Symptomatische Verkalkungen beim Neugeborenen Phänokopien d e r Chondrodysplasiapunctala
Von A. eich er- über', R. Schumnche? und J. ~prnngel"
Zusammenfassung Anomale punktförmige intra- und physäre Kalzifikationen kommen beim Neugeborenen und jungen Säugling mit den unterschiedlichen erblichen Formen der Chondrodysplasia punctata vor. Sie werden darüber hinaus bei Chromosomenanomalien, Speicherkrankheiten und medikamentös/toxisch ausgelösten Embryopathien gesehen. Typische Erscheinungsbilder, Verteilungsmuster und Differentialdiagnose werden anhand eigener Fälle (Cumarin- (2), Alkoholembryopatliie (I), Zellweger-Syndrom (2) und chrornosomale Anomalie 1 6 (1))dargelegt. Symptomatic calcification in lhe new-born Stippled epiphyses occur in the new-born and young infant in the different hereditary forms of chondrodysplasia punctata. Symptomatic stippling has been described also in association with chromosomal anomalies. gangliosidosis and drug induced embryopathies. We present patients with Cumarin-embryopathy (2), fetal alcohol syndrome (I), Zellweger-syndrome (2) and chromosomal anomaly 1 6 ('L) and discuss the typical roentgenographic features, distribution and differential diagnosis of epiphyseal stippling.
Punktförmige Verkalkungen des Neugcborenenskeletts finden sich vor allem bei den vcirschiedcnen Formen der Chondrodysplasia punctata oder calcificans, einer Gruppe von Osteochondrodysplasien mit vorwiegerid epiphystirer Beteiligung. Sprangcr unterschied 1971 zwei Hauptformcn der Erkrankung: den autosomal rezessiv vererbbaren rhizomelen Typ und die dominarit vererbbare Chondrodystrophia punclata vom Typ Conradi-Hünermarin (301,die später als X-chromosomal dominant spezifiziert wurde (8, . -
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26). Weiterhin gibt es einen X-chromosomal rezessiv vererbbaren Typ (3) und die niilde Verlaufsform vom Typ Shefficld (27). Undeterminierte Manifestationen der Chondrodysplasia punctata wurden kürzlich veröffentlicht (1 3). Der rhizomele'l'yp ist eine meta-epiphysäre L)ysplasie mit rhizomeler Brachyrnelie. symmetrischen Verkalkungcn. frontalen Wirbclkörperspalten und letalem Verlauf (29). Die Chondrodysplasia punclata vom Typ Conradi-Hünermann ist eine epiphysäre Dysplasie mit asymmetrischem Befall, unregelmäßiger Wirbelkörperdysplasie und allgemein guter Prognose (28). Klinisch ist die Erkrankung durch einen typischen Ccsiclitsausdruck mit prominenter Stirn, Sattelnase. tiefer Nasolabialfalte sowie asymmetrische Katarakte und ichthyosiforme Hautveränderungen charakterisiert. Beweisend für alle Formen ist der radiologische Nachweis skelettärer Veränderungen. Diese besteher1 in solitären oder multiplen punktförmigen oder scholligen intra- und periepiphysären Kalzifikationen, die sich bereits intraiiteriri bis zum 1.-2., seltener 5.Lebensjahr nahe der Epiphysenfuge und dem sekundären Knochenkcrn nachweisen lassen und im weiteren Verlauf durch Resorption oder Einbeziehung in die normale Epiphysenossifikatiori verschwinden (20,25,34). Bleibende Veränderungen sind Ossilikationsverzögerungen. Epiphysenfragmentalion und Halbwirbelbildiing (Skoliose). Asymmetrie und Verkiirzung von Röhrenknochen (Minderwuchs), Gelenkdeformitäten (Klumpfuß, Hüftdislokation), Flexionskontrakturen von llüfte, Knie und Ellenbogen (19). Da die radiologisch nachweisbaren Verkalkungeri nur Syniptomcharakter haben, ist die Abgrenzung hereditärer (idiopathischer) von symptomatischen Verkalkungen, die unter anderem postinfektiös, bei Chromosorrienaberrationen, peroxisomalem Defekt. einer Speicherkrankheit und medikamentös/toxisch ausgelösten Embryopathien auftreten, notwendig. Im folgenden werden Fallbeispiele der syrnptomaticchen Erkrankiingsformcn vorgestc?llt. Falldarstellung Fa11 I: Curnarin-Embryoputlzie. Dcr männliche Säiigling (Ellern 28 und 29 .Jahre, 3 gesiindc Brüder) kam teriningereclit zur Welt. Rei der Muttcr wurde wegen ciner rezidiviereridsn Bcinvensnthrombose in der 6 . bis 9. und der 1 1 . bis 1 3 . SchwangerschaftswocIiA cinc Marcumar-
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Institut für Klinische Strahlenkunde' (Leiter:Prof. L)r. M . Thelen) uiicl ~inderklinik'(I.riter:Prof. I)r. J. Spranger). Johannes-Giitenberg-Universität Mainz
Abb.3 (Fall 1):Handradiogramm links (Alter: 6Wochen): multipleanomale Kalzifikationendes Carpus, unregelmaßigeVerkurzungder Metakarpaliaund Hypoplasie der Endphalangen
Abb.2 (Fall 1): Wirbelsauleseitlich (Alter. 6 Wochen): multiple anomale punktformigeVerkalkungen in Projektion auf die Brust-und Lendenwirbelkorper und dasOssacrum. UnregeC mäßig und unterschiedlich geformte Wirbelkörper.
