Leitthema Orthopäde 2015 · 44:703–709 DOI 10.1007/s00132-015-3136-6 Online publiziert: 10. Juli 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
R. Skripitz1 · A. Kurth2 · A. Roth3 1 Orthopädische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Rostock, Rostock, Deutschland 2 Themistocles Gluck Hospital, Ratingen, Deutschland 3 Bereich Endoprothetik/Orthopädie, Klinik für Orthopädie, Unfallchirurgie und Plastische Chirurgie,
Universitätsklinik Leipzig AöR, Leipzig, Deutschland
Medikamentöse Verbesserung der Implantateinheilung Die Verbesserung der Implantateinheilung in der Orthopädie und Unfallchirurgie fokussiert insbesondere auf die zementfreie Endoprothetik, immer mit dem Ziel einer Verbesserung der Standzeiten des Implantats. Dementsprechend ist zwischen Einflüssen auf die Verbesserung der Osseointegration, die Vermeidung von „stress shielding“ und die Prävention bzw. Therapie von abriebbedingten Osteolysen zu unterscheiden.
Einheilung von Implantaten Bei der zementfreien Implantation von Endoprothesen kommt häufig das sog. Druckknopfprinzip zum Einsatz. Durch eine geringe Überdimensionierung der Prothese im Implantatlager wird ein enger Kontakt zwischen Implantat und Knochen und somit eine gute Primärstabilität durch Verklemmung erreicht. Diese funktionelle Ruhigstellung ist Voraussetzung für eine Sekundärstabilität, der eigentlichen Integration bzw. Einheilung des Implantats. So ermöglichen Mikrobewegungen von 150 µm verursachen üblicherweise die Ausbildung einer Bindegewebsschicht zwischen Prothese und Knochen und verhindern so Osseointegration und Sekundärstabilität [41].
Osteogenese Im Rahmen des durch die Implantation verursachten Traumas am Knochen wird die Osteogenese in Gang gesetzt [1]. Es kommt zu einer Rekrutierung undifferenzierter Mesenchymzellen mit Stimu-
lation von Osteoprogenitorzellen und Osteoblasten sowie Freisetzung osteoinduktiver Substanzen wie den knochenmorphogenetischen Proteinen (BMP) 2 und 7 sowie TGF-β [32]. Die Sekundärstabilität entsteht durch die knöcherne Fixation von vitalem Knochengewebe durch Einund Anwachsen in oder auf die Oberflächenstruktur der Prothese. Dies erfolgt jedoch nicht vollständig. So wurden bei intramedullären In-vivo-Modellen 10–40 %, bei klinisch entfernten Proben 10–48 % direkter knöcherner Kontakt mit der Prothese gefunden [7, 17]. Der Rest war lediglich fibrös fixiert.
Lockerungsmechanismen Mögliche und wichtige Ursachen für aseptische Lockerungen sind u. a. Polyethylenabriebpartikel, die in das nicht versiegelte Prothesen-Knochen-Interface gelangen. Sie provozieren eine makrophagenvermittelte Fremdkörperreaktion, wodurch es zu einer Freisetzung lysosomaler Enzyme und Entzündungsmediatoren wie z. B. Prostaglandin E, Interleukin (IL) 1, IL6 und Tumornekrosefaktor (TNF) kommt. Die Aktivierung von Osteoblasten führt zu einer vermehrten Knochenresorption mit Ausbildung periprothetischer Osteolysen und letztlich zur Implantatlockerung [11]. Eine Reduktion des Verschleißes, der nachweislich zu Lockerungen von En doprothesen führt, gelang durch Einführung neuer Werkstoffe wie verbesserte Po lyethylene oder Keramik-Keramik-Gleitpaarungen [15]. Eine Verbesserung der Osseointegration, die auch die Stabilität der Prothese erhöht und den Markraum versiegelt, wurde durch Modifikationen
der Oberflächenstruktur, der Prothesenschichtung und der Prothesenlänge erreicht [15, 21, 29]. Weitere Ursachen für ein frühzeitiges Implantatversagen sind 55die Migration von Komponenten, die zu Instabilitäten und Lockerungen führt, 55ein unzureichendes Einwachsen und 55die periprothetische Osteopenie (Stress-Shielding). In Bezug auf das Stress-Shielding wurden bis zu 52 % Verlust der periprothetischen Knochendichte am proximalen Femur gefunden, wobei es nach 2 Jahren zu einer Stabilisierung kam [11]. Es konnte allerdings auch nachgewiesen werden, dass dieser Prozess über Jahre in Abhängigkeit vom Prothesentyp fortschreiten kann [45].
Osteologisch aktive Substanzen Bisphosphonate Die Kenntnis und das Verständnis dieser Vorgänge sind Voraussetzung, um osteologisch aktive Substanzen zum Einsatz zu bringen. Eines der am besten untersuchten medikamentösen Werkzeuge sind die Bisphosphonate. Sie werden klassisch zur Hemmung der Knochenresorption bei Osteoporose, Knochenmetastasen und beim Morbus Paget eingesetzt. Neben der Hypermineralisierung des Knochens ist die Hemmung der Knochenresorption durch Bisphosphonate ein Ansatzpunkt zur Verbesserung der Implantateinheilung und der Überlebensraten nach Endoprothetik [6, 19, 20, 37, 44].
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Leitthema Die Wirksamkeit in Bezug auf die Inhibition der Resorption des Knochens ist bei den einzelnen zugelassenen Substanzen deutlich verschieden. Eine starke, antiresorptive Wirkung ist gewünscht, allerdings bei gleichzeitig möglichst niedriger mineralisationshemmender Wirkung [5]. Die inhibierende Wirkung der Bisphosphonate auf Osteoblasten beruht u. a. auf der Hemmung der Osteoblastenrekrutierung und -adhäsion sowie Verkürzung der Überlebenszeit durch verfrühte Apoptose und Inhibition der Osteoblastenaktivität [18]. Ein osteoanaboler Effekt beruht auf einer erhöhten Zellproliferationsrate von Osteoblasten [26, 46, 47]. Dabei wird unter Einfluss der Bisphosphonate das Knochenremodelling nicht gestört [36]. Die Wirkung der Bisphosphonate im Knochen hält auch nach Beendigung der Exposition an [5].
