Bull Cancer 2015; 102: 656–664
Synthèse
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Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention Charlotte Demoor-Goldschmidt 1,2, Chiraz Fayech 3, Pauline Girard 4, Dominique Plantaz 4
Reçu le 20 mars 2015 Accepté le 23 mars 2015 Disponible sur internet le : 23 avril 2015
1. Institut de cancérologie de l'Ouest, ICO-René Gauducheau, service de radiothérapie, boulevard J-Monod, 44800 Saint-Herblain, France 2. Faculté de médecine de Nantes, 44000 Nantes, France 3. Institut Gustave-Roussy, service d'oncologie pédiatrique, rue Camille-Des-Moulins, 94805 Villejuif, France 4. CHU de Grenoble, hôpital Couple Enfant, clinique universitaire de pédiatrie, CS10217, 38043 Grenoble cedex, France
Correspondance : Charlotte Demoor-Goldschmidt, Institut de cancérologie de l'Ouest, ICO-René Gauducheau, service de radiothérapie, boulevard J-Monod, 44800 Saint-Herblain, France. [email protected]
Mots clés Cancers secondaires Recommandation Survivant Cancer pédiatrique Sein Thyroïde
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Keywords Secondary cancers Recommendation Survivor Pediatric cancer Breast Thyroid
Résumé Les taux de guérison de la plupart des cancers de l'enfant et de l'adolescent ont remarquablement progressé au cours des trente à quarante dernières années. Le développement de tumeurs malignes secondaires est devenu une question importante pour ces patients. La fréquence est faible mais le risque est significativement plus important (entre 3 et 10 fois) et il s'agit de la première cause de mortalité à long terme hors rechute. Dans cette revue de la littérature, nous abordons l'aspect épidémiologique et les facteurs contribuant à cette augmentation du risque et terminons par un résumé des recommandations actuelles de surveillance et de dépistage. Nous abordons également succinctement les contributions génétiques constitutionnelles prédisposant à d'autres cancers.
Summary Secondary cancers: Incidence, risk factors and recommendations Cure rates for most childhood cancers and adolescents have made remarkable progress over the last thirty to forty years. The development of secondary malignancies has become an important question for these patients. The frequency is low, but the risk is significantly higher (between 3 and 10 times) and it is the leading cause of long-term mortality off relapse. In this literature review, we discuss the epidemiological aspect and the risk factors contributing to this increased risk, and conclude with a summary of current recommendations for screening and surveillance. We also discuss briefly the constitutional predisposing genetic contributions to other cancers.
tome 102 > n87–8 > juillet 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.03.011 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Avec l'amélioration continue de la prise en charge thérapeutique des cancers de l'enfant, le nombre des adultes survivants à un cancer pédiatrique ne cesse d'augmenter. Plusieurs études ont montré que cette population est à risque de morbidité et de mortalité à long terme. Le développement de tumeurs malignes secondaires est devenu une question importante pour ces patients. La fréquence est faible mais le risque est significativement plus important, entre 3 et 10 fois [1,2] et il s'agit de la première cause de mortalité à long terme hors rechute. Il est important pour les praticiens en charge de ces enfants puis de ces adultes guéris d'identifier les facteurs de risque des tumeurs secondaires afin d'adapter leur dépistage et leur traitement. Malgré les progrès réalisés afin de cibler leurs effets aux cellules cancéreuses, les traitements anti-néoplasiques (chimiothérapie, radiothérapie. . .) peuvent altérer les cellules saines et avoir un effet cancérogène. De nos jours, de plus en plus d'études rapportent également le rôle de la greffe de cellules hématopoïétiques. Dans cette revue de la littérature, nous abordons l'aspect épidémiologique et les facteurs contribuant à cette augmentation du risque et terminons par un résumé des recommandations actuelles de surveillance et de dépistage. Nous abordons également succinctement les contributions génétiques constitutionnelles prédisposant à d'autres cancers.
Épidémiologie Les taux de guérison de la plupart des cancers de l'enfant et de l'adolescent ont remarquablement progressé au cours des trente à quarante dernières années. Les données américaines récentes rapportent un taux de survie à 5 ans de 79 % parmi les enfants atteints d'un cancer diagnostiqué entre 1999 et 2002. La survie à 5 ans des enfants traités en France entre 2000 et 2008 dépasse actuellement 80 % [3]. Du fait du jeune âge auquel ces patients atteints de cancer sont traités et de ce fait de leur longévité potentielle, les effets tardifs des traitements sont susceptibles d'avoir un impact plus important sur leur propre vie, sur leur famille et sur la société en général que les complications aiguës des traitements reçus pour la prise en charge du premier cancer. Dès les années 1970, des publications monocentriques avaient commencé à documenter le risque de second cancer après guérison d'un cancer dans l'enfance avec identification du rôle majeur de la radiothérapie dans le traitement du premier cancer, mais également de facteurs génétiques de susceptibilité, soulignant déjà l'importance de la surveillance à long terme de cette population [4]. La majorité des publications initiales portaient sur des rapports de cas ou des séries monocentriques limitées par la taille de l'échantillon et du recul, et ne permettant pas de définition précise d'un facteur de risque lié à une exposition spécifique, mais conduisant à de larges études collaboratives. À ce jour, les registres des cancers de l'enfant en France n'ont pas pu encore permettre d'études
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informatives. Ce risque a pu être précisé grâce à l'étude de 5 grandes cohortes (tableau I) : la Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) est une cohorte rétrospective d'enfants et adolescents traités dans une des 26 institutions participantes aux États-Unis et au Canada. Les critères d'inclusion portaient sur des sujets âgés de moins de 21 ans, atteints de leucémie, de tumeurs du système nerveux central, de maladie de Hodgkin ou de lymphome malin non hodgkinien, de tumeurs rénales, de neuroblastomes, de sarcomes osseux et des parties molles avec un diagnostic initial entre janvier 1970 et décembre 1986, et survivant au moins 5 ans après le diagnostic. Cette étude a été initiée en 1994 et réalisée par un questionnaire auto-administré ou adressé aux parents pour les sujets de moins de 18 ans ou par une interview téléphonique, puis répétée tous les 2 à 3 ans. Le recueil de données portait sur le traitement chirurgical, la chimiothérapie reçue (doses cumulatives et voie d'administration pour 28 médicaments) ; les dossiers de radiothérapie étaient revus de manière centralisée pour confirmation de la dosimétrie. Parmi les sujets inclus dans la cohorte, tous les seconds (voire ne) cancers étaient identifiés par le questionnaire patient, puis les institutions où le diagnostic avait été porté et par le praticien référent. Tous les compte-rendus étaient revus de manière centralisée [5] ; la British Childhood Cancer Survivor Study (UKCCSS) a suivi le devenir de 16 540 sujets traités au Royaume-Uni majoritairement suivis entre 1962 et 1987 et survivants à 3 ans du diagnostic initial. Il s'agit d'un travail à partir des registres généraux du cancer [6] ; la cohorte du North Central Cancer Research Group (NCCRG) a porté sur 25 120 sujets traités dans 5 pays nordiques, étendue à plus de 47 697 sujets dans la publication la plus récente [7] ; la cohorte Euro2K a suivi 4500 sujets traités en France et au Royaume-Uni ; elle n'a porté que sur les patients traités pour une tumeur solide hors rétinoblastome [8] ; la cohorte néerlandaise est une cohorte monocentrique portant sur 2603 patients [9]. Aucune de ces cohortes n'a plus de 30 ans de suivi moyen et l'âge moyen des sujets reste encore inférieur à 40 ans correspondant à une incidence des cancers encore très faible dans la population générale de même âge. Il existe divers indices utilisés pour quantifier le risque de cancer secondaire ou itératif : le taux d'incidence cumulée qui est déterminé à des échéances variées ; le taux d'incidence standardisé (Standardized Incidence Ratio [SIR]) qui est le rapport entre le nombre observé et le nombre prévu de nouveaux cas d'un type de cancer, dans un lieu donné (pays en général) et sur une période déterminée ; le risque d'excès absolu (EAR) ; les calculs de détermination du risque relatif (RR) de développer un deuxième cancer estime le risque selon une
657
Introduction
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Synthèse
C. Demoor-Goldschmidt, C. Fayech, P. Girard, D. Plantaz
TABLEAU I Résumé des études de cohorte et des résultats de survenue d'un deuxième cancer chez les survivants d'un cancer dans l'enfance Nom de la cohorte Auteurs Année de publication Source de données
Cohorte Nombre de patients Années du diagnostic Âge maximal au diagnostic. Diagnostics inclus
CCSS États-Unis
CCSS États-Unis
Pays nordiques
France/ Royaume-Uni
Royaume-Uni
Pays-Bas
Neglia et al.