tlirinpicl (3-4.5 rng I'hcnprociiiiioii/Tag) durchgeführt. Mit h Woclieri wurdc d c i Siiugliiig wegen Wachstumsriirksl.aii~lsbtbi 'I'rinkschwRclie iintl F:xtrernitätcnfchlbilduiig stalionar aufgenornnieii. Gewiclit u n d Körpciliingr lageii unterhalb der 3%-Pcrzeiilile. Das Gesicht war charaklerisiert durch eine Silti.rliiase. Yaseniiügclhypoplnsie iiiid gewölbtc Stirii (s. Abb. 1). Radiologiscli fanden sich bridscits geriiig asyrnmctrischc Verkurziingen der Humori, Feiiiiira ~ i n c'l'ibiac l bei noririnlcr Fibiilalänge. variable Wirhelkürperhöhcn. vcibreitcrle Fpipliysen der großen Riilireiiknochen und vcrpliinipie Fiiigerendphalangcn. Inlra- und extracpiphysiire Verkalkungcn waren i n d c i Ilaiid- iiiid Fußwurzel. den prcixirnaleri Hurncrus-. l'ibia- uiid Femurepiphyscn. der distalen Fibulacpiphyse i i i i d der Wirbelsäulc nachweisbar. Der radiologische Reiuiid ist i n Abb. 2 U. 3 dargcstc~lll.. I.liiter dcr Diagnose Miridenvuchs ungcklärtcr IJrsac:tic! wiirde cin ~l'hornpievrrsiichm i t S'I'H dui~cligeliilirl. dt!r jedoch erfolglos hliel). nie Diagnose Cuinariri-Ernbryopathic wurdc retrospektiv nach 32 Jahron gestellt (Dr. Hoscnfcld. Grnctisclir ßeratiingsstcllc Kiel). Als Resthefund fanden sich bt!i tleiii Erwachscncn cin iiiil)roportionicrtcr Minderwiictis, e i n r geringc (;licdinnlicnnsyirimctric. eine mal$igr liiikskonvcxc Skoliose l i n d oiiit: Streckhemmung i m Elleiibugen- und Kriicgclriik.
I h r männlir.lic- Siiiigling kam tciiiiingnrticlii ziir Welt. Wcgcn cincr ßciiiiveiienthrombosc w i i r d r d i r Mutter im crstcn Scliwi~iigerschaftsdrittcl i i i i t Mxrcumar* ~ i n b r k o n n t c r I)osieruiig b(+tiandclt. Rei drri piistpiirtal wcgcn ..Cicsiclil.siiuifälligkt.!itc!n" durchgcfülir~.eiiI l ö r i t g e n u n t c r s u c l i ~ ~ i izrigton g i ~ ~ ~ sich i r r c gulärc rpipliysiire Verkalkungcn syiiiiiiel.risch i n d(bi- I3rusr i i i i t l I.riitl~:iiwirl)c~lsäulc. der Skal>iila.iiri Os sacruni und tlciii 1)roxiiriaIoii I;t!iriur sowie in1 Knlkaiic:us (sicho Abb. 4).
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Abb. 1 (Fall I, Cumarin-Embryopathie):fur die Chondrodysplasia punctatatypische Gesichtsveränderungeii niil Nasenhypoplasie und antevertiertenNares (sogenanntes Koala~ bärgesicht).Dysproportioiiierler Zwerg. wuchs. Aufnahme im Alter von 6 Wocheii.
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Symptomatische Verkalkungen beim Neugeborenen
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(Fall 2, Cumarin-Embryopathie):rechter Fuß seitlich (Alter: 1Tag): anomale scholligeund punktförmige Kalzifikationen des Kalkaneus und der Fußwurzelknochen.
Fall 3: Alkoholembryopathie: Der Knabe kam als Frühgeburt der 32. Schwangerschaftswoche als 3.Kind einer alkoholkranken Mutter (32 Jahre; nach eigener Angabe Alkoholkonsum von 2-3 Flaschen BierITag, wenig hochprozentige Alkoholika) und eines alkoholabhängigen Vaters (38 Jahre) bei vorzeitiger Wehentätigkeit zur Welt. Postnatal trat eine beatmungspflichtige respiratorische Insuffizienz auf, die in eine unregelmäßige Spontanatmung mit rezidivierenden Apnoen mündete. Klinisch fanden sich Mikrozephalie, weite Schädelnähte, Blepharophimose, antimongoloide Lidachse, flache Nasenwurzel, steiler Nasenrücken, antevertierte Nares, flaches Philtrum, schmales Lippenrot, Mikrognathie, Atriumseptumdefekt 2. Grades, Ventrikelseptumdefekt, Nonrotation des Darms und multiple Darmatresien. Die Chromosomenanalyse ergab einen normalen männlichen Karyotyp. Es wurde die Diagnose einer schweren Alkoholembryopathie (Typ 111 nach ~Majewski(20)) diagnostiziert. Radiologisch zeigten sich symmetrische punktförmige Verkalkungen im Kalkaneus, proximalen Femur und 0 s sacrum (siehe Abb. 5). Der Knabe verstarb mit 2 Monaten an seiner respiratorischen Insuffizienz.
(Fall 3, Alkoholembryopathie):Babygramm (Ausschnitt;Alter: 1 Tag): multipleanomalepunktformige Kalzifikationen der Epiphysen der sakralen Wirbelkorper und der proximalen Femora. Abb. 5
(Fall 4, Zellweger-Syndrom): linkes Knie (Alter: 18Tage):anomale annähernd zirkuläre schollige Kalzifikationen der Patella mit Betonungdes inferioren Patellarandes.
Abb. 6
Fall 4: Zellweger-Syndrom Der männliche Säugling kam termingerecht als Sohn gesunder Eltern zur Welt. Postpartal zeigte sich eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie und morphologische Veränderungen; die zusammengenommen die Diagnose eines Zellweger-Syndroms erlaubten. Radiologisch wurden im Alter von 1 8 Tagen anomale schollige ~ e r k a l k u i ~ symmetrisch en in der Patella und dem proximalen Femur nachgewiesen (Abb. 6).
Fall 5: Zellweger-Syndrom: Der weibliche Säiigling kam termingerecht als Kind gesunder Eltern zur Welt. Klinisch bestand eine ausgeprtigte muskuläre Hypotonie, überstreckbare Gelenke und dysmorphe Ohrmuscheln. Am 1.Lebenstag entwickelten sich tonisch-klonische Krämpfe und Apnoen, die arn 3.Tag die maschinelle Beatmung erforderlich machten. Die Computertomographie des Schädels wies eine mäßiggradige Hirnatrophie und eine mangelnde Ausdifierenzierung der Hirnwindungen nach. Die Röntgenaurnahmen des Skeletts zeigten symmetrische atypische Verkalkungen paravertebral. im Humerus und den proximalen Epiphysen der anderen Röhrenknochen (Abb. 7).