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Bisphosphonate wirken inhibierend auf Osteoblasten In einer Übersichtsarbeit beschrieben Eberhardt et al. [11] zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen über den Einsatz von Bisphosphonaten zur Hemmung der abriebbedingten und der instabilitätsbedingten Osteolyse. Horowitz et al. [25] wiesen im Zellversuch unter dem Einfluss von Pamidronat eine Hemmung der durch Makrophagen vermittelten Fremdkörperreaktion mit konsekutiver Knochenresorption durch Polymethylmethacrylat und Polyethylen nach. Rader et al. [41] konnten eine Reduktion der TNF-α-Sekretion von polyethylenstimulierten Makrophagen durch Etidronat und Ibandronat nachweisen. Sabokbar et al. [43] beobachteten die Verhinderung einer Makrophagen-OsteoblastenDifferenzierung mit begleitender Knochenresorption durch Bisphosphonatapplikation in Monozytenkulturen menschlicher Knochenproben. Im Rattenmodell fanden Milett et al. [35] eine Hemmung der durch Polyethylenpartikel induzierten periprothetischen Entzündungsreaktion mit Verhinderung des Fortschreitens periprothetischer Osteolysen unter Alendronat. Shangbhag et al. [46] fanden im Hundemodell eine signifikant verringerte Provokation von Osteolysen durch
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eine Mischung aus ultrahochmolekulargewichtigem Polyethylen, Titan und Kobalt-Chrom-Legierung unter Einfluss von Alendronat. Astrand et al. [4] zeigten tierexperimentell eine Verhinderung der periprothetischen Osteolyse durch erhöhten Druck der intraossären Gewebsflüssigkeit in der Grenzschicht zum Implantat durch Alendronat. Ebenfalls im Tiermodell wurde eine Reduktion der durch Flüssigkeitsdrücke induzierten Osteolysen unter Einfluss von Bisphosphonaten nachgewiesen [3]. Ein instabilitätsbedingter Knochenverlust wurde durch Niedrigdosen von Alendronat nicht gehemmt [2]. Eine Hemmung instabilitätsinduzierter Osteolysen im Rattenmodell mit schraubenfixierten Titanzylindern fand sich erst bei sehr hohen Dosierungen von Alendronat bzw. Clodronat [3]. Allerdings wurde keine Rückbildung bereits vorhandener periprothetischer Osteolysen unter Alendronat (10 bzw. 35 mg) nachgewiesen [42]. Hilding et al. [24] fanden bei Patienten mit totaler Endoprothese des Kniegelenks (Knie-TEP) eine signifikante Abnahme der Prothesenmigration unter Einfluss von Clodronat (1600 mg) ein Jahr postoperativ von 0,4 auf 0,29 mm. Die Applikation erfolgte bei zementierter Knie-TEP 3 Wochen präoperativ bis 6 Monate postoperativ. Hieraus ließe sich eine eventuelle Reduktion der Lockerungsrate ableiten.
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Bisphosponate reduzieren das Stress-Shielding signifikant Auch die periprothetische Osteopenie lässt sich durch Einsatz von Bisphosphonaten beeinflussen. Goodship et al. [20] fanden unter Gabe von 10 µg Zolendronat monatlich eine signifikante Reduktion des Stress-Shieldings besonders am Calcar und an der medialen Kortikalis. Ähnliche Ergebnisse wurden unter Verwendung von Alendronat und Pamidronat [55] gefunden. Bei täglicher Gabe von 10 mg Alendronat und Kalzium wurde ein positiver Wirkungsnachweis auf die periprothetische Knochendichte nach Knie-TEP erbracht [52]. Im Rahmen zementierter Hüfttotalendoprothesen ließ sich bei Gabe von 10 mg Alendronat und 500 mg Kalzium täglich nach 2 Jahren eine deutlich ge-
ringere Resorption im Vergleich zu einer Plazebogruppe nachweisen. Die Gabe von 10 mg Alendronat 10 Wochen postoperativ führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der periprothetischen Osteopenie nach 12 Monaten im Vergleich zu einem Plazebo bei zementfreien Hüfttotalendoprothesen [23]. Mit 20 mg für 5 Wochen wurde sogar in der Frühphase bis 2 Monate postoperativ die periprothetische Osteopenie vollständig verhindert, sodass die Autoren 20 mg für mindestens 10 Wochen empfehlen [23]. Ähnliche Ergebnisse fanden Wilkonson et al. [55] unter Verwendung von Pamidronat für 26 Wochen.
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Bisphosphonate verbessern die Osseointegration Dass es unter dem Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Verbesserung der Osseointegration kommt, zeigen zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen. So fanden Shanbhag et al. [46] im Kaninchenmodell eine Zunahme der osseointegrierten Oberfläche mit durch Abriebpartikel induzierten Osteolysen bei gleichzeitiger Abnahme der Membranbildung um die Prothese. Beim Hund wiesen Shanbhag et al. [47] eine signifikante Zunahme des Knochen-Prothesen-Kontakts um Pressfitpfannen bei Hüfttotalendoprothesen von 115 % unter Alendronat nach. Der negative Effekt einer Ovarektomie mit resultierendem Östrogenmangel bei der Ratte auf das Einwachsverhalten von Titanimplantaten wurde durch Alendronat ausgeglichen [10]. Im Rattenmodell konnte v. a. für hydroxylapatitbeschichtete und teilweise auch für unbeschichtete Titanimplantate histomorphologisch eine signifikante Zunahme der osseointegrierten Implantatoberfläche und Verkürzung der Zeit bis zur suffizienten Implantatintegration von 50 % gefunden werden [12]. Histomorphometrisch wurde bei Verwendung von 25 µg/kg Körpergewicht ein signifikanter Zuwachs von 57,6 % osseointegrierter Oberfläche bei mit Hydroxylapatit beschichteten Implantaten gefunden, bei nichtbeschichteten Implantaten sogar von 89,9 % [13]. Die Vorteile der Bisphosphonatverwendung wurden somit erst unter einer Maximaldosis sichtbar, die der Dosierung bei Tu-
Zusammenfassung · Abstract morbehandlungen beim Menschen entspricht [29]. Ähnliche Resultate fanden Eberhardt et al. [14] bei einmaliger kumulativer statt täglicher Gabe von Ibandronat im Tierexperiment. Sie konnten auch hier eine signifikante Zunahme der knöchern eingewachsenen Oberfläche nachweisen.