Meadows et al. [5]
Olsen et al.
De Vathaire et al.
Jenkinson et al. [6]
Cardous-Ubbink et al.
2001
2009
2007 [7]
1991 [8]
2004
2006 [9]
26 institutions Canada et États-Unis
Idem
Registres généraux 5 pays nordiques
8 institutions Royaume-Uni/ France
Registre national des cancers de l'enfant Royaume-Uni
Monocentrique Amsterdam
Survivants à 5 ans
Idem
Tous patients
Survivants à 3 ans
Survivants à 3 ans
Survivants à 5 ans
13 581
14 363
30 880
4400
16 541
1368
1970–1986
1970–1986
1943–1987
avant 1985
1926–1987
1966–1996
< 21 ans
< 21 ans
< 20 ans
< 17 ans
< 15 ans
< 18 ans
Tous cancers primitifs
Idem
Tous cancers
Tumeurs solides
Tous cancers
Tous cancers
Localisation du primitif Système nerveux central
13,1 %
21,3 %
16,4 %
24,2 %
8%
Os
8,4 %
6,2 %
6,6 %
3,9 %
8,6 %
Lymphome
20,9 %
12 %
18,9 %
Hodgkin : 7,8 %
18,7 %
Néphroblastome
8,6 %
4,7 %
18,6 %
7,8 %
14 %
Leucémie
33,7 %
27,9 %
0%
24 %
24,5 %
Sarcome tissus mous
8,7 %
6,6 %
13,4 %
6,6 %
10,7 %
Âge médian au diagnostic
6 ans
6,8 ans
np
6 ans
5,8 ans
5,9 ans
Durée médiane du suivi
15,4 ans
22 ans
18 ans
15 ans
10 ans
16,8 ans
Pourcentage de radiothérapie initiale
68,1 %
67 %
np
70,7 %
np
44 %
Taux d'incidence standardisée (SIR)
6,38
6,4
3,6
9,2
6,2
9,45 (méningiomes exclus)
Risque absolu (sur 1000 personnes/an)
1,88
np
0,95
1,88
1,2
3,2
20 ans
3,2 %
–
2,6 %
–
3,1 %
4,4 %
25 ans
–
–
–
4,9 %
4,2 %
–
30 ans
9,3 %
–
–
7,7 %
–
–
45 ans
–
–
12,8 %
–
–
–
Risque cumulé
658
np : non précisé. (Adapté de [9]).
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caractéristique de l'hôte (âge, dose de tel agent de chimiothérapie. . .). Dans la cohorte nord-américaine, les membres ont été suivis pour la survenue d'un deuxième cancer jusqu'à la fin de 1999, puis reanalysés à la fin de 2005. Durant cette période de 6 à 29 ans de suivi correspondant à la publication initiale, 314 cancers secondaires avaient été observés chez 298 participants. Dans la mise à jour publiée en 2009, ce chiffre a augmenté de 2,3 fois avec un total de 802 cancers chez 730 personnes parmi 14 358 membres de la cohorte, faisant passer le taux d'incidence cumulée à 20 ans de 3,2 % à un taux d'incidence cumulée à 30 ans de 9,3 %. Les cancers secondaires sont observés dans près de 34 % des cas après traitement d'une maladie de Hodgkin, dans 21 % des cas après traitement d'une leucémie, dans 21 % des cas après traitement d'un sarcome osseux ou des parties molles, dans près de 10 % des cas après traitement d'une tumeur cérébrale. Les cancers secondaires observés dans la CCSS sont principalement des cancers du sein, suivis de cancers thyroïdiens, de tumeurs du système nerveux central, puis de sarcomes des parties molles, et osseux, de leucémies et lymphomes, de mélanomes et de carcinomes digestifs. La CCSS a également analysé la mortalité de cette cohorte de survivants (tableau II) [10]. Parmi les 1727 survivants à 5 ans d'un cancer dans l'enfance et qui sont secondairement décédés et pour lesquels les certificats de décès ont pu être revus, la principale cause de décès a été la récidive de la maladie initiale (67 % des patients). Le décès a été attribué à une cause relative au traitement du premier cancer dans 21 % des cas, dont 13 % étaient un second cancer.
Facteurs de risque Le taux d'incidence des seconds cancers chez les sujets guéris par chirurgie seule est un peu supérieur à celui de la population générale, avec des risques relatifs de 2 à 3 selon les études. En revanche, selon ces études, ce risque après radiothérapie seule s'avère 3 à 10 fois plus élevé que celui de la population générale pendant les 30 années au moins suivant le traitement.
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Rôle de la chimiothérapie Il est actuellement établi qu'il y a au moins deux familles de chimiothérapie qui sont associées au risque de tumeurs secondaires : les agents alkylants et les inhibiteurs de la topo-isomérase II : les agents alkylants les plus utilisés sont le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le busulfan, les nitrosurées et le procarbazine. Ces agents rentrent dans le traitement de la majorité des tumeurs solides, des hémopathies et dans le conditionnement de la greffe de cellules hématopoïétiques. Dans une étude de la CCSS, les agents alkylants représentent un facteur de risque de tumeurs secondaires important avec un RR de 1,4–2,2 et concernent essentiellement des leucémies myéloïdes aux caractéristiques cytogénétiques spécifiques (monosomie ou une délétion partielle des chromosomes 5 et 7) [10,11]. Elles surviennent généralement dans les 5 ans qui suivent le début de la chimiothérapie. Le risque est majoré par l'utilisation concomitante des épipodophyllotoxines et augmente avec la dose des traitements mais pas avec la modalité et le schéma thérapeutique [12] ;
TABLEAU II Répartition des localisations des tumeurs primaires versus localisation tumeurs secondaires chez 1160 patients de la cohorte CCSS ayant développé un cancer secondaire [10]. Nombre de patients
Cancers secondaires Sein Thyroïde Cerveau Sarcome Os
Lymphome d'Hodgkin
247
94
36
7
Leucémie
152
16
23
45
Sarcome tissu mou
80
10
7
3
Sarcome os
74
21
9
3
Tumeur cérébrale
68
3
12
Lymphome non hodgkinien
43
6
Neuroblastome
33
Néphroblastome Total
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19
Leucémie Mélanome Lymphome Digestif Autre
6
14
11
14
14
32
4
4
9
9
10
2
28
18
12
3
6
2
2
17
5
9
6
5
1
7
8
18
6
5
3
4
4
2
11
7
4
2
5
2
2
4
2
9
2
8
1
4
0
4
0
0
1
0
33
5
2
0
7
5
2
3
0
4
5
1160
157
104
81
65
46
43
42
36
33
123
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Diagnostic initial
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C. Demoor-Goldschmidt, C. Fayech, P. Girard, D. Plantaz
les inhibiteurs de la topo-isomérase II comprenant les anthracyclines, anthracènediones (par exemple, mitoxantrone) ainsi que les épipodophyllotoxines, telles que l'étoposide et le ténoposide augmentent le risque de leucémie myéloïde. Ce risque dépendait plus des modalités d'administration (risque plus élevé si administré en discontinue) que de la dose cumulée. Il s'agit essentiellement de LAM 4 et LAM 5 selon la classification de Farber survenant précocement dans les 2– 3 ans du traitement avec translocation fréquente impliquant le gène MLL [13]. D'autres classes d'antinéoplasiques sont rapportées dans la littérature comme facteur de risque de leucémies avec des anomalies caractéristiques (t (8;21) (p11; p13,3)) après traitement par anthracycline [14]. Le risque de tumeurs solides est également majoré après chimiothérapie. Par exemple, dans une étude portant sur plus de 2800 patients traités à l'âge pédiatrique pour un ostéosarcome ou un sarcome d'Ewing entre 1976 et 2005, le taux d'incidence cumulée de secondes tumeurs solides à 10 ans de recul est de 1,4 % [15]. Il s'agissait de cancers du sein (3 cas), de sarcomes des tissus mous ou osseux (8 cas), de carcinomes (poumon, rein, indifférencié [3 cas]), de carcinome papillaire ovarien (1 cas) et d'un astrocytome anaplasique (1 cas).