Fall 6: Anomalie Chromosom 16 Der weibliche Säugling kam als Frühgeburt der 33. Scbwangerschaftswoche zur Welt. Klinisch bestand eine auffallige Fazies mit breiter Nasenwurzel, mongoloider Lidachse und
iieransetzenden Ohren. Die Chromosomenanalyse ergab eine strukturelle Anomalie des Chromsom 16 (qh+) bei weiblichem Karyotyp 46. XX. Ein High-resolution Banding wurde nicht durchgerührt. Radiologisch ließen sich symmetrische anormale Verkalkungen im proximalen Femur und der Fußwurzel nachweisen (Abb. 8. 9 a U. b). Klinisch land sich kein Hinweis auf eine andere symptomatische Form der Chondrodysplasia punctata. so daß die Assoziation mit der Chromosomenanomalie, die auch eine normale Heterochromatinvariante darstellen kann. wahrscheinlich ist.
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Abb.4
Abb. 7 (Fall 5, Zellweger-Syndrom): Babygramm (Alter: 3 Wochen): symmetrische epiphysareverkalkungen in der Hals-, Brust und Lendenwirbelsaule, dem 0s sacrum, dem proximalen Humerus und Femur, der Skapula, der Y-Fuge und der Patella.
Abb. 8 (Fa, 6. Chromosoiiia e Anorna e 16) Becneri-uers clir (Alter. 3Wocnen) an. Oma e p~.nktform,ge V e i ~ a i 6 ~ i i g eder n piuA rnd r n Feni-rep prijseri
Diskussion
Geburt Abnornialitäteii (ZNS-Frlilbildungt:ri. omalien) aufweiscn.
SkeIelktii-
Ilie verschiedenen Ursachen symptomatischer cpi- und pcricpiphysiircr Vcrkalktingcn beim Ncugcboroncn sind dcr Tab. 1 zii oninc!hirioii.
6-9. Schwaiigersctial'ts~vochoriihrt i n ca. 7 % ziir Cuma-
Eiiie meclikanieiilös/loxisch ausgelöslr Cliondrodysplasia punctata wurde nach iiitiauleriner I:xposition mit Vitamin-K-.lntagonisten. Antiepileptika. IPhenacetin und Alkohol bcobachtct. Dic durch die Gabe von Vitnmiri-K-Antngonict.cn in dcr Sch~vangorschaft(blnrc:iim:irm, Wi~rlAriri'Q) itusgc:liisto Erribryopai.hic: ist itls Warraririm- oder (:uiriariii-Eiribryopalliie bekaiiiit (7, 22, 31 ). Ilall uiid blitarb. (7) puslulierten aurgruiid ihrer Untersiichungsei~gel~nisse. claB I/(, der Schwnngerschaften i n tlierapcutischnr I)osicr~ingbehandrltcr Miittcr m i t cincm Abort nder einer 'l'otgeb~irtendnn ~ i n dwcitcrc rler Kinder bei
riii-induzierleii (:lioiidrodyslrophi;i piinct.;it;i. ZNSIlefekte. iiisbesoiidere Augenaiionialieri (Optikilsatrophit:. Blindheit etc.) koinnien iii bis zu 17'%, vor. Sie berulieii wahrschcinlich auf einem von der Cliondrodysplasia punctata unabhängigen Entstehiingsmec1ianismus bei Exposiliori irr1 2. und 3. S(:hwangcrsrhaftstrimester (7). Die beobaclitckn sk(?lotärc:ri V(:riind(:riingcn mnnifcsticrcn sich i n eiiier. Nasenliypoplasie uiid/oder abriorrnalon c:piphysärc:n Verkalkungen ( 7 , 36). Verkalkuiigsherde Iirideri sich syiiimetrisch vorwiegend i m Achsenskelell, proxiiiialeri Feiiiur und Kalkaneus meist voni Auspräguiigsgrad eiiier Chanrlrodysplnsi;~piinctn.in dns Typs Conradi-lliinei'inaiiii, wie
Dic!
rniittcrliche
Behandlung
in
der
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Abb.9a U. b (Fall 6):linker Fuß in 2 Ebenen (Alter: 3 Wochen): punktformige Kalzifikationen des Kalkaneus.
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Tab. 1 Vorkommen symptomalischer epi und periepiphysarer Verkalkungen beim Neugeborenen --
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lnfektios
- Arthritis und Chondritis - mutlerliche fieberhafte Erkrankungen(Sa1pingitis) Chrornosomenaberratron - DB Translokation,Anomalie Chr 16 - Trisomie 18 - Trisomie 21 peroxisomaler Defekl Zellweger-Syndrom (cerebro hepato-renalesS ) medrkamenlos/tox~sch - Phenacetin - Vitamin-K Antagonisten - Antiepileptika - Alkohol Spe~cherkranhherl - GM, Gangliosidose andere Anenzephalie - De Barsy-Syndrom - Smith Lemli-Opit~Syndrom - CHlLD Syndrom - -
irn \iorgestellteri I:all 2 (7. 36). Der rliizomcleri Form Iitiriliche Erkrankungsmanifestationc?n, wie Nagelanornalien. Ptialanxhypoplasicn - wie irn Fall 1 oder ausgeprägte Skelett\1oränderiingeii lasscn sich in bis zu 50% der Cumarin-induzierten Chondrodysplasia punctata nachweiscn (7). Die Cumarin-Embryopathie ist in 4 % Todesursat:lic~ der Neugeborenen nach mütterlicher Therapie mit Vitamin-K-.lntagonistcn. I m Rahmen einer Nkoholembryopathic wiirdori bislang 1 2mal spritzerartigt? Verkalkurigen nachgewiesen (1, 17, 20. 26, 33). Die epiphys5rcn Kalzifikationen finden sich überwiegend irn 0s sacrurn (il/~.x). dem proFrrniir und dem Kalkancus (':% :). In einem simalen +(/il) Fallberichl(20) wird über frontale Spalten eines Brust- und 1,endcnwirbelkörpers bericlitet. einorn ansonsten für dio rhizoniele Choridrodysplasia punctata typischen Symptom. Eine Mikrornclic: wurde in weiteren zwei Fällen beobachtrt (1, 26). Weseilllich sctieint, da13 sich die Verkalkungshcrde immer in1 Kalkaneus und häufig in den untercn Glicdrnaßen nxcliweiscn lassen. während dic proximaIcn Extrernitätcn nur in 2/~:i Fällen bctroiTen wareii (1, 26). Als weitere Aiislöser einer symptomalischen Chondrodysplasia punctata irn Rahmen einer Enibryopathie sind Aiitiepilcptika (Barhilurate, Phenytoin, Prirnidon, Succirnide unter anderem) bekannt (4,281. Symmctrisclie irrrguläre Verkalkungen randen sich dabei in Hiind- und Fußwurzelknochen (18). Auch nach Phenacetinexposition wurde über anorniale Vcrkalkungen des Kalkaneiis berichtet (6). Das Zellwcger-Syndroni (Zerebra-hepatorennlos Syndrom) ist ein letaler autosornal rezussive erblicher peroxisornaler Ucfckt mit Auswirkung auf das Gchirii irn Sinne ciner Migratiorishernrnung (Mikro-Makrogyrie. Lissenzephalie), dic Leber (T;ibrose, Häniosiderose), die Niere (kortikale Zysten) und das Skelett (2). Klinisch irnponicren Hypolonie, typische Fiwies (Epikanthus. Hyperthe-
