Wilma u. a.
Megaloblastare Anämie durch Triamteren
Deutsche Medizinische Wochenschrift
Dtsch. med. Wschr. 104 (1979), 814-817
© Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Schwere megaloblastäre Anämie durch Triamteren bei einem Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose K. Wilms, K. H. Wiedmann und W. L. Castrillón-Oberndorfer Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung Innere Medizin II (Prof. Dr. FI. D. Wailer) und I (Prof. Dr. W. Dölle)
Bei einem Patienten mit dekompensierter alkoholischer Leberzirrhose und Mangelernährung entwickelten sich während einer Therapie mit Triamteren Schleimhautulzerationen und eine schwere Knochenmarkinsuffizienz mit ausgeprägter megaloblastärer Transformation. Nach Absetzen des Triamteren enthaltenden Kombinationspräparates und Gabe von Folinsäure (Leucovorin) besserten sich die hämatologischen Parameter, der Patient starb jedoch unter den Zeichen einer zunehmenden hepatozellulären Insuffizienz an einer gastrointestinalen Blutung. Der Serumfolsäurespiegel des Patienten war infolge der chronischen Mangelernährung stark erniedrigt, der Vitamin-B12-Spiegel lag im Normbereich. Die Beobachtung weist darauf hin, daß bei erniedrigtem Pool der Folsäure-Coenzyme Triamteren aufgrund seines Folat-Antagonismus eine megaloblastäre Anämie verursachen kann. Daher sollte Triamteren bei Patienten mit grenzwertigen Folsäurespeichern, bei chronischem Alkoholismus und während der Gravidität, nur unter besonders sorgfältiger Kontrolle des Blutbildes angewandt werden.
Severe megaloblastic anaemia by triamterene in a patient with alcoholic liver cirrhosis
Mucosal ulceration and severe bone-marrow insufficiency with marked megaloblastic transformation occurred during treatment with triamterene in a patient with decompensated alcoholic liver cirrhosis and malnutrition. When the triamterene-containing preparation was stopped and folinic acid administered the haematological picture improved, but the patient died, with signs of heparocellular insufficiency, of gastro-intestinal bleeding. The serum folic-acid level was markedly reduced due to the chronic malnutrition, while the vitamin B12 level was within normal limits. This observation indicates that when the pool of (olic-acid coenzymes is reduced, triamterene can cause megaloblastic anaemia due to its folicacid antagonism. Triamterene should, therefore, be given to patients with borderline folicacid reservoirs, chronic alcoholism or during pregnancy, only under careful serial control of the blood picture.
Triamteren (2, 4, 7-Triamino-6-phenylpteridinY ist als Diuretikum dadurch für die Klinik von Interesse, daß die renale Natrium- und Chiorid-Elimination bei gleich-
zeitiger Einsparung von Kaliumionen gesteigert wird. Über die pharmakologischen Eigenschaften dieser Sub-
"Jatropur; in Kombination mit Hydrochiorothiazid Dityde H
In der Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum
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stanz wurde erstmals (1961 berichtet (26). Triamteren besitzt eine vergleichsweise schwache diuretische Wirkung.
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Wilms u. a.
Nr. 22, 1. Juni 1979, 104. Jg.
addiert sich der diuretische Effekt der kombinierten Sub-
stanzen bei erhaltener Kaliumeinsparung (10, 13). Die pharmakologisch sinnvolle Kombination hat sich auch in der klinischen Praxis, zum Beispiel bei der Behandlung hydropischer Patienten mit Leberzirrhose, bewährt.
Megaloblastäre Anämie durch Triamteren
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Aufnahmebefunde: Gewicht 78,5 kg, Größe 178 cm. Ausgeprägter Ikterus. Multiple Gefäßspinnen und deutliche Palmarerytheme. Mundschleimhaut ohne Ulzerationen. Aszites (Bauchumfang 106 cm), Leber sehr derb, mit einer Gesamtbreite von 15 cm vergrößert. Erythrozyten 3,4 X 101/l, Hämoglobin 130 g/l, entsprechend einem HbF (MCH) von 38,6 pg. Mittleres Erythrozytenvolumen mit
Triamteren
HaNN.... N N
O T
N
COOH I
C NHCH H2C H2COOH
CH2NH
OH
Folsäure H2N O
COOl-I
II
CNHCH--CH2CH2COOH NH2
Methotrexat
Abb. 1. Strukturformeln von Triamteren, Folsäure und dem spezifischen Folat-Antagonisten Methotrexat.
Da Triamteren als Pteridinverbindung eine strukturelle Ähnlichkeit mit der Folsäure aufweist (Abbildung 1), wurde die Möglichkeit eines Folat-Antagonismus aus-
führlich untersucht (2, 7, 15, 19, 27). Dabei konnte gezeigt werden, daß Triamteren in vitro das Enzym Dihydrofolatreduktase hemmt. Wenn auch die Hemmwirkung um mehrere Zehnerpotenzen schwächer als bei dem spezifischen Folsäureantagonisten Methotrexat ist, muß doch mit der Möglichkeit gerechnet werden, daß bei ausgeprägten Folsäuremangelzuständen oder gestörter Metabolisierung der Substanz klinisch bedeutsame Störungen des Folsäurestoffwechsels auftreten können. In Sammeistatistiken über Nebenwirkungen von Triamteren finden sich keine Hinweise auf hämatotoxische Effekte (6, 10). Seit 1968 erschienen jedoch vereinzelte
kasuistische Berichte, nach denen zum Teil schwere megaloblastäre Veränderungen auf Triamteren zurückgeführt wurden (2, 12, 16). Dabei ist bemerkenswert,
daß es sich in alíen Fällen um Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose und Mangelernährung handelte. Im folgenden berichten wir über einen Patienten mit Leberzirrhose bei chronischem Alkoholismus und Mangelernährung, bei dem eine ausgeprägte Panzytopenie
und schwere megaloblastäre Anämie während der Therapie mit Triamteren auftraten.
Kasuistik Der S2jährige Patient B. B. wurde am 18. 3. 1977 mit der Einweisungsdiagnose dekompensierte Leberzirrhose< in der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen aufgenommen. Seit 1960, nach einer Unterschenkelamputation wegen eines Betriebsunfalles, bestand ein erheblicher chronischer Alkoholabusus (konzentrierte Alkoholika). Drei Monate vor der Aufnahme war den Angehörigen erstmals ein leichter Ikterus aufgefallen. Der Patient selbst klagte in den letzten Wochen vor der Aufnahme über eine Zunahme des Bauchumfanges. Außer alkoholischen Getränken hatte er in dieser Zeit kaum noch andere Nahrung zu sich genommen.
