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SGLT-2-Inhibition mit Canagliflozin: Eine neue Option in der Therapie des Typ-2-Diabetes SGLT-2 inhibition with canagliflozin: A new option for the treatment of type 2 diabetes
Autoren
J. Seufert1
Institut
1 Abteilung Endokrinologie und Diabetologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg
Diabetologie
Brauchen wir neue Diabetes-Medikamente? ▼
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Schlüsselwörter SGLT-2-Inhibitor Canagliflozin Typ-2-Diabetes kardiovaskuläres Risiko Glykämiekontrolle therapeutische Glukosurie
q q q q q q
Keywords SGLT-2 inhibitor canagliflozin type 2 diabetes cardiovascular risk glycaemic control therapeutical glucosuria
q q q q q q
eingereicht 25.11.2013 akzeptiert 09.12.2013 Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1359991 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : S52–S58 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Univ. Prof. Dr. med. Jochen Seufert, FRCPE Abteilung Endokrinologie und Diabetologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg/Brsg. Tel. 0761/270-34200 Fax 0761/270-34130 eMail Jochen.Seufert@ uniklinik-freiburg.de
Die Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 ist durch eine ausgeprägte Heterogenität und Variabilität gekennzeichnet. Für den behandelnden Arzt bleibt dies eine Herausforderung: Es gibt kein adäquates Management, das für alle Patienten gleichermaßen greift. Mit der Krankheitsprogression wird in aller Regel eine Therapieeskalation erforderlich [7]. Aktuelle Konsensus-Statements empfehlen eine stärkere Individualisierung und Anpassung der Behandlung an die spezifische Situation des Patienten [17]. Entsprechend ist die Einführung neuer Arzneimittelklassen in den letzten rund 15 Jahren als wichtige Bereicherung zu werten. Trotz der mittlerweile verfügbaren medikamentösen Vielfalt und weiterer Verbesserungen bei den Versorgungsstrukturen schafft es ein bedeutender Anteil der Patienten mit Typ-2-Diabetes allerdings nach wie vor nicht, eine ausreichende Glykämiekontrolle zu erreichen oder zu halten. Für Deutschland zeigen dies unter anderem Daten der DETECT-Studie: Die prospektive epidemiologische Untersuchung hat die Qualität der Glykämiekontrolle in 3188 Hausarzt- bzw. Allgemeinarztpraxen in Deutschland analysiert. Erfasst wurden 55 518 Personen, darunter 8188 Patienten mit einem Typ-2-Diabetes. Bei fast 40 % dieser Patienten lag der HbA1c-Wert oberhalb von 7,0 % und damit außerhalb des TherapieZielbereichs. Das Problem der Krankheitsprogression wurde in DETECT ebenfalls thematisiert: Trotz antihyperglykämischer Behandlung stiegen die HbA1c-Werte der Patienten mit der Dauer der Diabeteserkrankung an [16]. Neben therapeutischen Interventionen auf der Ebene des Glukosestoffwechsels besteht beim Typ-2-Diabetes eine weitere wesentliche Herausforderung darin, effiziente Maßnahmen gegen das hohe kardiovaskuläre Risiko dieser Patientengruppe zu ergreifen. Eine Metaanalyse von 102 prospektiven Studien demonstriert, dass
Typ-2-Diabetiker im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes ein rund 2-fach erhöhtes Risiko für vaskuläre Erkrankungen wie KHK und ischämische Schlaganfälle aufweisen – unabhängig vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie beispielsweise Rauchen, systolische Blutdruckerhöhung, Übergewicht und Dyslipidämie [12]. Positive Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte konnten für die bisher verfügbaren Antidiabetika nicht oder nur eingeschränkt gezeigt werden oder es fehlen zu einzelnen Substanzen weiterhin adäquate Endpunktstudien [29]. Daten von mehr als 50 000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus dem DUTY-Register in Deutschland legen nahe, dass die Zielvorgaben für kardiovaskuläre Risikofaktoren bei vielen Patienten verfehlt werden. Beispielsweise war in 65 % der Fälle ein Blutdruck von systolisch > 140 mmHg oder diastolisch > 90 mmHg dokumentiert, obwohl fast drei Viertel der Patienten bereits eine antihypertensive Therapie erhielten. Mehr als 80 % der Patienten waren übergewichtig oder adipös. 33 % wurden medikamentös mit Lipidsenkern behandelt, allerdings erreichten knapp 26 % der Typ-2-Diabetes-Patienten keinen der Zielwerte für LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin oder Triglyzeride [3]. Die Progression der Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 trotz antidiabetischer Behandlung und die ausgeprägte kardiovaskuläre Gefährdung verdeutlichen, dass weiterhin Optimierungsbedarf im Behandlungsmanagement der Erkrankung besteht. Hierfür werden neue Substanzen benötigt, die das vorhandene Therapiearmamentarium ergänzen. Mit Ausnahme der α-Glucosidase-Hemmer sind alle bisherigen medikamentösen Therapieansätze direkt oder indirekt von der Insulinsekretion und/oder der Insulinwirkung abhängig. Für verschiedene Antidiabetika kann die Anwendung durch therapiebedingte Gewichtszunahmen und durch ein erhöhtes Hypoglykämie-
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S 52
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Pankreas
Niere
Insulinsekretion
SGLT2-Inhibition Sulfonylharnstoffe GLP-1-R-Agonisten DPP-4-Hemmer Glinide Thiazolidindion Metformin exogenes Insulin
Thiazolidindion Metformin exogenes Insulin
Leber Insulinwirkung
Muskel, Fettgewebe
Insulinwirkung
Abb. 1 Pharmakologische Therapieoptionen beim Diabetes mellitus Typ 2: Die SGLT-2-Inhibition an der Niere ergänzt die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten durch einen insulinunabhängigen Wirkmechanismus. Quelle: Prof. Dr. med. Jochen Seufert.