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F o r t s c h r Rotltgenstr 152.4 P
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lorisinus. olTene Sutura metopica). Fußdeforrniläten. Flexionskontrakturen und Katarakte. Die Diagnose stiitzt sich auf den frlilendcn Nachweis voii I->eroxisorrienund DIIAP (Dihydroxyacctoiiphosphat-acyltrnncfcrase in der I.eberbiopsie. Damit besteht Älinlichkcit mit der rhizoinelen Form der Chundrodysplasia punctata. bei dcr die betrcf[ende EnzyniaktiviLä~- bei vorhaiidenen Pt:roxisonicn ebenlalls stark vcirriiiiidert ist (10 ) . Radiologiscli lasscn sich irreguläre epiphy säre Verkalkungen iiberwiegend in der Patella, dein proximalen iind d i s t a l ~ nFemur. dor proximalen Tibia. der YI;ugc, aber auch derii Ilurncriis riachweisc?n( 2 3 ) . wir: dies i m vorgestellten Fall 5 gezeigt wurde. Die Verändcrurigen iihnelri überwiegend dcr Chondrodysplasia punctala vom Typ Conradi-Hünermariri und trr:teri symmetrisch auf. Fälle leicht rliizomcleri Zwergwuc:lises sind beschrieben (35). Dic ursprünglich als pathogrionionisch lur das Zrllweger-Syndrom angesehene sicheliörrnigc Verkalkung des inf'crinren Patcllaraiides wie irn Fall 4 - n~urdebei der Choridrodysplasia punctata vom Typ Coriradi-Hiineriilann c!benfalls hool~achtet(35). Auch bei chromosomalen Aberrationen wiirderi punktförmige Vei-kalkuiigen bcsctirieben, so bei einc:r DLI-'l'ranslokation (32). der Trisomie 18 und 21 (14). Die Verkalkurigen waren bis auf einen Bericht (14) mit Befall nur eirier tlandwurzel symmetrisch in der untercn und obcren Extremität. Bei der Trisomie 21 wurde über Vanifostationen berichtet. dic der rhizornelen Form älineln 114). Intcrcssant ist, da13 Fälle klinisch eine Nasenhypoplasie iind radiologisch insgesamt *'I Fälle aiisst:liließlich tarsale Verkalkungcn aufweisen (14).
Dic chroinosomale Anomalic 16 ist seltcn. Verkalkungen wiirdeii bei ciner partiellcn Trisomie des Chromosoms 16 gesehen (1 1). Jladiologisch fanden sich eine Phalanshypoplasie, variable Wirbelkörperdelbr~nitäteii mit zum Teil sagit.ta.lenthorako-lumbalen Spaltwirbeln und symnietrische puriktförrnigt: Verkalkungen i m Os sacrurn, den proximalen Femura, der Skapiila, der Patclla und deri Fußgcloriken. Der vorgestellte Fall 6 Ihingegeii wcist Verknlkiingen nur arn prosimalen Feiilur und der Fußwurzel aul: L)as Smilh-Lernli-Opikz-Syndrom ist ein scltenes Felilbildungs-Retardieriings-Syndrom wahrschcirilich aulosomal rezessiver Vererbung. Neonatale Kalkhnrde wiirdeii i n eincrn Fall publiziert (5). Das CHILD-Syndrom (Corigenital Herriidysplasia with Ichthyosiforrn Erythroderina and Limb Defects) ist charaktt:risiert durch eine unil a t e r a l ~Erythrodermie mit. scharfer Demarkicruiig i n der Körpcrmilte, assoziiert niit Fehlbildungen des Herzens und des zeiilralen Nerverisystems (9). Ipsilatcrale ExtrcmitätcnkliIbildungt?ri variieren von einer Phalanxhypoplasie bis zur Extrcmilätenaplasie. Ipsilatcrale punktförmige epiphysäre Kalziiikationcn wurden in Exlremitäten, Becken, Wirbelkörpern. Rippen. Larynx iirid suprasellar beobachtet. Abzugrenzen ist diese Form von der X-chromosomal dorninariten Form der Chondrodysplasia purictata. Weitcro kasuistische Hinweise liegen übcr eine Assozialioii neonataler Kalkherde mit der CM,-(;aiiglinsidose (12), dern De Bnrsy-Syndrom (24). der Ancnzephalie (6). rnütterlichen Schilddrüsenerkrankungcn (6) und Infekten (19)
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S y n ~ p t o n ~ u t i s c hVerkalkungen e beim Neugeborenen .--
Ilistologisch fanden sich iin Epiphysenknorpel an Chondrodysplasia punctata l i r k r a n k t e r rnrikoide I)cgcncrai.ionc.n m i t Zystcnbildung, Rcsorptiorictri, \;askuiarisaLiorie~i, Kalzilikationc!n u n d Ossifiki~tioiieii. die nahe tler Pliyse u i i d d e m s e k i ~ i i d ä r e r iKrioctienk e i n gelegen sind. Die enchondrale Ossifikalion i s l beini rhizornelen T y p gestört, h e i m 'I'yp C o n r a d i - l l ü n e r m a n i i n i i r m i n i n i a l verändert (0, 25). Pathophysiologisch e r k ä r t rriari sicli i l u l g r u n d tierexpc:rimcntcllc,r l i n d klinischer Beobaclituiigeii das Eiilstetieri d e r Vt:rkalkungsh(?rdt: d u r c h mangelnde F u n k t i o n oder E i n w i r k u n g a u f das Vitamin-K-abhängige Carboxylase-Systeni und d a i l i i t a u i das kalziiirnbindcnde Protcin Osteokalzin oder andere Knochenproleirie (21). Dersolbc Pathornechanismus soll den Phänokopien d e r Chondrc-)dysplasin piinctatn i..ugriindclicgen (6).
