[Systemic candidiasis].

© Masson, Paris. Ann Fr Anesth Reanim, 1 1

REVUE

GEN~:RALE

558-575, 1992

Candidoses syst6miques Systemic candidiasis P. LELARGE *, J. MARIOT** * Departement d'Urgence et de Reanimation, HSpital Central, CO n°34, 54035 Nancy Cedex ** Departement d'Anesth6sie-R6anirnation Chirurgicale, CHU de Brabois, 54411 Vandmuvre-I~s-Nancy Cedex

SOMMAIRE 1. Epidemiologie 1.1. Esp~ces en cause 1.2. Circonstances etiopathogeniques 2. Manifestations cliniques 2.1, Candidoses superficielles 2_1.1. Stomatite candidosique ou candidose buccale ou muguet 2.1.2. Candidoses msophagiennes 2.1.3. Candldoses gastriques et intestinales 2.1.4. Candidoses genitales 2_1.5. Candidoses cutanees 2.2. Candidoses profondes 2.2.1_ Septicemies 2.2.2. Manifestations cutan6es des candidoses systemiques 2 2_3. Candidoses oculaires 2.2.4. Candidoses renales 2.2.5. Candidoses cardiaques 2.2.6. Candidoses neuromeningees 2.2.7. Candidoses osteoarticulaires 2.2.8. CandMoses pulmonaires 2.2.9. Peritonites ti Candida

2.2.10. Candidoses des voies biliaires 2.2.11_ Candidoses pancreatiques 2.2.12. Candidoses hepatiques et spleniques 3. Apport des techniques de laboratoire au diagnostic 3.1. Examen direct et isolement de Candida 3.2. Identification 3.3. Diagnostic immunologique 3.3.1. Recherche des anticorps seriques 3_3.2. Recherche des antigenes circulants 4. Therapeutique des mycoses 4.1, Antmandidoslques 4.1.1. Poly~nes 4.1.2. Antimitotiques 4.1.3. Derives azoles 4_2. Associations d'anticandidosiques 4.3. Conduite therapeutique 4.4. Prophylaxie 4.4_1. Diminution des facteurs de risque exog~nes 4.4.2. Diminution des facteurs de risque endog~nes 4.4.3. Surveillance 5. Conclusion

RE~SUMI2: Le Candida prolifere dans l'organisme soit par voie hematogene, soit par contiguite sur un terrain d'immunit6 cellulaire deficitaire. Ces conditions sont fr6quemment reunies chez les patients hospitalises, ce qui explique l'incidence croissante des candidoses disseminees. Elles se rencontrent essentiellement chez les sujets ayant necessit6 soit une chirurgie compliquee surtout digestive, cardiaque ou de transplantation (h l'exception des greffes renales) soit une reanimation prolongee, ainsi que chez les nouveau-nes de faible poids de naissance, les patients des services d'hematooncologie, les heroinomanes et les victimes du SIDA. Les signes cliniques sont le plus souvent aspecifiques. Ils peuvent, en cas d'atteinte generalisee, 6tre definis par des localisations secondaires, principalement renales, pulmonaires, endocardiques et cerebrales chez les patients operes et hepatospleniques et chez les patients d'h6matooncologie. Les atteintes oculaires, cutanees et digestives, voire musculaires, d'acc6s aise, sont gt rechercher systematiquement. Elles facilitent le diagnostic de certitude, s'il y a demonstration de la presence de Candida dans les tissus. De meme, l'isolement de Candida ~ partir de sites normalement steriles est toujours le temoin d'une candidose profonde, mais sa presence dans les urines, les bronches ou les liquides de drainage n'est souvent que le temoin d'un saprophytisme. Ceci souligne l'interet des tests immunologiques qui devraient beneficier de l'arrivee prochaine de nouveaux kits de detection d'antlg~nes cytoplasmiques_ En effet, la recherche d'anticorps ou de metabolites circulants ne donne pas actuellement de resultats significativement differents entre une population colonisee et une population de candidoses systemiques. Seule la raise en evidence de mannanes, realis6e dans les laboratoires de recherche, donne des resultats interessants. En ce qui concerne le traitement, l'amphot6ricine B demeure l'antifongique de Requ le 3 aofit 1991, accept6 apr~s revision le 28 avril 1992.