risiko begrenzt sein. Neue Behandlungsoptionen bieten idealerweise neben einem gut kombinierbaren Wirkprinzip ein fehlendes oder zumindest geringes intrinsisches Hypoglykämierisiko. Mit der Entwicklung der Substanzklasse der SGLT-2-Inhibitoren wurde jüngst eine pharmakologische Option für die antidiabetische Therapie verfügbar gemacht, die sich diesen Voraussetzungen nach aktuellem Wissen annähert. Die SGLT-2-Inhibition bietet erstmals einen Behandlungsansatz, der direkt an der Niere angreift und der insulinunabhängig wirkt (q Abb. 1). Als erster Vertreter der SGLT-2-Inhibitoren ist in Deutschland Dapagliflozin bereits zugelassen und verfügbar. Ein neuer Vertreter dieser Substanzklasse ist Canagliflozin. Der folgende Beitrag erläutert die Hintergründe zum Wirkprinzip der SGLT-2-Hemmung, fasst die klinische Evidenz zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Canagliflozin zusammen und nimmt zu relevanten Aspekten für die Anwendung im Praxisalltag Stellung.
kurzgefasst Die Versorgungssituation von Typ-2-Diabetikern in Deutschland ist nach wie vor unzureichend: 3 Fast 40 % erreichen nicht das HbA1c-Therapieziel (HbA1c ≤ 7,0 %). 3 Fast zwei Drittel haben Blutdruckwerte über 140 /90 mmHg. 3 Mehr als 80 % sind übergewichtig oder adipös.
Glomerulum
Die Niere ist ein wichtiges Organ für die Glukosehomöostase: Zum einen liefert sie einen Beitrag zur Glukoneogenese, zum anderen beeinflusst sie durch glomeruläre Filtration und tubuläre Rückresorption von Glukose die Glykämiekontrolle entscheidend [2]. Die Glukoserückresorption findet im proximalen Tubulus der Niere als aktiver Transport durch die luminale Zellmembran über die Funktionsproteine SGLT-2 (ca. 90 % der Glukoserückresorption) und SGLT-1 (ca. 10 % der Glukoserückresorption) statt [2]. Die hierfür erforderliche Energie wird durch eine Kopplung an den Transport von Natrium bereitgestellt [27]. Aus der Tubuluszelle wird Glukose schließlich mittels der Glukosetransportproteine GLUT-2 und GLUT-1 in das Interstitium transportiert. Überschreitet die filtrierte Glukosemenge die maximale Rückresorptionskapazität der Niere bzw. die Kapazität der SGLT-Transportproteine, kommt es zur Glukosurie. Bei Gesunden liegt die Nierenschwelle (RTG) bei einer Serumglukosekonzentration von ca. 10 mmol/l (180 mg/dl) [35]. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass der Diabetes mellitus mit einer Fehlanpassung der Glukoserückresorption im Nierentubulus einhergeht: Die Transportkapazität kann beim Diabetiker um bis zu 20 % erhöht sein [8]. In der Folge steigt die Nierenschwelle und damit auch der Serumglukosespiegel an. Es gibt Hinweise, dass die erhöhte Transportkapazität zum Teil durch eine vermehrte Aktivität von SGLT-2 bedingt ist: In-vitro-Untersuchungen mit proximalen Tubuluszellen aus dem Harn von Typ-2-Diabetes-Patienten bestätigen, dass die Expression von SGLT-2 im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollpersonen deutlich vermehrt ist [25]. Die erhöhte SGLT-2-Aktivität bedingt eine gesteigerte tubuläre Glukoserückresorption in der Niere und trägt somit zur Hyperglykämie bei [8]. Die Hemmung von SGLT-2 mit konsekutiver, therapeutisch induzierter Glukosurie ist ein naheliegender Ansatz, um die „paradoxe“ bzw. pathologisch erhöhte Glukoserückresorption beim Typ-2-Diabetiker zu behandeln (q Abb. 2). In der Medizin gibt es ein „Experiment der Natur“ für die Absenkung der Nierenschwelle durch eine reduzierte SGLT-2-Funktion: Das Krankheitsbild der „familiären renalen Glukosurie“. Hier liegt ein SGLT-2-Funktionsdefekt durch eine Mutation im SGLT-2-Gen vor. In der Folge werden bis zu über 100 Gramm Glukose pro Tag mit dem Urin ausgeschieden, bei normalen Blutzuckerspiegeln [36]. Interessanterweise verläuft diese Veränderung meist benigne ohne erhöhte Morbidität und ohne weitere Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die Lebenserwar-
Proximaler Tubulus S1
Glukosefiltration
~ 90 %
Die Niere als zusätzlicher Angriffspunkt der antidiabetischen Behandlung ▼
Abb. 2 Die Niere als Angriffspunkt der antidiabetischen Behandlung: Die selektive Hemmung von SGLT-2 im proximalen Tubulus reduziert die Glukoserückresorption und damit die Nierenschwelle für Glukose (RTG). In der Folge wird überschüssige Glukose vermehrt über den Urin ausgeschieden und der Serumglukosespiegel des Diabetikers sinkt. Quelle: Prof. Dr. med. Jochen Seufert.
S2
S3
SGLT2
Sammelrohr
Glukosereabsorption ~ 10 %
SGLT1 SGLT2-Inhibition
Verstärkte Ausscheidung von Glukose über den Urin („Therapeutische Glukosurie“)
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: S52–S58 · J. Seufert, SGLT-2 Inhibition mit …
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Glukosereabsorption
S 53
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tung der Betroffenen ist normal und eine Therapie meist nicht erforderlich [27]. In-vivo-Untersuchungen zeigen, dass die pharmakologische Intervention mit SGLT-2-Inhibitoren die SGLT-2Aktivität „nur“ um etwa bis zu 50 % hemmt und damit die Glukosurie ingesamt geringer ausgeprägt ist als bei vielen Personen mit einer Mutation im SGLT-2-Gen [15]. Eine Hyperglykämie-bedingte verstärkte Glukoserückresorption in der Niere führt zu einem Anstieg der Glukosekonzentration in den Nierenzellen des proximalen Tubulus. Dies erhöht vor Ort die Anfälligkeit für Apoptose bzw. für den Untergang von Nierenzellen – ein Mechanismus, der vermutlich zur Entstehung der diabetischen Nephropathie beiträgt [21]. Eine Studie von Panchapakesan und Mitarbeitern ist deshalb der Frage nachgegangen, ob die SGLT2-vermittelte Hemmung der Glukoserückresorption zusätzlich entsprechend protektive Effekte im gefährdeten Nierengewebe haben könnte. Tatsächlich zeigte die Arbeitsgruppe in einem Invitro-Modell mit humanen proximalen Tubuluszellen indirekt, dass eine SGLT-2-Inhibition Entzündungsmarker und Fibrosemarker im Nierengewebe reduzieren kann [24]. Ein neuer Vertreter der pharmakologischen selektiven SGLT-2Hemmung ist Canagliflozin. Die Substanz adressiert die Fehlanpassung der Glukoserückresorption bei Überexpression von SGLT-2 im proximalen Nierentubulus. Hierdurch wird die Nierenschwelle für Glukose gesenkt. Die therapeutisch induzierte Glukosurie geht mit einer Absenkung der Serumglukosespiegel einher [20, 30]. Die Effekte von Canagliflozin werden insulinunabhängig erreicht, d. h. die Substanz wirkt beim Typ-2-Diabetes unabhängig von der Betazellfunktion, der Betazellmasse oder der Insulinsensitivität [23].
die Gewichtsreduktion in erster Linie ein Energieverlust durch die erhöhte Glukoseausscheidung über den Harn und für die Blutdruckabsenkung eine Steigerung der Natriumexkretion im Rahmen einer milden osmotischen Diurese diskutiert [1].