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iLlnrtzk~.11.. I:'. Clirislol~l~c'r. 11. H . I4'irtlrn1c~nn:Dominaiil scs-
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Zusammenfassung Anomale punktförmige intra- und physäre Kalzifikationen kommen beim Neugeborenen und jungen Säugling mit den unterschiedlichen erblichen Formen der Chondrodysplasia punctata vor. Sie werden darüber hinaus bei Chromosomenanomalien, Speicherkrankheiten und medikamentös/toxisch ausgelösten Embryopathien gesehen. Typische Erscheinungsbilder, Verteilungsmuster und Differentialdiagnose werden anhand eigener Fälle (Cumarin- (2), Alkoholembryopatliie (I), Zellweger-Syndrom (2) und chrornosomale Anomalie 1 6 (1))dargelegt. Symptomatic calcification in lhe new-born Stippled epiphyses occur in the new-born and young infant in the different hereditary forms of chondrodysplasia punctata. Symptomatic stippling has been described also in association with chromosomal anomalies. gangliosidosis and drug induced embryopathies. We present patients with Cumarin-embryopathy (2), fetal alcohol syndrome (I), Zellweger-syndrome (2) and chromosomal anomaly 1 6 ('L) and discuss the typical roentgenographic features, distribution and differential diagnosis of epiphyseal stippling.
Punktförmige Verkalkungen des Neugcborenenskeletts finden sich vor allem bei den vcirschiedcnen Formen der Chondrodysplasia punctata oder calcificans, einer Gruppe von Osteochondrodysplasien mit vorwiegerid epiphystirer Beteiligung. Sprangcr unterschied 1971 zwei Hauptformcn der Erkrankung: den autosomal rezessiv vererbbaren rhizomelen Typ und die dominarit vererbbare Chondrodystrophia punclata vom Typ Conradi-Hünermarin (301,die später als X-chromosomal dominant spezifiziert wurde (8, . -
Fortschr. Röntgenslr. 152.4 (1 390)463-468 O Gsorg'l'hieineVcrlag Stuttgarl- Ncw York
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26). Weiterhin gibt es einen X-chromosomal rezessiv vererbbaren Typ (3) und die niilde Verlaufsform vom Typ Shefficld (27). Undeterminierte Manifestationen der Chondrodysplasia punctata wurden kürzlich veröffentlicht (1 3). Der rhizomele'l'yp ist eine meta-epiphysäre L)ysplasie mit rhizomeler Brachyrnelie. symmetrischen Verkalkungcn. frontalen Wirbclkörperspalten und letalem Verlauf (29). Die Chondrodysplasia punclata vom Typ Conradi-Hünermann ist eine epiphysäre Dysplasie mit asymmetrischem Befall, unregelmäßiger Wirbelkörperdysplasie und allgemein guter Prognose (28). Klinisch ist die Erkrankung durch einen typischen Ccsiclitsausdruck mit prominenter Stirn, Sattelnase. tiefer Nasolabialfalte sowie asymmetrische Katarakte und ichthyosiforme Hautveränderungen charakterisiert. Beweisend für alle Formen ist der radiologische Nachweis skelettärer Veränderungen. Diese besteher1 in solitären oder multiplen punktförmigen oder scholligen intra- und periepiphysären Kalzifikationen, die sich bereits intraiiteriri bis zum 1.-2., seltener 5.Lebensjahr nahe der Epiphysenfuge und dem sekundären Knochenkcrn nachweisen lassen und im weiteren Verlauf durch Resorption oder Einbeziehung in die normale Epiphysenossifikatiori verschwinden (20,25,34). Bleibende Veränderungen sind Ossilikationsverzögerungen. Epiphysenfragmentalion und Halbwirbelbildiing (Skoliose). Asymmetrie und Verkiirzung von Röhrenknochen (Minderwuchs), Gelenkdeformitäten (Klumpfuß, Hüftdislokation), Flexionskontrakturen von llüfte, Knie und Ellenbogen (19). Da die radiologisch nachweisbaren Verkalkungeri nur Syniptomcharakter haben, ist die Abgrenzung hereditärer (idiopathischer) von symptomatischen Verkalkungen, die unter anderem postinfektiös, bei Chromosorrienaberrationen, peroxisomalem Defekt. einer Speicherkrankheit und medikamentös/toxisch ausgelösten Embryopathien auftreten, notwendig. Im folgenden werden Fallbeispiele der syrnptomaticchen Erkrankiingsformcn vorgestc?llt. Falldarstellung Fa11 I: Curnarin-Embryoputlzie. Dcr männliche Säiigling (Ellern 28 und 29 .Jahre, 3 gesiindc Brüder) kam teriningereclit zur Welt. Rei der Muttcr wurde wegen ciner rezidiviereridsn Bcinvensnthrombose in der 6 . bis 9. und der 1 1 . bis 1 3 . SchwangerschaftswocIiA cinc Marcumar-
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Institut für Klinische Strahlenkunde' (Leiter:Prof. L)r. M . Thelen) uiicl ~inderklinik'(I.riter:Prof. I)r. J. Spranger). Johannes-Giitenberg-Universität Mainz
Abb.3 (Fall 1):Handradiogramm links (Alter: 6Wochen): multipleanomale Kalzifikationendes Carpus, unregelmaßigeVerkurzungder Metakarpaliaund Hypoplasie der Endphalangen
Abb.2 (Fall 1): Wirbelsauleseitlich (Alter. 6 Wochen): multiple anomale punktformigeVerkalkungen in Projektion auf die Brust-und Lendenwirbelkorper und dasOssacrum. UnregeC mäßig und unterschiedlich geformte Wirbelkörper.