Knochenmorphogenetisches Protein Ein weiteres potenzielles, medikamentöses Werkzeug, das für die Verbesserung der Implantateinheilung zum Einsatz kommen könnte, ist BMP. BMP gehört zur TGF-β-Superfamilie. Inzwischen wurden etwa 20 BMP-Moleküle identifiziert. Hier besteht die Möglichkeit zur Stimulierung der Knochenformation um Implantate [53].
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Oberflächengebundenes BMP2 erhöht den Metall-Knochen-Kontakt Demnach wurden bereits gute Erfolge mit BMP2-beschichteten Implantaten sowie bei Bindung an hydroxylapatitbeschichtete Oberflächen erreicht. Oberflächengebundenes BMP2 führte in vivo zur Erhöhung des Metall-Knochen-Kontakts und war in dieser Form effizienter als die lösliche Form bei gleichzeitig verminderter Menge [27, 28]. Ähnliche Resultate wurden für BMP3 im Hundemodell gefunden [22]. Nachteilig ist, dass BMP nur kurzfristig wirkt. Über einen möglichen Rebound-Effekt ist nichts bekannt, zumal es hierfür bisher kein funktionierendes In-vitro-Modell gibt. Bei Implantati on kommt es außerdem potenziell zur Beschädigung der Oberfläche. Nicht zuletzt sind immunologische Reaktionen am In terface mit Aktivierung von Osteoblasten und prolongierter Lockerung nicht auszu schließen [53].
Arginin-Glyzin-AsparaginsäurePeptide Arginin-Glyzin-Asparaginsäure(RGD)Peptide, die eine Schlüsselrolle für die Adhäsion von Osteoblasten und deren Proliferation auf unterschiedlichen Oberflächen spielen, könnten ebenfalls zum Ein-
Orthopäde 2015 · 44:703–709 DOI 10.1007/s00132-015-3136-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 R. Skripitz · A. Kurth · A. Roth
Medikamentöse Verbesserung der Implantateinheilung Zusammenfassung Hintergrund. Die Verbesserung der Implantateinheilung in der Orthopädie und Unfallchirurgie dient einer Verbesserung der Standzeiten des Implantats. Eine gute Primärstabilität durch Verklemmung ist Voraussetzung für eine Sekundärstabilität, der eigentlichen Integration bzw. Einheilung des Implantats. Ergebnisse. Mögliche Ursachen für Implantatlockerungen sind Abriebpartikel, die bei nicht eingeheilten Implantaten in das unversiegelte Prothesen-Knochen-Interface gelangen und hier eine makrophagenvermittelte Fremdkörperreaktion provozieren, wodurch es zu periprothetischen Osteolysen kommt. Bereits zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen beschrieben den Einsatz von Bisphosphonaten zur Hemmung der abrieb- und instabilitätsbedingten Osteolysen. Bei Patienten mit totaler Knieendoprothe-
se konnte eine Abnahme der Prothesenmigration unter Einfluss von Bisphosphonaten gezeigt werden. Die Stimulierung der Knochenformation um Implantate und einer daraus resultierenden Implantateinheilung wurde im Tierversuch für knochenmorphogenetische Proteine (BMP) und in Fallbeschreibungen für die intermittierende Parathormongabe gezeigt. Schlussfolgerung. Mithilfe medikamentöser Supportiva ist somit eine Verbesserung der Osseointegration von Implantaten zu erreichen, wodurch eine raschere Sekundärstabilität sowie Belastbarkeit zu erwarten ist. Schlüsselwörter Osteolyse · Osseointegration · Bisphosphonate · Parathormon · Knochenmorphogenetische Proteine
Supportive drugs for improved implant healing Abstract Background. Improvement of implant healing in orthopedic and trauma surgery serves to improve the life expectancy of the implant. Good primary stability by clamping is a prerequisite for secondary stability and for the actual integration and healing of the implant. Results. Possible causes of implant loosening are abrasive particles, which arrive at nonintegrated implants at the unsealed prosthesis–bone interface and provoke a macrophage-mediated foreign body reaction, resulting in periprosthetic osteolysis. Numerous animal studies have already described the use of bisphosphonates to inhibit osteolysis induced by abrasion and secondary instability. In patients with total knee arthroplasty, a decrease in prosthetic migration un-
satz kommen. Hier wurde in vivo bereits eine Verbesserung des Einwachsverhaltens und der Stabilität von unbelasteten Titanimplantaten im Hundemodell nachgewiesen [16].
Parathormon Für Parathormon (PTH1-34) wurde tierexperimentell in vivo bei systemischer Gabe über 4 Wochen eine Steigerung der Osseointegration an Titanzylindern gefunden. Die Spongiosa war da-
der the influence of bisphosphonates could be shown. The stimulation of bone formation around the implants and the resulting implant healing was demonstrated both in animal experiments for bone morphogenetic proteins (BMP) and in case reports for intermittent parathyroid hormone administration. Conclusion. By using supportive drugs, it is possible to achieve an improvement in the osseointegration of implants; thus, more rapid secondary stability and load-bearing are expected. Keywords Osteolysis · Osseointegration · Bisphosphonates · Parathyroid hormone · Bone morphogenetic proteins
bei jedoch nicht betroffen. Trotz Spaltbildung im Interface-Bereich fand sich eine deutlich verbesserte Knochenstimulation, wobei die mechanische Stabilität in diesem Fall jedoch nicht verbessert war [8]. Untersuchungen hierzu erfolgten auch durch Skripitz und Aspenberg [49–51]. So konnte in tierexperimentellen Studien gezeigt werden, dass es unter intermittierender PTH-Gabe zu einer signifikanten Steigerung des benötigten Drehmoments und der benötigten Zugkraft kommt, um eine Edelstahlschraube aus einer RattenDer Orthopäde 9 · 2015
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Leitthema tibia zu entfernen. Somit hat eine systemische PTH-Medikation nicht nur einen signifikanten Einfluss auf die Knochenheilung, sondern auch auf die Dichte des implantatumgebenden Knochens und bewirkt einen gesteigerten Knochen-Implantat-Kontakt. Zudem gelang im Tierversuch der Nachweis der dosis- und zeitabhängigen Wirksamkeit von PTH.