Glykämiekontrolle In den klinischen Studien mit Canagliflozin und Placebo oder aktiven Vergleichssubstanzen als Kontrolle wurde die Veränderung der HbA1c-Werte im Beobachtungsverlauf untersucht. Die Ergebnisse bestätigen sowohl die Wirksamkeit in der Monotherapie als auch die gute Kombinierbarkeit mit anderen antihyperglykämischen Wirkprinzipien: Die HbA1c-Senkung unter Canagliflozin erreichte durchgängig für beide geprüften Dosierungen (300 mg und 100 mg) statistische Signifikanz (q Tab. 1) [4, 6, 19, 28, 32]. In den Untersuchungen lag die HbA1c-Reduktion meist zwischen 0,9 und 1,0 %-Punkten unter Canagliflozin 300 mg bzw. bei etwa 0,8 %-Punkten unter Canagliflozin 100 mg (q Tab. 1). In drei 52Wochen-Studien wurde ein direkter Vergleich zwischen Canagliflozin und dem Sulfonylharnstoff Glimepirid (Zweifachkombination) [6] bzw. dem DPP-4-Hemmer Sitagliptin (Zweifachkombination und Triple-Therapie) [19, 28] durchgeführt. In diesen Studien war Canagliflozin 300 mg sowohl Glimepirid als auch Sitagliptin hinsichtlich der Glykämiekontrolle (HbA1c-Senkung) statistisch überlegen. Eine statistische Nicht-Unterlegenheit von Canagliflozin galt in den Studien bei einer Nichtunterlegenheitsspanne von 0,3 % als nachgewiesen. Wenn Nicht-Unterlegenheit vorlag, schloss sich eine Step-Down-Bewertung auf Überlegenheit an. Eine Überlegenheit galt als nachgewiesen, wenn die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervall (KI) der Differenz zwischen den LS-Mittelwert-Veränderungen für die jeweilige Canagliflozin-Dosierung vs. Glimepirid bzw. Sitagliptin kleiner als 0,0 % war [6, 19].
kurzgefasst Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wird in der Niere paradoxerweise vermehrt Glukose rückresorbiert – ein Mechanismus, der zur Hyperglykämie des Diabetikers beitragen kann. Eine Ursache für die verstärkte Glukoserückresorption wird in der erhöhten Aktivität des Natrium-Glukose-Cotransporters SGLT-2 im proximalen Nierentubulus gesehen. Ziel der pharmakologischen Hemmung von SGLT-2 ist es, die Nierenschwelle für Glukose zu senken, sodass überschüssige Glukose mit dem Urin ausgeschieden werden kann. Der Wirkmechanismus der SGLT-2-Inhibition ist insulinunabhängig.
Klinische Wirksamkeit von Canagliflozin: Eine Übersicht ▼ Der SGLT-2-Inhibitor Canagliflozin wurde in einem globalen Phase-III-Programm in einer Reihe von Studien mit rund 10 300 Patienten untersucht [18]. Die Ergebnisse zeigen für Canagliflozin sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Antidiabetika (OAD-Zweifachkombination oder Triple-Therapie, Kombination mit Insulin) durchgängig eine klinisch relevante Verbesserung der Glykämiekontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes [4, 6, 19, 26, 28, 32]. Für die Monotherapie und die Kombinationstherapie mit Metformin liegen mittlerweile klinische Studiendaten über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 52 bzw. 104 Wochen vor [5, 31]. Einhergehend mit der Blutzuckersenkung werden günstige Begleiteffekte wie eine Gewichtsabnahme und eine leichte Reduktion der Blutdruckwerte bestätigt [4, 5, 6, 19, 28, 31, 32]. Ursächlich wird für
Eine Untersuchung bei älteren Typ-2-Diabetes-Patienten (Alter: 55–80 Jahre) mit einer relativ langen Diabetesdauer von durchschnittlich knapp 12 Jahren bestätigt die antihyperglykämische Effizienz von Canagliflozin 300 mg und 100 mg auch in dieser Patientenpopulation. Die Teilnehmer der Studie erhielten Canagliflozin zusätzlich zu ihrer bestehenden Diabetesbehandlung: Rund drei Viertel der Patienten waren bei Studieneinschluss bereits auf mindestens zwei antihyperglykämische Medikamente eingestellt. Während der 26-wöchigen Beobachtungsphase wurde der HbA1c-Wert unter Canagliflozin 300 und 100 mg um 0,7 bzw. 0,6 %-Punkte abgesenkt (p
SGLT-2-Inhibition mit Canagliflozin: Eine neue Option in der Therapie des Typ-2-Diabetes SGLT-2 inhibition with canagliflozin: A new option for the treatment of type 2 diabetes
Autoren
J. Seufert1
Institut
1 Abteilung Endokrinologie und Diabetologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg
Diabetologie
Brauchen wir neue Diabetes-Medikamente? ▼
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Schlüsselwörter SGLT-2-Inhibitor Canagliflozin Typ-2-Diabetes kardiovaskuläres Risiko Glykämiekontrolle therapeutische Glukosurie
q q q q q q
Keywords SGLT-2 inhibitor canagliflozin type 2 diabetes cardiovascular risk glycaemic control therapeutical glucosuria
q q q q q q