tlirinpicl (3-4.5 rng I'hcnprociiiiioii/Tag) durchgeführt. Mit h Woclieri wurdc d c i Siiugliiig wegen Wachstumsriirksl.aii~lsbtbi 'I'rinkschwRclie iintl F:xtrernitätcnfchlbilduiig stalionar aufgenornnieii. Gewiclit u n d Körpciliingr lageii unterhalb der 3%-Pcrzeiilile. Das Gesicht war charaklerisiert durch eine Silti.rliiase. Yaseniiügclhypoplnsie iiiid gewölbtc Stirii (s. Abb. 1). Radiologiscli fanden sich bridscits geriiig asyrnmctrischc Verkurziingen der Humori, Feiiiiira ~ i n c'l'ibiac l bei noririnlcr Fibiilalänge. variable Wirhelkürperhöhcn. vcibreitcrle Fpipliysen der großen Riilireiiknochen und vcrpliinipie Fiiigerendphalangcn. Inlra- und extracpiphysiire Verkalkungcn waren i n d c i Ilaiid- iiiid Fußwurzel. den prcixirnaleri Hurncrus-. l'ibia- uiid Femurepiphyscn. der distalen Fibulacpiphyse i i i i d der Wirbelsäulc nachweisbar. Der radiologische Reiuiid ist i n Abb. 2 U. 3 dargcstc~lll.. I.liiter dcr Diagnose Miridenvuchs ungcklärtcr IJrsac:tic! wiirde cin ~l'hornpievrrsiichm i t S'I'H dui~cligeliilirl. dt!r jedoch erfolglos hliel). nie Diagnose Cuinariri-Ernbryopathic wurdc retrospektiv nach 32 Jahron gestellt (Dr. Hoscnfcld. Grnctisclir ßeratiingsstcllc Kiel). Als Resthefund fanden sich bt!i tleiii Erwachscncn cin iiiil)roportionicrtcr Minderwiictis, e i n r geringc (;licdinnlicnnsyirimctric. eine mal$igr liiikskonvcxc Skoliose l i n d oiiit: Streckhemmung i m Elleiibugen- und Kriicgclriik.
I h r männlir.lic- Siiiigling kam tciiiiingnrticlii ziir Welt. Wcgcn cincr ßciiiiveiienthrombosc w i i r d r d i r Mutter im crstcn Scliwi~iigerschaftsdrittcl i i i i t Mxrcumar* ~ i n b r k o n n t c r I)osieruiig b(+tiandclt. Rei drri piistpiirtal wcgcn ..Cicsiclil.siiuifälligkt.!itc!n" durchgcfülir~.eiiI l ö r i t g e n u n t c r s u c l i ~ ~ i izrigton g i ~ ~ ~ sich i r r c gulärc rpipliysiire Verkalkungcn syiiiiiiel.risch i n d(bi- I3rusr i i i i t l I.riitl~:iiwirl)c~lsäulc. der Skal>iila.iiri Os sacruni und tlciii 1)roxiiriaIoii I;t!iriur sowie in1 Knlkaiic:us (sicho Abb. 4).
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Abb. 1 (Fall I, Cumarin-Embryopathie):fur die Chondrodysplasia punctatatypische Gesichtsveränderungeii niil Nasenhypoplasie und antevertiertenNares (sogenanntes Koala~ bärgesicht).Dysproportioiiierler Zwerg. wuchs. Aufnahme im Alter von 6 Wocheii.
Fortschr. Rörztgenstr. 152.4
Symptomatische Verkalkungen beim Neugeborenen
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(Fall 2, Cumarin-Embryopathie):rechter Fuß seitlich (Alter: 1Tag): anomale scholligeund punktförmige Kalzifikationen des Kalkaneus und der Fußwurzelknochen.
Fall 3: Alkoholembryopathie: Der Knabe kam als Frühgeburt der 32. Schwangerschaftswoche als 3.Kind einer alkoholkranken Mutter (32 Jahre; nach eigener Angabe Alkoholkonsum von 2-3 Flaschen BierITag, wenig hochprozentige Alkoholika) und eines alkoholabhängigen Vaters (38 Jahre) bei vorzeitiger Wehentätigkeit zur Welt. Postnatal trat eine beatmungspflichtige respiratorische Insuffizienz auf, die in eine unregelmäßige Spontanatmung mit rezidivierenden Apnoen mündete. Klinisch fanden sich Mikrozephalie, weite Schädelnähte, Blepharophimose, antimongoloide Lidachse, flache Nasenwurzel, steiler Nasenrücken, antevertierte Nares, flaches Philtrum, schmales Lippenrot, Mikrognathie, Atriumseptumdefekt 2. Grades, Ventrikelseptumdefekt, Nonrotation des Darms und multiple Darmatresien. Die Chromosomenanalyse ergab einen normalen männlichen Karyotyp. Es wurde die Diagnose einer schweren Alkoholembryopathie (Typ 111 nach ~Majewski(20)) diagnostiziert. Radiologisch zeigten sich symmetrische punktförmige Verkalkungen im Kalkaneus, proximalen Femur und 0 s sacrum (siehe Abb. 5). Der Knabe verstarb mit 2 Monaten an seiner respiratorischen Insuffizienz.
(Fall 3, Alkoholembryopathie):Babygramm (Ausschnitt;Alter: 1 Tag): multipleanomalepunktformige Kalzifikationen der Epiphysen der sakralen Wirbelkorper und der proximalen Femora. Abb. 5
(Fall 4, Zellweger-Syndrom): linkes Knie (Alter: 18Tage):anomale annähernd zirkuläre schollige Kalzifikationen der Patella mit Betonungdes inferioren Patellarandes.
Abb. 6
Fall 4: Zellweger-Syndrom Der männliche Säugling kam termingerecht als Sohn gesunder Eltern zur Welt. Postpartal zeigte sich eine ausgeprägte muskuläre Hypotonie und morphologische Veränderungen; die zusammengenommen die Diagnose eines Zellweger-Syndroms erlaubten. Radiologisch wurden im Alter von 1 8 Tagen anomale schollige ~ e r k a l k u i ~ symmetrisch en in der Patella und dem proximalen Femur nachgewiesen (Abb. 6).
Fall 5: Zellweger-Syndrom: Der weibliche Säiigling kam termingerecht als Kind gesunder Eltern zur Welt. Klinisch bestand eine ausgeprtigte muskuläre Hypotonie, überstreckbare Gelenke und dysmorphe Ohrmuscheln. Am 1.Lebenstag entwickelten sich tonisch-klonische Krämpfe und Apnoen, die arn 3.Tag die maschinelle Beatmung erforderlich machten. Die Computertomographie des Schädels wies eine mäßiggradige Hirnatrophie und eine mangelnde Ausdifierenzierung der Hirnwindungen nach. Die Röntgenaurnahmen des Skeletts zeigten symmetrische atypische Verkalkungen paravertebral. im Humerus und den proximalen Epiphysen der anderen Röhrenknochen (Abb. 7).
