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence Tableau 2
5
Complications urinaire de grade ≥ 2 selon les séquences thérapeutiques.
Type
HIFU-RT
RT-HIFU
RTE-HIFU
CURIE-HIFU
n Dysurie (%) Rétention aiguë d’urines (pts/%) Incontinence urinaire (pts/%) Fistule urétro-rectale (pts/%) Total (pts/%)
10 0 2 (20) 1 (10) 0 3 (30)
9 0 2 (22,2) 0 1 (11,1) 3 (33,3)
4 0 0 0 0 0
5 0 2 (40) 0 1(20) 3 (60)
RT : radiothérapie ; RTE : radiothérapie externe ; CURIE : curiethérapie ; pts : patients.
7 mois après l’HIFU de rattrapage et 1 mois après des biopsies rectales réalisées pour bilan de diarrhées chroniques. Le patient a été traité par colostomie de dérivation.
Analyse de l’efficacité Le taux de survie sans seconde rechute biochimique actuarielle à 5 ans était de 100 % et 55,6 % pour les séquences HIFU-RT et RT-HIFU respectivement. Le taux de survie spécifique actuariel à 5 ans était de 100 % et 88,9 % pour les séquences HIFU-RT et RT-HIFU respectivement.
Discussion Dans la série présentée, quelle que soit la séquence thérapeutique de rattrapage utilisée (HIFU-RT ou RT-HIFU), on note qu’environ 1/3 des patients ont présenté une complication urinaire de grade supérieur ou égal à 2. Concernant les effets secondaires observés après la séquence HIFU-RTE, l’analyse de la littérature a rapporté des taux de toxicité urinaire précoces de grade 1, 2 et 3 (CTCAE v3) de 25,8 %, 33,7 %, et 3,5 %, respectivement [9]. Quant aux taux de complications urinaires tardives, ils étaient de l’ordre de 28,2—60 %, 8,9—27,1 %, et 2,2—7,1 % pour les grades 1, 2 et 3 respectivement selon les classifications de CTCAE v3 et RTOG [9,12]. Concernant les effets secondaires observés après la séquence RTE-HIFU, la littérature indique des taux d’incontinence urinaire dans les plus grandes séries de l’ordre de 50 % [13], les taux de fistule urétro-rectale sont de 2—7 %, les taux de sténose urétrale ou du col vésical sont de 16,9—36 % ; les taux de rétention aiguë d’urines sont de 7,8—9 % [13,14] L’ensemble des principales données de la littérature est rapporté dans le Tableau 3. Dans notre groupe de patients, nous avons constaté 1 fistule urétro-rectale après la séquence CURIE-HIFU. Cette complication est exceptionnelle après HIFU seule ou curiethérapie seule (HIFU : 0,4 %, curiethérapie bas débit : 0,2 %). Néanmoins, cet effet secondaire grave pourrait être lié à une fragilisation de l’espace recto-prostatique induite par la curiethérapie et dont l’effet serait potentialisé par l’HIFU notamment du fait de l’impact de ces deux traitements sur la micro-vascularisation. L’incrimination des biopsies prostatiques n’est pas encore formellement démontrée, mais pour l’équipe d’Ahmed et al. les biopsies après échec de radiothérapie et avant traitement local de rattrapage sont systématiquement réalisées par voie trans-périnéales [15],
cette technique ayant pour avantage de ne pas traverser la muqueuse rectale déjà fragilisée par l’irradiation antérieure. Par ailleurs, certains auteurs suggèrent que les biopsies rectales pourraient intervenir dans la formation des fistules urétro-rectales sur terrain irradié, notamment dans les cancers de prostate traités par RTE ou CURIE, avec un délai moyen d’apparition de 4 mois après les biopsies [16]. Dans la série d’Ahmed et al. [15], 60 % des patients initialement traités par RTE et boost en curiethérapie bas ou haut débit de dose puis par HIFU de rattrapage ont développé dans les 4 à 8 mois une fistule urétro-rectale. Uchida et al. [17] rapportent un cas de fistule urétro-rectale sur 14 patients rattrapés par HIFU, mais les auteurs ne précisent pas le type d’irradiation utilisé lors du primo-traitement. Parmi les 6 patients ayant eu l’association HIFU et curiethérapie dans un sens ou dans l’autre, 4 (66 %) ont présenté une complication urinaire de grade 2 ou 3. Trois patients ont présenté une rétention aiguë d’urines et 1 patient une fistule urétro-rectale. De plus, si l’on analyse le sous-groupe CURIE-HIFU, 60 % des patients ont présenté une complication urinaire de grade 2 ou plus. Ces résultats suggèrent que l’association HIFU et curiethérapie est pourvoyeuse d’effets secondaires cliniquement significatifs. Ils sont difficilement comparables à ceux de la littérature car peu d’études sont disponibles à ce sujet [16,17]. Dans notre série, nous avons constaté 4 rétentions aiguës d’urines toutes séquences de rattrapage confondues. Les