eingereicht 25.11.2013 akzeptiert 09.12.2013 Bibliografie DOI 10.1055/s-0033-1359991 Dtsch Med Wochenschr 0 2014; 1390 : S52–S58 · © Georg Thie0 me Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-04721439-4 13 Korrespondenz Univ. Prof. Dr. med. Jochen Seufert, FRCPE Abteilung Endokrinologie und Diabetologie, Klinik für Innere Medizin II, Universitätsklinikum Freiburg Hugstetter Str. 55 79106 Freiburg/Brsg. Tel. 0761/270-34200 Fax 0761/270-34130 eMail Jochen.Seufert@ uniklinik-freiburg.de
Die Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 ist durch eine ausgeprägte Heterogenität und Variabilität gekennzeichnet. Für den behandelnden Arzt bleibt dies eine Herausforderung: Es gibt kein adäquates Management, das für alle Patienten gleichermaßen greift. Mit der Krankheitsprogression wird in aller Regel eine Therapieeskalation erforderlich [7]. Aktuelle Konsensus-Statements empfehlen eine stärkere Individualisierung und Anpassung der Behandlung an die spezifische Situation des Patienten [17]. Entsprechend ist die Einführung neuer Arzneimittelklassen in den letzten rund 15 Jahren als wichtige Bereicherung zu werten. Trotz der mittlerweile verfügbaren medikamentösen Vielfalt und weiterer Verbesserungen bei den Versorgungsstrukturen schafft es ein bedeutender Anteil der Patienten mit Typ-2-Diabetes allerdings nach wie vor nicht, eine ausreichende Glykämiekontrolle zu erreichen oder zu halten. Für Deutschland zeigen dies unter anderem Daten der DETECT-Studie: Die prospektive epidemiologische Untersuchung hat die Qualität der Glykämiekontrolle in 3188 Hausarzt- bzw. Allgemeinarztpraxen in Deutschland analysiert. Erfasst wurden 55 518 Personen, darunter 8188 Patienten mit einem Typ-2-Diabetes. Bei fast 40 % dieser Patienten lag der HbA1c-Wert oberhalb von 7,0 % und damit außerhalb des TherapieZielbereichs. Das Problem der Krankheitsprogression wurde in DETECT ebenfalls thematisiert: Trotz antihyperglykämischer Behandlung stiegen die HbA1c-Werte der Patienten mit der Dauer der Diabeteserkrankung an [16]. Neben therapeutischen Interventionen auf der Ebene des Glukosestoffwechsels besteht beim Typ-2-Diabetes eine weitere wesentliche Herausforderung darin, effiziente Maßnahmen gegen das hohe kardiovaskuläre Risiko dieser Patientengruppe zu ergreifen. Eine Metaanalyse von 102 prospektiven Studien demonstriert, dass
Typ-2-Diabetiker im Vergleich zu Patienten ohne Diabetes ein rund 2-fach erhöhtes Risiko für vaskuläre Erkrankungen wie KHK und ischämische Schlaganfälle aufweisen – unabhängig vom Vorliegen anderer Risikofaktoren wie beispielsweise Rauchen, systolische Blutdruckerhöhung, Übergewicht und Dyslipidämie [12]. Positive Effekte auf kardiovaskuläre Endpunkte konnten für die bisher verfügbaren Antidiabetika nicht oder nur eingeschränkt gezeigt werden oder es fehlen zu einzelnen Substanzen weiterhin adäquate Endpunktstudien [29]. Daten von mehr als 50 000 Patienten mit Diabetes mellitus Typ 2 aus dem DUTY-Register in Deutschland legen nahe, dass die Zielvorgaben für kardiovaskuläre Risikofaktoren bei vielen Patienten verfehlt werden. Beispielsweise war in 65 % der Fälle ein Blutdruck von systolisch > 140 mmHg oder diastolisch > 90 mmHg dokumentiert, obwohl fast drei Viertel der Patienten bereits eine antihypertensive Therapie erhielten. Mehr als 80 % der Patienten waren übergewichtig oder adipös. 33 % wurden medikamentös mit Lipidsenkern behandelt, allerdings erreichten knapp 26 % der Typ-2-Diabetes-Patienten keinen der Zielwerte für LDL-Cholesterin, HDL-Cholesterin oder Triglyzeride [3]. Die Progression der Erkrankung Diabetes mellitus Typ 2 trotz antidiabetischer Behandlung und die ausgeprägte kardiovaskuläre Gefährdung verdeutlichen, dass weiterhin Optimierungsbedarf im Behandlungsmanagement der Erkrankung besteht. Hierfür werden neue Substanzen benötigt, die das vorhandene Therapiearmamentarium ergänzen. Mit Ausnahme der α-Glucosidase-Hemmer sind alle bisherigen medikamentösen Therapieansätze direkt oder indirekt von der Insulinsekretion und/oder der Insulinwirkung abhängig. Für verschiedene Antidiabetika kann die Anwendung durch therapiebedingte Gewichtszunahmen und durch ein erhöhtes Hypoglykämie-
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Pankreas
Niere
Insulinsekretion
SGLT2-Inhibition Sulfonylharnstoffe GLP-1-R-Agonisten DPP-4-Hemmer Glinide Thiazolidindion Metformin exogenes Insulin
Thiazolidindion Metformin exogenes Insulin
Leber Insulinwirkung
Muskel, Fettgewebe
Insulinwirkung
Abb. 1 Pharmakologische Therapieoptionen beim Diabetes mellitus Typ 2: Die SGLT-2-Inhibition an der Niere ergänzt die bisherigen Behandlungsmöglichkeiten durch einen insulinunabhängigen Wirkmechanismus. Quelle: Prof. Dr. med. Jochen Seufert.