Weitere Substanzen Für Strontiumranelat, eine antiosteoporotische Substanz mit antiresorptiven und osteoanabolen Effekten, wurde in vivo bei Beschichtung von Implantaten mit Strontium und Hydroxylapatit beim Hund keine Verbesserung der mechanischen Fixierung von zementfreien Implantaten beobachtet [54]. In einigen anderen präklinischen Studien und in Fallberichten wurde jedoch eine Zunahme der mechanischen Fixation von Implantaten beschrieben. Nicht nur die biomechanische Belastbarkeit von Implantaten nahm im Vergleich zu den Kontrollgruppen zu, auch die Mikroarchitektur sowie die Materialeigenschaften von trabekulären wie kortikalen Knochen konnten unter Strontiumranelat verbessert werden [31, 33]. Als Zusatz zu Knochenzement führte Strontium u. a. zu einem geringeren periprothetischen Knochenverlust beim Schaf [38]. Der Effekt einer Ovarektomie mit Reduktion des Östrogenhaushalts und dem Knochenverlust um ein Titanimplantat wurde durch Östrogensubstitution im Rattenmodell eliminiert [39]. Die Gabe von Simvastatin (5 mg/kg Körpergewicht) verhinderte eine periimplantäre Osteopenie um ein Titanimplantat bei Ratten nach Ovarektomie [9]. Maus et al. [34] fanden in vivo bei der Ratte nach Einsatz von 1 mg 5βAndrostan-17β-ol-3-on für dieses Dihydrotestosteron (DHT) inkonsistente Ergebnisse in den Ausreißversuchen. Bei DHT-vorbehandelten Tieren wiesen sie einen signifikant höheren Anteil mineralisierten Gewebes und signifikant weniger Osteoid um den Titanzylinder nach als bei unbehandelten Tieren. Daraus folgerten die Autoren, dass die präoperative Behandlung mit DHT zu einer verbesserten Mineralisation des Knochens führte.
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Fazit für die Praxis 55Medikamentöse Supportiva verbessern die Osseointegration von Implantaten nachweisbar. 55Es lässt sich so eine raschere Sekundärstabilität und somit raschere Belastbarkeit erwarten. 55Ebenfalls zeitiger ist mit einer Versiegelung des Markraumes zu rechnen, was die Ausbreitung von Abriebpartikeln und somit die Entwicklung abrieb- und druckbedingter Osteolysen verhindern soll. 55Nicht zuletzt wird die initiale Migration gehemmt und das Stress-Shielding vermindert. 55Aktuell sind insbesondere die Bisphosphonate praktikable Medikamente, potenziell aber auch BMP und Parathormon sowie andere osteologisch wirksame Substanzen. 55Neben einer systemischen Applikation ist auch die lokale Applikation zu diskutieren. Wichtig ist die Klärung der Dosis, der Mehrfach- oder Einfachapplikation und nicht zuletzt die Anwendung höherpotenter Bisphosphonate. Hiermit ist eine weitere Verbesserung der Überlebensraten von Implantaten zu erwarten.
Korrespondenzadresse PD Dr. R. Skripitz Orthopädische Klinik und Poliklinik Universitätsmedizin Rostock Doberanerstr. 142 18057 Rostock [email protected]rostock. de
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R. Skripitz und A. Roth geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. A.Kurth erhält finanzielle Unterstützung aus präklinischen Untersuchungen von Ibandronat durch den Integrated Health Care und der Firmen Boehringer Mannheim und Roche. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Knochenstoffwechsel Neue Wirkstoffe zur Behandlung von Osteoporose Patienten mit Osteoporose können von neuen Wirkstoffen profitieren, welche als Alternative zu den bewährten Bisphosphonaten in den Hormonstoffwechsel des Knochens eingreifen. Eine Möglichkeit zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose beispielsweise ist Raloxifen, ein selektiver Östrogenrezeptormodulator. Weiterhin ist Teriparatid, eine verkürzte Variante des Parathormons aus der Nebenschilddrüse, seit 2003 zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen und Männern zugelassen. Problematisch ist die systemische Wirkung vieler Präparate. Diese wird durch die Verwendung von spezifischen Antikörpern, wie dem vor vier Jahren eingeführten Denosumab, umgangen. Der Antikörper blockiert im Knochen spezifisch den Receptor Activator of NF- kappa B Ligand (RANKL), welcher die Bildung und Aktivität von Osteoklasten fördert. Somit wird der Knochenabbau gehemmt, was zu einer Steigerung der Knochendichte führt. Die Zulassung des Antikörpers gegen das Gewebshormon Sklerostin wird in den nächsten Jahren erwartet. Trotz der langfristigen Sicherheit der Osteoporosebehandlung durch die neuen Präparate sind dennoch Bisphosphonate, neben der Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D, weiterhin das Mittel der Wahl. Literatur Fassbender WJ, Willmann B (2014) Medikamentöse Therapie der Osteoporose. Dtsch med Wochenschr 139(10): 497-500. Quelle: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, awmf.org
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R. Skripitz1 · A. Kurth2 · A. Roth3 1 Orthopädische Klinik und Poliklinik, Universitätsmedizin Rostock, Rostock, Deutschland 2 Themistocles Gluck Hospital, Ratingen, Deutschland 3 Bereich Endoprothetik/Orthopädie, Klinik für Orthopädie, Unfallchirurgie und Plastische Chirurgie,
Universitätsklinik Leipzig AöR, Leipzig, Deutschland
Medikamentöse Verbesserung der Implantateinheilung Die Verbesserung der Implantateinheilung in der Orthopädie und Unfallchirurgie fokussiert insbesondere auf die zementfreie Endoprothetik, immer mit dem Ziel einer Verbesserung der Standzeiten des Implantats. Dementsprechend ist zwischen Einflüssen auf die Verbesserung der Osseointegration, die Vermeidung von „stress shielding“ und die Prävention bzw. Therapie von abriebbedingten Osteolysen zu unterscheiden.