Tires a part : P. Lelarge.

CANDIDOSES SYSTI~MIQUES

559

r6f6rence et l'association de l'amphot6ricine B a la flucytosine reste l'association recommand6e. Toutefois, l'apparition de nouveaux produits tels que les nouveaux azol6s, dont le fluconazole remarquablement to16r6 et efficace, sont susceptibles de bouleverser les r6gles th6rapeutiques. Enfin, l'association d'une d6contamination fongique digestive devrait permettre d'abaisser le tr6s haut taux de mortalit6, dont les candidoses sont responsables. Mots-cl6s : A N T I B I O T 1 Q U E S : mddicaments antifongiques ; I N F E C T I O N _ doses systdmiques, septic~mies gt Candida.

Autrefois tr6s rares, les candidoses syst6miques ne concernaient que de rares sujets d6bilit6s et ponctuaient l'6volution terminale de leur maladie. A partir de 1940, avec l'av6nement des antibiotiques et l'essor de la chirurgie abdominale, on a assist6 ?~ une augmentation progressive de la fr6quence des septic6mies h Candida et des candidoses visc6rales d'origine essentiellement digestive. Depuis 20 ans, cette tendance s'est accentu6e en raison, d'une part de l'extension de la chirurgie avec implantation de corps 6trangers, des greffes d'organes, de la chirurgie cardiaque, et d'autre part du d6veloppement de la r6animation et de ses techniques invasives prolongeant la survie des sujets h haut risque infectieux. Dans ce contexte, le Candida est devenu le principal agent responsable des mycoses septic6miques et visc6rales dont le pronostic demeure encore actuellement tr6s mauvais en raison des difficult6s diagnostiques et th6rapeutiques. 1. I=PIDI=MIOLOGIE

En d6pit d'une fr6quence accrue d'isolement de

Candida, aucune enqu6te 6pid6miologique ne permet de d6terminer avec pr6cision la morbidit6 et la mortalit6 des infections candidosiques. Toutelois, une augmentation de l'incidence annuelle des candidoses diss6min6es, de diagnostic autopsique, ressort de plusieurs 6tudes [9, 106] et le Candida repr6sente 5 ~ 6 % des microorganismes responsables d'infections nosocomiales dans les secteurs de soins intensifs [26, 105, 136]. Au sein de populations particuli6res, telles que les patients atteints de leuc6mie aigu6, de lymphomes ou de tumeurs solides, le taux de mortalit6 des candidoses syst6miques est respectivement de 21, 10 h 15 et 5 % [66, 156]. Les nombreuses s6ries de patients op6r6s pour chirurgie majeure sont h6t6rog6nes et font rarement 6tat de l'incidence li6e h l'infection candidosique. Une 6tude personnelle, bien que r6trospective, trouve une incidence de candidose profonde de 0,28 % sur 2 172 patients [83]. Cette fr6quence est souvent sous-estim6e en raison des difficult6s de diagnostic [24]. Enfin, la population de patients atteints de SIDA est parmi la mieux 6tudi6e [101] avec une incidence de candidose oesophagienne et oropharyng6e voisine respectivement de 15 et 90 %. Le risque de diss6mination faible, classiquement admis, est mis en doute par

infections fongiques, candi-

une 6tude r6cente qui note 10 % de candidoses diss6min6es de diagnostic autopsique [157]. 1.1. Esp6ces en cause

Candida albicans, esp6ce saprophyte ayant pour habitat exclusif la muqueuse digestive, reste la levure la plus fr6quemment isol6e (environ 50 %). Cependant, on assiste ~ une forte augmentation de la fr6quence d'isolement d'autres esp6ces, en particulier, Candida tropicalis, Candida torulopsis (ou Torulopsis glabrata) et Candida krusei, notamment en carcinologie [90, 100]. II semblerait que les infections dues h ces derni6res esp6ces soient responsables d'un taux de mortalit6 plus 61ev6 que celui dfi ~ Candida albicans, ce qui implique une diff6rence de virulence [133, 136, 148]. Enfin, d'autres esp6ces peuvent ~tre rencontr6es en pathologie, telles que Candida parapsilosis, 6vocatrice d'une infection sur cath6ter ou d'une endocardite chez un h6roinomane et encore plus rarement Candida parakrusei, guilliermondii, zeylanoides, stellatoidea et brumptii. 1.2. Circonstances 6tiopathogeniques