risiko begrenzt sein. Neue Behandlungsoptionen bieten idealerweise neben einem gut kombinierbaren Wirkprinzip ein fehlendes oder zumindest geringes intrinsisches Hypoglykämierisiko. Mit der Entwicklung der Substanzklasse der SGLT-2-Inhibitoren wurde jüngst eine pharmakologische Option für die antidiabetische Therapie verfügbar gemacht, die sich diesen Voraussetzungen nach aktuellem Wissen annähert. Die SGLT-2-Inhibition bietet erstmals einen Behandlungsansatz, der direkt an der Niere angreift und der insulinunabhängig wirkt (q Abb. 1). Als erster Vertreter der SGLT-2-Inhibitoren ist in Deutschland Dapagliflozin bereits zugelassen und verfügbar. Ein neuer Vertreter dieser Substanzklasse ist Canagliflozin. Der folgende Beitrag erläutert die Hintergründe zum Wirkprinzip der SGLT-2-Hemmung, fasst die klinische Evidenz zur Wirksamkeit und Verträglichkeit von Canagliflozin zusammen und nimmt zu relevanten Aspekten für die Anwendung im Praxisalltag Stellung.
kurzgefasst Die Versorgungssituation von Typ-2-Diabetikern in Deutschland ist nach wie vor unzureichend: 3 Fast 40 % erreichen nicht das HbA1c-Therapieziel (HbA1c ≤ 7,0 %). 3 Fast zwei Drittel haben Blutdruckwerte über 140 /90 mmHg. 3 Mehr als 80 % sind übergewichtig oder adipös.
Glomerulum
Die Niere ist ein wichtiges Organ für die Glukosehomöostase: Zum einen liefert sie einen Beitrag zur Glukoneogenese, zum anderen beeinflusst sie durch glomeruläre Filtration und tubuläre Rückresorption von Glukose die Glykämiekontrolle entscheidend [2]. Die Glukoserückresorption findet im proximalen Tubulus der Niere als aktiver Transport durch die luminale Zellmembran über die Funktionsproteine SGLT-2 (ca. 90 % der Glukoserückresorption) und SGLT-1 (ca. 10 % der Glukoserückresorption) statt [2]. Die hierfür erforderliche Energie wird durch eine Kopplung an den Transport von Natrium bereitgestellt [27]. Aus der Tubuluszelle wird Glukose schließlich mittels der Glukosetransportproteine GLUT-2 und GLUT-1 in das Interstitium transportiert. Überschreitet die filtrierte Glukosemenge die maximale Rückresorptionskapazität der Niere bzw. die Kapazität der SGLT-Transportproteine, kommt es zur Glukosurie. Bei Gesunden liegt die Nierenschwelle (RTG) bei einer Serumglukosekonzentration von ca. 10 mmol/l (180 mg/dl) [35]. In der Vergangenheit konnte gezeigt werden, dass der Diabetes mellitus mit einer Fehlanpassung der Glukoserückresorption im Nierentubulus einhergeht: Die Transportkapazität kann beim Diabetiker um bis zu 20 % erhöht sein [8]. In der Folge steigt die Nierenschwelle und damit auch der Serumglukosespiegel an. Es gibt Hinweise, dass die erhöhte Transportkapazität zum Teil durch eine vermehrte Aktivität von SGLT-2 bedingt ist: In-vitro-Untersuchungen mit proximalen Tubuluszellen aus dem Harn von Typ-2-Diabetes-Patienten bestätigen, dass die Expression von SGLT-2 im Vergleich zu nicht-diabetischen Kontrollpersonen deutlich vermehrt ist [25]. Die erhöhte SGLT-2-Aktivität bedingt eine gesteigerte tubuläre Glukoserückresorption in der Niere und trägt somit zur Hyperglykämie bei [8]. Die Hemmung von SGLT-2 mit konsekutiver, therapeutisch induzierter Glukosurie ist ein naheliegender Ansatz, um die „paradoxe“ bzw. pathologisch erhöhte Glukoserückresorption beim Typ-2-Diabetiker zu behandeln (q Abb. 2). In der Medizin gibt es