Revue de Pneumologie clinique (2013) 69, 368—382

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SÉRIE : MICROBIOLOGIE ET APPAREIL RESPIRATOIRE

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus Staphylococcus aureus broncho-pulmonary infections F. Valour a,b,c,d, N. Chebib a, Y. Gillet b,c,d,e, P. Reix b,f, F. Laurent b,c,d,g, C. Chidiac a,b,c,d, T. Ferry a,∗,b,c,d a

Service des maladies infectieuses et tropicales, hospices civils de Lyon, hôpital de la Croix-Rousse, groupement hospitalier Nord, 103, Grande-Rue-de-la-Croix-Rousse, 69004 Lyon, France b Université Claude-Bernard Lyon 1, 69008 Lyon, France c Inserm U1111, CNRS UMR5308, ENS de lyon, UCBL1, Centre international de recherche en infectiologie (CIRI), 69007 Lyon, France d Centre national de référence des staphylocoques, hospices civils de Lyon, 69008 Lyon, France e Service d’urgences pédiatriques, hospices civils de Lyon, hôpital Femme—Mère-Enfant, 69500 Bron, France f Service de pneumologie, allergologie, mucoviscidose, hospices civils de Lyon, hôpital Femme—Mère-Enfant, 69500 Bron, France g Laboratoire de bactériologie, hospices civils de Lyon, groupement hospitalier Nord, 69004 Lyon, France Disponible sur Internet le 31 octobre 2013

MOTS CLÉS Pneumopathie ; Staphylococcus aureus ; Leucocidine de Panton-Valantine ; Pneumopathie nococomiale

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Résumé Staphylococcus aureus représente 2 à 5 % des étiologies des pneumopathies communautaires. Ces infections surviennent principalement chez des patients âgés avec comorbidité, dans un contexte post-grippal. S. aureus est également responsable de pneumonie nécrosante, heureusement rare, touchant des adolescents ou adultes jeunes, également dans un contexte post-grippal. Les pneumonies nécrosantes sont associées à la production d’une toxine particulière, la leucocidine de Panton-Valentine, impliquée dans la nécrose pulmonaire, la survenue d’hémoptysies, d’une leucopénie, et d’une mortalité élevée. En Europe, ces souches restent majoritairement sensibles à la pénicilline M, qui doit être utilisée en intraveineuse à forte dose en association avec un antibiotique « anti-toxinique » tel que la clindamycine, et à des immunoglobulines intraveineuses polyvalentes dans les formes graves. Par ailleurs, S. aureus est l’un des pathogènes impliqué le plus précocement dans les infections respiratoires des

Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (T. Ferry).

0761-8417/$ — see front matter © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS. http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2013.08.004

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus

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patients porteurs de mucoviscidose, où la résistance à la méticilline joue un rôle pronostique important. En revanche, l’implication de S. aureus dans les exacerbations de BPCO semble rare. Enfin, S. aureus représente 20 à 30 % des causes de pneumopathies nosocomiales, notamment acquises sous ventilation mécanique. La résistance à la méticilline est alors fréquente, peut jouer un rôle pronostique, et nécessite l’utilisation de glycopeptides ou de linézolide. La place des nouveaux anti-staphylococciques tels que les céphalosporines de nouvelle génération ou encore la tigécycline reste à définir. © 2013 Publié par Elsevier Masson SAS.

KEYWORDS Broncho-pulmonary infection; Staphylococcus aureus; Panton-Valentin leukocidin; Hospital-acquired pneumonia

Summary Staphylococcus aureus accounts for 2—5% of the etiologies of community-acquired pneumonia. These infections occur mainly in elderly patients with comorbidity, after a respiratory viral infection. S. aureus could also be responsible for necrotizing pneumonia, which occurs in young subjects, also after flu. Necrotizing pneumonia are associated with the production of a particular staphylococcal toxin called Panton-Valentine leukocidin, responsible for pulmonary focal necrosis, occurrence haemoptysis, leucopenia, and death. In Europe, these strains are still predominantly sensitive to anti-staphylococcal penicillin, which must be used at high dosage intravenously in combination with an antibiotic that reduces toxin production such as clindamycin, and intravenous immunoglobulin in severe cases. The mortality rate is estimated at 50%. In addition, S. aureus is one of the pathogens involved in early respiratory infections in cystic fibrosis patients, in whom methicillin resistance plays an important prognostic role. However, the involvement of S. aureus in COPD exacerbations is rare. Finally, S. aureus represents 20 to 30% of cases of hospital-acquired pneumonia, including ventilator-associated pneumonia. In these cases, methicillin-resistance is common and requires the use of glycopeptides or linezolid. The place of new anti-staphylococcal antibiotics such as new generation cephalosporins or tigecyclin remains to be defined. © 2013 Published by Elsevier Masson SAS.

Introduction Staphylococcus aureus est l’un des agents pathogènes les plus fréquents chez l’homme, responsable d’infections suppuratives et toxiniques pouvant toucher l’ensemble de l’organisme [1]. Malgré leur faible prévalence, les infections respiratoires à S. aureus représentent un sujet d’actualité, principalement du fait de la meilleure connaissance de la physiopathologie des pneumonies nécrosantes, qui restent heureusement rares, mais sont particulièrement sévères et associées à la production de toxine staphylococcique : la leucocidine de Panton-Valentine (LPV) [2,3]. Parallèlement, alors que la description initiale concernait des souches sensibles à la méticilline, on a pu observer l’émergence aux États-Unis, et dans le reste du monde, de souches communautaires de S. aureus résistantes à la méticilline, productrices de la LPV et donc responsables entre autres de pneumonies nécrosantes. Staphylococcus aureus constitue également une des principales étiologies des pneumopathies nosocomiales [4,5]. L’objectif de cette revue est de préciser l’importance de ce pathogène au cours des infections respiratoires, et de proposer une synthèse des données disponibles sur leur prise en charge.

Rappels bactériologiques Les bactéries du genre Staphylococcus sont des cocci à Gram positif anaérobies facultatifs. Ils comprennent S. aureus, principal agent pathogène, et de nombreuses espèces de staphylocoques à coagulase négative, dont le plus fréquent

est S. epidermidis, principalement responsables d’infections nosocomiales sur matériel. La progression de la simple colonisation ORL et trachéo-bronchique à S. aureus au développement d’une pneumopathie dépend de la rupture multifactorielle de la balance entre les défenses locales et systémiques de l’hôte, et des facteurs de virulence bactérien favorisant la colonisation puis l’invasion tissulaire [1,6,7]. L’adhésion bactérienne aux tissus est permise par l’expression de très nombreuses adhésines (« microbial surface component recogninzing adhesive matrix molecules » ou MSCRAMM dont la protéine A), et est renforcée par les constituants de paroi [6,7]. Certaines de ces interactions recrutent et activent les médiateurs de l’immunité innée et sont responsables de la réponse inflammatoire locale pulmonaire [8]. De nombreux facteurs de virulence concourent à l’échappement à l’action du système immunitaire de l’hôte et à l’action des antibiotiques : • une résistance à la phagocytose ; • la capacité de pénétrer à l’intérieur des cellules épithéliales pulmonaires [9] ; • la formation de biofilm et ; • la production de variants phénotypiques, appelés « small colony variants » (SCV), métaboliquement peu actifs et résistants à certains antibiotiques. Ces deux derniers mécanismes sont associés à la chronicité, et jouent un rôle particulièrement important dans les infections respiratoires chroniques chez les patients atteints de mucoviscidose [10]. Il a également été montré que le biofilm bactérien formé à l’intérieur des sondes d’intubation oro-trachéale constituait un réservoir de S. aureus pouvant