151 imol/l. Von den Serumenzymen waren GOT, LAP, alkalische Phosphatase und y-GT leicht erhüht. Der Quick-Wert war mit 52°/o erniedrigt. In der Serumelektrophorese fand sich bei einem Gesamteiweiß von 68 g/l eine Erhöhung der ?-Globulinfraktion auf 40,3°/o. Die quantitative Bestimmung der Immunglobuline ergab eine Erhöhung aller Immunglobulinklassen. Serumeisen 18,6 tmol/l. Das HBs-Antigen war negativ, ebenso HBs-Antikörper. Gegen Hepatitis A fand sich ein positiver Antikörpertiter von 1 : 80, der als alter Durchseuchungstiter gedeutet wurde. Verlauf: Zur Ausschwemmung des Aszites erhielt der Patient vom 18. 3., dem Aufnahmetag an täglich 150 mg Triamteren und 75 mg Hydrochiorothiazid (3 Tabletten Dytide® H). An weiteren Medika-
menten wurde Lactulose und wegen eines beginnenden Entzugsdelirs Clomethiazol gegeben. Am fünften Tag nach der Aufnahme traten Temperaturen bis 39,8 °C auf, die durch eine beidseitige basale Pneumonie zu erklären waren. Es wurde eine entsprechende antibiotische Behandlung mit 6 g Ampicillin pro Tag eingeleitet. Am 23. 3. fielen einige Ulzerationen an der Mundschleimhaut auf. Die Blurbildkontrolle am 24. 3. zeigte eine Leukozytopenie (2,4 X 10°/I), die Granulozytenzahl war auf 480/.t1 abgefallen. Die Thrombozytenzahl war mit 222 X 10°/I normal. Unter der Fragestellung einer toxisch bedingten Knochenmarkschädigung wurde eine Knochenmarkpunktion durchgeführt: In einem mäßig zelireichen Mark fanden sich ausgeprägte Veränderungen der Granulopoese mit Riesenformen und toxischer Vakuolisierung im Kern und Plasma. Die Erythropoese war vermindert und zeigte schwere megaloblastäre Veränderungen (Abbildung 2): Neben ausgeprägten Kernreifungsstörungen fanden sich mehrkernige Megaloblasten, bizarre Kernkonfigurationen und Kernabsprengungen. Nach Kenntnis des Knochenmarkbefundes wurde das Triamteren enthaltende Kombinationspräparat abgesetzt und eine Behandlung mit S-Formyltetrahydrofolsäure (Folinsäure, Leucovorin) eingeleitet. Bis zum 27. 3. war es zu einem weiteren kontinuierlichen Abfall der Leukozyten bis auf 8004s1 gekommen. 1m Differentialbiutbild fanden sich nur vereinzelt toxisch veränderte, zum Teil übersegmentierte Granulozyten. Retikulozyten waren nicht mehr nachweisbar. Weiterhin zeigte sich auch eine progrediente Thrombozytopenie bis auf 24 X 10°/I.
Verbunden mit einer rapiden Verschlechterung der Leberzeilfunktion, die sich in einem Anstieg des Bilirubinwertes auf 556 tmol/l, einem Abfall der cholinesterase auf 1137 U/I sowie einem Abfall des Quick-Wertes auf 50/e zeigte, kam es zu einer hämorrhagischen Diathese mit generalisierter Purpura. Aus den Schleimhautläsionen der Mundhöhle hatte sich eine schwere Mucositis mir kaum stillbaren Sickerblutungen entwickelt. Eine entsprechende Therapie wurde mit Thrombozytenkonzentraten, Prothrombinkomplex und Frischblutkonserven eingeleitet. Wegen septischer Temperaturen wurde die antibiotische Therapie auf carbenicillin und Tobramycin umgesetzt.
Bei der Kontrollpunktion des Knochenmarkes am 1. 4., sieben Tage nach Absetzen des Triamteren, war das Mark sehr zellarm mit nur geringer Regeneration der Granulo- und Erythropoese, die megaloblastären Veränderungen waren jedoch nur diskret nachweisbar. Die Leukozytenzahlen waren zu diesem Zeitpunkt wieder auf 1,8 X 10°/I angestiegen; im Differentialbiutbild fanden sich 18°/o
Stabkernige, davon 6% Riesen-Stabkernige, und 36% segmentkernige Granulozyten. Vereinzelt ließen sich auch wieder Retikulozyten im peripheren Blut nachweisen. Die Schleimhautulzerationen der Mundhöhle zeigten eine deutliche Besserung. Trotz dieser Besserung der hämatologischen Parameter konnte der weitere Verlauf nicht mehr beeinflußt werden: Zu der zunehmenden Abbildung 2 siehe Tafel Seite 798
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107 fI erhöht. Retikulozyten 27 X 10/l. Leukozyten 11,8 X 10/l. Das Djfferentialblutbild war mit Ausnahme einer Makro- und Anisozyrose unauffällig. Thrombozyten 290 X 10/l. Bilirubin
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WiIms u. a.: Megalobbsráre Anämie durch Triamreren
hepatozellulären Insuffizienz kam ein Nierenversagen mit Anstieg des Krearininwertes auf 398 cmol/l hinzu. Die Bewußtseinslage des Patienten verschlechterte sich. Am 2. 4. war die Intubation erforderlich. Am 3. 4. starb der Patient nach einem akuten Blutdruckabfall. Befunde der Obdukiion (Pathologisches Institut der Universitit Tübingen, Direktor: Prof. Dr. A. Bohle): fortgeschrittene septale Leberzirrhose mit schwerer diffuser Leberepithelverfettung. Zeichen der porralen Dekompensation mit Aszites, ösophagusvarizen und chronisch gestauter Muz. Akute gastrointestinale Blutung aus zwei präpylorischen Ulcera ventriculi, multiplen Magenschleimhauterosionen und Ösophagusvarizen. Zeichen der generalisierten hämorrhagischen Diathese. Akutes Nierenvetsagen. Ergebnisse der Vitaminuntersuchun gen im Serum (Normalwerte in Klammern): Folsäure 1,0 ng/ml = 2,27 nmol/l (4-.20 ng/ml = 9-45 nmol/l).
kulären Hämoglobingehaltes. Während der diuretischen Therapie mit Triamteren kam es trotz Alkoholkarenz zu Schleimhautulzerationen, einer schweren Granulozytopenie, progredienter Thrombozytopenie und Verschwinden der Retikulozyten im peripheren Blut. Als morphologisches Substrat für die akut aufgetretene Knochenmarkinsuffizienz fand sich eine ausgeprägte megaloblastäre Transformation im Knochenmark. Diese morphologischen Veränderungen sprechen für eine Störung der DNS-Synthese in den proliferierenden Zellen (2, 24, 28, 29). Neben einem Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure können Medikamente durch Inter-
ferenz mit der Resorption der Vitamine, Blockierung ihrer Wirkung als Coenzyme im Stoffwechsel oder durch
Vitamin B, 460 pg/mI = 339 pmo!!! (200-900 pg/mI 150-670 pmol!l). Vitamin C 0,44 mg/dl (0,99 ± 0,27 mg/dl). 3-Carotin 34 g/dI (127 ± 32 pg/dl).