Le rôle de la radiothérapie
660
Bien que de nombreux progrès aient été réalisés en radiothérapie, aucune technique ne peut à ce jour restreindre l'irradiation aux seuls tissus tumoraux. Le rôle de la radiothérapie dans la carcinogenèse et comme un facteur de risque de cancer secondaire a été bien décrit dans la littérature. Dans l'étude CCSS, l'irradiation a été le plus fort facteur indépendant et a été associée à un RR de développer un cancer secondaire de 2,7 (95 % IC 2,2–3,3) [2,16]. Similairement, dans une étude cas témoin du German Childhood Cancer Registry portant sur 328 cas de cancer secondaire chez l'enfant versus 639 contrôles, la radiothérapie a été associée à un odds ratio de 2,05 (95 % IC 1,45–2,91) de développer un cancer secondaire même après ajustement selon les différentes chimiothérapies [17]. Le temps de latence de développement d'un cancer secondaire postirradiation, est de l'ordre de 10–15 ans après le premier traitement [15]. Les tumeurs secondaires habituellement vues après un cancer dans l'enfance sont de nature bénigne (méningiomes) ou maligne avec par ordre de fréquence les cancers de la peau, du sein, de la thyroïde, les cancers des os et des tissus mous (sarcomes). Il est important d'identifier et de déterminer le risque de seconde tumeur pour chaque enfant traité par radiothérapie afin d'organiser au mieux son suivi sur le long-terme. Par exemple, le risque de cancer secondaire du sein augmente avec la dose de radiothérapie reçue au niveau du bourgeon mammaire, une dose/séance importante, un champ d'irradiation large, un jeune âge (diminution progressive après la puberté pour devenir non significatif après 30 ans), un traitement par
radiothérapie à proximité (1 mois) ou pendant une grossesse, un statut hormonal conservé, un antécédent de lymphome de Hodgkin, des antécédents du cancer du sein apparentés au 1er degré [18]. Dans l'analyse rétrospective de Metayer portant sur environ 6000 patients traités pour une maladie de Hodgkin à l'âge pédiatrique, les auteurs ont montré que les patientes âgées de 10 à 16 ans au diagnostic ont un risque 23 fois plus élevé de développer un cancer du sein par rapport aux patientes traitées à un âge plus avancé et pour ceux traités à un âge inférieur à 10 ans un risque 50 fois plus important de tumeurs thyroïdiennes et respiratoires par rapport aux autres [19]. Le risque de sarcome osseux augmente avec la dose de radiothérapie [20]. Dans l'étude cas témoin de Henderson le traitement par radiothérapie constitue un facteur de risque de sarcome secondaire avec un OR de 15,6 (95 % CI, 4,5–53,9) pour 10–29,9 Gy qui augmente jusqu'a 114,1 (95 % CI, 13,5– 964,8) pour des doses > 50 Gy [21]. Les survivants de cancers pédiatriques sont également à risque de cancers digestifs, en particulier coliques spécialement en cas de traitement par radiothérapie abdominale et de traitement par agents alkylants [22]. Le risque de cancers cutanés hors mélanome est augmenté chez les patients ayant eu de la radiothérapie. Pour ceux ayant une irradiation corporelle en totalité et allogreffe, le risque augmente avec le jeune âge et s'il y a eu une réaction (aiguë ou chronique) de GVHD (Graft Versus Host Disease) [23].
Recommandations Le suivi et le dépistage de cancers secondaires sont devenus un véritable enjeu de prise en charge de ces adultes guéris d'un cancer dans l'enfance. Différentes institutions savantes internationales ont émis des recommandations et un groupe de travail a été constitué afin de les harmoniser, en particulier concernant le dépistage du cancer du sein secondaire [24].
Prévention primaire La première recommandation qui doit être faite concerne l'hygiène de vie et l'importance d'éviter l'exposition à d'autres facteurs de risque (tabac, alcool, exposition solaire, obésité. . .) et ceci est une part importante du message lors des consultations de suivi à long terme (cf. article correspondant dans cette même revue).
Prévention secondaire Plusieurs institutions savantes et internationales (Children's Oncology Group [COG] ; American Cancer Society [ACS] ; Scottish Intercollegiate Guidelines Network ; United Kingdom Children's Cancer Study Group [UKCCSG] ; Société française des cancers de l'enfant [SFCE]. . .) ont émis des recommandations de prévention secondaire. Il ne s'agit pas d'effectuer un check-up complet à tous ces adultes guéris d'un cancer dans l'enfance mais de proposer de façon personnalisée un dépistage centré sur les organes à risque et qui dépend du traitement reçu, de ses caractéristiques, du sexe du patient et de son âge lors du
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TABLEAU III Recommandations publiées par différentes sociétés savantes sur le dépistage du cancer du sein chez les femmes ayant un antécédent de radiothérapie Société savante COG
ACS [25]
UK CCSG
NCI
Femmes concernées
Dépistage recommandé
Disponibilité pour le grand public
20 Gy reçus sur le thorax dans l'enfance, l'adolescence ou chez une jeune adulte
Mammographies annuelles et IRM mammaires Femme > 25 ans et après un délai > 8 ans du traitement par radiothérapie
http://www.survivorshipguidelines.org
Femme ayant reçu une radiothérapie thoracique entre l'âge de 10 et 30 ans
Mammographie annuelle + IRM mammaire pour les femmes > 30 ans ou après avis de leur spécialiste
http://www.cancer.org/docroot/ CRI/content/CRI_2_4_3X_Can_ breast_cancer_be_Found_early_5.asp
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Femme ayant reçu une radiothérapie Femme de 25–29 ans : IRM mammaire annuelle thoracique avant l'âge de 17 ans Femme de 30–50 ans : mammographie (2 incidences) + IRM mammaire si seins denses Femme ayant reçu > 20 Gy sur le thorax ou une TBI
Femme > 25 ans IRM mammaire annuelle Femme > 30 ans : IRM mammaire annuelle + mammographie
Femme ayant reçu une dose sur le thorax compris entre 7 et 19 Gy
Mammographie annuelle à partir de l'âge de 30 ans
http://www.cancer.gov/ cancertopics/pdq/treatment/lateeffects/ HealthProfessional/page1
COG : Children's Oncology Group ; ASC : American Cancer Society ; UK CCSG : United Kingdom Children's Cancer Study Group ; NCI : National Cancer Institute.
Le sein Les différentes recommandations publiées à ce sujet sont présentées dans le tableau III [25,26]. Quelques essais de dépistage du cancer du sein dans cette population ont été publiés. Une étude rétrospective a montré qu'après la date de la mise en place de recommandations de dépistage, les cancers du sein secondaires étaient diagnostiqués à un stade significativement plus précoce (avant la mise en place du dépistage les stades T1 étaient de 13/28 contre 27/37 après, p = 0,05) [27]. Deux études prospectives de dépistage sur un suivi médian de 3,1 et 5 ans de cancers du sein dans cette population à risque ont été publiées. Le premier essai, publié en 2002 a testé la faisabilité d'un protocole basé sur la mammographie. Il concernait des patientes américaines âgées de 20 à 50 ans entre 1995 et 1999 ayant eu de la radiothérapie pour un lymphome de Hodgkin (LH) avant 30 ans, et ceci au moins 8 ans avant l'inclusion dans le protocole de dépistage [28]. Le taux de
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participation était de 75 %. Cette étude a montré que les femmes n'étaient pas réellement au courant de leur risque puisque 37 % estimaient avoir le même risque que les femmes de la population générale et 3 % un risque moindre. Lors de l'inclusion, deux carcinomes mammaires invasifs non palpables ont été d'emblée diagnostiqués. Sur 3 ans, 90 femmes ont participé, et 10 femmes ont développé 12 cancers (10 invasifs dont 80 % stade T1N0). La deuxième étude, publiée en 2008, a été effectuée entre 1997 et 2006, au Canada, sur 115 femmes ayant été traitées par au moins de la radiothérapie pour un LH. Le dépistage s'est fait par mammographie dans 84 %, mammographie + IRM dans 12 %, mammographie + échographie dans 3 %, et IRM seule dans 1 % [29]. Cinq cancers in situ et 7 invasifs ont été diagnostiqués sur une période médiane de 5 ans. Sept cancers étaient palpables malgré un examen radiologique dans les 6–12 mois précédents pour 4 femmes. Les auteurs concluaient qu'un dépistage était nécessaire mais que la mammographie seule n'était pas suffisante. Une étude rétrospective a alors été conduite analysant les IRM réalisées dans un contexte de dépistage chez des femmes ayant été traitées par radiothérapie médiastinale [30]. Des biopsies avaient été réalisées dans 11 % des IRM et dans un peu moins d'un cas sur quatre, il s'agissait d'une lésion maligne. À la vue de leurs résultats rétrospectifs, l'IRM associée à la mammographie semble être le moyen de dépistage le plus pertinent. Une étude italiennes a étudié l'impact du dépistage des cancers du sein dans cette population à risque [31]. Leur protocole de dépistage était le suivant : à partir de 18 ans pour les enfants ayant été
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traitement anti-néoplasiques, du délai depuis la fin du traitement, de ses antécédents personnels et familiaux. Ces recommandations sont issues de données sur de grandes études de cohorte rétrospectives et prospectives, bien menées, qui ont pu démontrer le lien entre l'exposition à certains traitements et les effets à long terme. En effet, il n'existe pas d'études randomisées dans cette population qui auraient permis de conclure avec un haut niveau de preuve sur la diminution de la mortalité liée à un dépistage précoce, élément qui est l'objectif de tout dépistage.