370 être à l’origine de pneumopathies acquises sous ventilation mécanique [11,12]. Enfin, un grand nombre de toxines et d’enzymes peuvent être excrétées et entraîner une lyse cellulaire spécifique [1,6,7]. La LPV, leucotoxine décrite pour la première fois en 1932, serait portée par moins de 5 % des souches de S. aureus en Europe [13]. Présente dans la grande majorité des S. aureus résistants à la méticilline (SARM) communautaires émergents, elle est exprimée dans moins de 2 % des souches de SASM communautaires ou de SARM hospitaliers [2,14,15]. Ces souches sont associées à des infections récidivantes de la peau et des tissus mous [16], à des formes sévères d’infections ostéoarticulaires [17], et à des pneumonies nécrosantes [3]. Ces formes particulières de pneumopathie surviennent volontiers dans les suites d’une infection virale respiratoire, notamment grippale, les lésions induites par le virus facilitant l’adhésion de S. aureus sur l’épithélium respiratoire [3,18]. Cette toxine est un oligopolymère qui se polymérise pour former un pore à la surface des polynucléaires neutrophiles, des monocytes et des macrophages [19]. La formation de ces pores provoque la libération de facteurs pro-inflammatoires qui entraîne une vasodilatation locale et l’attraction d’autres cellules de l’inflammation par chémotactisme. La LPV induit également, à forte concentration, une destruction osmotique des polynucléaires ainsi que, lorsque la concentration est plus faible, le déclenchement de phénomènes d’apoptose. La nécrose tissulaire est secondaire à la libération d’enzymes protéolytiques contenues dans les polynucléaires, et à l’action des différentes toxines staphylococciques, notamment l’hémolysine alpha [18,20]. Cette dernière, en détruisant la barrière alvéolo-capillaire, est en grande partie responsable de la destruction tissulaire et d’éventuelles disséminations hématogènes. Les facteurs physiopathologiques liés à l’hôte sont moins connus que les facteurs de virulence bactériens. Une immunodépression générale constituée ou transitoire, comme notamment au cours des infections virales, ou locale pourrait jouer un rôle. Il a ainsi été montré dans un modèle animal qu’il existait une réduction de l’expression de la béta-D-3-défensine, dans les pneumocystes alvéolaires de type II au cours des PAVM à SARM. Ce peptide anti-microbien actif contre S. aureus intervient dans le chimiotactisme et l’initiation de la réaction immunitaire innée locale [21].

Épidémiologie Les staphylocoques sont des bactéries commensales de la peau et des muqueuses de nombreuses espèces animales. Chez l’homme, S. aureus est ainsi retrouvé à l’état de portage permanent ou intermittent principalement au niveau nasal, axillaire et périnéal, chez 10 à 40 % des individus [22]. Le portage nasal est reconnu comme un facteur de risque de nombreuses infections suppuratives, notamment cutanées, ainsi que d’infections nosocomiales survenant notamment en chirurgie et chez les patients dialysés [23]. Le portage constitue également un réservoir et un mode de dissémination des souches résistantes, notamment des SARM, la transmission des staphylocoques étant interhumaine directe le plus souvent manuportée, ou indirecte via l’environnement [14,22].

F. Valour et al. Staphylococcus aureus est responsable d’un large panel d’infections suppuratives et toxiniques [1]. Il représente ainsi la première cause d’endocardite infectieuse, d’infection ostéoarticulaire, et le deuxième germe isolé d’hémocultures après Escherichia coli [24]. Il représente la première étiologie des infections nosocomiales, impliquée dans 20 à 30 % des pneumopathies acquises sous ventilation mécanique (PAVM) [4,5]. Staphylococcus aureus peut être responsable de plusieurs types d’atteintes respiratoires communautaires : • les pneumopathies à S. aureus (non nécrosantes communautaires ou nosocomiales, ou nécrosantes, souvent communautaire, lorsque la souche produit la LPV) ; • les abcès pulmonaires, pleurésies, empyèmes ; • les exacerbations infectieuses de broncho-pneumopathie chronique obstructive et ; • les infections respiratoires chroniques des patients atteints de mucoviscidose. D’autre part, les pneumopathies nosocomiales regroupent trois entités distinctes mais parfois intriquées, dont la définition reste à ce jour sujet à controverse. Tout d’abord, les pneumopathies « associées aux soins » surviennent moins de 48 heures après l’admission à l’hôpital, chez des patients ayant été hospitalisés dans un établissement de soins dans les 90 jours précédents l’infection, ou résidant dans un établissement de long séjour. Les pneumopathies « acquises à l’hôpital » surviennent au moins 48 heures après l’admission hospitalière, et ne sont pas en incubation au moment de l’hospitalisation [25]. Les pneumopathies d’inhalation favorisées par les troubles de conscience ou de déglutition antérieurs à l’admission sont généralement exclues de ce groupe. Enfin, il faut distinguer les pneumopathies « acquises sous ventilation mécanique » (PAVM) survenant exclusivement en unités de soins intensifs ou de réanimation. Lors d’une pneumopathie à S. aureus, l’atteinte respiratoire peut faire suite à une bactériémie (plus ou moins associée à une endocardite du cœur droit, notamment chez les patients toxicomanes), à une diffusion par contiguïté, ou, plus fréquemment, par micro-inhalations de la flore ORL ou gastrique. La transmission directe manuportée ou la contamination lors de gestes endobronchiques (aspiration trachéale, bronchoscopie) doivent également être évoquées dans le cadre des pneumopathies nosocomiales. Jusque dans les années 1990 et la description des pneumonies nécrosantes liées à la production de LPV, S. aureus était considéré comme une cause inhabituelle de pneumopathie communautaire, impliquée dans 2 à 5 % des cas [26—29]. L’existence de formes très sévères, touchant le sujet jeune et volontiers hémorragiques, de pneumonies staphylococciques a été rapportée dès le début du vingtième siècle, notamment au cours de la pandémie de « grippe espagnole » de 1918 [30]. La description de ces cas évoque les caractéristiques cliniques associées à ce qui a été nommé beaucoup plus tard « pneumonie staphylococcique nécrosante ». Cependant, la reconnaissance et l’individualisation de cette pathologie ne remonte qu’au début des années 1990, avec, d’une part, les premières descriptions de l’association de la LPV avec ces formes sévères de pneumopathies et, d’autre part, l’émergence de SARM communautaires sécréteurs de LPV, [2,3]. L’incidence