dysuries nécessitant un traitement médicamenteux ou chirurgical peuvent être expliquées par une sténose radique fibrosante de l’urètre et du col vésical [18]. Lorsqu’une HIFU est surajoutée, des débris nécrotiques peuvent venir obstruer le canal urétral déjà fibrosé. Les taux de rétention aiguë d’urine après curiethérapie bas débit seule, HIFU seule ou RTE seule sont faibles et respectivement de l’ordre de 2 à 15 % [19], 7,6 %, et 0 %. En outre, il est intéressant de noter les résultats des travaux d’Ahmed et al. [20,21]. Ceux-ci ont rapporté qu’un traitement focal de rattrapage de type hémi-ablation et quadri-ablation de la glande prostatique par HIFU après échec de RTE permettrait une diminution des effets secondaires par rapport à un traitement de la glande prostatique dans sa totalité. Les taux de survie sans récidive biochimique seraient de plus similaires, de l’ordre de 49 % et 43 % à 2 ans respectivement. Par ailleurs, les premiers résultats encourageants du traitement focal par HIFU (FocalOne® ) [22] permettraient d’espérer une diminution des effets secondaires dans les primo-traitements comme dans les traitements de rattrapage.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Nombre patients
Durée de suivi (mois)
Survie sans seconde récidive
Toxicité urinaire
Toxicité digestive
Classifications toxicités
Riviere, 2010 [9]
HIFU-RTE
83
36,5
72,5 % à 5 ans
G1 précoce : 25,8 %
G1 précoce : 28,2 % G2 précoce : 17,6 % G1 tardif : 11,8 % G2 tardif : 2,4 %
CTCAE v3
À 1 an G1 : 2/6
À 1 an G1 : 1/6
RTOG
À 2 ans G1 : 1/6
À 2 ans G1 : 1/6
G2 précoce : 33,7 % G3 précoce : 3,5 % G1 tardif : 28,2 %
Modele +
Séquence thérapeutique
G2 tardif : 27,1 % G3 tardif : 7,1 % HIFU-RTE
6
36,5
83,3 % à 36,5 mois
ARTICLE IN PRESS
Ripert, 2012 [23]
À 2 ans G3 : 1/6 Incontinence urinaire à 1 an G1 : 1/6 Incontinence urinaire à 2 ans G1 : 1/6 Pasticier, 2008 [12]
Gelet, 2004 [24]
HIFU-RTE
RTE-HIFU
32
71
37
14,8
64 % à 5 ans
38 % à 30 mois
≥ 12 mois G1 : 60 % G2 : 8,9 % G3 : 2,2 %
G1 : 46,7 % G2 :13,3 %
Fistule urétro-rectale : 6 %
Rectite : 2,8 %
Sténose du col vésical : 17 % Infection urinaire : 1,4 % Incontinence urinaire : 25 cas G1 : 13 % G2 : 15 % G3 : 7 % Sphincter urinaire artificiel : 4 patients Murat, 2009 [14]
RTE-HIFU
167
18,1
À 3 ans
Rétentions aiguës d’urines : 7,8 %
Risque faible : 53 % Risque intermédiaire : 42 %
Infection urinaire : 3,5 % Sténose du col vésical : 20 %
RTOG
NC
Incontinence anale : 1,2 %
J.-W. Lee et al.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Auteur, année
PUROL-1335; No. of Pages 10
Données de la littérature.
6
Tableau 3
Nombre patients
Durée de suivi (mois)
Survie sans seconde récidive
Toxicité urinaire
Risque élevé : 25 %
Fistule urétro-rectale : 3 % Incontinence urinaire : 49,5 %
Toxicité digestive
Classifications toxicités IngelmanSundberg
G1 : 18 % G2 : 22 % G3 : 9,5 % Sphincter urinaire artificiel : 11 % RTE-HIFU
31
7,4
17 % pendant la durée du suivi < 24 mois
Sténose urétrale : 36 %
NC
Infection urinaire et dysurie : 26 % Épididymite : 3,1 % Incontinence urinaire : 7 % Fistule urétro-rectale : 7 % Crouzet, 2012 [13]
RTE-HIFU
290
48
43 % à 5 ans
Rétention urinaire : 9 %
Incontinence anale : 0,7 %
Infection urinaire fébrile : 3,4 % Sténose urétrale : 16,9 % (49 pts) Fistule urétro-rectale : 2 % Incontinence urinaire : sans protection : 50 % G1 : 23 % G2 : 14 % G3 : 9 % Sphincter urinaire artificiel : 7,8 % Ahmed, 2012 [20]
RTE-HIFU
84
19,8
43 % à 2 ans
G1 : 32 %
IngelmanSundberg
NC
Clavien
G2 : 12 % G3a : 14 % G3b : 48 % 4a : 3,6 % 4b, 5 : 0 % IPSS : 8,3 préHIFU ; 11,6 post HIFU, p NS
ARTICLE IN PRESS
Zacharis, 2008 [25]
Modele +
Séquence thérapeutique
PUROL-1335; No. of Pages 10
Auteur, année
Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Tableau 3 (Suite)
7
Modele +
PUROL-1335; No. of Pages 10
8
Séquence thérapeutique
Nombre patients
Durée de suivi (mois)
Survie sans seconde récidive
Toxicité urinaire
Toxicité digestive
Classifications toxicités
Ahmed, 2012 [21]
RTE-HIFU focale
39
17
49 % à 2 ans
G1 : 8 %
NC
Clavien
NC
CTC v2
ARTICLE IN PRESS
Auteur, année
G2 : 0 % G3a : 3 % G3b : 23 % G4a, 4b, 5 : 0 % IPSS : préHIFU : 10,1 ; post HIFU : 13 continence : 64,1 % Uchida, 2011 [17]
Curiethérapie/RTE/ Protonthérapie-HIFU
22
24
52 % à 5 ans
Sténose urétrale G3 : 4/22 Incontinence urinaire G1 : 4/22 Fistule urétro-rectale : 1/22 Épididimyte : 1/22
NC : non connu ; NS : non significatif ; G : grade.