Elles sont nombreuses et r6unissent deux conditions essentielles au d6veloppement des candidoses. D'une part elles permettent aux levures l'envahissement d'un ou de plusieurs organes profonds, soit par voie h6matog6ne, soit plus rarement par contiguit6 h la faveur d'une adh6rence sur la muqueuse et d'une s6cr6tion d'exoenzymes par le champignon lui-m6me, favorisant la p6n6tration des endoth61iums vasculaires [77]. D'autre part elles contribuent a alt6rer les syst6mes de d6fense cellulaire de l'organisme. Ainsi, les cellules phagocytaires (polynucl6aires neutrophiles, monocytes et macrophages) ne remplissent plus leur r61e qui est normalement facilit6 par la pr6sence de la fraction 3 du compl6ment ou d'IgG la surface des cellules fongiques et par la production de cytotoxines par les cellules T ou d'autres lymphocytes [6, 15, 129]. La production d'anticorps sp6cifiques anti-Candida s'en trouve r6duite. Les anticorps anti-Candida, comme cela a 6t6 observ6 dans l'infection locale exp6rimentale murine, contribueraient au m6me titre que l'activation du compl6ment par la voie alterne, ~ l'optimisation de la phagocytose. Toutefois, aucune corr61ation n'a pu 6tre effectu6e entre le titre des

560

P. LELARGE, J. MARIOT

anticorps produits apr6s infection et la protection acquise [81, 114, 116, 128, 130]. Les facteurs favorisant l'6mergence des candidoses sont tr6s fr6quents en milieu hospitalier (tableau I). Ils concernent n o t a m m e n t les patients b6n6ficiant d'une chirurgie majeure et/ou des techniques de r6animation. Ainsi, les r6interventions, les suites op6ratoires compliqu6es et les infections bact6riennes pr6c6dent souvent l'apparition d'une candidose invasive. D'autres facteurs sont plus sp6cifiques du type de chirurgie pratiqu6e. Tableau I. - -

Facteurs favorisants.

Terrain Maladies sous-jacentes H6mopathies mal,ignes et cancers Grande pr6maturit6 Diab6te H6roinomanie SIDA Infection bact6rienne grave Chirurgie Digestive (colique ++) Cardiaque Transplantation (cardiopulmonaire, h6patique +) Polytraumatisme Brfilures Facteurs iatrog~nes Immunosuppresseurs Cath6ters intraveineux Alimentation parent6rale Antibioth6rapie a large spectre Corticoides ? La chirurgie digestive et abdominale est ainsi l'origine de la majorit6 des cas de candidoses syst6miques des services de r6animation chirurgicale (50 h 80 %) [30]. Ces infections surviennent essentiellement apr6s chirurgie colique, chirurgie r6alis6e en urgence [91, 137] ou lors de p6ritonites graves, souvent associ6es h une d6faillance multi~visc6rale. Le risque 1i6 h la chirurgie cardiaque est aussi tr6s important. Le Candida a alors une origine exog~ne et sa greffe est favoris6e par la pr6sence de mat6riel 6tranger [32, 131]. Les transplantations d'organes favorisent 6galement l'6mergence de candidoses, tout malade transplant6 6tant immunod6prim6, et tout organe transplant6, particuli6rement le rein, pouvant 6tre l a source d'une infection fongique. Ainsi, les d6c~s cons6cutifs une candidose syst6mique sont respectivement de 15 et 10 % au cours des greffes coeur-poumons et de foie [153]. Les greffes r6nales qui ont vu l'incidence des candidoses diss6min6es de diagnostic autopsique passer de 12 ~ moins de 1 % en dix ans font exception [50]. La chirurgie thoracique et la neurochirurgie sont 6galement concern6es par le probl6me, mais de fa~on moins cruciale [32]. Les patients polytraumatis6s et les brfil6s, bien qu'une