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus exacte actuelle des pneumonies nécrosantes à S. aureus LPV+ est inconnue, et probablement sous-estimée, cette entité étant mal connue et le diagnostic de certitude non réalisé dans tous les centres hospitaliers. Le nombre de cas est actuellement estimé à moins de 30 par an en France. Toutefois, la proportion de souches de S. aureus productrices de LPV au sein des pneumopathies staphylococciques communautaires pourrait atteindre 85 % d’après certaines études, notamment chez le sujet jeune [31,32]. La proportion de SARM au sein des pneumonies nécrosantes à S. aureus LPV+ varie selon les pays et serait, en France, de 30 à 50 % depuis 2007 sous réserve d’une probable sous-déclaration des formes dues à des infections à MSSA. C’est surtout le clone européen dénommé « ST80 », fortement prévalent au Maghreb, qui prédomine parmi les SARM communautaires en Europe (données CNR). Si la perte de l’intégrité cutanée, les situations de contact cutané avec des porteurs (notamment lors des pratiques sportives ou d’échange de matériel contaminé comme des serviettes de toilette), la toxicomanie intraveineuse et la vie dans certaines communautés (prisons, casernes militaires. . .) ont été reconnus comme des facteurs de risque d’acquisition du portage de souches LPV+ et d’infections de la peau et des tissus mous, aucun facteur de risque spécifique de pneumonie nécrosante n’est connu à l’heure actuelle. Les PAVM sont définies par l’apparition ou la majoration progressive d’opacités pulmonaires sur une radiographie thoracique chez un patient ventilé depuis au moins 48 heures, avec au moins 2 des critères suivants : fièvre > 38,5 ◦ C ou hypothermie < 36 ◦ C, hyperleucocytose > 12,000/mm3 ou leucopénie < 4000/mm3 , la présence de sécrétions trachéo-bronchiques purulentes, et l’apparition ou la majoration de l’hypoxémie [25]. Les études épidémiologiques décrivant l’épidémiologie des pneumopathies nosocomiales rapportent des chiffres varia-

Tableau 1

371 bles qui dépendent essentiellement de leur période de réalisation, de la localisation géographique, et du type de service hospitalier. Cependant, les pneumopathies nosocomiales sont globalement la deuxième cause d’infections nosocomiales, les PAVM arrivent au premier rang dans les services de réanimation et de soins intensifs [4,25]. S. aureus reste parmi les bactéries les plus fréquemment retrouvées avec une prévalence évaluée entre 16 % et 33 % [4,5,25], 20 à 30 % en France [33]. Au sein des PAVM à S. aureus, le SARM représente 33 % à 77,5 % des isolats, surtout au cours des PAVM tardives (survenant au-delà de 4 jours d’hospitalisation) [4,5,25,34]. En France, selon le rapport de surveillance de l’ECDC (European Center for Disease Prevention and Control) pour l’année 2011, le SARM constituait 20,1 % de l’ensemble des souches de S. aureus isolées. Le taux de survenue de PAVM à S. aureus peut varier en fonction du type de service concerné, avec une incidence plus importante dans les services de réanimation neurologique et neurochirurgicale comparés aux unités de réanimation cardio-thoracique [5]. Les études concernant les pneumopathies nosocomiales chez les patients non-intubées sont moins nombreuses, avec une prévalence de S. aureus de 7 et 14 % [35—37].

Atteinte respiratoire : présentation et diagnostic Pneumonie communautaire à Staphylococcus aureus non producteur de leucocidine de Panton-Valentine Staphylococcus aureus semble impliqué dans 2 à 5 % des pneumopathies communautaires [26—29] (Tableau 1). Les

Présentation clinique des pneumopathies communautaires à Staphylococcus aureus. Pneumopatie communautaire à S. aureus LPV—

Pneumonie nécrosante à S. aureus LPV+

Épidémiologie

2—5 % des pneumonies communautaires

Rare (30 cas/an en France)

Terrain

Sujets âgés Nombreuses comorbidités Vie en institution Épisode viral respiratoire récent

Sujets jeunes (âge moyen 15 ans) Aucun antécédent Épisode viral respiratoire récent

Présentation clinique

Température variable Expectorations purulentes

Fièvre > 39 ◦ C Tachycardie > 140/min Hypotension artérielle Hémoptysies

Paramètres biologiques

Hyperleucocytose CRP variable

Leucopénie CRP > 300 mg/L

Imagerie

Atteinte unilobaire Pleurésie rare

Atteinte multilobaire Épanchement pleural

Évolution

Mortalité faible

Aggravation rapide (choc septique, SDRA) Mortalité > 60 %

D’après [3]. LPV : leucocidine de Panton-Valentine ; SDRA : syndrome de détresse respiratoire aiguë.

372 caractéristiques cliniques des pneumopathies à S. aureus non sécréteur de LPV sont difficiles à caractériser, la plupart des anciennes séries ne distinguant pas les pneumonies nécrosantes associées à la LPV du fait de la reconnaissance récente de cette entité. À l’exception des formes hématogènes survenant le plus souvent dans le cadre d’une endocardite du cœur droit chez des patients toxicomanes, la prévalence des pneumonies communautaires staphylococciques semble plus élevée chez les sujets âgés (âge médian d’environ 70 ans) avec comorbidités (pathologie respiratoire chronique dont BPCO, maladie cardiovasculaire, maladie neurologique, diabète, insuffisance rénale ou hépatique chronique), vivant en institution, et en période d’épidémie grippale [3,26,31,38,39]. La présentation clinique des pneumopathies communautaires non nécrosantes à S. aureus est peu spécifique, et leur évolution est généralement favorable sous antibiothérapie adaptée, avec une mortalité globale certes non négligeable, mais souvent liée à la présence de comorbidités importantes [26,31]. Toutefois, même si les souches responsables de pneumonie communautaire ne produisent pas la LPV, il existe une fréquence élevée de complications locales (abcès, empyème). Sur le plan radiologique, les images typiques associent des opacités rondes, pouvant s’excaver, et pouvant évoluer vers des complications tels que fistules, empyème, ou pneumatocèle [3,26,31]. Les formes diffuses avec opacités multiples sont la règle dans les pneumopathies hématogènes, associées ou non à une endocardite infectieuse. Le diagnostic microbiologique repose avant tout sur l’examen bactériologique standard des sécrétions pulmonaires, avec notamment une bonne spécificité de l’examen direct et de la coloration de Gram des expectorations pour le diagnostic positif [40]. Les nouvelles technologies microbiologiques basées sur l’amplification génique (PCR multiplex) ou l’étude de profil protéique (spectrométrie de masse) sont à l’étude pour le diagnostic étiologique des pneumopathies directement à partir des prélèvements respiratoires [41,42].

Pneumonie nécrosante à Staphylococcus aureus producteur de leucocidine de Panton-Valentine Les souches porteuses de LPV sont impliquées dans des formes particulièrement sévères de pneumopathie (Tableau 1). Comparativement aux pneumopathies à S. aureus LPV—, elles constituent classiquement des tableaux cliniques d’évolution rapide, touchant majoritairement des patients jeunes (15 versus 70 ans d’âge médian) sans comorbidités [3,31]. Aucun facteur de risque n’est actuellement identifié. Un syndrome grippal précède l’infection dans près de 75 % des cas. À la phase d’état, le tableau clinique est caractérisé par l’association d’une fièvre élevée (> 39 ◦ C chez plus de 75 % des patients), de troubles hémodynamiques avec tachycardie et hypotension (environ 80 % des cas), d’une détresse respiratoire marquée, et d’hémoptysies (40—50 % des cas). Un rash cutané généralisé est présent dans 10 % des cas, en faveur d’un choc toxique staphylococcique associé [3,31]. Sur le plan radiologique, il existe le plus souvent des infiltrats alvéolaires multi-lobaires (environ 80 % des cas), souvent confluents, et secondairement excavés, mieux détectés par le scanner tho-

F. Valour et al.

Figure 1. Scanner thoracique à l’admission (A) et après 10 jours de traitement (B) chez un patient porteur d’une pneumopathie communautaire post-grippale à S. aureus sécréteur de leucocidine de Panton-Valentine.