Einheilung von Implantaten Bei der zementfreien Implantation von Endoprothesen kommt häufig das sog. Druckknopfprinzip zum Einsatz. Durch eine geringe Überdimensionierung der Prothese im Implantatlager wird ein enger Kontakt zwischen Implantat und Knochen und somit eine gute Primärstabilität durch Verklemmung erreicht. Diese funktionelle Ruhigstellung ist Voraussetzung für eine Sekundärstabilität, der eigentlichen Integration bzw. Einheilung des Implantats. So ermöglichen Mikrobewegungen von 150 µm verursachen üblicherweise die Ausbildung einer Bindegewebsschicht zwischen Prothese und Knochen und verhindern so Osseointegration und Sekundärstabilität [41].
Osteogenese Im Rahmen des durch die Implantation verursachten Traumas am Knochen wird die Osteogenese in Gang gesetzt [1]. Es kommt zu einer Rekrutierung undifferenzierter Mesenchymzellen mit Stimu-
lation von Osteoprogenitorzellen und Osteoblasten sowie Freisetzung osteoinduktiver Substanzen wie den knochenmorphogenetischen Proteinen (BMP) 2 und 7 sowie TGF-β [32]. Die Sekundärstabilität entsteht durch die knöcherne Fixation von vitalem Knochengewebe durch Einund Anwachsen in oder auf die Oberflächenstruktur der Prothese. Dies erfolgt jedoch nicht vollständig. So wurden bei intramedullären In-vivo-Modellen 10–40 %, bei klinisch entfernten Proben 10–48 % direkter knöcherner Kontakt mit der Prothese gefunden [7, 17]. Der Rest war lediglich fibrös fixiert.
Lockerungsmechanismen Mögliche und wichtige Ursachen für aseptische Lockerungen sind u. a. Polyethylenabriebpartikel, die in das nicht versiegelte Prothesen-Knochen-Interface gelangen. Sie provozieren eine makrophagenvermittelte Fremdkörperreaktion, wodurch es zu einer Freisetzung lysosomaler Enzyme und Entzündungsmediatoren wie z. B. Prostaglandin E, Interleukin (IL) 1, IL6 und Tumornekrosefaktor (TNF) kommt. Die Aktivierung von Osteoblasten führt zu einer vermehrten Knochenresorption mit Ausbildung periprothetischer Osteolysen und letztlich zur Implantatlockerung [11]. Eine Reduktion des Verschleißes, der nachweislich zu Lockerungen von En doprothesen führt, gelang durch Einführung neuer Werkstoffe wie verbesserte Po lyethylene oder Keramik-Keramik-Gleitpaarungen [15]. Eine Verbesserung der Osseointegration, die auch die Stabilität der Prothese erhöht und den Markraum versiegelt, wurde durch Modifikationen
der Oberflächenstruktur, der Prothesenschichtung und der Prothesenlänge erreicht [15, 21, 29]. Weitere Ursachen für ein frühzeitiges Implantatversagen sind 55die Migration von Komponenten, die zu Instabilitäten und Lockerungen führt, 55ein unzureichendes Einwachsen und 55die periprothetische Osteopenie (Stress-Shielding). In Bezug auf das Stress-Shielding wurden bis zu 52 % Verlust der periprothetischen Knochendichte am proximalen Femur gefunden, wobei es nach 2 Jahren zu einer Stabilisierung kam [11]. Es konnte allerdings auch nachgewiesen werden, dass dieser Prozess über Jahre in Abhängigkeit vom Prothesentyp fortschreiten kann [45].
Osteologisch aktive Substanzen Bisphosphonate Die Kenntnis und das Verständnis dieser Vorgänge sind Voraussetzung, um osteologisch aktive Substanzen zum Einsatz zu bringen. Eines der am besten untersuchten medikamentösen Werkzeuge sind die Bisphosphonate. Sie werden klassisch zur Hemmung der Knochenresorption bei Osteoporose, Knochenmetastasen und beim Morbus Paget eingesetzt. Neben der Hypermineralisierung des Knochens ist die Hemmung der Knochenresorption durch Bisphosphonate ein Ansatzpunkt zur Verbesserung der Implantateinheilung und der Überlebensraten nach Endoprothetik [6, 19, 20, 37, 44].
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Leitthema Die Wirksamkeit in Bezug auf die Inhibition der Resorption des Knochens ist bei den einzelnen zugelassenen Substanzen deutlich verschieden. Eine starke, antiresorptive Wirkung ist gewünscht, allerdings bei gleichzeitig möglichst niedriger mineralisationshemmender Wirkung [5]. Die inhibierende Wirkung der Bisphosphonate auf Osteoblasten beruht u. a. auf der Hemmung der Osteoblastenrekrutierung und -adhäsion sowie Verkürzung der Überlebenszeit durch verfrühte Apoptose und Inhibition der Osteoblastenaktivität [18]. Ein osteoanaboler Effekt beruht auf einer erhöhten Zellproliferationsrate von Osteoblasten [26, 46, 47]. Dabei wird unter Einfluss der Bisphosphonate das Knochenremodelling nicht gestört [36]. Die Wirkung der Bisphosphonate im Knochen hält auch nach Beendigung der Exposition an [5].