Synthèse
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traités avant 12 ans ou après un délai de 5 ans pour les autres : examen clinique + échographie annuels, mammographie/ 2 ans jusque 30 ans, puis par an. Une IRM ou un examen clinique intermédiaire pouvait être réalisé au cas par cas. L'impact psychologique a pu être étudié sur 49 femmes des 106 ayant participé au dépistage (4 refus, 34 perdus de vue, 16 absences de retour des questionnaires, 3 cancers). Ces femmes ne présentaient pas de trouble psychologique particulier, toléraient bien le dépistage, d'autant plus qu'elles avaient créé une famille. Le fait d'avoir ou non des séquelles visibles de leur premier cancer n'influence pas ce résultat. Par contre, aucune de ces études n'a étudié le coût d'un tel dépistage.
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La thyroïde Une irradiation dans l'enfance augmente le risque de nodules thyroïdiens. La difficulté majeure est de déterminer une conduite à tenir vis-à-vis de ceux-ci puisque dans cette population particulière, il ne semble pas y avoir de corrélation entre la taille du nodule et son caractère bénin ou malin et les facteurs de risque ne semblent pas différents [32]. Les sociétés savantes d'endocrinologie ont émis des recommandations pour la gestion des nodules thyroïdiens découverts à l'échographie mais la population d'adultes ayant eu une radiothérapie semble différente [33,34]. Il n'existe pas de grandes études permettant de conclure sur la fréquence à recommander pour la réalisation d'échographie thyroïdienne. De plus, l'échographie ne fait pas l'unanimité au sein des institutions savantes. En effet, le Scottish Intercollegiate Guidelines Network de 2013, par exemple, ne la recommande pas en systématique par défaut de relevance clinique. Néanmoins, ces recommandations se basent sur des articles publiés avant 2000. Une étude prospective italienne menée sur 129 sujets ayant eu de la radiothérapie à ce niveau dans l'enfance proposait omme suivi une échographoe tous les 3 ans (si normale) associée à une aspiration fine à l'aiguille en cas d'image suspecte (74 % des cas pour des nodules > 1 cm). Pour 5 patients, la cytologie était positive et le diagnostic carcinologique a été confirmé sur l'étude anatomopathologique pour tous. Il s'agissait de nodules < 1 cm pour 3 d'entre eux [35]. Si la taille du nodule ne semble pas corrélée au risque de malignité, plus la thyroïde présente de nodules plus le risque qu'il y ait un cancer augmente [36]. Dans une étude rétrospective à Chicago sur une cohorte de 1059 personnes survivantes d'un cancer qui ont eu une thyroïdectomie en raison d'un nodule palpable ou d'une anomalie radiologique, le risque de cancer avec un nodule était de 19,6 % et de 36,4 % en présence de 4 nodules ou plus. Cette observation est spécifique aux personnes ayant eu un antécédent de radiothérapie. Mais le risque de malignité d'un nodule en particulier ne dépend pas du nombre de nodules dans la thyroïde (RR = 18,7 % contre 15,6 % lorsqu'il y a d'autres nodules, p = 0,08). L'histoire naturelle de l'évolution de ces nodules semble lente. La fréquence du suivi lorsqu'il est pratiqué n'est pas fixé. Deux
attitudes semblent se dégager de la littérature : un suivi clinique seul et une échographie en cas de palpation douteuse – ou – un suivi par échographie régulière (tous les 3–5 ans en cas d'examen clinique normal ou de précédente échographie normale), à commencer 5 ans après la radiothérapie [37]. En cas de nodule (s) présentant des caractéristiques suspectes à l'imagerie (hypoéchogénicité, microcalcifications, contours irréguliers, vascularisation de type mixte [périphérique et centrale] ou pénétrante radiaire), une cytologie sera demandée quelle que soit la taille du nodule suspect [38]. De plus, pour les patients dont l'analyse est en faveur d'un nodule bénin qui ont une thyroïde multinodulaire, ou pour les patients qui ont des nodules trop petits pour obtenir une cytologie, une surveillance régulière est recommandée [36]. De plus, en cas de cytologie témoignant du caractère malin, une thyroïdectomie totale est recommandée chez ces patients [36]. La peau et les tissus mous Le suivi médical doit comporter un examen annuel clinique de la peau et des tissus sous-cutanés en regard des zones irradiées. Le côlon-rectum Le NCI et le COG recommandent un dépistage du cancer du côlon par coloscopie/5 ans à débuter à l'âge de 35 ans ou 10 ans après une radiothérapie qui aurait délivré 30 Gy ou plus sur l'abdomen ou le pelvis. Ces recommandations sont basées sur des données épidémiologiques mais il n'y a pas d'étude référencée dans Medline prouvant l'efficacité de ce dépistage [22,39]. Autres recommandations Le NCI recommande également la surveillance clinique d'éléments pouvant faire suspecter une pancytopénie (particulièrement après traitement par alkylants ou inhibiteurs de toposisomérase II). Par ailleurs, certains symptômes ne doivent pas être négligés par le personnel médical en charge de ces adultes. En particulier, une hématurie, une rectorragie, un méléna, une pâleur cutanée, une altération de l'état général, une voussure dans les tissus mous ou osseux, des douleurs sans étiologie évidente, des troubles neurologiques, des nausées/ vomissements, une dyspnée . . . devront conduire à un examen clinique approfondi et éventuellement à des bilans complémentaires.
Prédispositions génétiques La recherche sur les mécanismes moléculaires liés aux cancers survenant dans l'enfance se développe [40]. Il est alors important pour les oncologues et les médecins suivant ces patients d'être au courant des avancées pour conseiller/orienter certains enfants/adultes qui auraient un risque spécifique de tumeurs secondaires. Un des exemples le plus connu est celui du syndrome de prédisposition appelé Li Fraumeni en lien avec une mutation constitutionnelle du gène suppresseur de tumeur P53 sur le bras court du chromosome 17 [41]. Mais, il existe de nombreux autres syndromes en relation avec des mutations de gènes tels que APC et la polypose adénomateuse du côlon, ATM
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et le syndrome ataxie-télangectasie, BLM et le syndrome de Bloom, CDKN1C/NSD1 et le syndrome de Beckwith-Wiedemann, MEN1 et RET pour les néoplasies endocriniennes multiples, VHL et le syndrome de Von Hippel-Lindau, WT1 et le syndrome WAGR, RB1 à risque de rétinoblastome et d'ostéosarcome essentiellement, STK11 et le syndrome de PeutzJeghers. Dans ces circonstances, une consultation auprès d'un oncogénéticien est recommandée et un suivi spécifique pourra être proposé [42].
Conclusion Il existe un réel contraste entre le nombre d'études décrivant les effets secondaires liés au traitement et les risques de seconds cancers imputables à ces traitements, ainsi que celles décrivant l'état de santé des personnes guéries d'un cancer dans l'enfance par rapport à celles apportant des données scientifiques pouvant être utilisées pour fonder des recommandations de dépistage. Une des recommandations les plus connues mais encore débattue et mal suivie est celle concernant le dépistage du cancer du
sein. L'identification des personnes à risque est l'élément primordial et ceci nécessite des comptes rendus détaillés de fin de traitement et la poursuite de suivis sur le long terme pour appréhender dans l'avenir les effets secondaires des nouvelles thérapeutiques actuelles. Afin de bien identifier et estimer le risque de seconde tumeur chez les enfants traités pour un cancer, il est important de prendre en considération l'âge au diagnostic, l'âge lors des différents traitements et les caractéristiques précises des traitements (dose cumulée de chimiothérapie, mode d'administration, dose et champ de radiothérapie, histogramme dose-volume sur les organes sains à proximité). Par ailleurs, il serait souhaitable de suivre ces recommandations dans le cadre d'études prospectives afin de continuer à l'amélioration des connaissances et dans le but de préciser certaines d'entre elles, sans parler de la nécessité de données médico-économiques.