ein „Experiment der Natur“ für die Absenkung der Nierenschwelle durch eine reduzierte SGLT-2-Funktion: Das Krankheitsbild der „familiären renalen Glukosurie“. Hier liegt ein SGLT-2-Funktionsdefekt durch eine Mutation im SGLT-2-Gen vor. In der Folge werden bis zu über 100 Gramm Glukose pro Tag mit dem Urin ausgeschieden, bei normalen Blutzuckerspiegeln [36]. Interessanterweise verläuft diese Veränderung meist benigne ohne erhöhte Morbidität und ohne weitere Beeinträchtigung der Nierenfunktion. Die Lebenserwar-
Proximaler Tubulus S1
Glukosefiltration
~ 90 %
Die Niere als zusätzlicher Angriffspunkt der antidiabetischen Behandlung ▼
Abb. 2 Die Niere als Angriffspunkt der antidiabetischen Behandlung: Die selektive Hemmung von SGLT-2 im proximalen Tubulus reduziert die Glukoserückresorption und damit die Nierenschwelle für Glukose (RTG). In der Folge wird überschüssige Glukose vermehrt über den Urin ausgeschieden und der Serumglukosespiegel des Diabetikers sinkt. Quelle: Prof. Dr. med. Jochen Seufert.
S2
S3
SGLT2
Sammelrohr
Glukosereabsorption ~ 10 %
SGLT1 SGLT2-Inhibition
Verstärkte Ausscheidung von Glukose über den Urin („Therapeutische Glukosurie“)
Dtsch Med Wochenschr 2014; 139: S52–S58 · J. Seufert, SGLT-2 Inhibition mit …
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Glukosereabsorption
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tung der Betroffenen ist normal und eine Therapie meist nicht erforderlich [27]. In-vivo-Untersuchungen zeigen, dass die pharmakologische Intervention mit SGLT-2-Inhibitoren die SGLT-2Aktivität „nur“ um etwa bis zu 50 % hemmt und damit die Glukosurie ingesamt geringer ausgeprägt ist als bei vielen Personen mit einer Mutation im SGLT-2-Gen [15]. Eine Hyperglykämie-bedingte verstärkte Glukoserückresorption in der Niere führt zu einem Anstieg der Glukosekonzentration in den Nierenzellen des proximalen Tubulus. Dies erhöht vor Ort die Anfälligkeit für Apoptose bzw. für den Untergang von Nierenzellen – ein Mechanismus, der vermutlich zur Entstehung der diabetischen Nephropathie beiträgt [21]. Eine Studie von Panchapakesan und Mitarbeitern ist deshalb der Frage nachgegangen, ob die SGLT2-vermittelte Hemmung der Glukoserückresorption zusätzlich entsprechend protektive Effekte im gefährdeten Nierengewebe haben könnte. Tatsächlich zeigte die Arbeitsgruppe in einem Invitro-Modell mit humanen proximalen Tubuluszellen indirekt, dass eine SGLT-2-Inhibition Entzündungsmarker und Fibrosemarker im Nierengewebe reduzieren kann [24]. Ein neuer Vertreter der pharmakologischen selektiven SGLT-2Hemmung ist Canagliflozin. Die Substanz adressiert die Fehlanpassung der Glukoserückresorption bei Überexpression von SGLT-2 im proximalen Nierentubulus. Hierdurch wird die Nierenschwelle für Glukose gesenkt. Die therapeutisch induzierte Glukosurie geht mit einer Absenkung der Serumglukosespiegel einher [20, 30]. Die Effekte von Canagliflozin werden insulinunabhängig erreicht, d. h. die Substanz wirkt beim Typ-2-Diabetes unabhängig von der Betazellfunktion, der Betazellmasse oder der Insulinsensitivität [23].
die Gewichtsreduktion in erster Linie ein Energieverlust durch die erhöhte Glukoseausscheidung über den Harn und für die Blutdruckabsenkung eine Steigerung der Natriumexkretion im Rahmen einer milden osmotischen Diurese diskutiert [1].