einen direkten Eingriff in die Nucleotidsynthese eine
Vitamin E 0,19 mg/dl (0,89 ± 0,13 mg/dl).
zytostatischen Therapie maligner Erkrankungen wird
megaloblastäre Anämie induzieren (24, 25, 27, 28). Allgemein bekannt ist das Auftreten megaloblastärer Veränderungen bei einer Therapie mit Methotrexat. Bei der
dieser Hemmeffekt auf die DNS-Synthese therapeutisch ausgenützt. Abbildung 3 zeigt, wie Methotrexat durch
Diskussion
die Blockierung der Dihydrofolatreduktase zu einer
Makrozytäre Anämien, Granulozyto- und Thrombozy- Hemmung der De-novo-Synthese des DNS-Bausteines topenien sind bei chronischem Alkoholismus nicht unge- Thymidintriphosphat führt. Die ausgeprägte Hemmwirwöhnlich. Im Knochenmark können Ringsideroblasten kung von Methotrexat ist dadurch zu erklären, daß seine sowie eine megaloblastäre Transformation der Erythro- Affinität zum Enzyinprotein etwa tausendmal so groß poese und entsprechende Veränderungen der Granulo- ist wie die des physiologischen Substrats Dihydrofolzyto- und Thrombozytopoese beobachtet werden (4, 21, säure. Die Wirkung kann nicht durch Folsäure- sondern 23, 28). Pathogenetisch kommen vor allem Störungen nur durch reduzierte Folsäure-Coenzyme (Folinsäure, des Folsäurestoffwechsels in Betracht. Eine Erniedrigung Leucovorin) aufgehoben werden. der Folsäurespiegel im Serum und in den Erythrozyten der strukturellen Verwandtschaft mit der Folsäure und wird bei chronischem Alkoholismus häufig gefunden (4, Aufgrund den spezifischen Folsäureantagonisren wie Methotrexat wurde für 21, 24). Durch eine begleitende C-Avitaminose kann der Triamteren die Frage eines Folsäureantagonismus untersucht. RosenFolsäuremangel verstärkt werden (8, 22). Die Vitamin- thale und van Arman (19) konnten zeigen, daß beim Folsäure-ab-
säure, des Vitamins C, f3-Carotins und Vitamins E deutlich erniedrigt. Bei der Aufnahme bestanden eine
hiingigen Streptococcus faecalis durch Zusatz von Triamtercn eine totale Wachstumshemmung erzielt wird. Wilmaris und Hamfelt (27) zeigten, daß die Dihydrofolatreduktase aus Taubenleber durch Triamteren gehemmt werden kann. Der Hemmeffekt war jedoch etwa tausendmal schwächer als der von Methotrexat und sprach damit für eine Affinitär cIes Triamterens zum Enzymprotein in der Dimension des physiologischen Substrates Dihydrofolsäure. Auch an der aus Rattenleber isolierten Dihydrofolatreduktase konnte eine kompetitive Hemmung durch Triamteren in vitro beobachtet wer-
Makrozytose und eine Erhöhung des mittleren korpus-
den (IS).
B1.2-Spiegel liegen im allgemeinen im Normbereich oder sind erhöht. Bei dem von uns beobachteten Patienten, bei dem ein
langjähriger Alkoholabusus mit ausgesprochener Mangelernährung vorlag, waren die Serumspiegel der Fol-
Tetrahydrofoisäure
(Serin-' Glycin)
DihydrofolaO reduktase
5,1 0-Methylentetrahydrofolsäure
Dihydrofolsäure
Abb. 3. Beziehungen zwischen der De-novo-
Synthese von Thymin-Nucleotiden und dem Folsäurestoffwcchsel. Die beiden Desoxyuridinmoriophosphat
Thymidylatsynthetase
Thvmidin-
Thymidin-
rno'nophosphat
triphosphat
DNA
Querstriche
markieren die Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase durch die spezifischen FolsäureantagoniSten.
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Wilms u. a.: Megaloblastäre Anamie durch Triamteren
Nr. 22, 1Juni1979, 104. Jg.
Tab. 1. Medikamente, deren Foisdure-Antagonismus nachgewiesen ist (Übersichten: 9, 27, 31, 32) Medikamente
klinische Anwendung
Literatur
Frauen während der Gravidität, mit Triamteren nur unter besonders sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes behandelt werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollte das Medikament sofort abgesetzt und Folinsäure
(Leucovorin) verabreicht werden. Ein entsprechender Hinweis wurde auf unsere Empfehlung von der Herstellerfirma in die Präparate-Information eingefügt. Literatur (1) Calvert, R. J., E. Hurworth, A. L. Macbean: Megaloblasric anemia from methophenobarbital. Blood 13 (1958), 894.
(2) Corcino, J., S. Waxman, V. Herbert: Mechanism of triamtereneinduced niegaloblastosis. Ann. intern. Med. (1970), 419.
(3) Girdwood, R. H., J. A. R. Lenman: Megaloblastic anaemia occurring during primidone therapy. Brit. med. J. 1956/1, 146.
1959)2, 475.
(4) Herbert, V., R. Zalusky, C. S. Davidson: Correlation of folate deficiency with alcoholism and associated macrocytosis, anemia, and liver disease. Ann. intern. Mcd. 58
(19) Rosenthale, M. E., C. G. van Arman: A pteridine diuretic, WY-3654. J. Pharmacol. exp. Ther. 142 (1963),
(1963), 977.
(5) Hobson, Q. J. G., J. G. Selwyn, D. L. Mollin: Megaloblastic anaemiA due to barbiturates. Lancet 1956/Il, 1079.