racique (Fig. 1). Une atteinte unilobaire est possible (< 20 % des cas). L’imagerie thoracique peut toutefois être normale dans les toutes premières heures d’évolution, même si les lésions radiologiques apparaissent rapidement [43—45]. Un épanchement pleural est fréquemment associé (environ 50 % des cas), notamment chez l’enfant [46]. Le bilan biologique standard retrouve une leucopénie, suivie d’une polynucléose si le patient survit [3,31]. Des lymphopénies ont été décrites [47]. Il existe un syndrome inflammatoire marqué, avec une CRP souvent très élevée (> 300 mg/L), contrastant avec la leucopénie [3,31]. Une rhabdomyolyse avec élévation parfois majeure des CPK peut exister [47,48]. Si ce tableau classique est facilement reconnaissable, les présentations incomplètes, notamment en début d’évolution, sont le plus souvent non diagnostiquées, faisant évoquer un banal syndrome grippal [43,45]. Les formes pédiatriques sont similaires, associées à une fréquence importante de pneumatocèles et de pneumothorax [31,46]. Le diagnostic microbiologique repose sur l’examen cytobactériologique des crachats (ou d’un LBA si le patient est rapidement intubé), retrouvant de nombreux cocci à Gram positif à l’examen direct, associés à des hématies parfois nombreuses. Les hémocultures doivent être réalisées, car elles peuvent être positives [49]. À l’heure actuelle, la détection de la LPV est réalisée à l’aide de PCR à partir des colonies isolées sur gélose dans la plupart des

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus centres [50—52]. La limite de ces méthodes de détection moléculaire réside dans le fait qu’elles ne reflètent pas la production de LPV. Des méthodes de détection et de quantification de la LPV pouvant être réalisées directement sur les prélèvements sont à l’étude [53—57]. En l’absence de traitement, l’évolution rapide vers un tableau de choc septique avec syndrome de détresse respiratoire aiguë est la règle [31]. Les pneumopathies à S. aureus LPV+ sont associées à un taux de mortalité élevé, avoisinant 50 % dans la plupart des études, le plus souvent dans les 48 premières heures menant à une médiane de survie de 4 jours [3,31]. Les facteurs associés à la mortalité comprennent les hémoptysies, une éruption cutanée associée, l’évolution vers un syndrome de détresse respiratoire aiguë et la nécessité de recours à la ventilation mécanique, l’existence d’une thrombopénie ou d’une leucopénie. Toutefois, seules une leucopénie initiale, les hémoptysies et l’existence d’un rash cutané semblent se dégager comme facteurs de risque indépendants de mortalité dans plusieurs séries de pneumonie nécrosantes [31,58]. La leucopénie initiale s’accompagne d’un risque de mortalité majeur, multiplié par 8 dans la série de Gillet et al. en cas de numération inférieure à 3 G/L [31]. Un antécédent d’infection de la peau et des tissus mous à S. aureus LPV+ serait un facteur limitant la sévérité des pneumonies nécrosantes, possiblement par immunisation, mais le rôle de l’immunité dans la gravité reste controversé.

Abcès pulmonaires Staphylococcus aureus constitue la deuxième étiologie des abcès pulmonaires, après les anaérobies. Ils peuvent faire suite à une bactériémie compliquant notamment les endocardites du cœur droit chez les patients toxicomanes, ou constituer l’évolution d’une pneumopathie. Leur présentation clinique ne diffère pas des autres étiologies d’abcès pulmonaire.

Pleurésies purulentes, empyème Staphylococcus aureus est l’un des agents les plus fréquemment isolé des pleurésies purulentes (un tiers des cas), résultant de l’extension pleurale d’une pneumopathie ou d’un abcès pulmonaire dans la grande majorité des cas. Ces pleurésies s’accompagnent fréquemment d’une fistule broncho-pleurale.

Pathologies respiratoires chroniques obstructives Le rôle de S. aureus au cours de la BPCO à l’état stable est peu connu. La colonisation pulmonaire à staphylocoque semble rare, évaluée à moins de 5 % des patients, contrairement à d’autres bactéries comme Streptococcus pneumoniae, Haemophilus influenzae, Moraxella catarrhalis et certains germes anaérobies [59]. De même, S. aureus constitue une cause rare d’exacerbation aiguë de BPCO, mise en cause dans environ 6 % des cas [60]. Il représenterait toutefois jusqu’à 16 % des isolats des décompensations sévères selon certaines études [61]. Leur présentation

373 clinique ne diffère pas des autres étiologies d’exacerbation aiguës.

Infection chronique et exacerbations des patients atteints de mucoviscidose Staphylococcus aureus est l’une des premières bactéries détectées dans les prélèvements respiratoires d’enfants atteints de mucoviscidose. Les mécanismes physiopathologiques associés au passage à la chronicité, tels que la formation de biofilm et de SCV, sont mal connus et rendent incontestablement ce microorganisme moins accessible aux thérapeutiques d’éradication [10]. Un même clone peut ainsi persister de nombreux mois voire années chez un même patient [62]. La colonisation chronique à SARM est associée à une évolution péjorative de la maladie [63]. De plus, la colonisation à SARM est associée à une moins bonne récupération de la fonction respiratoire au décours d’une exacerbation bronchique [64]. Enfin, la présence de SCV a été associée à des atteintes respiratoires plus sévères, sans que l’on puisse formellement en affirmer le rôle délètère à long terme [65]. En dehors de la colonisation et de l’infection chronique, un épisode d’exacerbation se définit par la détérioration d’un état stable avec majoration de la toux et des expectorations, diminution de la tolérance à l’effort, anorexie et perte de poids, dégradation de la fonction respiratoire jugée sur le VEMS et la CVF, et augmentation franche de la charge bactérienne d’un prélèvement à l’autre [66]. Un suivi régulier de la bactériologie des sécrétions bronchiques est préconisé tous les 1 à 3 mois, ainsi qu’en cas d’exacerbation aiguë [66,67]. Aucun seuil de dénombrement de S. aureus dans les sécrétions respiratoires n’est retenu pour poser le diagnostic d’infection staphylococcique. Des signes cliniques d’exacerbation aiguë et un prélèvement positif suffisent à envisager une antibiothérapie [66,67].

Pneumopathies nosocomiales à Staphylococcus aureus Plusieurs facteurs de risque de pneumopathie nosocomiale à S. aureus ont été identifiés, comprenant un âge avancé, le sexe masculin, l’association de plusieurs comorbidités, la colonisation nasale et trachéale à S. aureus, la durée d’hospitalisation et de séjour en unité de soins intensifs, l’intubation oro-trachéale, la durée prolongée de ventilation mécanique, la chirurgie, le coma et les traumatismes crâniens, et l’utilisation préalable d’antibiotiques (et notamment de fluoroquinolones) [5,25,68,69]. Le tableau clinique et radiologique des pneumopathies nosocomiales à S. aureus n’est pas spécifique, et comportent des signes communs aux autres pneumopathies, ne permettant donc pas d’orientation étiologique précise (fièvre, expectorations purulentes, pneumonie bilatérale, pleurésie, empyème). Elles correspondent aux définitions usuelles des infections respiratoires « associées au soins » ou « acquises à l’hôpital » [25]. La documentation microbiologique nécessaire au diagnostic de PAVM repose sur la positivité de la culture bactériologique via plusieurs moyens possibles : LBA avec un seuil de 104 UFC, brossage ou aspiration distale protégée avec un seuil de 103 UFC, aspiration trachéo-bronchique