incidence faible (1,8 %) ait 6t6 r6cemment rapport6e chez ces derniers [58], semblent offrir une sensibilit6 accrue aux infections bact6riennes et fongiques [82, 122]. Parmi les techniques de r6animation, les cath6t6rismes intraveineux sont fr6quents chez les patients atteints de candidose. En effet, les levures repr6sentent la troisi6me cause des surinfections sur cath6ter apr6s les surinfections ~ cocci Grampositifs et bacilles Gram-n6gatifs. La fr6quence de colonisation par une levure d'un cath6ter veineux est d'environ 2/1000 s'il est p6riph6rique et 2/100 s'il est central avec un risque d'essaimage 6valu6 respectivement ~ 10 et 20 % [47, 61]. Au niveau de l'orifice d'entr6e du cath6ter, il existe un traumatisme adventiciel h l'origine d'une thrombose. I1 y a ensuite multiplication des levures au voisinage du point de p6n6tration du cath6ter puis infiltration dans la veine et colonisation du thrombus pr6existanL lui-m6me ~ l'origine d'une phl6bite suppur6e et d'essaimage dans le sang voire d'embolies fongiques [142]. I1 existe par ailleurs une affinit6 particuli~re des levures pour le mat6riel plastique, davantage pour le PVC que pour le T6flon ®, favorisant ce m6canisme [131]. Le r61e des antibiotiques antibact6riens dans la survenue des candidoses [45] reste controvers6 chez Fhomme, malgr6 les donn6es fournies par l'exp6rimentation animale [32, 51]. Plusieurs m6canismes sont impliqu6s associant une modification de la flore bact6rienne, une action irritative directe sur la muqueuse en cas d'absorption orale, une action directe sur la croissance des levures favoris6e par les t6tracyclines et enfin une carence en Vitamines B1 et B2 h l'origine d'une diminution des r6actions immunitaires et de phagocytose. Les solut6s de perfusion peuvent 6tre contamin6s lors de leurs nombreuses manipulations [18, 25, 104, 119, 138]. Bien que les solut6s riches en glucose soient un milieu de culture id6al pour le Candida, la responsabilit6 de l'alimentation parent6rale est minime ( < 3 %) dans l'apparition de candidoses [125]. Le r61e des cortico~des 1i6 ~ la diminution de la r6ponse lymphocytaire vis-a-vis du Candida a surtout 6t6 prouv6 lorsqu'ils 6taient associ6s h u n ou plusieurs autres facteurs, tels qu'une alimentation parent6rale ou une antibioth6rapie h large spectre [91]_ Enfin d'exceptionnelles infections par manuportage ont 6t6 observ6es avec une r6sistance de Candida albicans au lavage des mains a la chlorh6xidine [19]. Les circonstances 6tiopathog6niques sont donc extr6mement vari6es mais l'6tude des nombreuses s6ries de la litt6rature de candidoses diss6min6es permis ~ BL~RIOT, h partir de 618 cas de sept s6ries publi6es, de d6gager les principaux facteurs pr6sents sans pr6juger de leur r61e dans la survenue des infections candidosiques [8, 49, 91, 100, 107, 133, 141]. Parmi tous ces facteurs, seules la pr6sence d'un cath6ter intraveineux et l'existence

CANDIDOSES SYSTCMIQUES

561

d'une neutrop6nie jouent un r61e 6tiopathog6nique certain avec un risque corr616 h la dur6e de la neutrop6nie. L'existence d'une sonde urinaire, d'une insuffisance r6nale, d'une candidurie et la prescription d'au moins deux antibiotiques antibact6riens semblent constituer des facteurs de risque suppl6mentaires, comme l'a montr6 l'6tude de BROSS et coll. h propos de 48 patients non leuc6miques et r6unissant des crit~res de candidose diss6min6e [16]. La fr6quence d'atteinte des diff6rents organes est par ailleurs difficile h appr6cier, puisqu'elle n'est connue avec pr6cision que d'aprbs les s6ries autopsiques [5, 27, 44, 49, 59, 63, 67, 68, 71, 82, 89, 103, 106, 109-111, 133, 134, 141, 148]. Cellesci mettent en 6vidence l'importance du tropisme r6nal et pulmonaire, la pr6dominance de l'atteinte cardiaque et du syst6me nerveux central dans les s6ries de patients chirurgicaux et de l'atteinte h6patospl6nique dans les s6ries de patients atteints d'affections malignes (tableau II). Toutefois, en d6pit de la multiplicit6 potentielle de ces atteintes, les tableaux cliniques demeurent pauvres et asp6cifiques. Tableau II. - - Distribution viscerale des candidoses diss6min6es de diagnostic autopsique.