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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Synthèse
en ligne sur / on line on www.em-consulte.com/revue/bulcan www.sciencedirect.com
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention Charlotte Demoor-Goldschmidt 1,2, Chiraz Fayech 3, Pauline Girard 4, Dominique Plantaz 4
Reçu le 20 mars 2015 Accepté le 23 mars 2015 Disponible sur internet le : 23 avril 2015
1. Institut de cancérologie de l'Ouest, ICO-René Gauducheau, service de radiothérapie, boulevard J-Monod, 44800 Saint-Herblain, France 2. Faculté de médecine de Nantes, 44000 Nantes, France 3. Institut Gustave-Roussy, service d'oncologie pédiatrique, rue Camille-Des-Moulins, 94805 Villejuif, France 4. CHU de Grenoble, hôpital Couple Enfant, clinique universitaire de pédiatrie, CS10217, 38043 Grenoble cedex, France
Correspondance : Charlotte Demoor-Goldschmidt, Institut de cancérologie de l'Ouest, ICO-René Gauducheau, service de radiothérapie, boulevard J-Monod, 44800 Saint-Herblain, France. [email protected]
Mots clés Cancers secondaires Recommandation Survivant Cancer pédiatrique Sein Thyroïde
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Keywords Secondary cancers Recommendation Survivor Pediatric cancer Breast Thyroid
Résumé Les taux de guérison de la plupart des cancers de l'enfant et de l'adolescent ont remarquablement progressé au cours des trente à quarante dernières années. Le développement de tumeurs malignes secondaires est devenu une question importante pour ces patients. La fréquence est faible mais le risque est significativement plus important (entre 3 et 10 fois) et il s'agit de la première cause de mortalité à long terme hors rechute. Dans cette revue de la littérature, nous abordons l'aspect épidémiologique et les facteurs contribuant à cette augmentation du risque et terminons par un résumé des recommandations actuelles de surveillance et de dépistage. Nous abordons également succinctement les contributions génétiques constitutionnelles prédisposant à d'autres cancers.
Summary Secondary cancers: Incidence, risk factors and recommendations Cure rates for most childhood cancers and adolescents have made remarkable progress over the last thirty to forty years. The development of secondary malignancies has become an important question for these patients. The frequency is low, but the risk is significantly higher (between 3 and 10 times) and it is the leading cause of long-term mortality off relapse. In this literature review, we discuss the epidemiological aspect and the risk factors contributing to this increased risk, and conclude with a summary of current recommendations for screening and surveillance. We also discuss briefly the constitutional predisposing genetic contributions to other cancers.
tome 102 > n87–8 > juillet 2015 http://dx.doi.org/10.1016/j.bulcan.2015.03.011 © 2015 Société Française du Cancer. Publié par Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Avec l'amélioration continue de la prise en charge thérapeutique des cancers de l'enfant, le nombre des adultes survivants à un cancer pédiatrique ne cesse d'augmenter. Plusieurs études ont montré que cette population est à risque de morbidité et de mortalité à long terme. Le développement de tumeurs malignes secondaires est devenu une question importante pour ces patients. La fréquence est faible mais le risque est significativement plus important, entre 3 et 10 fois [1,2] et il s'agit de la première cause de mortalité à long terme hors rechute. Il est important pour les praticiens en charge de ces enfants puis de ces adultes guéris d'identifier les facteurs de risque des tumeurs secondaires afin d'adapter leur dépistage et leur traitement. Malgré les progrès réalisés afin de cibler leurs effets aux cellules cancéreuses, les traitements anti-néoplasiques (chimiothérapie, radiothérapie. . .) peuvent altérer les cellules saines et avoir un effet cancérogène. De nos jours, de plus en plus d'études rapportent également le rôle de la greffe de cellules hématopoïétiques. Dans cette revue de la littérature, nous abordons l'aspect épidémiologique et les facteurs contribuant à cette augmentation du risque et terminons par un résumé des recommandations actuelles de surveillance et de dépistage. Nous abordons également succinctement les contributions génétiques constitutionnelles prédisposant à d'autres cancers.
Épidémiologie Les taux de guérison de la plupart des cancers de l'enfant et de l'adolescent ont remarquablement progressé au cours des trente à quarante dernières années. Les données américaines récentes rapportent un taux de survie à 5 ans de 79 % parmi les enfants atteints d'un cancer diagnostiqué entre 1999 et 2002. La survie à 5 ans des enfants traités en France entre 2000 et 2008 dépasse actuellement 80 % [3]. Du fait du jeune âge auquel ces patients atteints de cancer sont traités et de ce fait de leur longévité potentielle, les effets tardifs des traitements sont susceptibles d'avoir un impact plus important sur leur propre vie, sur leur famille et sur la société en général que les complications aiguës des traitements reçus pour la prise en charge du premier cancer. Dès les années 1970, des publications monocentriques avaient commencé à documenter le risque de second cancer après guérison d'un cancer dans l'enfance avec identification du rôle majeur de la radiothérapie dans le traitement du premier cancer, mais également de facteurs génétiques de susceptibilité, soulignant déjà l'importance de la surveillance à long terme de cette population [4]. La majorité des publications initiales portaient sur des rapports de cas ou des séries monocentriques limitées par la taille de l'échantillon et du recul, et ne permettant pas de définition précise d'un facteur de risque lié à une exposition spécifique, mais conduisant à de larges études collaboratives. À ce jour, les registres des cancers de l'enfant en France n'ont pas pu encore permettre d'études
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informatives. Ce risque a pu être précisé grâce à l'étude de 5 grandes cohortes (tableau I) : la Childhood Cancer Survivor Study (CCSS) est une cohorte rétrospective d'enfants et adolescents traités dans une des 26 institutions participantes aux États-Unis et au Canada. Les critères d'inclusion portaient sur des sujets âgés de moins de 21 ans, atteints de leucémie, de tumeurs du système nerveux central, de maladie de Hodgkin ou de lymphome malin non hodgkinien, de tumeurs rénales, de neuroblastomes, de sarcomes osseux et des parties molles avec un diagnostic initial entre janvier 1970 et décembre 1986, et survivant au moins 5 ans après le diagnostic. Cette étude a été initiée en 1994 et réalisée par un questionnaire auto-administré ou adressé aux parents pour les sujets de moins de 18 ans ou par une interview téléphonique, puis répétée tous les 2 à 3 ans. Le recueil de données portait sur le traitement chirurgical, la chimiothérapie reçue (doses cumulatives et voie d'administration pour 28 médicaments) ; les dossiers de radiothérapie étaient revus de manière centralisée pour confirmation de la dosimétrie. Parmi les sujets inclus dans la cohorte, tous les seconds (voire ne) cancers étaient identifiés par le questionnaire patient, puis les institutions où le diagnostic avait été porté et par le praticien référent. Tous les compte-rendus étaient revus de manière centralisée [5] ; la British Childhood Cancer Survivor Study (UKCCSS) a suivi le devenir de 16 540 sujets traités au Royaume-Uni majoritairement suivis entre 1962 et 1987 et survivants à 3 ans du diagnostic initial. Il s'agit d'un travail à partir des registres généraux du cancer [6] ; la cohorte du North Central Cancer Research Group (NCCRG) a porté sur 25 120 sujets traités dans 5 pays nordiques, étendue à plus de 47 697 sujets dans la publication la plus récente [7] ; la cohorte Euro2K a suivi 4500 sujets traités en France et au Royaume-Uni ; elle n'a porté que sur les patients traités pour une tumeur solide hors rétinoblastome [8] ; la cohorte néerlandaise est une cohorte monocentrique portant sur 2603 patients [9]. Aucune de ces cohortes n'a plus de 30 ans de suivi moyen et l'âge moyen des sujets reste encore inférieur à 40 ans correspondant à une incidence des cancers encore très faible dans la population générale de même âge. Il existe divers indices utilisés pour quantifier le risque de cancer secondaire ou itératif : le taux d'incidence cumulée qui est déterminé à des échéances variées ; le taux d'incidence standardisé (Standardized Incidence Ratio [SIR]) qui est le rapport entre le nombre observé et le nombre prévu de nouveaux cas d'un type de cancer, dans un lieu donné (pays en général) et sur une période déterminée ; le risque d'excès absolu (EAR) ; les calculs de détermination du risque relatif (RR) de développer un deuxième cancer estime le risque selon une
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Introduction
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Synthèse
C. Demoor-Goldschmidt, C. Fayech, P. Girard, D. Plantaz
TABLEAU I Résumé des études de cohorte et des résultats de survenue d'un deuxième cancer chez les survivants d'un cancer dans l'enfance Nom de la cohorte Auteurs Année de publication Source de données
Cohorte Nombre de patients Années du diagnostic Âge maximal au diagnostic. Diagnostics inclus
CCSS États-Unis
CCSS États-Unis
Pays nordiques
France/ Royaume-Uni
Royaume-Uni
Pays-Bas
Neglia et al.