374 au seuil de 106 UFC, ou une association de critères comme des hémocultures positives sans autre foyer documenté, une culture de liquide pleural, ou même l’examen histopathologique d’une biopsie pulmonaire. Une méta-analyse récente de l’apport de la culture des prélèvements des voies respiratoires basses dans le diagnostic des PAVM (toutes étiologies confondues) a montré une sensibilité de 75 %, une spécificité de 92 %, et une aire sous la courbe (AUC) à 0,9, signifiant une précision modérée à élevée. Un screening bihebdomadaire et la prise en compte de la dernière culture positive étaient associés à une meilleure précision diagnostique (sensibilité 78 %, spécificité 96 %). Concernant le SARM, la sensibilité était de 72 % (55—85 %), la spécificité de 98 % (77—100 %), et l’AUC à 0,8 [70]. L’intérêt des outils de diagnostic moléculaire de dernière génération détectant S. aureus et la résistance à la méticilline directement sur les prélèvements respiratoires a été montré dans une étude comparant la performance de la PCR à celle des cultures des prélèvements respiratoires distaux (aspiration endotrachéales). Chez 135 patients suspects de PAVM, la sensibilité, la spécificité, et les valeurs prédictives positives et négatives étaient de 99 %, 72,2 %, 90 %, et 96 %, respectivement [71]. L’extension de cette technique rapide (résultats en environ 1 h) à la détection simultanée des principaux pathogènes impliqués dans les PAVM est à l’étude. Néanmoins, l’utilisation de la PCR pour le diagnostic des PAVM ne fait actuellement pas partie des recommandations. La mortalité des PAVM à S. aureus reste importante malgré une prise en charge appropriée, et varie entre 30 et 70 %, la mortalité étant plus importante chez les patients bactériémiques [5]. Les pneumopathies nosocomiales à SARM sont responsables d’une morbidité accrue par rapport au SASM avec des durées de ventilation mécanique, d’hospitalisation, et de séjour en réanimation plus longues [25]. Néanmoins, les résultats sur l’impact de la résistance à la méticilline sur la mortalité divergent. Une revue systématique de 8 études conclut, malgré une grande hétérogénéité des patients et des traitements utilisés, à une mortalité plus élevée dans les PAVM à SARM [72].

Antibiothérapie Généralités La pénicilline G ne fait actuellement plus partie de l’arsenal thérapeutique contre S. aureus, plus de 90 % des souches étant porteuses d’une pénicillinase. L’antibiothérapie de référence reste à l’heure actuelle les pénicillines M. À noter que les autorités de santé franc ¸aises ont récemment émis une réserve quant à l’utilisation des pénicillines M par voie orale : seule la cloxacilline garde l’autorisation de mise sur le marché, et uniquement dans le cadre d’infections peu sévères de la peau et des tissus mous. D’après le système de surveillance européen de la résistance aux antibiotiques, la prévalence de la résistance à la méticilline diminue progressivement ces dernières années, concernant actuellement 20,1 % des isolats en France [73]. Cette résistance est portée par le gène mecA et confère une résistance à l’ensemble des béta-lactamines à l’exception des nouvelles céphalosporines comme la ceftaroline [74]. Les facteurs de risque d’infection à SARM d’acquisition hospitalière sont une hospitalisation ou

F. Valour et al. une chirurgie récente, la vie en collectivité, et la présence de matériel étranger [25]. Ces souches, souvent porteuses de multiples résistances associées, sont principalement responsables de bactériémies, d’infection de site opératoire et de pneumopathies nosocomiales. De plus, des clones de SARM, différents de ceux isolés d’infections nosocomiales, émergent depuis une dizaine d’années au sein des infections communautaires [2]. Il n’existe pas de facteur de risque identifié pour expliquer leur acquisition. Ces souches restent la plupart du temps multi-sensibles. Les méthodes classiques de détection de la résistance à la méticilline nécessitent 48 à 72 h et peuvent actuellement être complétées par des méthodes plus rapides [75]. Des milieux enrichis ou des techniques utilisant des bactériophages permettent de réduire à environ 5 h la détection de la résistance à la méticilline après isolement bactérien [76]. De nombreux kits d’amplification spécifique du gène mecA par PCR sont disponibles, dont certains peuvent être réalisés directement sur les prélèvements, réduisant la réponse à environ 6 h. En cas de résistance à la méticilline, les glycopeptides restent l’antibiothérapie de référence. En revanche, leur utilisation sur les souches de SASM doit être évitée, puisqu’ils sont alors moins efficaces que la pénicilline M [77]. Le linézolide prend actuellement sa place dans le traitement des infections respiratoires à staphylocoque de l’adulte, notamment en cas de pneumopathie nosocomiale à SARM, y compris les PAVM [78]. Sa concentration dans l’épithélium pulmonaire explique en partie son excellente efficacité, mais son utilisation est limitée : • dans les formes bactériémiques, car le linézolide n’est que bactériostatique et ; • par ses effets secondaires hématologiques et neurologiques [79]. Les SARM sont généralement résistants aux lincosamides et aux macrolides. Toutefois, le clone SARM communautaire USA 300, bien que souvent résistant à l’érythromycine, reste sensible aux lincosamides, avec toutefois un risque de résistance inductible si l’inoculum est élevé et si la clindamycine est utilisée en monothérapie. La résistance à la rifampicine reste faible en Europe, concernant environ 1 % des S. aureus. Ce taux est légèrement plus élevé chez les SARM (3 %) que chez SASM (0,4 %). De plus, la rifampicine possède une bonne diffusion pulmonaire mais : • ne doit pas être utilisée en monothérapie du fait du risque important de sélection de mutants résistants et ; • doit être réservée au traitement des infections ostéoarticulaires sur matériel. Plus de 80 % des SARM sont résistants aux fluoroquinolones, ce qui limite leur utilisation. La tigécycline, nouvel analogue de la tétracycline, semble être une option aussi efficace que les fluoroquinolones dans les pneumopathies communautaires [80]. Son excellente efficacité anti-staphylococcique et sa bonne concentration dans l’épithélium pulmonaire en font une alternative possiblement efficace dans les pneumopathies à staphylocoque. Toutefois, une analyse poolée non publiée réalisée par le CDC a montré une surmortalité, du fait d’une probable moindre efficacité au cours de formes sévères, chez des patients traités par tigécycline, notamment au cours des PAVM (http://www.fda.gov/Safety/MedWatch/

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus SafetyInformation/SafetyAlertsforHumanMedicalProducts/ ucm224626.htm). Récemment, la ceftaroline (nouvelle céphalosporine à activité anti-SARM) a obtenu une AMM européenne pour le traitement des pneumonies aiguës communautaires, mais la HAS a émis un avis défavorable à l’insciption sur la liste des spécialités agrées à l’usage des collectivités dans l’indication pneumonie aiguë communautaire. [81]. Enfin, la daptomycine, lipoglycopeptide utilisé de plus en plus en alternative à la vancomycine est inactivé par le surfactant pulmonaire et ne doit pas être utilisé dans les infections broncho-pulmonaires à SARM, sauf si l’atteinte pulmonaire survient au cours d’une endocardite du cœur droit [82]. L’antibiothérapie concernant chacune des situations cliniques est décrite ci-dessous et se résume dans le Tableau 2.

Pneumopathies communautaires à Staphylococcus aureus non producteur de leucocidine de Panton-Valentine Aucune donnée n’est actuellement disponible sur les modalités de traitement des pneumopathies staphylococciques communautaires non associées à la LPV, et la durée du traitement n’est pas codifiée. Un minimum de 10 à 15 jours est proposé dans les formes non compliquées. En cas de pleurésie purulente associée, une bi-antibiothérapie peut être proposée, notamment l’association d’une pénicilline M par voie intraveineuse, associée à la clindamycine et à un drainage chirurgical. La durée de l’antibiothérapie pourrait alors être adaptée à la négativation des cultures sur le liquide de drain et à la non-reconstitution de l’épanchement, plusieurs semaines étant souvent nécessaires. En cas d’endocardite associée, la durée de traitement est adaptée à l’atteinte cardiaque, soit un minimum de 4 semaines.