Chirurgie et divers (%) Rein Poumon Cceur Syst6me nerveux central Rate Foie

H6mopathies maligneset cancers (%)

54 40 37

43 58 19

30 15 14

12 36 34

2. MANIFESTATIONS CLINIQUES

On peut distinguer d'une part les candidoses superficielles avec les candidoses cutan6es, g6nitourinaires et surtout digestives, pouvant 6tre ~ l'origine d'une diss6mination profonde, et d'autre part les candidoses profondes avec les septic6mies Candida et les candidoses visc6rales. 2.1. C a n d i d o s e s superficielles 2.1.1. Stornatite candidosique ou candidose buccale ou muguet

Inflammation aigu~ ou chronique de la muqueuse buccale, elle est souvent due ~ u n Candida albicans endosaprophyte, dont la virulence est exacerb6e. En pr6sence d'une atteinte g6n6rale grave ou de facteurs locaux ne pouvant ~tre supprim6s (irritation muqueuse, hyposialie...), l'6volution peut 6tre chronique ou r6cidivante.

2.1.2. Candidoses oesophagiennes

Elle peut se d6velopper en l'absence de 16sions buccales et essentiellement sur un terrain immunod6prim6. Les manifestations cliniques sont celles d'une eesophagite. L'endoscopie r6v~le un muguet oesophagien sous forme d'un semis de colonies punctiformes ou de 16sions longitudinales 6tendues. Des complications (ulc6rations, st6nose, et exceptionnellement perforation) peuvent se rencontrer [76, 84]. 2.1.3. Candidoses gastriques et intestinales

Souvent associ6es ~ une candidose cesophagienne mais moins fr6quentes que les cesophagites, les candidoses gastriques ont une symptomatologie de gastrite. Leur diagnostic est difficile et n6cessite une confirmation histologique. L'endoscopie met en 6vidence une muqueuse mamelonn6e avec des d6p6ts blanch~tres plus ou moins adh6rents et parfois une association ~ un ulc~re gastrique [115]. L'6volution peut aller vers la perforation dans la cavit6 p6riton6ale, Les exceptionnelles candidoses intestinales int6ressent pr6f6rentiellement l'intestin gr~le chez l'enfant et le c61on chez l'adulte [23, 75, 102]. Leurs manifestations sont celles d'une gastroent6rite pour les candidoses de l'intestin gr61e ou se r6v61ent par une diarrh6e plus ou moins importante, des flatulances, des crampes abdominales, un prurit anal, rarement des rectorragies spontan6es ou lors de la d6f6cation pour les candidoses coliques. 2.1.4. Candidoses g6nitales

Chez la femme, il s'agit d'une vulvovaginite candidosique. Candida albicans est l'agent pathog~ne dans 96 h 98 % des cas. Levure saprophyte de la cavit6 vaginale, sa virulence est exacerb6e sous I'effet d'un ou plusieurs facteurs favorisants : antibioth6rapie, diab6te, grossesse, prise de contraceptifs oraux, toilettes vaginales trop fr6quentes. La vulvovaginite candidosique se manifeste par un prurit quasi constant et des leucorrh6es. La muqueuse est 6ryth6mateuse, oed6mati6e, avec d'importants d6p6ts blanch~tres. Une candidose digestive y est fr6quemment associ6e et doit ~tre trait6e simultan6ment. Chez l'homme, il s'agit d'une balanite ou d'une balanoposthite due le plus souvent a Candida albicans. Elle se traduit par un prurit et un 6ryth~me parsem6 de granulations blanch~tres au niveau du gland et de la face muqueuse du pr6puce. Une ur6trite y est parfois associ6e, se limitant g6n6ralement ~ une simple m6atite, responsable d'un 6coulement ur6tral et de brfilures mictionnelles. 2.1.5. Candidoses cutan#es