Fall 6: Anomalie Chromosom 16 Der weibliche Säugling kam als Frühgeburt der 33. Scbwangerschaftswoche zur Welt. Klinisch bestand eine auffallige Fazies mit breiter Nasenwurzel, mongoloider Lidachse und
iieransetzenden Ohren. Die Chromosomenanalyse ergab eine strukturelle Anomalie des Chromsom 16 (qh+) bei weiblichem Karyotyp 46. XX. Ein High-resolution Banding wurde nicht durchgerührt. Radiologisch ließen sich symmetrische anormale Verkalkungen im proximalen Femur und der Fußwurzel nachweisen (Abb. 8. 9 a U. b). Klinisch land sich kein Hinweis auf eine andere symptomatische Form der Chondrodysplasia punctata. so daß die Assoziation mit der Chromosomenanomalie, die auch eine normale Heterochromatinvariante darstellen kann. wahrscheinlich ist.
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Abb.4
Abb. 7 (Fall 5, Zellweger-Syndrom): Babygramm (Alter: 3 Wochen): symmetrische epiphysareverkalkungen in der Hals-, Brust und Lendenwirbelsaule, dem 0s sacrum, dem proximalen Humerus und Femur, der Skapula, der Y-Fuge und der Patella.
Abb. 8 (Fa, 6. Chromosoiiia e Anorna e 16) Becneri-uers clir (Alter. 3Wocnen) an. Oma e p~.nktform,ge V e i ~ a i 6 ~ i i g eder n piuA rnd r n Feni-rep prijseri
Diskussion
Geburt Abnornialitäteii (ZNS-Frlilbildungt:ri. omalien) aufweiscn.
SkeIelktii-
Ilie verschiedenen Ursachen symptomatischer cpi- und pcricpiphysiircr Vcrkalktingcn beim Ncugcboroncn sind dcr Tab. 1 zii oninc!hirioii.
6-9. Schwaiigersctial'ts~vochoriihrt i n ca. 7 % ziir Cuma-
Eiiie meclikanieiilös/loxisch ausgelöslr Cliondrodysplasia punctata wurde nach iiitiauleriner I:xposition mit Vitamin-K-.lntagonisten. Antiepileptika. IPhenacetin und Alkohol bcobachtct. Dic durch die Gabe von Vitnmiri-K-Antngonict.cn in dcr Sch~vangorschaft(blnrc:iim:irm, Wi~rlAriri'Q) itusgc:liisto Erribryopai.hic: ist itls Warraririm- oder (:uiriariii-Eiribryopalliie bekaiiiit (7, 22, 31 ). Ilall uiid blitarb. (7) puslulierten aurgruiid ihrer Untersiichungsei~gel~nisse. claB I/(, der Schwnngerschaften i n tlierapcutischnr I)osicr~ingbehandrltcr Miittcr m i t cincm Abort nder einer 'l'otgeb~irtendnn ~ i n dwcitcrc rler Kinder bei
riii-induzierleii (:lioiidrodyslrophi;i piinct.;it;i. ZNSIlefekte. iiisbesoiidere Augenaiionialieri (Optikilsatrophit:. Blindheit etc.) koinnien iii bis zu 17'%, vor. Sie berulieii wahrschcinlich auf einem von der Cliondrodysplasia punctata unabhängigen Entstehiingsmec1ianismus bei Exposiliori irr1 2. und 3. S(:hwangcrsrhaftstrimester (7). Die beobaclitckn sk(?lotärc:ri V(:riind(:riingcn mnnifcsticrcn sich i n eiiier. Nasenliypoplasie uiid/oder abriorrnalon c:piphysärc:n Verkalkungen ( 7 , 36). Verkalkuiigsherde Iirideri sich syiiimetrisch vorwiegend i m Achsenskelell, proxiiiialeri Feiiiur und Kalkaneus meist voni Auspräguiigsgrad eiiier Chanrlrodysplnsi;~piinctn.in dns Typs Conradi-lliinei'inaiiii, wie
Dic!
rniittcrliche
Behandlung
in
der
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Abb.9a U. b (Fall 6):linker Fuß in 2 Ebenen (Alter: 3 Wochen): punktformige Kalzifikationen des Kalkaneus.
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Tab. 1 Vorkommen symptomalischer epi und periepiphysarer Verkalkungen beim Neugeborenen --
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lnfektios
- Arthritis und Chondritis - mutlerliche fieberhafte Erkrankungen(Sa1pingitis) Chrornosomenaberratron - DB Translokation,Anomalie Chr 16 - Trisomie 18 - Trisomie 21 peroxisomaler Defekl Zellweger-Syndrom (cerebro hepato-renalesS ) medrkamenlos/tox~sch - Phenacetin - Vitamin-K Antagonisten - Antiepileptika - Alkohol Spe~cherkranhherl - GM, Gangliosidose andere Anenzephalie - De Barsy-Syndrom - Smith Lemli-Opit~Syndrom - CHlLD Syndrom - -
irn \iorgestellteri I:all 2 (7. 36). Der rliizomcleri Form Iitiriliche Erkrankungsmanifestationc?n, wie Nagelanornalien. Ptialanxhypoplasicn - wie irn Fall 1 oder ausgeprägte Skelett\1oränderiingeii lasscn sich in bis zu 50% der Cumarin-induzierten Chondrodysplasia punctata nachweiscn (7). Die Cumarin-Embryopathie ist in 4 % Todesursat:lic~ der Neugeborenen nach mütterlicher Therapie mit Vitamin-K-.lntagonistcn. I m Rahmen einer Nkoholembryopathic wiirdori bislang 1 2mal spritzerartigt? Verkalkurigen nachgewiesen (1, 17, 20. 26, 33). Die epiphys5rcn Kalzifikationen finden sich überwiegend irn 0s sacrurn (il/~.x). dem proFrrniir und dem Kalkancus (':% :). In einem simalen +(/il) Fallberichl(20) wird über frontale Spalten eines Brust- und 1,endcnwirbelkörpers bericlitet. einorn ansonsten für dio rhizoniele Choridrodysplasia punctata typischen Symptom. Eine Mikrornclic: wurde in weiteren zwei Fällen beobachtrt (1, 26). Weseilllich sctieint, da13 sich die Verkalkungshcrde immer in1 Kalkaneus und häufig in den untercn Glicdrnaßen nxcliweiscn lassen. während dic proximaIcn Extrernitätcn nur in 2/~:i Fällen bctroiTen wareii (1, 26). Als weitere Aiislöser einer symptomalischen Chondrodysplasia punctata irn Rahmen einer Enibryopathie sind Aiitiepilcptika (Barhilurate, Phenytoin, Prirnidon, Succirnide unter anderem) bekannt (4,281. Symmctrisclie irrrguläre Verkalkungen randen sich dabei in Hiind- und Fußwurzelknochen (18). Auch nach Phenacetinexposition wurde über anorniale Vcrkalkungen des Kalkaneiis berichtet (6). Das Zellwcger-Syndroni (Zerebra-hepatorennlos Syndrom) ist ein letaler autosornal rezussive erblicher peroxisornaler Ucfckt mit Auswirkung auf das Gchirii irn Sinne ciner Migratiorishernrnung (Mikro-Makrogyrie. Lissenzephalie), dic Leber (T;ibrose, Häniosiderose), die Niere (kortikale Zysten) und das Skelett (2). Klinisch irnponicren Hypolonie, typische Fiwies (Epikanthus. Hyperthe-