Glykämiekontrolle In den klinischen Studien mit Canagliflozin und Placebo oder aktiven Vergleichssubstanzen als Kontrolle wurde die Veränderung der HbA1c-Werte im Beobachtungsverlauf untersucht. Die Ergebnisse bestätigen sowohl die Wirksamkeit in der Monotherapie als auch die gute Kombinierbarkeit mit anderen antihyperglykämischen Wirkprinzipien: Die HbA1c-Senkung unter Canagliflozin erreichte durchgängig für beide geprüften Dosierungen (300 mg und 100 mg) statistische Signifikanz (q Tab. 1) [4, 6, 19, 28, 32]. In den Untersuchungen lag die HbA1c-Reduktion meist zwischen 0,9 und 1,0 %-Punkten unter Canagliflozin 300 mg bzw. bei etwa 0,8 %-Punkten unter Canagliflozin 100 mg (q Tab. 1). In drei 52Wochen-Studien wurde ein direkter Vergleich zwischen Canagliflozin und dem Sulfonylharnstoff Glimepirid (Zweifachkombination) [6] bzw. dem DPP-4-Hemmer Sitagliptin (Zweifachkombination und Triple-Therapie) [19, 28] durchgeführt. In diesen Studien war Canagliflozin 300 mg sowohl Glimepirid als auch Sitagliptin hinsichtlich der Glykämiekontrolle (HbA1c-Senkung) statistisch überlegen. Eine statistische Nicht-Unterlegenheit von Canagliflozin galt in den Studien bei einer Nichtunterlegenheitsspanne von 0,3 % als nachgewiesen. Wenn Nicht-Unterlegenheit vorlag, schloss sich eine Step-Down-Bewertung auf Überlegenheit an. Eine Überlegenheit galt als nachgewiesen, wenn die Obergrenze des 95 %-Konfidenzintervall (KI) der Differenz zwischen den LS-Mittelwert-Veränderungen für die jeweilige Canagliflozin-Dosierung vs. Glimepirid bzw. Sitagliptin kleiner als 0,0 % war [6, 19].
kurzgefasst Bei Patienten mit Typ-2-Diabetes wird in der Niere paradoxerweise vermehrt Glukose rückresorbiert – ein Mechanismus, der zur Hyperglykämie des Diabetikers beitragen kann. Eine Ursache für die verstärkte Glukoserückresorption wird in der erhöhten Aktivität des Natrium-Glukose-Cotransporters SGLT-2 im proximalen Nierentubulus gesehen. Ziel der pharmakologischen Hemmung von SGLT-2 ist es, die Nierenschwelle für Glukose zu senken, sodass überschüssige Glukose mit dem Urin ausgeschieden werden kann. Der Wirkmechanismus der SGLT-2-Inhibition ist insulinunabhängig.
Klinische Wirksamkeit von Canagliflozin: Eine Übersicht ▼ Der SGLT-2-Inhibitor Canagliflozin wurde in einem globalen Phase-III-Programm in einer Reihe von Studien mit rund 10 300 Patienten untersucht [18]. Die Ergebnisse zeigen für Canagliflozin sowohl in der Monotherapie als auch in der Kombination mit anderen Antidiabetika (OAD-Zweifachkombination oder Triple-Therapie, Kombination mit Insulin) durchgängig eine klinisch relevante Verbesserung der Glykämiekontrolle bei Patienten mit Typ-2-Diabetes [4, 6, 19, 26, 28, 32]. Für die Monotherapie und die Kombinationstherapie mit Metformin liegen mittlerweile klinische Studiendaten über einen Beobachtungszeitraum von bis zu 52 bzw. 104 Wochen vor [5, 31]. Einhergehend mit der Blutzuckersenkung werden günstige Begleiteffekte wie eine Gewichtsabnahme und eine leichte Reduktion der Blutdruckwerte bestätigt [4, 5, 6, 19, 28, 31, 32]. Ursächlich wird für
Eine Untersuchung bei älteren Typ-2-Diabetes-Patienten (Alter: 55–80 Jahre) mit einer relativ langen Diabetesdauer von durchschnittlich knapp 12 Jahren bestätigt die antihyperglykämische Effizienz von Canagliflozin 300 mg und 100 mg auch in dieser Patientenpopulation. Die Teilnehmer der Studie erhielten Canagliflozin zusätzlich zu ihrer bestehenden Diabetesbehandlung: Rund drei Viertel der Patienten waren bei Studieneinschluss bereits auf mindestens zwei antihyperglykämische Medikamente eingestellt. Während der 26-wöchigen Beobachtungsphase wurde der HbA1c-Wert unter Canagliflozin 300 und 100 mg um 0,7 bzw. 0,6 %-Punkte abgesenkt (p