spezifischer Folsäure-Antagonismus
Methotrexat Triamteren Pyrimethamin Pentamidin Trimethoprim
Zytostatikum, Immunsuppressivum Diuretikum Toxoplasmose, Malaria Pneumocystis carinii antibakterielle Chemotherapie
7,27 2, 12, 15, 16, 19 25, 27 24
20
noch ungeklärter Mechanismus der Interferenz mit Folsàure Nitrofurantoin antibakterielle Chemotherapie Diphenyihydantoin, Antiepileptika Primidon Amobarbital, 1, 3, 5, 9, 17 Pentobarbital, Methophenobarbital p-Aminosalicylsäure, Tuberkulostatika 11,14 Isonizid, Cycloserin Phenylbutazon Antjrheumatjkutn 18
Die Synopsis der biochemischen Befunde, der in der Literatur mitgeteilten kasuistischen Berichte und der eigenen Beobachtung zeigt, daß Triamteren bei einem schweren Folsäuremangelzustand eine Knochenmarkinsuffizienz durch Entwicklung einer megaloblastären Anämie induzieren kann. Trotz seiner im Vergleich mit Methotrexat nur geringen Affinität zum Enzymprotein
der Dihydrofolatreduktase kann Triamteren, wie die übrigen in Tabelle 1 aufgeführten schwächeren Folatantagonisten, bei bereits erniedrigtem Pool der reduzierten Folate zu einer Blockierung der Thymidin-denovo-Synthese führen. Daher sollten Patienten mit grenzwertigen Folsäurespeichern, wie Alkoholiker und
(16) Renoux, M., J-F. Bernard, M. Amar, P. Boivin: Pancytopénie aiguë et mégaloblastose médullaire clsez un cirrhotique traité par le rriamtérène. Nouv. Fresse méd. S (1976), 641. (17) Reynolds, E. H., G, Milner, D. M. Matthews, I. Chanarin: Anticonvulsant therapy, megaloblastic haemopoiesis, and folie acid metabolism. Quart. J. Med. 35 (1966), 521. (18) Robson, H. N., J. R. Lawrenct: Megaloblastic anaemia induced by phenylbutazone. Brit. med. J.
(6) Holtmeier, H. J.: Nebenwirkungen eines Diuretikums (Triamteren). lEí: Fellinger, K. (Hrsg.): Therapie mir Triamteren (Thieme: Stuttgart 1967). (7) Jaenicke, L., C. Kutzbach: FolSäure und Folat-Enzyme. In: Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. XXI (1963), 184. (8) Jandl, J. H., G. J. Gabuzda: Potentiation of pteroylglutamic acid by ascorbic acid in anemia of scurvy. Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 84
111.
(20) Sive, J., R. Green, J. Metz: Effect of trimethoptim on folatedependent DNA synthesis in human bone marrow. J. clin. Path. 25 (1972), 194.
(21) Sullivan, L. W., V. Herbert: Suppression of hematopoiesia by ethanol. J. clïn. Invest. 43 (1964), 2048.
(22) Vilter, R. W., J. J. Will, T. Wright, D. Rullman: Interrelation. ships of vitamin B,,, folie acid and ascorbic acid in the megaloblastic anemiss. Amer. J. clin. Nutr. 12 (1963), 130.
(23) WaIler, H. D., H. C. Benöhr: Störungen der 1-liimatopoese bei Alkoholismus. KIln. Wschr. 56
(1953), 452.
(1978), 259.
(9) Kierboe, E., C. Mur,k Plum: Megaloblastic anaemia developing during treatment of epilepsy. Acta med. scand., Suppl. 445 (1966), 349. (10) Klein, H.: Triamteren. Klinische Pharmakologie, Jndikationsbereiche und Nebenwirkungen eines Diurerikums. Therapiewoche 25 (1975), 5135. (11) K!ipstein, F. A., F. G. Berlinger, L. J. Reed: Folate deficiency associated with drug therapy for tuberculosis. Blood 29 (1967), 697. (12) Lieberman, F. L., J. R. Bateman: Megaloblastic anemia possibly induced by triamterene in patients with alcoholic cirrhosis. Ann. intern. Med.
(24) Waxman, S., J. Corcino, V. Herbert: Drugs, toxins and dietary amino acids affecting vitamin B,, or folie acid absorption or utilization. Amer. J. Med. 48
68 (1968), 168.
Medikamentös bedingte Störungen der Blutzellreifung durch Hemmung der Enzyme des Folsäurestoffwechsels. Verh. dtsch. Ges. inn. Med. 70
(13) Maas, A. R., V. D. Wiebelhaus: Die biologischen und diuretischen Eigenschaften von Triamreren. In: Fellinger, K. (Hrsg.): Therapie mit Trianiteren (Thieme: Stuttgart 1967). (14) Markannen, T. A., V. Levante, D. Sahinen, E. Salmela: Folate deficiency during antituberculous (PAS-INH) medication. Experientia
(1970), S99.
(25) Waxman, S., V. Herbert; Mechanism of pyrimethamine-induced megaloblastosis in human bone marrow. New EngI. J. Med. 280 (1969), 1316.
(26) Wiebelhaus, V. D., J. Weinstock, F. T. Brennan, G. Sosnowski, T. J. Larsen: A potent, non steroidal orally active antagonist of aldosrerone. Fed. Proc. 20 (1961), 409. (27) Wilmans, W., A. 1-Isnifelt:
(1964), 586.
der Folatreduktase durch Triamteren und Triamterenderivate. Dissertation,
(28) Wilms, K.: Die megaloblastären Anämien. In: Queißer, W. (Hrsg.): Das menschliche Knochenmark (Thieme: Stuttgart 1978). (29) Wilms, K., H. D. WaIler; Megaloblasräre Anämien. In: Hornbostel, H., W. Kaufmann, W. Siegenthaler (Hrsg.): Innere Medizin in Praxis und Klinik, Bd. Ill (Thieme: Stuttgart 1973 und
Freie Universität Berlin 1968.
1977).
(Basel) 22 (1966), 692. (15) Mikola)ewski, V.: Beeinflussung
Prof. Dr. K. Wilms, Dr. K. H. Wiedmann, Dr. W. L. Castrillón-Oberndorfer Medizinische Universitätsklinik 7400 Tübingen, Otfried-Müller-Stra1e
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1968 wurde erstmals von Lieberman und Bateman (12) über zwei Patienten mit schweren megaloblastären Anämien bei alkoholischer Leberzirrhose berichtet, die auf eine diuretische Therapie mit Triarnteren zurückgeführt wurden. Corcino und Mitarbeiter (2) fährten bei einem Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose, bei dem sich während einer Triamteren-Therapie eine megaloblastäre Anämie entwickelte, biochemische Untersuchungen an den Kriochenmarkzellen durch, die so zu interpretieren waren, daß Triamteren auch im menschlichen Knochenmark die Dihydrofolatreduktase hemmt. Renoux und Mitarbeiter (16) beobachteten eine Patientin mit alkoholischer Leberzirrhose, bei der es während einer Triamteren-Behandlung zu einer megaloblastären Anämie gekommen war, die sich nach Absetzen des Triamterens und Gabe von Folsäure normalisierte. Bei einer späteren, erneuten Triamteren-Behandlung trat wieder eine schwere Panzytopenie mit megaloblastärer Transformation des Knochenmarks auf. Die Patientin starb an einer gastrointestinalen Blutung.