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Bisphosphonate wirken inhibierend auf Osteoblasten In einer Übersichtsarbeit beschrieben Eberhardt et al. [11] zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen über den Einsatz von Bisphosphonaten zur Hemmung der abriebbedingten und der instabilitätsbedingten Osteolyse. Horowitz et al. [25] wiesen im Zellversuch unter dem Einfluss von Pamidronat eine Hemmung der durch Makrophagen vermittelten Fremdkörperreaktion mit konsekutiver Knochenresorption durch Polymethylmethacrylat und Polyethylen nach. Rader et al. [41] konnten eine Reduktion der TNF-α-Sekretion von polyethylenstimulierten Makrophagen durch Etidronat und Ibandronat nachweisen. Sabokbar et al. [43] beobachteten die Verhinderung einer Makrophagen-OsteoblastenDifferenzierung mit begleitender Knochenresorption durch Bisphosphonatapplikation in Monozytenkulturen menschlicher Knochenproben. Im Rattenmodell fanden Milett et al. [35] eine Hemmung der durch Polyethylenpartikel induzierten periprothetischen Entzündungsreaktion mit Verhinderung des Fortschreitens periprothetischer Osteolysen unter Alendronat. Shangbhag et al. [46] fanden im Hundemodell eine signifikant verringerte Provokation von Osteolysen durch
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eine Mischung aus ultrahochmolekulargewichtigem Polyethylen, Titan und Kobalt-Chrom-Legierung unter Einfluss von Alendronat. Astrand et al. [4] zeigten tierexperimentell eine Verhinderung der periprothetischen Osteolyse durch erhöhten Druck der intraossären Gewebsflüssigkeit in der Grenzschicht zum Implantat durch Alendronat. Ebenfalls im Tiermodell wurde eine Reduktion der durch Flüssigkeitsdrücke induzierten Osteolysen unter Einfluss von Bisphosphonaten nachgewiesen [3]. Ein instabilitätsbedingter Knochenverlust wurde durch Niedrigdosen von Alendronat nicht gehemmt [2]. Eine Hemmung instabilitätsinduzierter Osteolysen im Rattenmodell mit schraubenfixierten Titanzylindern fand sich erst bei sehr hohen Dosierungen von Alendronat bzw. Clodronat [3]. Allerdings wurde keine Rückbildung bereits vorhandener periprothetischer Osteolysen unter Alendronat (10 bzw. 35 mg) nachgewiesen [42]. Hilding et al. [24] fanden bei Patienten mit totaler Endoprothese des Kniegelenks (Knie-TEP) eine signifikante Abnahme der Prothesenmigration unter Einfluss von Clodronat (1600 mg) ein Jahr postoperativ von 0,4 auf 0,29 mm. Die Applikation erfolgte bei zementierter Knie-TEP 3 Wochen präoperativ bis 6 Monate postoperativ. Hieraus ließe sich eine eventuelle Reduktion der Lockerungsrate ableiten.
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Bisphosponate reduzieren das Stress-Shielding signifikant Auch die periprothetische Osteopenie lässt sich durch Einsatz von Bisphosphonaten beeinflussen. Goodship et al. [20] fanden unter Gabe von 10 µg Zolendronat monatlich eine signifikante Reduktion des Stress-Shieldings besonders am Calcar und an der medialen Kortikalis. Ähnliche Ergebnisse wurden unter Verwendung von Alendronat und Pamidronat [55] gefunden. Bei täglicher Gabe von 10 mg Alendronat und Kalzium wurde ein positiver Wirkungsnachweis auf die periprothetische Knochendichte nach Knie-TEP erbracht [52]. Im Rahmen zementierter Hüfttotalendoprothesen ließ sich bei Gabe von 10 mg Alendronat und 500 mg Kalzium täglich nach 2 Jahren eine deutlich ge-
ringere Resorption im Vergleich zu einer Plazebogruppe nachweisen. Die Gabe von 10 mg Alendronat 10 Wochen postoperativ führte zu einer statistisch signifikanten Reduktion der periprothetischen Osteopenie nach 12 Monaten im Vergleich zu einem Plazebo bei zementfreien Hüfttotalendoprothesen [23]. Mit 20 mg für 5 Wochen wurde sogar in der Frühphase bis 2 Monate postoperativ die periprothetische Osteopenie vollständig verhindert, sodass die Autoren 20 mg für mindestens 10 Wochen empfehlen [23]. Ähnliche Ergebnisse fanden Wilkonson et al. [55] unter Verwendung von Pamidronat für 26 Wochen.
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Bisphosphonate verbessern die Osseointegration Dass es unter dem Einsatz von Bisphosphonaten zu einer Verbesserung der Osseointegration kommt, zeigen zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen. So fanden Shanbhag et al. [46] im Kaninchenmodell eine Zunahme der osseointegrierten Oberfläche mit durch Abriebpartikel induzierten Osteolysen bei gleichzeitiger Abnahme der Membranbildung um die Prothese. Beim Hund wiesen Shanbhag et al. [47] eine signifikante Zunahme des Knochen-Prothesen-Kontakts um Pressfitpfannen bei Hüfttotalendoprothesen von 115 % unter Alendronat nach. Der negative Effekt einer Ovarektomie mit resultierendem Östrogenmangel bei der Ratte auf das Einwachsverhalten von Titanimplantaten wurde durch Alendronat ausgeglichen [10]. Im Rattenmodell konnte v. a. für hydroxylapatitbeschichtete und teilweise auch für unbeschichtete Titanimplantate histomorphologisch eine signifikante Zunahme der osseointegrierten Implantatoberfläche und Verkürzung der Zeit bis zur suffizienten Implantatintegration von 50 % gefunden werden [12]. Histomorphometrisch wurde bei Verwendung von 25 µg/kg Körpergewicht ein signifikanter Zuwachs von 57,6 % osseointegrierter Oberfläche bei mit Hydroxylapatit beschichteten Implantaten gefunden, bei nichtbeschichteten Implantaten sogar von 89,9 % [13]. Die Vorteile der Bisphosphonatverwendung wurden somit erst unter einer Maximaldosis sichtbar, die der Dosierung bei Tu-
Zusammenfassung · Abstract morbehandlungen beim Menschen entspricht [29]. Ähnliche Resultate fanden Eberhardt et al. [14] bei einmaliger kumulativer statt täglicher Gabe von Ibandronat im Tierexperiment. Sie konnten auch hier eine signifikante Zunahme der knöchern eingewachsenen Oberfläche nachweisen.