Meadows et al. [5]
Olsen et al.
De Vathaire et al.
Jenkinson et al. [6]
Cardous-Ubbink et al.
2001
2009
2007 [7]
1991 [8]
2004
2006 [9]
26 institutions Canada et États-Unis
Idem
Registres généraux 5 pays nordiques
8 institutions Royaume-Uni/ France
Registre national des cancers de l'enfant Royaume-Uni
Monocentrique Amsterdam
Survivants à 5 ans
Idem
Tous patients
Survivants à 3 ans
Survivants à 3 ans
Survivants à 5 ans
13 581
14 363
30 880
4400
16 541
1368
1970–1986
1970–1986
1943–1987
avant 1985
1926–1987
1966–1996
< 21 ans
< 21 ans
< 20 ans
< 17 ans
< 15 ans
< 18 ans
Tous cancers primitifs
Idem
Tous cancers
Tumeurs solides
Tous cancers
Tous cancers
Localisation du primitif Système nerveux central
13,1 %
21,3 %
16,4 %
24,2 %
8%
Os
8,4 %
6,2 %
6,6 %
3,9 %
8,6 %
Lymphome
20,9 %
12 %
18,9 %
Hodgkin : 7,8 %
18,7 %
Néphroblastome
8,6 %
4,7 %
18,6 %
7,8 %
14 %
Leucémie
33,7 %
27,9 %
0%
24 %
24,5 %
Sarcome tissus mous
8,7 %
6,6 %
13,4 %
6,6 %
10,7 %
Âge médian au diagnostic
6 ans
6,8 ans
np
6 ans
5,8 ans
5,9 ans
Durée médiane du suivi
15,4 ans
22 ans
18 ans
15 ans
10 ans
16,8 ans
Pourcentage de radiothérapie initiale
68,1 %
67 %
np
70,7 %
np
44 %
Taux d'incidence standardisée (SIR)
6,38
6,4
3,6
9,2
6,2
9,45 (méningiomes exclus)
Risque absolu (sur 1000 personnes/an)
1,88
np
0,95
1,88
1,2
3,2
20 ans
3,2 %
–
2,6 %
–
3,1 %
4,4 %
25 ans
–
–
–
4,9 %
4,2 %
–
30 ans
9,3 %
–
–
7,7 %
–
–
45 ans
–
–
12,8 %
–
–
–
Risque cumulé
658
np : non précisé. (Adapté de [9]).
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caractéristique de l'hôte (âge, dose de tel agent de chimiothérapie. . .). Dans la cohorte nord-américaine, les membres ont été suivis pour la survenue d'un deuxième cancer jusqu'à la fin de 1999, puis reanalysés à la fin de 2005. Durant cette période de 6 à 29 ans de suivi correspondant à la publication initiale, 314 cancers secondaires avaient été observés chez 298 participants. Dans la mise à jour publiée en 2009, ce chiffre a augmenté de 2,3 fois avec un total de 802 cancers chez 730 personnes parmi 14 358 membres de la cohorte, faisant passer le taux d'incidence cumulée à 20 ans de 3,2 % à un taux d'incidence cumulée à 30 ans de 9,3 %. Les cancers secondaires sont observés dans près de 34 % des cas après traitement d'une maladie de Hodgkin, dans 21 % des cas après traitement d'une leucémie, dans 21 % des cas après traitement d'un sarcome osseux ou des parties molles, dans près de 10 % des cas après traitement d'une tumeur cérébrale. Les cancers secondaires observés dans la CCSS sont principalement des cancers du sein, suivis de cancers thyroïdiens, de tumeurs du système nerveux central, puis de sarcomes des parties molles, et osseux, de leucémies et lymphomes, de mélanomes et de carcinomes digestifs. La CCSS a également analysé la mortalité de cette cohorte de survivants (tableau II) [10]. Parmi les 1727 survivants à 5 ans d'un cancer dans l'enfance et qui sont secondairement décédés et pour lesquels les certificats de décès ont pu être revus, la principale cause de décès a été la récidive de la maladie initiale (67 % des patients). Le décès a été attribué à une cause relative au traitement du premier cancer dans 21 % des cas, dont 13 % étaient un second cancer.
Facteurs de risque Le taux d'incidence des seconds cancers chez les sujets guéris par chirurgie seule est un peu supérieur à celui de la population générale, avec des risques relatifs de 2 à 3 selon les études. En revanche, selon ces études, ce risque après radiothérapie seule s'avère 3 à 10 fois plus élevé que celui de la population générale pendant les 30 années au moins suivant le traitement.
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Rôle de la chimiothérapie Il est actuellement établi qu'il y a au moins deux familles de chimiothérapie qui sont associées au risque de tumeurs secondaires : les agents alkylants et les inhibiteurs de la topo-isomérase II : les agents alkylants les plus utilisés sont le cyclophosphamide, l'ifosfamide, le melphalan, le busulfan, les nitrosurées et le procarbazine. Ces agents rentrent dans le traitement de la majorité des tumeurs solides, des hémopathies et dans le conditionnement de la greffe de cellules hématopoïétiques. Dans une étude de la CCSS, les agents alkylants représentent un facteur de risque de tumeurs secondaires important avec un RR de 1,4–2,2 et concernent essentiellement des leucémies myéloïdes aux caractéristiques cytogénétiques spécifiques (monosomie ou une délétion partielle des chromosomes 5 et 7) [10,11]. Elles surviennent généralement dans les 5 ans qui suivent le début de la chimiothérapie. Le risque est majoré par l'utilisation concomitante des épipodophyllotoxines et augmente avec la dose des traitements mais pas avec la modalité et le schéma thérapeutique [12] ;
TABLEAU II Répartition des localisations des tumeurs primaires versus localisation tumeurs secondaires chez 1160 patients de la cohorte CCSS ayant développé un cancer secondaire [10]. Nombre de patients
Cancers secondaires Sein Thyroïde Cerveau Sarcome Os
Lymphome d'Hodgkin
247
94
36
7
Leucémie
152
16
23
45
Sarcome tissu mou
80
10
7
3
Sarcome os
74
21
9
3
Tumeur cérébrale
68
3
12
Lymphome non hodgkinien
43
6
Neuroblastome
33
Néphroblastome Total
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19
Leucémie Mélanome Lymphome Digestif Autre
6
14
11
14
14
32
4
4
9
9
10
2
28
18
12
3
6
2
2
17
5
9
6
5
1
7
8
18
6
5
3
4
4
2
11
7
4
2
5
2
2
4
2
9
2
8
1
4
0
4
0
0
1
0
33
5
2
0
7
5
2
3
0
4
5
1160
157
104
81
65
46
43
42
36
33
123
659
Diagnostic initial
Synthèse
C. Demoor-Goldschmidt, C. Fayech, P. Girard, D. Plantaz
les inhibiteurs de la topo-isomérase II comprenant les anthracyclines, anthracènediones (par exemple, mitoxantrone) ainsi que les épipodophyllotoxines, telles que l'étoposide et le ténoposide augmentent le risque de leucémie myéloïde. Ce risque dépendait plus des modalités d'administration (risque plus élevé si administré en discontinue) que de la dose cumulée. Il s'agit essentiellement de LAM 4 et LAM 5 selon la classification de Farber survenant précocement dans les 2– 3 ans du traitement avec translocation fréquente impliquant le gène MLL [13]. D'autres classes d'antinéoplasiques sont rapportées dans la littérature comme facteur de risque de leucémies avec des anomalies caractéristiques (t (8;21) (p11; p13,3)) après traitement par anthracycline [14]. Le risque de tumeurs solides est également majoré après chimiothérapie. Par exemple, dans une étude portant sur plus de 2800 patients traités à l'âge pédiatrique pour un ostéosarcome ou un sarcome d'Ewing entre 1976 et 2005, le taux d'incidence cumulée de secondes tumeurs solides à 10 ans de recul est de 1,4 % [15]. Il s'agissait de cancers du sein (3 cas), de sarcomes des tissus mous ou osseux (8 cas), de carcinomes (poumon, rein, indifférencié [3 cas]), de carcinome papillaire ovarien (1 cas) et d'un astrocytome anaplasique (1 cas).