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Schwere megaloblastäre Anämie durch Triamteren bei einem Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose K. Wilms, K. H. Wiedmann und W. L. Castrillón-Oberndorfer Medizinische Universitätsklinik Tübingen, Abteilung Innere Medizin II (Prof. Dr. FI. D. Wailer) und I (Prof. Dr. W. Dölle)
Bei einem Patienten mit dekompensierter alkoholischer Leberzirrhose und Mangelernährung entwickelten sich während einer Therapie mit Triamteren Schleimhautulzerationen und eine schwere Knochenmarkinsuffizienz mit ausgeprägter megaloblastärer Transformation. Nach Absetzen des Triamteren enthaltenden Kombinationspräparates und Gabe von Folinsäure (Leucovorin) besserten sich die hämatologischen Parameter, der Patient starb jedoch unter den Zeichen einer zunehmenden hepatozellulären Insuffizienz an einer gastrointestinalen Blutung. Der Serumfolsäurespiegel des Patienten war infolge der chronischen Mangelernährung stark erniedrigt, der Vitamin-B12-Spiegel lag im Normbereich. Die Beobachtung weist darauf hin, daß bei erniedrigtem Pool der Folsäure-Coenzyme Triamteren aufgrund seines Folat-Antagonismus eine megaloblastäre Anämie verursachen kann. Daher sollte Triamteren bei Patienten mit grenzwertigen Folsäurespeichern, bei chronischem Alkoholismus und während der Gravidität, nur unter besonders sorgfältiger Kontrolle des Blutbildes angewandt werden.
Severe megaloblastic anaemia by triamterene in a patient with alcoholic liver cirrhosis
Mucosal ulceration and severe bone-marrow insufficiency with marked megaloblastic transformation occurred during treatment with triamterene in a patient with decompensated alcoholic liver cirrhosis and malnutrition. When the triamterene-containing preparation was stopped and folinic acid administered the haematological picture improved, but the patient died, with signs of heparocellular insufficiency, of gastro-intestinal bleeding. The serum folic-acid level was markedly reduced due to the chronic malnutrition, while the vitamin B12 level was within normal limits. This observation indicates that when the pool of (olic-acid coenzymes is reduced, triamterene can cause megaloblastic anaemia due to its folicacid antagonism. Triamterene should, therefore, be given to patients with borderline folicacid reservoirs, chronic alcoholism or during pregnancy, only under careful serial control of the blood picture.
Triamteren (2, 4, 7-Triamino-6-phenylpteridinY ist als Diuretikum dadurch für die Klinik von Interesse, daß die renale Natrium- und Chiorid-Elimination bei gleich-
zeitiger Einsparung von Kaliumionen gesteigert wird. Über die pharmakologischen Eigenschaften dieser Sub-
"Jatropur; in Kombination mit Hydrochiorothiazid Dityde H
In der Kombination mit einem Thiazid-Diuretikum
0012-0472/79
stanz wurde erstmals (1961 berichtet (26). Triamteren besitzt eine vergleichsweise schwache diuretische Wirkung.
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Wilms u. a.
Nr. 22, 1. Juni 1979, 104. Jg.
addiert sich der diuretische Effekt der kombinierten Sub-
stanzen bei erhaltener Kaliumeinsparung (10, 13). Die pharmakologisch sinnvolle Kombination hat sich auch in der klinischen Praxis, zum Beispiel bei der Behandlung hydropischer Patienten mit Leberzirrhose, bewährt.
Megaloblastäre Anämie durch Triamteren
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Aufnahmebefunde: Gewicht 78,5 kg, Größe 178 cm. Ausgeprägter Ikterus. Multiple Gefäßspinnen und deutliche Palmarerytheme. Mundschleimhaut ohne Ulzerationen. Aszites (Bauchumfang 106 cm), Leber sehr derb, mit einer Gesamtbreite von 15 cm vergrößert. Erythrozyten 3,4 X 101/l, Hämoglobin 130 g/l, entsprechend einem HbF (MCH) von 38,6 pg. Mittleres Erythrozytenvolumen mit
Triamteren
HaNN.... N N
O T
N
COOH I
C NHCH H2C H2COOH
CH2NH
OH
Folsäure H2N O
COOl-I
II
CNHCH--CH2CH2COOH NH2
Methotrexat
Abb. 1. Strukturformeln von Triamteren, Folsäure und dem spezifischen Folat-Antagonisten Methotrexat.
Da Triamteren als Pteridinverbindung eine strukturelle Ähnlichkeit mit der Folsäure aufweist (Abbildung 1), wurde die Möglichkeit eines Folat-Antagonismus aus-
führlich untersucht (2, 7, 15, 19, 27). Dabei konnte gezeigt werden, daß Triamteren in vitro das Enzym Dihydrofolatreduktase hemmt. Wenn auch die Hemmwirkung um mehrere Zehnerpotenzen schwächer als bei dem spezifischen Folsäureantagonisten Methotrexat ist, muß doch mit der Möglichkeit gerechnet werden, daß bei ausgeprägten Folsäuremangelzuständen oder gestörter Metabolisierung der Substanz klinisch bedeutsame Störungen des Folsäurestoffwechsels auftreten können. In Sammeistatistiken über Nebenwirkungen von Triamteren finden sich keine Hinweise auf hämatotoxische Effekte (6, 10). Seit 1968 erschienen jedoch vereinzelte
kasuistische Berichte, nach denen zum Teil schwere megaloblastäre Veränderungen auf Triamteren zurückgeführt wurden (2, 12, 16). Dabei ist bemerkenswert,
daß es sich in alíen Fällen um Patienten mit alkoholbedingter Leberzirrhose und Mangelernährung handelte. Im folgenden berichten wir über einen Patienten mit Leberzirrhose bei chronischem Alkoholismus und Mangelernährung, bei dem eine ausgeprägte Panzytopenie
und schwere megaloblastäre Anämie während der Therapie mit Triamteren auftraten.
Kasuistik Der S2jährige Patient B. B. wurde am 18. 3. 1977 mit der Einweisungsdiagnose dekompensierte Leberzirrhose< in der Medizinischen Universitätsklinik Tübingen aufgenommen. Seit 1960, nach einer Unterschenkelamputation wegen eines Betriebsunfalles, bestand ein erheblicher chronischer Alkoholabusus (konzentrierte Alkoholika). Drei Monate vor der Aufnahme war den Angehörigen erstmals ein leichter Ikterus aufgefallen. Der Patient selbst klagte in den letzten Wochen vor der Aufnahme über eine Zunahme des Bauchumfanges. Außer alkoholischen Getränken hatte er in dieser Zeit kaum noch andere Nahrung zu sich genommen.
