G Model
MEDCLI-2865; No. of Pages 2 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Carta al Editor Hipertensio´n pulmonar grave: forma de comienzo de un nuevo defecto del metabolismo del a´cido lipoico Severe pulmonary hypertension: Starting manifestation of a new deficiency of the lipoic acid metabolism Sr. Editor: La hipertensio´n pulmonar (HTP) es una enfermedad grave e ˜ os son las cardiopatı´as infrecuente1. La causa ma´s comu´n en nin conge´nitas, aunque puede asociarse a otras enfermedades, entre ellas, las metabo´licas2. Presentamos el caso de un lactante que comenzo´ con un cuadro de HTP grave, hiperglicinemia y acidosis la´ctica, que fue diagnosticado de una disfuncio´n mu´ltiple mitocondrial con mutaciones en el gen NFU1. El motivo de exponer este caso es destacar que, ante un lactante con un cuadro de HTP grave no secundaria a cardiopatı´a conge´nita, es importante la realizacio´n de un estudio metabo´lico y mitocondrial ampliado. Se trata de un varo´n de 2 meses con dificultad respiratoria, afectacio´n del estado general y rechazo de las tomas. No existı´a consanguinidad entre sus progenitores y tenı´a una hermana sana. En el momento del ingreso presentaba mal estado general, taquipnea y distre´s. La analı´tica de sangre mostraba acidosis metabo´lica e hiperlactacidemia, y la radiografı´a de to´rax, cardiomegalia sin edema pulmonar. La ecocardiografı´a evidencio´ HTP suprasiste´mica, con septo interventricular tipo III, dilatacio´n e hipertrofia del ventrı´culo derecho. La angio-TAC descarto´ la presencia de un feno´meno tromboembo´lico pulmonar. Se inicio´ tratamiento con milrinona, sildenafilo y bosenta´n. La evolucio´n fue to´rpida, con shock se´ptico y fallo multiorga´nico que preciso´ apoyo vasoactivo y ventilacio´n meca´nica convencional y de alta frecuencia oscilatoria, asocia´ndose o´xido nı´trico inhalado. Desarrollo´ insuficiencia renal aguda, requiriendo te´cnicas de reemplazo renal continuo. Permitio´ extubacio´n el dı´a 25 del ingreso, observa´ndose en ese momento coreoatetosis, chupeteo, fasciculaciones linguales, hipotonı´a y alteracio´n del patro´n respiratorio, que motivaron su reintubacio´n. El EEG mostro´ actividad de base enlentecida con focalidad lenta temporal izquierda. La RM cerebral presento´ atrofia bifrontal con alteracio´n de la sustancia blanca y retraso en la mielinizacio´n. El estudio metabo´lico preliminar revelo´ aumento de glicina (Gly) en sangre, por lo que ante la sospecha de hiperglicinemia no ceto´sica (HNK) se inicio´ benzoato so´dico, dextrometorfano, Lcarnitina y vitamina B6. El estudio metabo´lico completo mostro´ un aumento de Gly en plasma, orina y lı´quido cefalorraquı´deo, y una relacio´n Gly en LCR/plasma patolo´gica. Presento´ aumento de a´cido la´ctico, 2-cetogluta´rico, 2-cetoadı´pico, 2-hidroxiadı´pico y tigliglicina en orina. La biopsia muscular mostro´ un aumento de lı´pidos en fibras musculares, en probable relacio´n con enfermedad mitocondrial. El
ana´lisis del gen NFU1 por secuenciacio´n cADN y gADN revelo´ homocigosis de la variante ale´lica c.622G>T en el exo´n 7 del gen, que da lugar al cambio de una Gly en posicio´n 208 por cisteı´na (p.Gly208Cys). Ambos padres esta´n asintoma´ticos y son heterocigotos, y la hermana no presenta la mutacio´n. El paciente fallecio´ a los 40 dı´as de ingreso por hipoxemia refractaria. El acu´mulo de Gly es caracterı´stico de la HNK, causado por la deficiencia de alguno de los componentes del complejo enzima´tico mitocondrial Gly sintasa. Frecuentemente aparece en el perı´odo neonatal, con deterioro neurolo´gico grave y fallecimiento precoz3. ˜ os se habı´a descrito la asociacio´n entre HNK e En los u´ltimos an HTP4–6, desconocie´ndose el defecto gene´tico subyacente. Recientemente se ha caracterizado un grupo de defectos gene´ticos de la sı´ntesis del a´cido lipoico, grupo proste´tico de varios complejos enzima´ticos implicado en la descarboxilacio´n oxidativa mitocondrial7,8. En una serie7 publicada por Navarro-Sastre et al., de 