Le rôle de la radiothérapie
660
Bien que de nombreux progrès aient été réalisés en radiothérapie, aucune technique ne peut à ce jour restreindre l'irradiation aux seuls tissus tumoraux. Le rôle de la radiothérapie dans la carcinogenèse et comme un facteur de risque de cancer secondaire a été bien décrit dans la littérature. Dans l'étude CCSS, l'irradiation a été le plus fort facteur indépendant et a été associée à un RR de développer un cancer secondaire de 2,7 (95 % IC 2,2–3,3) [2,16]. Similairement, dans une étude cas témoin du German Childhood Cancer Registry portant sur 328 cas de cancer secondaire chez l'enfant versus 639 contrôles, la radiothérapie a été associée à un odds ratio de 2,05 (95 % IC 1,45–2,91) de développer un cancer secondaire même après ajustement selon les différentes chimiothérapies [17]. Le temps de latence de développement d'un cancer secondaire postirradiation, est de l'ordre de 10–15 ans après le premier traitement [15]. Les tumeurs secondaires habituellement vues après un cancer dans l'enfance sont de nature bénigne (méningiomes) ou maligne avec par ordre de fréquence les cancers de la peau, du sein, de la thyroïde, les cancers des os et des tissus mous (sarcomes). Il est important d'identifier et de déterminer le risque de seconde tumeur pour chaque enfant traité par radiothérapie afin d'organiser au mieux son suivi sur le long-terme. Par exemple, le risque de cancer secondaire du sein augmente avec la dose de radiothérapie reçue au niveau du bourgeon mammaire, une dose/séance importante, un champ d'irradiation large, un jeune âge (diminution progressive après la puberté pour devenir non significatif après 30 ans), un traitement par
radiothérapie à proximité (1 mois) ou pendant une grossesse, un statut hormonal conservé, un antécédent de lymphome de Hodgkin, des antécédents du cancer du sein apparentés au 1er degré [18]. Dans l'analyse rétrospective de Metayer portant sur environ 6000 patients traités pour une maladie de Hodgkin à l'âge pédiatrique, les auteurs ont montré que les patientes âgées de 10 à 16 ans au diagnostic ont un risque 23 fois plus élevé de développer un cancer du sein par rapport aux patientes traitées à un âge plus avancé et pour ceux traités à un âge inférieur à 10 ans un risque 50 fois plus important de tumeurs thyroïdiennes et respiratoires par rapport aux autres [19]. Le risque de sarcome osseux augmente avec la dose de radiothérapie [20]. Dans l'étude cas témoin de Henderson le traitement par radiothérapie constitue un facteur de risque de sarcome secondaire avec un OR de 15,6 (95 % CI, 4,5–53,9) pour 10–29,9 Gy qui augmente jusqu'a 114,1 (95 % CI, 13,5– 964,8) pour des doses > 50 Gy [21]. Les survivants de cancers pédiatriques sont également à risque de cancers digestifs, en particulier coliques spécialement en cas de traitement par radiothérapie abdominale et de traitement par agents alkylants [22]. Le risque de cancers cutanés hors mélanome est augmenté chez les patients ayant eu de la radiothérapie. Pour ceux ayant une irradiation corporelle en totalité et allogreffe, le risque augmente avec le jeune âge et s'il y a eu une réaction (aiguë ou chronique) de GVHD (Graft Versus Host Disease) [23].
Recommandations Le suivi et le dépistage de cancers secondaires sont devenus un véritable enjeu de prise en charge de ces adultes guéris d'un cancer dans l'enfance. Différentes institutions savantes internationales ont émis des recommandations et un groupe de travail a été constitué afin de les harmoniser, en particulier concernant le dépistage du cancer du sein secondaire [24].
Prévention primaire La première recommandation qui doit être faite concerne l'hygiène de vie et l'importance d'éviter l'exposition à d'autres facteurs de risque (tabac, alcool, exposition solaire, obésité. . .) et ceci est une part importante du message lors des consultations de suivi à long terme (cf. article correspondant dans cette même revue).
Prévention secondaire Plusieurs institutions savantes et internationales (Children's Oncology Group [COG] ; American Cancer Society [ACS] ; Scottish Intercollegiate Guidelines Network ; United Kingdom Children's Cancer Study Group [UKCCSG] ; Société française des cancers de l'enfant [SFCE]. . .) ont émis des recommandations de prévention secondaire. Il ne s'agit pas d'effectuer un check-up complet à tous ces adultes guéris d'un cancer dans l'enfance mais de proposer de façon personnalisée un dépistage centré sur les organes à risque et qui dépend du traitement reçu, de ses caractéristiques, du sexe du patient et de son âge lors du
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TABLEAU III Recommandations publiées par différentes sociétés savantes sur le dépistage du cancer du sein chez les femmes ayant un antécédent de radiothérapie Société savante COG
ACS [25]
UK CCSG
NCI
Femmes concernées
Dépistage recommandé
Disponibilité pour le grand public
20 Gy reçus sur le thorax dans l'enfance, l'adolescence ou chez une jeune adulte
Mammographies annuelles et IRM mammaires Femme > 25 ans et après un délai > 8 ans du traitement par radiothérapie
http://www.survivorshipguidelines.org
Femme ayant reçu une radiothérapie thoracique entre l'âge de 10 et 30 ans
Mammographie annuelle + IRM mammaire pour les femmes > 30 ans ou après avis de leur spécialiste
http://www.cancer.org/docroot/ CRI/content/CRI_2_4_3X_Can_ breast_cancer_be_Found_early_5.asp
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Femme ayant reçu une radiothérapie Femme de 25–29 ans : IRM mammaire annuelle thoracique avant l'âge de 17 ans Femme de 30–50 ans : mammographie (2 incidences) + IRM mammaire si seins denses Femme ayant reçu > 20 Gy sur le thorax ou une TBI
Femme > 25 ans IRM mammaire annuelle Femme > 30 ans : IRM mammaire annuelle + mammographie
Femme ayant reçu une dose sur le thorax compris entre 7 et 19 Gy
Mammographie annuelle à partir de l'âge de 30 ans
http://www.cancer.gov/ cancertopics/pdq/treatment/lateeffects/ HealthProfessional/page1
COG : Children's Oncology Group ; ASC : American Cancer Society ; UK CCSG : United Kingdom Children's Cancer Study Group ; NCI : National Cancer Institute.
Le sein Les différentes recommandations publiées à ce sujet sont présentées dans le tableau III [25,26]. Quelques essais de dépistage du cancer du sein dans cette population ont été publiés. Une étude rétrospective a montré qu'après la date de la mise en place de recommandations de dépistage, les cancers du sein secondaires étaient diagnostiqués à un stade significativement plus précoce (avant la mise en place du dépistage les stades T1 étaient de 13/28 contre 27/37 après, p = 0,05) [27]. Deux études prospectives de dépistage sur un suivi médian de 3,1 et 5 ans de cancers du sein dans cette population à risque ont été publiées. Le premier essai, publié en 2002 a testé la faisabilité d'un protocole basé sur la mammographie. Il concernait des patientes américaines âgées de 20 à 50 ans entre 1995 et 1999 ayant eu de la radiothérapie pour un lymphome de Hodgkin (LH) avant 30 ans, et ceci au moins 8 ans avant l'inclusion dans le protocole de dépistage [28]. Le taux de
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participation était de 75 %. Cette étude a montré que les femmes n'étaient pas réellement au courant de leur risque puisque 37 % estimaient avoir le même risque que les femmes de la population générale et 3 % un risque moindre. Lors de l'inclusion, deux carcinomes mammaires invasifs non palpables ont été d'emblée diagnostiqués. Sur 3 ans, 90 femmes ont participé, et 10 femmes ont développé 12 cancers (10 invasifs dont 80 % stade T1N0). La deuxième étude, publiée en 2008, a été effectuée entre 1997 et 2006, au Canada, sur 115 femmes ayant été traitées par au moins de la radiothérapie pour un LH. Le dépistage s'est fait par mammographie dans 84 %, mammographie + IRM dans 12 %, mammographie + échographie dans 3 %, et IRM seule dans 1 % [29]. Cinq cancers in situ et 7 invasifs ont été diagnostiqués sur une période médiane de 5 ans. Sept cancers étaient palpables malgré un examen radiologique dans les 6–12 mois précédents pour 4 femmes. Les auteurs concluaient qu'un dépistage était nécessaire mais que la mammographie seule n'était pas suffisante. Une étude rétrospective a alors été conduite analysant les IRM réalisées dans un contexte de dépistage chez des femmes ayant été traitées par radiothérapie médiastinale [30]. Des biopsies avaient été réalisées dans 11 % des IRM et dans un peu moins d'un cas sur quatre, il s'agissait d'une lésion maligne. À la vue de leurs résultats rétrospectifs, l'IRM associée à la mammographie semble être le moyen de dépistage le plus pertinent. Une étude italiennes a étudié l'impact du dépistage des cancers du sein dans cette population à risque [31]. Leur protocole de dépistage était le suivant : à partir de 18 ans pour les enfants ayant été
661
traitement anti-néoplasiques, du délai depuis la fin du traitement, de ses antécédents personnels et familiaux. Ces recommandations sont issues de données sur de grandes études de cohorte rétrospectives et prospectives, bien menées, qui ont pu démontrer le lien entre l'exposition à certains traitements et les effets à long terme. En effet, il n'existe pas d'études randomisées dans cette population qui auraient permis de conclure avec un haut niveau de preuve sur la diminution de la mortalité liée à un dépistage précoce, élément qui est l'objectif de tout dépistage.