151 imol/l. Von den Serumenzymen waren GOT, LAP, alkalische Phosphatase und y-GT leicht erhüht. Der Quick-Wert war mit 52°/o erniedrigt. In der Serumelektrophorese fand sich bei einem Gesamteiweiß von 68 g/l eine Erhöhung der ?-Globulinfraktion auf 40,3°/o. Die quantitative Bestimmung der Immunglobuline ergab eine Erhöhung aller Immunglobulinklassen. Serumeisen 18,6 tmol/l. Das HBs-Antigen war negativ, ebenso HBs-Antikörper. Gegen Hepatitis A fand sich ein positiver Antikörpertiter von 1 : 80, der als alter Durchseuchungstiter gedeutet wurde. Verlauf: Zur Ausschwemmung des Aszites erhielt der Patient vom 18. 3., dem Aufnahmetag an täglich 150 mg Triamteren und 75 mg Hydrochiorothiazid (3 Tabletten Dytide® H). An weiteren Medika-
menten wurde Lactulose und wegen eines beginnenden Entzugsdelirs Clomethiazol gegeben. Am fünften Tag nach der Aufnahme traten Temperaturen bis 39,8 °C auf, die durch eine beidseitige basale Pneumonie zu erklären waren. Es wurde eine entsprechende antibiotische Behandlung mit 6 g Ampicillin pro Tag eingeleitet. Am 23. 3. fielen einige Ulzerationen an der Mundschleimhaut auf. Die Blurbildkontrolle am 24. 3. zeigte eine Leukozytopenie (2,4 X 10°/I), die Granulozytenzahl war auf 480/.t1 abgefallen. Die Thrombozytenzahl war mit 222 X 10°/I normal. Unter der Fragestellung einer toxisch bedingten Knochenmarkschädigung wurde eine Knochenmarkpunktion durchgeführt: In einem mäßig zelireichen Mark fanden sich ausgeprägte Veränderungen der Granulopoese mit Riesenformen und toxischer Vakuolisierung im Kern und Plasma. Die Erythropoese war vermindert und zeigte schwere megaloblastäre Veränderungen (Abbildung 2): Neben ausgeprägten Kernreifungsstörungen fanden sich mehrkernige Megaloblasten, bizarre Kernkonfigurationen und Kernabsprengungen. Nach Kenntnis des Knochenmarkbefundes wurde das Triamteren enthaltende Kombinationspräparat abgesetzt und eine Behandlung mit S-Formyltetrahydrofolsäure (Folinsäure, Leucovorin) eingeleitet. Bis zum 27. 3. war es zu einem weiteren kontinuierlichen Abfall der Leukozyten bis auf 8004s1 gekommen. 1m Differentialbiutbild fanden sich nur vereinzelt toxisch veränderte, zum Teil übersegmentierte Granulozyten. Retikulozyten waren nicht mehr nachweisbar. Weiterhin zeigte sich auch eine progrediente Thrombozytopenie bis auf 24 X 10°/I.
Verbunden mit einer rapiden Verschlechterung der Leberzeilfunktion, die sich in einem Anstieg des Bilirubinwertes auf 556 tmol/l, einem Abfall der cholinesterase auf 1137 U/I sowie einem Abfall des Quick-Wertes auf 50/e zeigte, kam es zu einer hämorrhagischen Diathese mit generalisierter Purpura. Aus den Schleimhautläsionen der Mundhöhle hatte sich eine schwere Mucositis mir kaum stillbaren Sickerblutungen entwickelt. Eine entsprechende Therapie wurde mit Thrombozytenkonzentraten, Prothrombinkomplex und Frischblutkonserven eingeleitet. Wegen septischer Temperaturen wurde die antibiotische Therapie auf carbenicillin und Tobramycin umgesetzt.
Bei der Kontrollpunktion des Knochenmarkes am 1. 4., sieben Tage nach Absetzen des Triamteren, war das Mark sehr zellarm mit nur geringer Regeneration der Granulo- und Erythropoese, die megaloblastären Veränderungen waren jedoch nur diskret nachweisbar. Die Leukozytenzahlen waren zu diesem Zeitpunkt wieder auf 1,8 X 10°/I angestiegen; im Differentialbiutbild fanden sich 18°/o
Stabkernige, davon 6% Riesen-Stabkernige, und 36% segmentkernige Granulozyten. Vereinzelt ließen sich auch wieder Retikulozyten im peripheren Blut nachweisen. Die Schleimhautulzerationen der Mundhöhle zeigten eine deutliche Besserung. Trotz dieser Besserung der hämatologischen Parameter konnte der weitere Verlauf nicht mehr beeinflußt werden: Zu der zunehmenden Abbildung 2 siehe Tafel Seite 798
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107 fI erhöht. Retikulozyten 27 X 10/l. Leukozyten 11,8 X 10/l. Das Djfferentialblutbild war mit Ausnahme einer Makro- und Anisozyrose unauffällig. Thrombozyten 290 X 10/l. Bilirubin
Deutsche Medizinische Wochenschrift
WiIms u. a.: Megalobbsráre Anämie durch Triamreren
hepatozellulären Insuffizienz kam ein Nierenversagen mit Anstieg des Krearininwertes auf 398 cmol/l hinzu. Die Bewußtseinslage des Patienten verschlechterte sich. Am 2. 4. war die Intubation erforderlich. Am 3. 4. starb der Patient nach einem akuten Blutdruckabfall. Befunde der Obdukiion (Pathologisches Institut der Universitit Tübingen, Direktor: Prof. Dr. A. Bohle): fortgeschrittene septale Leberzirrhose mit schwerer diffuser Leberepithelverfettung. Zeichen der porralen Dekompensation mit Aszites, ösophagusvarizen und chronisch gestauter Muz. Akute gastrointestinale Blutung aus zwei präpylorischen Ulcera ventriculi, multiplen Magenschleimhauterosionen und Ösophagusvarizen. Zeichen der generalisierten hämorrhagischen Diathese. Akutes Nierenvetsagen. Ergebnisse der Vitaminuntersuchun gen im Serum (Normalwerte in Klammern): Folsäure 1,0 ng/ml = 2,27 nmol/l (4-.20 ng/ml = 9-45 nmol/l).
kulären Hämoglobingehaltes. Während der diuretischen Therapie mit Triamteren kam es trotz Alkoholkarenz zu Schleimhautulzerationen, einer schweren Granulozytopenie, progredienter Thrombozytopenie und Verschwinden der Retikulozyten im peripheren Blut. Als morphologisches Substrat für die akut aufgetretene Knochenmarkinsuffizienz fand sich eine ausgeprägte megaloblastäre Transformation im Knochenmark. Diese morphologischen Veränderungen sprechen für eine Störung der DNS-Synthese in den proliferierenden Zellen (2, 24, 28, 29). Neben einem Mangel an Vitamin B12 oder Folsäure können Medikamente durch Inter-
ferenz mit der Resorption der Vitamine, Blockierung ihrer Wirkung als Coenzyme im Stoffwechsel oder durch
Vitamin B, 460 pg/mI = 339 pmo!!! (200-900 pg/mI 150-670 pmol!l). Vitamin C 0,44 mg/dl (0,99 ± 0,27 mg/dl). 3-Carotin 34 g/dI (127 ± 32 pg/dl).