10 casos de disfuncio´n mitocondrial por mutacio´n del gen NFU1, 7 presentaron HTP al inicio. Mene´ndez Suso et al.6 muestran otros 5 casos con HTP como forma de comienzo. En nuestro paciente, las concentraciones elevadas de Gly en 3 fluidos fisiolo´gicos simulaba una HNK, pero la acidosis la´ctica y la aciduria 2-cetogluta´rica y 2-cetoadı´pica evidenciaban un defecto gene´tico en la sı´ntesis de a´cido lipoico, que fue confirmado mediante la identificacio´n de la mutacio´n previamente descrita c.622G>T del gen NFU17. El diagno´stico de sospecha se establece ante valores elevados de Gly en plasma, LCR y orina con aciduria orga´nica y acidosis la´ctica. Los valores de Gly y la relacio´n LCR/ ˜ os que plasma pueden estar menos elevados que en los nin comienzan en el perı´odo neonatal con HNK5. La asociacio´n entre HTP y HNK se describio´ por primera vez en 19929. No parece4 que la Gly provoque un aumento del tono vascular pulmonar que derive en HTP. Hasta la fecha, la HTP no se ha descrito asociada a otros defectos gene´ticos del metabolismo del a´cido lipoico. No hay tratamiento especı´fico. El benzoato so´dico y los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato10 no se han demostrado efectivos. Concluimos que, ante un lactante con HTP grave no secundaria a cardiopatı´a, es importante la realizacio´n de estudio metabo´lico y mitocondrial. Igualmente, ante hiperglicinemia con hiperglicinorraquia y acidosis la´ctica hay que vigilar la aparicio´n de HTP. Financiacio´n Este trabajo ha sido financiado por una ayuda del Ministerio de Economı´a y Competitividad a PRP (Instituto de Salud Carlos III) (PI12/02078). Bibliografı´a 1. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, ACCF/ AHA. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.014
Co´mo citar este artı´culo: Lacasa Maseri A, et al. Hipertensio´n pulmonar grave: forma de comienzo de un nuevo defecto del metabolismo del a´cido lipoico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.014
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collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009;119:2250–94. Armangue´ Salvador T., Rovira Amigo S., Martı´n de Vicente C, Del Toro Riera M, Arranz Amo JA, Riudor Taravilla E, et al. Hipertensio´n pulmonar y errores innatos del metabolismo. Descripcio´n de 7 casos clı´nicos. An Pediatr (Barc). 2010;72:e1. Applegarth DA, Toone JR. Glycine encephalopathy (non ketotic hyperglycinemia): Review and update. J Inherit Metab Dis. 2004;27:417–22. Catalpete S, van Marter LJ, Kozakewich H, Wessel DL, Lee PJ, Levy HL. Pulmonary hypertension associated with non ketotic hyperglycinaemia. J Inherit Metab Dis. 2000;23:137–44. Toro M, Arranz JA, Macaya A, Riudor E, Raspall M, Moreno A, et al. Progressive vacuolating glycine leukoencephalopathy with pulmonary hypertension. Ann Neurol. 2006;60:148–52. Mene´ndez Suso JJ, del Cerro Marı´n MJ, Dorao Martı´nez-Romillo P, Labrandero de Lera C, Ferna´ndez Garcı´a-Moya L, Rodrı´guez Gonza´lez JI. Nonketotic hyperglycinemia presenting as pulmonary hypertensive vascular disease and fatal pulmonary edema in response to pulmonary vasodilator therapy. J Pediatr. 2012;161:557–9. Navarro-Sastre A, Tort F, Stehling O, Uzarska MA, Arranz JA, del Toro M, et al. A fatal mitochondrial disease is associated with defective NFU1 function in the maturation of a subset of mitochondrial Fe-S proteins. Am J Hum Genet. 2011;89:656–67. Mayr JA, Zimmermann FA, Fauth C, Bergheim C, Meierhofer D, Radmayr R, et al. Lipoic acid synthetase deficiency auses neonatal-onset epilepsy, defective
mitochondrial energy metabolism, and glycine elevation. Am J Hum Genet. 2011;89:792–7. 9. Riudor E, Urgelles M, Colomer L. Familial pulmonary hipertension with non ketotic hyperglicinemia (abstract). Paper presented at the 30th SSIEM Conference. Leuven, Belgium, 1992. A38. 10. Suzuki Y, Kure S, Oota M, Hino H, Fukuda M. Nonketotic hyperglycinemia: Proposal of a diagnostic and treatment strategy. Pediatr Neurol. 2010;43: 221–4.