Knochenmorphogenetisches Protein Ein weiteres potenzielles, medikamentöses Werkzeug, das für die Verbesserung der Implantateinheilung zum Einsatz kommen könnte, ist BMP. BMP gehört zur TGF-β-Superfamilie. Inzwischen wurden etwa 20 BMP-Moleküle identifiziert. Hier besteht die Möglichkeit zur Stimulierung der Knochenformation um Implantate [53].
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Oberflächengebundenes BMP2 erhöht den Metall-Knochen-Kontakt Demnach wurden bereits gute Erfolge mit BMP2-beschichteten Implantaten sowie bei Bindung an hydroxylapatitbeschichtete Oberflächen erreicht. Oberflächengebundenes BMP2 führte in vivo zur Erhöhung des Metall-Knochen-Kontakts und war in dieser Form effizienter als die lösliche Form bei gleichzeitig verminderter Menge [27, 28]. Ähnliche Resultate wurden für BMP3 im Hundemodell gefunden [22]. Nachteilig ist, dass BMP nur kurzfristig wirkt. Über einen möglichen Rebound-Effekt ist nichts bekannt, zumal es hierfür bisher kein funktionierendes In-vitro-Modell gibt. Bei Implantati on kommt es außerdem potenziell zur Beschädigung der Oberfläche. Nicht zuletzt sind immunologische Reaktionen am In terface mit Aktivierung von Osteoblasten und prolongierter Lockerung nicht auszu schließen [53].
Arginin-Glyzin-AsparaginsäurePeptide Arginin-Glyzin-Asparaginsäure(RGD)Peptide, die eine Schlüsselrolle für die Adhäsion von Osteoblasten und deren Proliferation auf unterschiedlichen Oberflächen spielen, könnten ebenfalls zum Ein-
Orthopäde 2015 · 44:703–709 DOI 10.1007/s00132-015-3136-6 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 R. Skripitz · A. Kurth · A. Roth
Medikamentöse Verbesserung der Implantateinheilung Zusammenfassung Hintergrund. Die Verbesserung der Implantateinheilung in der Orthopädie und Unfallchirurgie dient einer Verbesserung der Standzeiten des Implantats. Eine gute Primärstabilität durch Verklemmung ist Voraussetzung für eine Sekundärstabilität, der eigentlichen Integration bzw. Einheilung des Implantats. Ergebnisse. Mögliche Ursachen für Implantatlockerungen sind Abriebpartikel, die bei nicht eingeheilten Implantaten in das unversiegelte Prothesen-Knochen-Interface gelangen und hier eine makrophagenvermittelte Fremdkörperreaktion provozieren, wodurch es zu periprothetischen Osteolysen kommt. Bereits zahlreiche tierexperimentelle Untersuchungen beschrieben den Einsatz von Bisphosphonaten zur Hemmung der abrieb- und instabilitätsbedingten Osteolysen. Bei Patienten mit totaler Knieendoprothe-
se konnte eine Abnahme der Prothesenmigration unter Einfluss von Bisphosphonaten gezeigt werden. Die Stimulierung der Knochenformation um Implantate und einer daraus resultierenden Implantateinheilung wurde im Tierversuch für knochenmorphogenetische Proteine (BMP) und in Fallbeschreibungen für die intermittierende Parathormongabe gezeigt. Schlussfolgerung. Mithilfe medikamentöser Supportiva ist somit eine Verbesserung der Osseointegration von Implantaten zu erreichen, wodurch eine raschere Sekundärstabilität sowie Belastbarkeit zu erwarten ist. Schlüsselwörter Osteolyse · Osseointegration · Bisphosphonate · Parathormon · Knochenmorphogenetische Proteine
Supportive drugs for improved implant healing Abstract Background. Improvement of implant healing in orthopedic and trauma surgery serves to improve the life expectancy of the implant. Good primary stability by clamping is a prerequisite for secondary stability and for the actual integration and healing of the implant. Results. Possible causes of implant loosening are abrasive particles, which arrive at nonintegrated implants at the unsealed prosthesis–bone interface and provoke a macrophage-mediated foreign body reaction, resulting in periprosthetic osteolysis. Numerous animal studies have already described the use of bisphosphonates to inhibit osteolysis induced by abrasion and secondary instability. In patients with total knee arthroplasty, a decrease in prosthetic migration un-
satz kommen. Hier wurde in vivo bereits eine Verbesserung des Einwachsverhaltens und der Stabilität von unbelasteten Titanimplantaten im Hundemodell nachgewiesen [16].
Parathormon Für Parathormon (PTH1-34) wurde tierexperimentell in vivo bei systemischer Gabe über 4 Wochen eine Steigerung der Osseointegration an Titanzylindern gefunden. Die Spongiosa war da-
der the influence of bisphosphonates could be shown. The stimulation of bone formation around the implants and the resulting implant healing was demonstrated both in animal experiments for bone morphogenetic proteins (BMP) and in case reports for intermittent parathyroid hormone administration. Conclusion. By using supportive drugs, it is possible to achieve an improvement in the osseointegration of implants; thus, more rapid secondary stability and load-bearing are expected. Keywords Osteolysis · Osseointegration · Bisphosphonates · Parathyroid hormone · Bone morphogenetic proteins
bei jedoch nicht betroffen. Trotz Spaltbildung im Interface-Bereich fand sich eine deutlich verbesserte Knochenstimulation, wobei die mechanische Stabilität in diesem Fall jedoch nicht verbessert war [8]. Untersuchungen hierzu erfolgten auch durch Skripitz und Aspenberg [49–51]. So konnte in tierexperimentellen Studien gezeigt werden, dass es unter intermittierender PTH-Gabe zu einer signifikanten Steigerung des benötigten Drehmoments und der benötigten Zugkraft kommt, um eine Edelstahlschraube aus einer RattenDer Orthopäde 9 · 2015
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Leitthema tibia zu entfernen. Somit hat eine systemische PTH-Medikation nicht nur einen signifikanten Einfluss auf die Knochenheilung, sondern auch auf die Dichte des implantatumgebenden Knochens und bewirkt einen gesteigerten Knochen-Implantat-Kontakt. Zudem gelang im Tierversuch der Nachweis der dosis- und zeitabhängigen Wirksamkeit von PTH.