einen direkten Eingriff in die Nucleotidsynthese eine
Vitamin E 0,19 mg/dl (0,89 ± 0,13 mg/dl).
zytostatischen Therapie maligner Erkrankungen wird
megaloblastäre Anämie induzieren (24, 25, 27, 28). Allgemein bekannt ist das Auftreten megaloblastärer Veränderungen bei einer Therapie mit Methotrexat. Bei der
dieser Hemmeffekt auf die DNS-Synthese therapeutisch ausgenützt. Abbildung 3 zeigt, wie Methotrexat durch
Diskussion
die Blockierung der Dihydrofolatreduktase zu einer
Makrozytäre Anämien, Granulozyto- und Thrombozy- Hemmung der De-novo-Synthese des DNS-Bausteines topenien sind bei chronischem Alkoholismus nicht unge- Thymidintriphosphat führt. Die ausgeprägte Hemmwirwöhnlich. Im Knochenmark können Ringsideroblasten kung von Methotrexat ist dadurch zu erklären, daß seine sowie eine megaloblastäre Transformation der Erythro- Affinität zum Enzyinprotein etwa tausendmal so groß poese und entsprechende Veränderungen der Granulo- ist wie die des physiologischen Substrats Dihydrofolzyto- und Thrombozytopoese beobachtet werden (4, 21, säure. Die Wirkung kann nicht durch Folsäure- sondern 23, 28). Pathogenetisch kommen vor allem Störungen nur durch reduzierte Folsäure-Coenzyme (Folinsäure, des Folsäurestoffwechsels in Betracht. Eine Erniedrigung Leucovorin) aufgehoben werden. der Folsäurespiegel im Serum und in den Erythrozyten der strukturellen Verwandtschaft mit der Folsäure und wird bei chronischem Alkoholismus häufig gefunden (4, Aufgrund den spezifischen Folsäureantagonisren wie Methotrexat wurde für 21, 24). Durch eine begleitende C-Avitaminose kann der Triamteren die Frage eines Folsäureantagonismus untersucht. RosenFolsäuremangel verstärkt werden (8, 22). Die Vitamin- thale und van Arman (19) konnten zeigen, daß beim Folsäure-ab-
säure, des Vitamins C, f3-Carotins und Vitamins E deutlich erniedrigt. Bei der Aufnahme bestanden eine
hiingigen Streptococcus faecalis durch Zusatz von Triamtercn eine totale Wachstumshemmung erzielt wird. Wilmaris und Hamfelt (27) zeigten, daß die Dihydrofolatreduktase aus Taubenleber durch Triamteren gehemmt werden kann. Der Hemmeffekt war jedoch etwa tausendmal schwächer als der von Methotrexat und sprach damit für eine Affinitär cIes Triamterens zum Enzymprotein in der Dimension des physiologischen Substrates Dihydrofolsäure. Auch an der aus Rattenleber isolierten Dihydrofolatreduktase konnte eine kompetitive Hemmung durch Triamteren in vitro beobachtet wer-
Makrozytose und eine Erhöhung des mittleren korpus-
den (IS).
B1.2-Spiegel liegen im allgemeinen im Normbereich oder sind erhöht. Bei dem von uns beobachteten Patienten, bei dem ein
langjähriger Alkoholabusus mit ausgesprochener Mangelernährung vorlag, waren die Serumspiegel der Fol-
Tetrahydrofoisäure
(Serin-' Glycin)
DihydrofolaO reduktase
5,1 0-Methylentetrahydrofolsäure
Dihydrofolsäure
Abb. 3. Beziehungen zwischen der De-novo-
Synthese von Thymin-Nucleotiden und dem Folsäurestoffwcchsel. Die beiden Desoxyuridinmoriophosphat
Thymidylatsynthetase
Thvmidin-
Thymidin-
rno'nophosphat
triphosphat
DNA
Querstriche
markieren die Hemmung des Enzyms Dihydrofolatreduktase durch die spezifischen FolsäureantagoniSten.
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Wilms u. a.: Megaloblastäre Anamie durch Triamteren
Nr. 22, 1Juni1979, 104. Jg.
Tab. 1. Medikamente, deren Foisdure-Antagonismus nachgewiesen ist (Übersichten: 9, 27, 31, 32) Medikamente
klinische Anwendung
Literatur
Frauen während der Gravidität, mit Triamteren nur unter besonders sorgfältiger Beobachtung des Blutbildes behandelt werden. Beim Auftreten von Nebenwirkungen sollte das Medikament sofort abgesetzt und Folinsäure
(Leucovorin) verabreicht werden. Ein entsprechender Hinweis wurde auf unsere Empfehlung von der Herstellerfirma in die Präparate-Information eingefügt. Literatur (1) Calvert, R. J., E. Hurworth, A. L. Macbean: Megaloblasric anemia from methophenobarbital. Blood 13 (1958), 894.
(2) Corcino, J., S. Waxman, V. Herbert: Mechanism of triamtereneinduced niegaloblastosis. Ann. intern. Med. (1970), 419.
(3) Girdwood, R. H., J. A. R. Lenman: Megaloblastic anaemia occurring during primidone therapy. Brit. med. J. 1956/1, 146.
1959)2, 475.
(4) Herbert, V., R. Zalusky, C. S. Davidson: Correlation of folate deficiency with alcoholism and associated macrocytosis, anemia, and liver disease. Ann. intern. Mcd. 58
(19) Rosenthale, M. E., C. G. van Arman: A pteridine diuretic, WY-3654. J. Pharmacol. exp. Ther. 142 (1963),
(1963), 977.