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lorisinus. olTene Sutura metopica). Fußdeforrniläten. Flexionskontrakturen und Katarakte. Die Diagnose stiitzt sich auf den frlilendcn Nachweis voii I->eroxisorrienund DIIAP (Dihydroxyacctoiiphosphat-acyltrnncfcrase in der I.eberbiopsie. Damit besteht Älinlichkcit mit der rhizoinelen Form der Chundrodysplasia punctata. bei dcr die betrcf[ende EnzyniaktiviLä~- bei vorhaiidenen Pt:roxisonicn ebenlalls stark vcirriiiiidert ist (10 ) . Radiologiscli lasscn sich irreguläre epiphy säre Verkalkungen iiberwiegend in der Patella, dein proximalen iind d i s t a l ~ nFemur. dor proximalen Tibia. der YI;ugc, aber auch derii Ilurncriis riachweisc?n( 2 3 ) . wir: dies i m vorgestellten Fall 5 gezeigt wurde. Die Verändcrurigen iihnelri überwiegend dcr Chondrodysplasia punctala vom Typ Conradi-Hünermariri und trr:teri symmetrisch auf. Fälle leicht rliizomcleri Zwergwuc:lises sind beschrieben (35). Dic ursprünglich als pathogrionionisch lur das Zrllweger-Syndrom angesehene sicheliörrnigc Verkalkung des inf'crinren Patcllaraiides wie irn Fall 4 - n~urdebei der Choridrodysplasia punctata vom Typ Coriradi-Hiineriilann c!benfalls hool~achtet(35). Auch bei chromosomalen Aberrationen wiirderi punktförmige Vei-kalkuiigen bcsctirieben, so bei einc:r DLI-'l'ranslokation (32). der Trisomie 18 und 21 (14). Die Verkalkurigen waren bis auf einen Bericht (14) mit Befall nur eirier tlandwurzel symmetrisch in der untercn und obcren Extremität. Bei der Trisomie 21 wurde über Vanifostationen berichtet. dic der rhizornelen Form älineln 114). Intcrcssant ist, da13 Fälle klinisch eine Nasenhypoplasie iind radiologisch insgesamt *'I Fälle aiisst:liließlich tarsale Verkalkungcn aufweisen (14).
Dic chroinosomale Anomalic 16 ist seltcn. Verkalkungen wiirdeii bei ciner partiellcn Trisomie des Chromosoms 16 gesehen (1 1). Jladiologisch fanden sich eine Phalanshypoplasie, variable Wirbelkörperdelbr~nitäteii mit zum Teil sagit.ta.lenthorako-lumbalen Spaltwirbeln und symnietrische puriktförrnigt: Verkalkungen i m Os sacrurn, den proximalen Femura, der Skapiila, der Patclla und deri Fußgcloriken. Der vorgestellte Fall 6 Ihingegeii wcist Verknlkiingen nur arn prosimalen Feiilur und der Fußwurzel aul: L)as Smilh-Lernli-Opikz-Syndrom ist ein scltenes Felilbildungs-Retardieriings-Syndrom wahrschcirilich aulosomal rezessiver Vererbung. Neonatale Kalkhnrde wiirdeii i n eincrn Fall publiziert (5). Das CHILD-Syndrom (Corigenital Herriidysplasia with Ichthyosiforrn Erythroderina and Limb Defects) ist charaktt:risiert durch eine unil a t e r a l ~Erythrodermie mit. scharfer Demarkicruiig i n der Körpcrmilte, assoziiert niit Fehlbildungen des Herzens und des zeiilralen Nerverisystems (9). Ipsilatcrale ExtrcmitätcnkliIbildungt?ri variieren von einer Phalanxhypoplasie bis zur Extrcmilätenaplasie. Ipsilatcrale punktförmige epiphysäre Kalziiikationcn wurden in Exlremitäten, Becken, Wirbelkörpern. Rippen. Larynx iirid suprasellar beobachtet. Abzugrenzen ist diese Form von der X-chromosomal dorninariten Form der Chondrodysplasia purictata. Weitcro kasuistische Hinweise liegen übcr eine Assozialioii neonataler Kalkherde mit der CM,-(;aiiglinsidose (12), dern De Bnrsy-Syndrom (24). der Ancnzephalie (6). rnütterlichen Schilddrüsenerkrankungcn (6) und Infekten (19)
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S y n ~ p t o n ~ u t i s c hVerkalkungen e beim Neugeborenen .--
Ilistologisch fanden sich iin Epiphysenknorpel an Chondrodysplasia punctata l i r k r a n k t e r rnrikoide I)cgcncrai.ionc.n m i t Zystcnbildung, Rcsorptiorictri, \;askuiarisaLiorie~i, Kalzilikationc!n u n d Ossifiki~tioiieii. die nahe tler Pliyse u i i d d e m s e k i ~ i i d ä r e r iKrioctienk e i n gelegen sind. Die enchondrale Ossifikalion i s l beini rhizornelen T y p gestört, h e i m 'I'yp C o n r a d i - l l ü n e r m a n i i n i i r m i n i n i a l verändert (0, 25). Pathophysiologisch e r k ä r t rriari sicli i l u l g r u n d tierexpc:rimcntcllc,r l i n d klinischer Beobaclituiigeii das Eiilstetieri d e r Vt:rkalkungsh(?rdt: d u r c h mangelnde F u n k t i o n oder E i n w i r k u n g a u f das Vitamin-K-abhängige Carboxylase-Systeni und d a i l i i t a u i das kalziiirnbindcnde Protcin Osteokalzin oder andere Knochenproleirie (21). Dersolbc Pathornechanismus soll den Phänokopien d e r Chondrc-)dysplasin piinctatn i..ugriindclicgen (6).
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