Pneumonie nécrosante à Staphylococcus aureus producteur de leucocidine de Panton-Valentine En France, la majorité des souches sécrétrices de LPV restent sensibles à la méticilline, mais la prévalence de la résistance à la méticilline semble augmenter, notamment à cause de la diffusion du clone « ST80 ». Peu de données sont disponibles concernant le traitement des pneumonies nécrosantes à S. aureus LPV+. L’antibiothérapie choisie doit être idéalement bactéricide (forme grave, bactériémie et choc septique associés), doit pénétrer au mieux dans le parenchyme pulmonaire et les foyers de nécrose, et doit si possible inhiber la production de LPV par une activité dite « anti-toxinique ». Les concentrations de pénicilline au sein des tissus nécrotiques sont souvent faibles, de même que celles des glycopeptides. Par ailleurs, il a été démontré in vitro que des concentrations sub-inhibitrices (i.e. n’empéchant pas la multiplication bactérienne) de béta-lactamines et, dans une moindre mesure, de glycopeptides, majoraient la production de LPV (par probable stress pariétal). Ceci, par extrapolation, pourrait théoriquement conduire à une aggravation des symptômes, si on considère que la pénétration des béta-lactamines est faible, alors que l’inoculum bactérien est élevé dans les foyers de nécrose. À l’inverse, le linézolide, la clindamycine, et la

375 rifampicine réduisent l’excrétion des toxines, et cet effet persistait même lorsque ces antibiotiques étaient associés avec une béta-lactamine ou un glycopeptide [78,83]. En somme, l’association pénicilline M à forte dose ou vancomycine s’il s’agit d’un SARM communautaire, en association avec la clindamycine peut être proposé dans le traitement des pneumonies nécrosantes à Staphylococcus aureus LPV+. Il pourrait être délétère pour le patient de n’utiliser que le linézolide dans cette situation clinique, du fait de possible bactériémie et/ou de choc septique associés. Devant une pneumopathie sévère, notamment dans un contexte post-grippal, l’antibiothérapie probabiliste nécessite la prise en compte d’un éventuel S. aureus producteur de LPV en plus des pathogènes usuels, notamment le pneumocoque et Legionella pneumophila, qui peuvent également être associé de manière exceptionnelle à des foyers de nécrose pulmonaire. Même en zone de faible prévalence de la résistance à la méticilline, la gravité du tableau clinique impose de prendre en compte cette éventualité. Les mesures usuelles non spécifiques recommandées dans la prise en charge du choc septique et du syndrome de détresse respiratoire aiguë doivent être appliquées [84,85]. Les recommandations franc ¸aises actuelles préconisent, dans les pneumonies gravissimes nécrosantes de réanimation, une triple antibiothérapie probabiliste associant une céphalosporine de 3e génération (céfotaxime à la dose de 1 à 2 g/8 h) à un glycopeptide (vancomycine 30 à 40 mg/kg/24 h en perfusion continue après une dose de charge initiale de 15 mg/kg, ou en 2 à 4 administrations par jour ; ou téicoplanine à la dose de 6 à 12 mg/kg/12 h pendant 24 à 48 h puis 6 à 12 mg/kg/24 h), ainsi qu’à la clindamycine (1800 à 2400 mg/24 h en 3 à 4 administrations) ou la rifampicine (20 à 30 mg/kg/12 h). Une alternative est représentée par l’association céfotaxime et linézolide (600 mg/12 h). Le traitement doit secondairement être adapté à la documentation microbiologique, en associant une molécule bactéricide anti-staphylococcique à un antibiotique inhibant la sécrétion toxinique [86]. La durée optimale de l’antibiothérapie reste controversée. Elle doit être prolongée à trois ou quatre semaines en cas d’abcédations importantes. Si son efficacité n’a jamais été formellement démontrée, l’utilisation concomitante d’immunoglobulines polyvalentes intraveineuses est discutée, du fait de son activité inhibitrice dose-dépendante de la leucotoxicité de la LPV et de son effet cytopathogène in vitro [87]. Une posologie de 2 g/kg renouvelable à 48 h a été proposée, sur le modèle du choc toxique streptococcique, en se basant sur quelques cas rapportés [88]. Leur utilisation systématique est proposée par certains auteurs en cas de facteurs de risque de mortalité (leucopénie < 3G/L et/ou hémoptysies), de signes de choc toxique associé (rash cutané), et/ou de choc septique réfractaire. Enfin, en cas de leucopénie importante, certains auteurs ont suggéré l’utilisation de facteurs de croissance hématopoïétiques [89].

Exacerbations aiguës de BPCO Étant donné la rareté des exacerbations causées par S. aureus, aucune recommandation spécifique n’existe dans la littérature. La durée de traitement d’une exacerbation simple va de 4 à 8 jours, et l’association amoxicilline-acide clavulanique est souvent utilisée. Une antibiothérapie

376

Tableau 2

Propositions thérapeutiques en fonction du type d’infection broncho-pulmonaire à S. aureus et en fonction de la résistance à la méticilline.

Type de d’infection broncho-pulmonaire à S. aureus

Durée de traitement SASMa

SARMa

Pneumonie aiguë communautaire à S. aureus non producteur de LPV

10—14 jours

Pénicilline M par voie intraveineuse (100—150 mg/kg par jour en au moins 4 injections/j)

Vancomycine (30 mg/kg par jour en 2 injections/j) Ou Teicoplanine (400 à 600 mg/j après dose de charge) Ou Linézolide (1200 mg en 2 prises/j) Ou Ceftaroline (1200 mg en 2 injections/j)

Pneumonie aiguë communautaire à S. aureus non producteur de LPV avec complications dont pleurésie purulente

4 à 6 semaines

Pénicilline M par voie Vancomycine (30 mg/kg par jour en 2 injections/j) intraveineuse (150—200 mg/kg par jour en Et au moins 4 injections/j) Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales /j)b Et Clindamycine (1800 à 2400 mg Ou Teicoplanine (400 à 600 mg/j après dose de charge) en 3 à 4 injections ou prises b Et orales/j) Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales /j) b Ou Ceftaroline (1200 mg en 2 injections/j)

Et Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales /j)b Pneumonie nécrosante à S. aureus producteur de LPV

≥ 14 jours

Pénicilline M par voie Vancomycine (30 à 40 mg/kg par jour en 2 injections/j ou en perfusion continue) intraveineuse (150—200 mg/kg par jour en Et au moins 4 injections/j) Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales/j) b Et Clindamycine (1800 à 2400 mg Alternatives non validées : Linézolide (1200 mg en 2 prises/j) en 3 à 4 injections ou prises Ou orales/j)b Ceftaroline (1200 mg en 2 injections/j)

Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales /j) b

F. Valour et al.

Et

Type de d’infection broncho-pulmonaire à S. aureus

Durée de traitement

SASMa

SARMa

Exacerbations de BPCO à S. aureus

4—7 jours

Pénicilline M par voie intraveineuse (100—150 mg/kg par jour en au moins 4 injections/j) Ou (formes peu sévères) Amoxicilline-acide clavulanique par voie intraveineuse ou per os (2 à 6 g/j d’amoxicilline sans dépasser 600 mg d’acide clavulanique/j, en minimum 3 prises/j) Ou Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales/j)b Ou Pristinamycine (3000 mg en 3 prises orales/j)b