(5) Hobson, Q. J. G., J. G. Selwyn, D. L. Mollin: Megaloblastic anaemiA due to barbiturates. Lancet 1956/Il, 1079.
spezifischer Folsäure-Antagonismus
Methotrexat Triamteren Pyrimethamin Pentamidin Trimethoprim
Zytostatikum, Immunsuppressivum Diuretikum Toxoplasmose, Malaria Pneumocystis carinii antibakterielle Chemotherapie
7,27 2, 12, 15, 16, 19 25, 27 24
20
noch ungeklärter Mechanismus der Interferenz mit Folsàure Nitrofurantoin antibakterielle Chemotherapie Diphenyihydantoin, Antiepileptika Primidon Amobarbital, 1, 3, 5, 9, 17 Pentobarbital, Methophenobarbital p-Aminosalicylsäure, Tuberkulostatika 11,14 Isonizid, Cycloserin Phenylbutazon Antjrheumatjkutn 18
Die Synopsis der biochemischen Befunde, der in der Literatur mitgeteilten kasuistischen Berichte und der eigenen Beobachtung zeigt, daß Triamteren bei einem schweren Folsäuremangelzustand eine Knochenmarkinsuffizienz durch Entwicklung einer megaloblastären Anämie induzieren kann. Trotz seiner im Vergleich mit Methotrexat nur geringen Affinität zum Enzymprotein
der Dihydrofolatreduktase kann Triamteren, wie die übrigen in Tabelle 1 aufgeführten schwächeren Folatantagonisten, bei bereits erniedrigtem Pool der reduzierten Folate zu einer Blockierung der Thymidin-denovo-Synthese führen. Daher sollten Patienten mit grenzwertigen Folsäurespeichern, wie Alkoholiker und
(16) Renoux, M., J-F. Bernard, M. Amar, P. Boivin: Pancytopénie aiguë et mégaloblastose médullaire clsez un cirrhotique traité par le rriamtérène. Nouv. Fresse méd. S (1976), 641. (17) Reynolds, E. H., G, Milner, D. M. Matthews, I. Chanarin: Anticonvulsant therapy, megaloblastic haemopoiesis, and folie acid metabolism. Quart. J. Med. 35 (1966), 521. (18) Robson, H. N., J. R. Lawrenct: Megaloblastic anaemia induced by phenylbutazone. Brit. med. J.
(6) Holtmeier, H. J.: Nebenwirkungen eines Diuretikums (Triamteren). lEí: Fellinger, K. (Hrsg.): Therapie mir Triamteren (Thieme: Stuttgart 1967). (7) Jaenicke, L., C. Kutzbach: FolSäure und Folat-Enzyme. In: Fortschritte der Chemie organischer Naturstoffe, Bd. XXI (1963), 184. (8) Jandl, J. H., G. J. Gabuzda: Potentiation of pteroylglutamic acid by ascorbic acid in anemia of scurvy. Proc. Soc. exp. Biol. (N. Y.) 84
111.
(20) Sive, J., R. Green, J. Metz: Effect of trimethoptim on folatedependent DNA synthesis in human bone marrow. J. clin. Path. 25 (1972), 194.
(21) Sullivan, L. W., V. Herbert: Suppression of hematopoiesia by ethanol. J. clïn. Invest. 43 (1964), 2048.
(22) Vilter, R. W., J. J. Will, T. Wright, D. Rullman: Interrelation. ships of vitamin B,,, folie acid and ascorbic acid in the megaloblastic anemiss. Amer. J. clin. Nutr. 12 (1963), 130.
(23) WaIler, H. D., H. C. Benöhr: Störungen der 1-liimatopoese bei Alkoholismus. KIln. Wschr. 56
(1953), 452.
(1978), 259.
(9) Kierboe, E., C. Mur,k Plum: Megaloblastic anaemia developing during treatment of epilepsy. Acta med. scand., Suppl. 445 (1966), 349. (10) Klein, H.: Triamteren. Klinische Pharmakologie, Jndikationsbereiche und Nebenwirkungen eines Diurerikums. Therapiewoche 25 (1975), 5135. (11) K!ipstein, F. A., F. G. Berlinger, L. J. Reed: Folate deficiency associated with drug therapy for tuberculosis. Blood 29 (1967), 697. (12) Lieberman, F. L., J. R. Bateman: Megaloblastic anemia possibly induced by triamterene in patients with alcoholic cirrhosis. Ann. intern. Med.
(24) Waxman, S., J. Corcino, V. Herbert: Drugs, toxins and dietary amino acids affecting vitamin B,, or folie acid absorption or utilization. Amer. J. Med. 48
68 (1968), 168.
Medikamentös bedingte Störungen der Blutzellreifung durch Hemmung der Enzyme des Folsäurestoffwechsels. Verh. dtsch. Ges. inn. Med. 70
(13) Maas, A. R., V. D. Wiebelhaus: Die biologischen und diuretischen Eigenschaften von Triamreren. In: Fellinger, K. (Hrsg.): Therapie mit Trianiteren (Thieme: Stuttgart 1967). (14) Markannen, T. A., V. Levante, D. Sahinen, E. Salmela: Folate deficiency during antituberculous (PAS-INH) medication. Experientia
(1970), S99.
(25) Waxman, S., V. Herbert; Mechanism of pyrimethamine-induced megaloblastosis in human bone marrow. New EngI. J. Med. 280 (1969), 1316.
(26) Wiebelhaus, V. D., J. Weinstock, F. T. Brennan, G. Sosnowski, T. J. Larsen: A potent, non steroidal orally active antagonist of aldosrerone. Fed. Proc. 20 (1961), 409. (27) Wilmans, W., A. 1-Isnifelt:
(1964), 586.
der Folatreduktase durch Triamteren und Triamterenderivate. Dissertation,
(28) Wilms, K.: Die megaloblastären Anämien. In: Queißer, W. (Hrsg.): Das menschliche Knochenmark (Thieme: Stuttgart 1978). (29) Wilms, K., H. D. WaIler; Megaloblasräre Anämien. In: Hornbostel, H., W. Kaufmann, W. Siegenthaler (Hrsg.): Innere Medizin in Praxis und Klinik, Bd. Ill (Thieme: Stuttgart 1973 und
Freie Universität Berlin 1968.
1977).
(Basel) 22 (1966), 692. (15) Mikola)ewski, V.: Beeinflussung
Prof. Dr. K. Wilms, Dr. K. H. Wiedmann, Dr. W. L. Castrillón-Oberndorfer Medizinische Universitätsklinik 7400 Tübingen, Otfried-Müller-Stra1e
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1968 wurde erstmals von Lieberman und Bateman (12) über zwei Patienten mit schweren megaloblastären Anämien bei alkoholischer Leberzirrhose berichtet, die auf eine diuretische Therapie mit Triarnteren zurückgeführt wurden. Corcino und Mitarbeiter (2) fährten bei einem Patienten mit alkoholischer Leberzirrhose, bei dem sich während einer Triamteren-Therapie eine megaloblastäre Anämie entwickelte, biochemische Untersuchungen an den Kriochenmarkzellen durch, die so zu interpretieren waren, daß Triamteren auch im menschlichen Knochenmark die Dihydrofolatreduktase hemmt. Renoux und Mitarbeiter (16) beobachteten eine Patientin mit alkoholischer Leberzirrhose, bei der es während einer Triamteren-Behandlung zu einer megaloblastären Anämie gekommen war, die sich nach Absetzen des Triamterens und Gabe von Folsäure normalisierte. Bei einer späteren, erneuten Triamteren-Behandlung trat wieder eine schwere Panzytopenie mit megaloblastärer Transformation des Knochenmarks auf. Die Patientin starb an einer gastrointestinalen Blutung.
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