Weitere Substanzen Für Strontiumranelat, eine antiosteoporotische Substanz mit antiresorptiven und osteoanabolen Effekten, wurde in vivo bei Beschichtung von Implantaten mit Strontium und Hydroxylapatit beim Hund keine Verbesserung der mechanischen Fixierung von zementfreien Implantaten beobachtet [54]. In einigen anderen präklinischen Studien und in Fallberichten wurde jedoch eine Zunahme der mechanischen Fixation von Implantaten beschrieben. Nicht nur die biomechanische Belastbarkeit von Implantaten nahm im Vergleich zu den Kontrollgruppen zu, auch die Mikroarchitektur sowie die Materialeigenschaften von trabekulären wie kortikalen Knochen konnten unter Strontiumranelat verbessert werden [31, 33]. Als Zusatz zu Knochenzement führte Strontium u. a. zu einem geringeren periprothetischen Knochenverlust beim Schaf [38]. Der Effekt einer Ovarektomie mit Reduktion des Östrogenhaushalts und dem Knochenverlust um ein Titanimplantat wurde durch Östrogensubstitution im Rattenmodell eliminiert [39]. Die Gabe von Simvastatin (5 mg/kg Körpergewicht) verhinderte eine periimplantäre Osteopenie um ein Titanimplantat bei Ratten nach Ovarektomie [9]. Maus et al. [34] fanden in vivo bei der Ratte nach Einsatz von 1 mg 5βAndrostan-17β-ol-3-on für dieses Dihydrotestosteron (DHT) inkonsistente Ergebnisse in den Ausreißversuchen. Bei DHT-vorbehandelten Tieren wiesen sie einen signifikant höheren Anteil mineralisierten Gewebes und signifikant weniger Osteoid um den Titanzylinder nach als bei unbehandelten Tieren. Daraus folgerten die Autoren, dass die präoperative Behandlung mit DHT zu einer verbesserten Mineralisation des Knochens führte.
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Fazit für die Praxis 55Medikamentöse Supportiva verbessern die Osseointegration von Implantaten nachweisbar. 55Es lässt sich so eine raschere Sekundärstabilität und somit raschere Belastbarkeit erwarten. 55Ebenfalls zeitiger ist mit einer Versiegelung des Markraumes zu rechnen, was die Ausbreitung von Abriebpartikeln und somit die Entwicklung abrieb- und druckbedingter Osteolysen verhindern soll. 55Nicht zuletzt wird die initiale Migration gehemmt und das Stress-Shielding vermindert. 55Aktuell sind insbesondere die Bisphosphonate praktikable Medikamente, potenziell aber auch BMP und Parathormon sowie andere osteologisch wirksame Substanzen. 55Neben einer systemischen Applikation ist auch die lokale Applikation zu diskutieren. Wichtig ist die Klärung der Dosis, der Mehrfach- oder Einfachapplikation und nicht zuletzt die Anwendung höherpotenter Bisphosphonate. Hiermit ist eine weitere Verbesserung der Überlebensraten von Implantaten zu erwarten.
Korrespondenzadresse PD Dr. R. Skripitz Orthopädische Klinik und Poliklinik Universitätsmedizin Rostock Doberanerstr. 142 18057 Rostock [email protected]rostock. de
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. R. Skripitz und A. Roth geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. A.Kurth erhält finanzielle Unterstützung aus präklinischen Untersuchungen von Ibandronat durch den Integrated Health Care und der Firmen Boehringer Mannheim und Roche. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Knochenstoffwechsel Neue Wirkstoffe zur Behandlung von Osteoporose Patienten mit Osteoporose können von neuen Wirkstoffen profitieren, welche als Alternative zu den bewährten Bisphosphonaten in den Hormonstoffwechsel des Knochens eingreifen. Eine Möglichkeit zur Therapie der postmenopausalen Osteoporose beispielsweise ist Raloxifen, ein selektiver Östrogenrezeptormodulator. Weiterhin ist Teriparatid, eine verkürzte Variante des Parathormons aus der Nebenschilddrüse, seit 2003 zur Behandlung der Osteoporose bei Frauen und Männern zugelassen. Problematisch ist die systemische Wirkung vieler Präparate. Diese wird durch die Verwendung von spezifischen Antikörpern, wie dem vor vier Jahren eingeführten Denosumab, umgangen. Der Antikörper blockiert im Knochen spezifisch den Receptor Activator of NF- kappa B Ligand (RANKL), welcher die Bildung und Aktivität von Osteoklasten fördert. Somit wird der Knochenabbau gehemmt, was zu einer Steigerung der Knochendichte führt. Die Zulassung des Antikörpers gegen das Gewebshormon Sklerostin wird in den nächsten Jahren erwartet. Trotz der langfristigen Sicherheit der Osteoporosebehandlung durch die neuen Präparate sind dennoch Bisphosphonate, neben der Basistherapie mit Kalzium und Vitamin D, weiterhin das Mittel der Wahl. Literatur Fassbender WJ, Willmann B (2014) Medikamentöse Therapie der Osteoporose. Dtsch med Wochenschr 139(10): 497-500. Quelle: Arbeitsgemeinschaft der Wissenschaftlichen Medizinischen Fachgesellschaften, awmf.org
Der Orthopäde 9 · 2015
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