Vancomycine (30 mg/kg par jour en 2 injections/j) Ou Teicoplanine (400 à 600 mg/j après dose de charge) Ou (formes peu sévères) Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales/j)b Ou Pristinamycine (3000 mg en 3 prises orales/j)b

Exacerbation de mucoviscidose à S. aureus chez l’adulte

14 jours

Pénicilline M par voie intraveineuse (100—150 mg/kg par jour en au moins 4 injections/j) Ou (formes peu sévères) Amoxicilline-acide clavulanique par voie intraveineuse ou per os (3 à 6 g/j d’amoxicilline sans dépasser 600 mg d’acide clavulanique/j, en minimum 3 prises/j) Ou Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales/j)b Ou Pristinamycine (3000 mg en 3 prises orales/j)b Ou Cotrimoxazole (2 à 3 cp/j dosés à 800/160 mg en 2 à 3 prises/j)b Ou Doxycycline (200 mg/j en 1 ou 2 prises orales/j)b

Vancomycine (30-40 mg/kg par jour en 2 injections/j) Ou Teicoplanine (400 à 800 mg/j après dose de charge) Ou (formes peu sévères) Clindamycine (1800 à 2400 mg en 3 à 4 injections ou prises orales/j)b Ou Pristinamycine (3000 mg en 3 prises orales/j)b Ou Cotrimoxazole (2 à 3 cp/j dosés à 800/160 mg en 2 à 3 prises/j)b Ou Doxycycline (200 mg/j en 1 ou 2 prises orales/j)b

Pneumonie nosocomiale à S. aureus (y compris PAVM)

7—21 jours

Pénicilline M par voie intraveineuse (150—200 mg/kg par jour en au moins 4 injections/j)

Vancomycine (30 à 40 mg/kg par jour en 2 injections/j) Ou Linézolide (1200 mg en 2 prises/j) Alternative non validée : Ceftaroline (1200 mg en 2 injections/j)

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus

Tableau 2 (Suite)

SASM : S. aureus sensible à la méticilline ; SARM : S. aureus résistant à la méticilline ; LPV : leucocidine de Panton-Valentine ; PAVM : pneumopathie acquise sous ventilation mécanique. a La gentamicine peut être prescrite dans toutes les situations cliniques s’il existe une bactériémie associée, surtout lorsqu’un SARM est en cause. b Si souche sensible (vérifier l’antibiogramme).

377

378 intraveineuse proche de celle proposée pour les pneumopathies peut être utilisée en cas de décompensation respiratoire. Une étude randomisée chez des patients ambulatoires a montré une équivalence entre un traitement oral de 8 jours par amoxicilline-acide clavulanique (2 g/250 mg en 2 prises par jour) et un traitement de 4 jours par pristinamycine (3 g/j en 3 prises orales) [90].

Infections des patients atteints de mucoviscidose Environ 50 % des patients adultes atteints de mucoviscidose sont colonisés à SASM, et un peu moins de 10 % sont porteurs de SARM [65,91]. L’antibioprophylaxie primaire par pénicilline M proposée dans certains pays (Grande Bretagne, Australie) aux jeunes patients n’est pas recommandée en France. Elle n’apporte pas de bénéfice clinique évident et semble prédisposer à la colonisation plus précoce des voies aériennes par Pseudomonas aeruginosa [92]. Pour le SAMR, plusieurs protocoles d’antibioprophylaxie ont été proposés, utilisant des molécules diverses (vancomycine, acide fucidique, rifampicine) seules ou combinées, sur des durées allant de quelques jours à plusieurs mois [66,67]. En France, l’utilisation d’aérosols de vancomycine n’est pas recommandée du fait du risque de résistance des souches de SAMR aux glycopeptides. En cas d’exacerbation aiguë à SASM, le choix des antibiotiques reposent largement sur l’utilisation de de cotrimoxazole, de céphalosporines de 1e génération, de pristinamycine ou de cyclines (après l’âge de 8 ans) per os en monothérapie pour une durée d’au moins 14 jours. En cas de co-infection par SASM et Haemophilus influenzae, l’utilisation de l’amoxicilline-acide clavulanique s’avère intéressante, même si l’activité antistaphylococcique de cette association est limitée. Chez les patients exacerbateurs fréquents, l’utilisation prolongée voire continue de cyclines est parfois utilisée. Du fait de leur mauvaise biodisponibilité, l’utilisation des pénicillines M par voie orale n’est pas recommandée. Au cours des exacerbations à SARM, l’association rifampicine et pristinamycine est parfois utilisée pendant 14 jours (avis d’experts), mais ceci expose à l’acquisition rapide de résistance à la rifampicine. Dans les formes cliniques trainantes ou ne répondant pas à un traitement antibiotique orale bien conduit, on peut être amené à proposer un traitement par voie intraveineuse par vancomycine (40 mg/kg par jour), lorsque les patients sont colonisés à SARM. La teicoplanine peut également être utilisée, et a l’avantage de pouvoir être administrée en périphérie 1 fois/j par voie intraveineuse sur épicranienne ou par voie sous-cutanée, après réalisation d’une dose de charge. D’une fac ¸on générale, du fait de volumes de distribution et d’une clairance des antibiotiques hydrophiles plus importants chez ces patients, les posologies recommandées sont généralement plus élevées [93]. Chez les adultes, la place du linézolide reste à définir, elle pourrait être une alternative au traitement antibiotique parentéral chez les patients colonisés par SARM. En cas de présence de SCV, l’association rifampicine et acide fusidique est préconisée (avis d’expert), mais expose là aussi à l’acquisition de résistante. Afin d’éviter les exacerbations à S. aureus au cours du suivi, il a été proposé d’éradiquer le portage à S. aureus lorsque celui-ci est détecté. Cette tentative d’éradication

F. Valour et al. initiale de l’infection à S. aureus semble efficace dans près de 75 % des cas, avec un taux secondaire d’infection chronique de seulement 10 % sur une période de 6 mois. Dans de telles approches, les récidives semblent causées par des souches ayant un niveau de résistance peu élevé. Toutefois, les mesures visant à éradiquer SAMS ou SAMR restent sujettes à controverse et sont encore largement soumises à l’expérience individuelle des cliniciens ; l’éradication définitive de S. aureus étant le plus souvent illusoire.