J.-W. Lee et al.
Pour citer cet article : Lee J-W, et al. Traitements de rattrapage par HIFU après radiothérapie première et par radiothérapie après HIFU première dans la récidive locale du cancer de prostate : analyse rétrospective de la toxicité. Prog Urol (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.purol.2014.08.235
Tableau 3 (Suite)
Modele + PUROL-1335; No. of Pages 10
ARTICLE IN PRESS
Récidive cancer de prostate : traitement prostate cancer récurrence Concernant les résultats oncologiques, notre série indique un taux de survie sans seconde rechute biochimique actuarielle à 5 ans de 100 % et 55,6 % pour les séquences HIFU-RT et RT-HIFU, respectivement. Si l’on compare ces données à celles de la littérature, Riviere et al. [9] rapportent un taux de survie sans récidive biochimique à 5 ans de 72,5 % pour la séquence HIFU-RTE avec 16 % des patients appartenant au risque élevé de d’Amico. Quant à Crouzet et al. [13], ce même taux est de 45 % concernant la séquence RTE-HIFU avec 46 % des patients appartenant au risque élevé. La séquence HIFU-RTE semble donc présenter des meilleurs taux de survie sans récidive que la séquence RTE-HIFU. Mais ceci pourrait s’expliquer par le fait que les primo-tumeurs d’emblée traitées par HIFU sont a priori plutôt des cancers de faible risque ou de risque intermédiaire faible alors qu’en cas d’HIFU de rattrapage après RT première, les tumeurs initiales peuvent davantage appartenir à des catégories de maladie d’emblée plus agressives. Les limites de notre étude résident essentiellement dans le fait qu’il s’agisse d’une étude rétrospective monocentrique, avec un faible nombre de patients et un recul médian depuis la rechute qui reste modeste (notamment pour analyser l’efficacité carcinologique de chacune des séquences thérapeutiques de rattrapage). D’autre part, une forte proportion des patients étant sous privation androgénique, ceci constitue un biais de confusion concernant l’analyse de la survie sans récidive et sur les complications sexuelles, bien que l’objectif de notre étude se soit essentiellement focalisé sur l’analyse des effets secondaires urinaires et digestifs dus aux différentes séquences thérapeutiques. Enfin, il n’existe pas de définition validée de la récidive après traitement de rattrapage d’une rechute locale quelle qu’en soit sa séquence (HIFU-RT ou RT-HIFU). Néanmoins, selon nous, notre étude est la seule à présenter une analyse comparative des deux séquences thérapeutiques de rattrapage.
Conclusion Sur cette petite cohorte de patients, il est très difficile de dégager des conclusions robustes. Toutefois, les 2 séquences thérapeutiques de rattrapage semblent être pourvoyeuses d’effets secondaires notables, avec malgré tout une séquence CURIE-HIFU apparaissant encore plus délétère. En cas de récidive locale, l’HIFU et la RT de rattrapage après radiothérapie première ou HIFU première respectivement ne devraient être proposés qu’à des patients acceptant le risque de morbidité de ces traitements en contrepartie d’une deuxième possibilité de traitement curatif en vue d’éviter ou de retarder le traitement palliatif par privation androgénique. Un observatoire national basé sur cette thématique permettrait d’obtenir des résultats plus significatifs afin de permettre de préciser la place de ces différentes options thérapeutiques en cas de rechute locale. Enfin, les premiers essais de thérapie focale par HIFU peuvent représenter un espoir de diminution des effets secondaires dans un contexte de traitement de rattrapage où la limitation de la morbidité cumulée est essentielle.
9
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Modele + PUROL-1335; No. of Pages 10
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