Andrea Lacasa Maseria,*, Cristina Yun Castillaa, Jose Luis Mota Ybancosa y Pilar Rodrı´guez-Pombob a
Unidad de Cuidados Intensivos Pedia´tricos, Hospital Materno-Infantil (Carlos Haya), Ma´laga, Espan˜a b Centro de Diagno´stico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biologı´a Molecular Severo Ochoa, Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universidad Auto´noma de Madrid, Madrid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Lacasa Maseri).
Co´mo citar este artı´culo: Lacasa Maseri A, et al. Hipertensio´n pulmonar grave: forma de comienzo de un nuevo defecto del metabolismo del a´cido lipoico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.014
MEDCLI-2865; No. of Pages 2 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
www.elsevier.es/medicinaclinica
Carta al Editor Hipertensio´n pulmonar grave: forma de comienzo de un nuevo defecto del metabolismo del a´cido lipoico Severe pulmonary hypertension: Starting manifestation of a new deficiency of the lipoic acid metabolism Sr. Editor: La hipertensio´n pulmonar (HTP) es una enfermedad grave e ˜ os son las cardiopatı´as infrecuente1. La causa ma´s comu´n en nin conge´nitas, aunque puede asociarse a otras enfermedades, entre ellas, las metabo´licas2. Presentamos el caso de un lactante que comenzo´ con un cuadro de HTP grave, hiperglicinemia y acidosis la´ctica, que fue diagnosticado de una disfuncio´n mu´ltiple mitocondrial con mutaciones en el gen NFU1. El motivo de exponer este caso es destacar que, ante un lactante con un cuadro de HTP grave no secundaria a cardiopatı´a conge´nita, es importante la realizacio´n de un estudio metabo´lico y mitocondrial ampliado. Se trata de un varo´n de 2 meses con dificultad respiratoria, afectacio´n del estado general y rechazo de las tomas. No existı´a consanguinidad entre sus progenitores y tenı´a una hermana sana. En el momento del ingreso presentaba mal estado general, taquipnea y distre´s. La analı´tica de sangre mostraba acidosis metabo´lica e hiperlactacidemia, y la radiografı´a de to´rax, cardiomegalia sin edema pulmonar. La ecocardiografı´a evidencio´ HTP suprasiste´mica, con septo interventricular tipo III, dilatacio´n e hipertrofia del ventrı´culo derecho. La angio-TAC descarto´ la presencia de un feno´meno tromboembo´lico pulmonar. Se inicio´ tratamiento con milrinona, sildenafilo y bosenta´n. La evolucio´n fue to´rpida, con shock se´ptico y fallo multiorga´nico que preciso´ apoyo vasoactivo y ventilacio´n meca´nica convencional y de alta frecuencia oscilatoria, asocia´ndose o´xido nı´trico inhalado. Desarrollo´ insuficiencia renal aguda, requiriendo te´cnicas de reemplazo renal continuo. Permitio´ extubacio´n el dı´a 25 del ingreso, observa´ndose en ese momento coreoatetosis, chupeteo, fasciculaciones linguales, hipotonı´a y alteracio´n del patro´n respiratorio, que motivaron su reintubacio´n. El EEG mostro´ actividad de base enlentecida con focalidad lenta temporal izquierda. La RM cerebral presento´ atrofia bifrontal con alteracio´n de la sustancia blanca y retraso en la mielinizacio´n. El estudio metabo´lico preliminar revelo´ aumento de glicina (Gly) en sangre, por lo que ante la sospecha de hiperglicinemia no ceto´sica (HNK) se inicio´ benzoato so´dico, dextrometorfano, Lcarnitina y vitamina B6. El estudio metabo´lico completo mostro´ un aumento de Gly en plasma, orina y lı´quido cefalorraquı´deo, y una relacio´n Gly en LCR/plasma patolo´gica. Presento´ aumento de a´cido la´ctico, 2-cetogluta´rico, 2-cetoadı´pico, 2-hidroxiadı´pico y tigliglicina en orina. La biopsia muscular mostro´ un aumento de lı´pidos en fibras musculares, en probable relacio´n con enfermedad mitocondrial. El