Synthèse
C. Demoor-Goldschmidt, C. Fayech, P. Girard, D. Plantaz
traités avant 12 ans ou après un délai de 5 ans pour les autres : examen clinique + échographie annuels, mammographie/ 2 ans jusque 30 ans, puis par an. Une IRM ou un examen clinique intermédiaire pouvait être réalisé au cas par cas. L'impact psychologique a pu être étudié sur 49 femmes des 106 ayant participé au dépistage (4 refus, 34 perdus de vue, 16 absences de retour des questionnaires, 3 cancers). Ces femmes ne présentaient pas de trouble psychologique particulier, toléraient bien le dépistage, d'autant plus qu'elles avaient créé une famille. Le fait d'avoir ou non des séquelles visibles de leur premier cancer n'influence pas ce résultat. Par contre, aucune de ces études n'a étudié le coût d'un tel dépistage.
662
La thyroïde Une irradiation dans l'enfance augmente le risque de nodules thyroïdiens. La difficulté majeure est de déterminer une conduite à tenir vis-à-vis de ceux-ci puisque dans cette population particulière, il ne semble pas y avoir de corrélation entre la taille du nodule et son caractère bénin ou malin et les facteurs de risque ne semblent pas différents [32]. Les sociétés savantes d'endocrinologie ont émis des recommandations pour la gestion des nodules thyroïdiens découverts à l'échographie mais la population d'adultes ayant eu une radiothérapie semble différente [33,34]. Il n'existe pas de grandes études permettant de conclure sur la fréquence à recommander pour la réalisation d'échographie thyroïdienne. De plus, l'échographie ne fait pas l'unanimité au sein des institutions savantes. En effet, le Scottish Intercollegiate Guidelines Network de 2013, par exemple, ne la recommande pas en systématique par défaut de relevance clinique. Néanmoins, ces recommandations se basent sur des articles publiés avant 2000. Une étude prospective italienne menée sur 129 sujets ayant eu de la radiothérapie à ce niveau dans l'enfance proposait omme suivi une échographoe tous les 3 ans (si normale) associée à une aspiration fine à l'aiguille en cas d'image suspecte (74 % des cas pour des nodules > 1 cm). Pour 5 patients, la cytologie était positive et le diagnostic carcinologique a été confirmé sur l'étude anatomopathologique pour tous. Il s'agissait de nodules < 1 cm pour 3 d'entre eux [35]. Si la taille du nodule ne semble pas corrélée au risque de malignité, plus la thyroïde présente de nodules plus le risque qu'il y ait un cancer augmente [36]. Dans une étude rétrospective à Chicago sur une cohorte de 1059 personnes survivantes d'un cancer qui ont eu une thyroïdectomie en raison d'un nodule palpable ou d'une anomalie radiologique, le risque de cancer avec un nodule était de 19,6 % et de 36,4 % en présence de 4 nodules ou plus. Cette observation est spécifique aux personnes ayant eu un antécédent de radiothérapie. Mais le risque de malignité d'un nodule en particulier ne dépend pas du nombre de nodules dans la thyroïde (RR = 18,7 % contre 15,6 % lorsqu'il y a d'autres nodules, p = 0,08). L'histoire naturelle de l'évolution de ces nodules semble lente. La fréquence du suivi lorsqu'il est pratiqué n'est pas fixé. Deux
attitudes semblent se dégager de la littérature : un suivi clinique seul et une échographie en cas de palpation douteuse – ou – un suivi par échographie régulière (tous les 3–5 ans en cas d'examen clinique normal ou de précédente échographie normale), à commencer 5 ans après la radiothérapie [37]. En cas de nodule (s) présentant des caractéristiques suspectes à l'imagerie (hypoéchogénicité, microcalcifications, contours irréguliers, vascularisation de type mixte [périphérique et centrale] ou pénétrante radiaire), une cytologie sera demandée quelle que soit la taille du nodule suspect [38]. De plus, pour les patients dont l'analyse est en faveur d'un nodule bénin qui ont une thyroïde multinodulaire, ou pour les patients qui ont des nodules trop petits pour obtenir une cytologie, une surveillance régulière est recommandée [36]. De plus, en cas de cytologie témoignant du caractère malin, une thyroïdectomie totale est recommandée chez ces patients [36]. La peau et les tissus mous Le suivi médical doit comporter un examen annuel clinique de la peau et des tissus sous-cutanés en regard des zones irradiées. Le côlon-rectum Le NCI et le COG recommandent un dépistage du cancer du côlon par coloscopie/5 ans à débuter à l'âge de 35 ans ou 10 ans après une radiothérapie qui aurait délivré 30 Gy ou plus sur l'abdomen ou le pelvis. Ces recommandations sont basées sur des données épidémiologiques mais il n'y a pas d'étude référencée dans Medline prouvant l'efficacité de ce dépistage [22,39]. Autres recommandations Le NCI recommande également la surveillance clinique d'éléments pouvant faire suspecter une pancytopénie (particulièrement après traitement par alkylants ou inhibiteurs de toposisomérase II). Par ailleurs, certains symptômes ne doivent pas être négligés par le personnel médical en charge de ces adultes. En particulier, une hématurie, une rectorragie, un méléna, une pâleur cutanée, une altération de l'état général, une voussure dans les tissus mous ou osseux, des douleurs sans étiologie évidente, des troubles neurologiques, des nausées/ vomissements, une dyspnée . . . devront conduire à un examen clinique approfondi et éventuellement à des bilans complémentaires.
Prédispositions génétiques La recherche sur les mécanismes moléculaires liés aux cancers survenant dans l'enfance se développe [40]. Il est alors important pour les oncologues et les médecins suivant ces patients d'être au courant des avancées pour conseiller/orienter certains enfants/adultes qui auraient un risque spécifique de tumeurs secondaires. Un des exemples le plus connu est celui du syndrome de prédisposition appelé Li Fraumeni en lien avec une mutation constitutionnelle du gène suppresseur de tumeur P53 sur le bras court du chromosome 17 [41]. Mais, il existe de nombreux autres syndromes en relation avec des mutations de gènes tels que APC et la polypose adénomateuse du côlon, ATM
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et le syndrome ataxie-télangectasie, BLM et le syndrome de Bloom, CDKN1C/NSD1 et le syndrome de Beckwith-Wiedemann, MEN1 et RET pour les néoplasies endocriniennes multiples, VHL et le syndrome de Von Hippel-Lindau, WT1 et le syndrome WAGR, RB1 à risque de rétinoblastome et d'ostéosarcome essentiellement, STK11 et le syndrome de PeutzJeghers. Dans ces circonstances, une consultation auprès d'un oncogénéticien est recommandée et un suivi spécifique pourra être proposé [42].
Conclusion Il existe un réel contraste entre le nombre d'études décrivant les effets secondaires liés au traitement et les risques de seconds cancers imputables à ces traitements, ainsi que celles décrivant l'état de santé des personnes guéries d'un cancer dans l'enfance par rapport à celles apportant des données scientifiques pouvant être utilisées pour fonder des recommandations de dépistage. Une des recommandations les plus connues mais encore débattue et mal suivie est celle concernant le dépistage du cancer du
sein. L'identification des personnes à risque est l'élément primordial et ceci nécessite des comptes rendus détaillés de fin de traitement et la poursuite de suivis sur le long terme pour appréhender dans l'avenir les effets secondaires des nouvelles thérapeutiques actuelles. Afin de bien identifier et estimer le risque de seconde tumeur chez les enfants traités pour un cancer, il est important de prendre en considération l'âge au diagnostic, l'âge lors des différents traitements et les caractéristiques précises des traitements (dose cumulée de chimiothérapie, mode d'administration, dose et champ de radiothérapie, histogramme dose-volume sur les organes sains à proximité). Par ailleurs, il serait souhaitable de suivre ces recommandations dans le cadre d'études prospectives afin de continuer à l'amélioration des connaissances et dans le but de préciser certaines d'entre elles, sans parler de la nécessité de données médico-économiques.
Synthèse
Tumeurs secondaires : incidence, facteurs de risque et recommandations de prévention
Déclaration d'intérêts : les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d'intérêts en relation avec cet article.
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tome 102 > n87–8 > juillet 2015