Pneumopathies nosocomiales Les glycopeptides, et plus précisément la vancomycine, ont longtemps constitué le traitement de référence des PAVM en réanimation, jusqu’à la publication en 2003 d’une analyse post-hoc des résultats de deux essais prospectifs en double insu comparant le linézolide à la vancomycine, chacun associé à l’aztréonam, dans le traitement des pneumopathies nosocomiales à SARM chez 160 patients. Cette étude a montré une supériorité du linézolide en termes de survie (80 % versus 63,5 %) et de guérison clinique (59 % versus 35,5 %) [94]. La méthodologie de cette analyse rétrospective a été largement critiquée, et d’autres études comparant les glycopeptides au linézolide ont été élaborées. Une méta-analyse récente a évalué l’efficacité et la tolérance de ces deux classes médicamenteuses à travers huit essais contrôlés randomisés multicentriques, dont quatre étaient en double insu, publiés entre 2001 et 2008, et regroupant 1641 patients [95]. Toutes les études comparaient le linézolide à la posologie de 600 mg/12 h à la vancomycine à la posologie de 1 g/12 h (6 études) ou à la teicoplanine (1 étude avec une posologie selon le schéma de prescription local, et 1 étude avec 400 mg/12 h 3 fois puis 400 mg/24 h). Le critère de jugement primaire représenté par le taux de succès clinique n’était pas statistiquement différent entre les 2 classes thérapeutiques (RR = 1,04 ; IC95 % = 0,97—1,11 ; p = 0,28), et ce, quel que soit le type de glycopeptide utilisé. Il n’existait également aucune différence significative en termes de mortalité, d’éradication microbiologique, et d’effets secondaires les plus caractéristiques de chaque antibiotique (i.e. thrombopénie sous linézolide et insuffisance rénale sous glycopeptides). En 2012, un nouvel essai prospectif contrôlé randomisé multicentrique a comparé le linézolide (600 mg/12 h) à la vancomycine (15 mg/kg/12 h) chez des patients atteints de pneumopathie nosocomiale à SARM [96]. L’évolution clinique a été jugée dans 2 populations : une cohorte en intention de traiter modifiée comprenant 448 patients, et une cohorte per-protocole comprenant 348 patients. Dans cette dernière population, 57,6 % des patients traités par linézolid ont atteint la guérison clinique, comparés à 46,6 % des patients traités par vancomycine (p = 0,042, IC95 % = 0,5—21,6). Il n’y avait pas de différence significative en termes de mortalité à 60 jours entre les 2 groupes. Cette étude présente toutefois plusieurs limitations dont la comparabilité initiale imparfaite des 2 groupes (plus de patients avec une ventilation mécanique, des antécédents de maladie rénale et de bactériémie à SARM dans le groupe vancomycine), le large intervalle de confiance associé à la réponse clinique, le nombre important de patients avec des taux plasmatiques de vancomycine infra-thérapeutiques, et le nombre non négligeable de patients exclus de l’analyse. À noter que

Infections broncho-pulmonaires à Staphylococcus aureus l’augmentation de la prescription de linézolide dans une unité de soins intensifs a été associée : • à une augmentation du coût de l’antibiothérapie (un traitement journalier par linézolide coûte ∼120 D contre quelques euros pour la vancomycine) et ; • à l’émergence de souches de S. aureus résistantes au linézolide [97]. D’autres antibiotiques ont été étudiés pour le traitement des infections nosocomiales à SARM pouvant offrir une alternative intéressante lors d’un échec thérapeutique lié à des effets secondaires majeurs ou à une haute résistance bactérienne, mais dont l’utilisation est encore restreinte et ne fait pas l’objet de consensus [98]. La télavancine est un lipoglycopeptide bactéricide encore non disponible dont l’efficacité dans le traitement des pneumopathies nosocomiales à cocci Gram positif a été évaluée dans 2 essais contrôlés randomisés de non-infériorité par rapport à la vancomycine, avec une population poolée de 1503 patients (études ATTAIN I et II). Le taux de guérison clinique était de 82,4 % dans le groupe télavancine et 80,7 % dans le groupe vancomycine. Cependant, une élévation de la créatininémie était observée plus fréquemment chez les patients traités par télavancine [99]. Il est nécessiare d’évaluer la ceftaroline dans cette indication. En pratique, le traitement antibiotique des pneumopathies nosocomiales à SARM fait l’objet de recommandations américaines et européennes, qui laissent le choix entre la vancomycine à la dose de 15—20 mg/kg/12 h ou 1 g/12 h, et le linézolide à la dose de 600 mg/12 h, pendant 7 à 21 jours [12,25]. L’intérêt de réaliser une dose de charge de vancomycine à la posologie de 25—30 mg/kg, afin d’atteindre plus rapidement les concentrations thérapeutiques recommandées de 15—20 ␮g/mL, est suggéré dans les conférences de consensus américaines avec un grade B et un niveau de preuve de 3. Le choix entre vancomycine et linézolide doit être individualisé en fonction du patient, plusieurs éléments pouvant entrer en compte : • la toxicité rénale de la vancomycine (notamment en association aux aminosides) et l’hématotoxicité et la neurotoxicité du linézolide ; • l’absence de nécessité d’adaptation de posologie du linézolide aux fonctions rénale et hépatique ; • le faible coût de la vancomycine et ; • les profils de résistance bactérien, une souche de SARM ayant des CMI plus élevées pour la vancomycine étant une indication raisonnable de linézolide. Un ensemble de mesures préventives a été évalué afin de lutter contre la survenue de PAVM, visant à éradiquer la colonisation oro-pharyngée à S. aureus, de réduire les micro-inhalations, et de diminuer la durée de ventilation mécanique. Certaines mesures non spécifiques à S. aureus ont montré une efficacité dans la réduction de la survenue de pneumopathies nosocomiales : • l’installation des patients ventilés en position demicouchée à 45◦ était associée à une réduction de 53 % de l’incidence des PAVM dans une méta-analyse de 3 essais cliniques contrôlés randomisés, probablement en limitant les micro-inhalations; • l’hygiène stricte des mains et l’utilisation de solutions hydro-alcooliques permettent une réduction de la

379 transmission nosocomiale manuportée, notamment de S. aureus; • d’autres mesures de prévention générale, telles que le monitoring et l’ablation précoce des outils invasifs, la limitation de l’intubation oro-trachéale, de sa durée, et de la réintubation, la préférence de la ventilation non invasive, et l’aspiration des sécrétions sus-glottiques [12,25]. La décontamination orale par chlorexidine, antiseptique ayant un spectre large incluant SARM, a démontré un effet sur la réduction de l’incidence des PAVM ayant atteint 65 % dans un essai contrôlé randomisé comparée à un placebo [100].

Conclusions Staphylococcus aureus est diversement impliqué dans les infections broncho-pulmonaires. La résistance à la méticilline reste rare au sein des souches communautaires, mais les souches résistantes émergent chez les patients présentant une pneumonie nécrosante et restent très significativement impliquées dans les pneumopathies nosocomiales. Concernant l’antibiothérapie des infections broncho-pulmonaires à S. aureus, il semble important : de recourir à des associations dans les formes sévères, avec une durée de traitement pouvant aller jusquà plusieurs semaines en cas d’empyème ; de réaliser des essais thérapeutiques prospectifs dans chacune des situations cliniques pour mieux connaître la place des nouveaux anti-staphylococciques comme le linézolide ou la ceftaroline. POINTS ESSENTIELS • S. aureus est une cause rare de pneumopathie communautaire, survenant en contexte post-grippal chez des patients âgés avec comorbidités. • Les pneumonies nécrosantes, causées par les souches productrices de la leucocidine de Panton-Valentine, constituent un tableau sévère chez des sujets jeunes dans les suites d’une infection grippale, associant hémoptysies et leucopénie. Des antibiotiques « antitoxiniques » (clindamycine notamment) peuvent être utilisés, en association avec une pénicilline M forte dose par voie intraveineuse (si SASM) ou avec la vancomycine (si SARM). • S. aureus résistant à la méticilline est une des causes les plus fréquentes de pneumopathies nosocomiales, notamment acquises sous ventilation mécanique, dont le traitement repose sur les glycopeptides. La place du linézolide reste débattue, et la place des nouveaux anti-staphylococciques tels que les céphalosporines de nouvelle génération (ceftaroline) reste à définir.

Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.

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Remerciements Pr Claude Guérin et Dr Gaël Bourdin (service de réanimation médical, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon), Dr Agathe Sénéchal et Dr Thomas Perpoint (service de maladies infectieuses, hôpital de la Croix-Rousse, hospices civils de Lyon) pour avoir pris en charge le patient dont est tirée l’iconographie.

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