ana´lisis del gen NFU1 por secuenciacio´n cADN y gADN revelo´ homocigosis de la variante ale´lica c.622G>T en el exo´n 7 del gen, que da lugar al cambio de una Gly en posicio´n 208 por cisteı´na (p.Gly208Cys). Ambos padres esta´n asintoma´ticos y son heterocigotos, y la hermana no presenta la mutacio´n. El paciente fallecio´ a los 40 dı´as de ingreso por hipoxemia refractaria. El acu´mulo de Gly es caracterı´stico de la HNK, causado por la deficiencia de alguno de los componentes del complejo enzima´tico mitocondrial Gly sintasa. Frecuentemente aparece en el perı´odo neonatal, con deterioro neurolo´gico grave y fallecimiento precoz3. ˜ os se habı´a descrito la asociacio´n entre HNK e En los u´ltimos an HTP4–6, desconocie´ndose el defecto gene´tico subyacente. Recientemente se ha caracterizado un grupo de defectos gene´ticos de la sı´ntesis del a´cido lipoico, grupo proste´tico de varios complejos enzima´ticos implicado en la descarboxilacio´n oxidativa mitocondrial7,8. En una serie7 publicada por Navarro-Sastre et al., de 10 casos de disfuncio´n mitocondrial por mutacio´n del gen NFU1, 7 presentaron HTP al inicio. Mene´ndez Suso et al.6 muestran otros 5 casos con HTP como forma de comienzo. En nuestro paciente, las concentraciones elevadas de Gly en 3 fluidos fisiolo´gicos simulaba una HNK, pero la acidosis la´ctica y la aciduria 2-cetogluta´rica y 2-cetoadı´pica evidenciaban un defecto gene´tico en la sı´ntesis de a´cido lipoico, que fue confirmado mediante la identificacio´n de la mutacio´n previamente descrita c.622G>T del gen NFU17. El diagno´stico de sospecha se establece ante valores elevados de Gly en plasma, LCR y orina con aciduria orga´nica y acidosis la´ctica. Los valores de Gly y la relacio´n LCR/ ˜ os que plasma pueden estar menos elevados que en los nin comienzan en el perı´odo neonatal con HNK5. La asociacio´n entre HTP y HNK se describio´ por primera vez en 19929. No parece4 que la Gly provoque un aumento del tono vascular pulmonar que derive en HTP. Hasta la fecha, la HTP no se ha descrito asociada a otros defectos gene´ticos del metabolismo del a´cido lipoico. No hay tratamiento especı´fico. El benzoato so´dico y los antagonistas del receptor N-metil-D-aspartato10 no se han demostrado efectivos. Concluimos que, ante un lactante con HTP grave no secundaria a cardiopatı´a, es importante la realizacio´n de estudio metabo´lico y mitocondrial. Igualmente, ante hiperglicinemia con hiperglicinorraquia y acidosis la´ctica hay que vigilar la aparicio´n de HTP. Financiacio´n Este trabajo ha sido financiado por una ayuda del Ministerio de Economı´a y Competitividad a PRP (Instituto de Salud Carlos III) (PI12/02078). Bibliografı´a 1. McLaughlin VV, Archer SL, Badesch DB, Barst RJ, Farber HW, Lindner JR, ACCF/ AHA. ACCF/AHA 2009 expert consensus document on pulmonary hypertension: A report of the American College of Cardiology Foundation Task Force on Expert Consensus Documents and the American Heart Association: developed in
˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.014
Co´mo citar este artı´culo: Lacasa Maseri A, et al. Hipertensio´n pulmonar grave: forma de comienzo de un nuevo defecto del metabolismo del a´cido lipoico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.014
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MEDCLI-2865; No. of Pages 2 2
Carta al Editor / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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collaboration with the American College of Chest Physicians, American Thoracic Society, Inc., and the Pulmonary Hypertension Association. Circulation. 2009;119:2250–94. Armangue´ Salvador T., Rovira Amigo S., Martı´n de Vicente C, Del Toro Riera M, Arranz Amo JA, Riudor Taravilla E, et al. Hipertensio´n pulmonar y errores innatos del metabolismo. Descripcio´n de 7 casos clı´nicos. An Pediatr (Barc). 2010;72:e1. Applegarth DA, Toone JR. Glycine encephalopathy (non ketotic hyperglycinemia): Review and update. J Inherit Metab Dis. 2004;27:417–22. Catalpete S, van Marter LJ, Kozakewich H, Wessel DL, Lee PJ, Levy HL. Pulmonary hypertension associated with non ketotic hyperglycinaemia. J Inherit Metab Dis. 2000;23:137–44. Toro M, Arranz JA, Macaya A, Riudor E, Raspall M, Moreno A, et al. Progressive vacuolating glycine leukoencephalopathy with pulmonary hypertension. Ann Neurol. 2006;60:148–52. Mene´ndez Suso JJ, del Cerro Marı´n MJ, Dorao Martı´nez-Romillo P, Labrandero de Lera C, Ferna´ndez Garcı´a-Moya L, Rodrı´guez Gonza´lez JI. Nonketotic hyperglycinemia presenting as pulmonary hypertensive vascular disease and fatal pulmonary edema in response to pulmonary vasodilator therapy. J Pediatr. 2012;161:557–9. Navarro-Sastre A, Tort F, Stehling O, Uzarska MA, Arranz JA, del Toro M, et al. A fatal mitochondrial disease is associated with defective NFU1 function in the maturation of a subset of mitochondrial Fe-S proteins. Am J Hum Genet. 2011;89:656–67. Mayr JA, Zimmermann FA, Fauth C, Bergheim C, Meierhofer D, Radmayr R, et al. Lipoic acid synthetase deficiency auses neonatal-onset epilepsy, defective
mitochondrial energy metabolism, and glycine elevation. Am J Hum Genet. 2011;89:792–7. 9. Riudor E, Urgelles M, Colomer L. Familial pulmonary hipertension with non ketotic hyperglicinemia (abstract). Paper presented at the 30th SSIEM Conference. Leuven, Belgium, 1992. A38. 10. Suzuki Y, Kure S, Oota M, Hino H, Fukuda M. Nonketotic hyperglycinemia: Proposal of a diagnostic and treatment strategy. Pediatr Neurol. 2010;43: 221–4.
Andrea Lacasa Maseria,*, Cristina Yun Castillaa, Jose Luis Mota Ybancosa y Pilar Rodrı´guez-Pombob a
Unidad de Cuidados Intensivos Pedia´tricos, Hospital Materno-Infantil (Carlos Haya), Ma´laga, Espan˜a b Centro de Diagno´stico de Enfermedades Moleculares, Centro de Biologı´a Molecular Severo Ochoa, Centro de Investigacio´n Biome´dica en Red de Enfermedades Raras (CIBERER), Universidad Auto´noma de Madrid, Madrid, Espan˜a * Autor para correspondencia. Correo electro´nico: [email protected] (A. Lacasa Maseri).
Co´mo citar este artı´culo: Lacasa Maseri A, et al. Hipertensio´n pulmonar grave: forma de comienzo de un nuevo defecto del metabolismo del a´cido lipoico. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2013.12.014