Les localisations cutan6es des candidoses superficielles, h bien diff6rencier des manifestations cutan6es des candidoses syst6miques, se manifes-

562

tent le plus souvent par un intertrigo. La levure responsable est principalement Candida albicans. L'humidit6 et la mac6ration permettent le d6veloppement des Candida. Les facteurs favorisants sont l'ob6sit6, le diab6te et la coexistence d'une candidose muqueuse. L'intertrigo est une affection inflammatoire des plis cutan6s, si6ges d'un 6ryth~me avec, en r~gle g6n6rale, un enduit cr6meux au fond des plis. La bordure de l'6ryth6me est irr6guli~re, des v6sicopustules si6gent au sein de l'6ryth~me et ~ distance en peau saine. Ces 16sions sont prurigineuses et d6gagent souvent une odeur f6tide, li6e h la mac6ration de la couche corn6e. Les formes les plus fr6quentes sont l'intertrigo inguinocrural, p6rianal et interfessier, sous-mammaire, axillaire et interdigital. Une infection candidosique du follicule pileux, responsable d'une folliculite, est possible en particulier au niveau de la barbe. Les localisations ungu6ales des candidoses superficielles se manifestent par un onyxis et un p6rionyxis, 6voluant sur un mode chronique. 2.2. Candidoses profondes

Les manifestations cliniques des candidoses, tant septic6miques que visc6rales, sont d6nu6es de route sp6cificit6 et leur contribution au diagnostic 6tiologique est minime. Souvent coexistent une infection bact6rienne et une hyperthermie persistant malgr6 un traitement antibact6rien bien conduit. 2.2.1. Septic6mies

Elles ont deux portes d'entr6e principales, l'une digestive, l'autre intravasculaire directe. Elles pr6dominent chez l'homme de plus de 40 ans [126] et leur s6m6iologie est en r6gle g6n6rale peu sp6cifique. La fi6vre de degr6 variable est fr6quente, parfois mod6r6e aux environs de 38 °C ou au contraire 61ev6e entre 39 et 40 °C, parfois remplac6e par une hypothermie. La courbe de temp6rat~are peut 6tre en plateau ou de type septic6mique avec des clochers 61ev6s, entrecoup6s de p6riodes d'apyrexie. Les pics f6briles s'accompagnent souvent de frissons et il existe une insensibilit6 aux antibiotiques antibact6riens. L'h6patospl6nom6galie est inconstante, tardive et mod6r6e. Une coagulation intravasculaire diss6min6e ou un choc toxiinfectieux peuvent 6tre observ6s. Le diagnostic est affirm6 par la positivit6 de deux h6mocultures espac6es de 24 h et pr61ev6es distance d'un cath6ter [36, 46]. Certains auteurs se contentent d'une seule h6moculture positive [52]. T0utefois, cet argument manque souvent, malgr6 la confirmation d'une atteinte visc6rale ~ l'autopsie [24, 100]. Chez le patient immunod6prim6, les h6mocultures sont positives dans moins de la moiti6 des cas, chez le patient agranulocytaire dans 20 % des cas, au cours d'endocardites sur valves


naturelles ou de septic6mies chez le nouveau-n6 dans 80 % des cas. Toutefois, si les h6mocultures sont n6gatives, il existe parfois d'autres arguments qui 6tayent l e d i a g n o s t i c culture des cath6ters, ponction des foyers m6tastatiques, biopsies avec histologie, pr61~vements plurifocaux [78]. Candida albicans est l'esp6ce la plus souvent isol6e, les autres 6tant, par ordre de fr6quence d6croissante, Candida tropica!is, parakrusei, guilliermondii et Torulopsis glabrata. Les signes cliniques des atteintes m6tastatiques peuvent enrichir le tableau. Parmi les sympt6mes, seules les atteintes cutan6es ou oculaires permettent de confirmer rapidement le diagnostic. Toutefois, le diagnostic est plus souvent suppos6 qu'affirm6 et seul un traitement d'6preuve peut conforter ou 6carter l'hypoth~se d'une candidose [36]. 2.2.2. Manifestations cutan6es des candidoses syst6miques

Elles se rencontrent chez 10 ~ 15 % des patients d'oncoh6matologie atteints d'une candidose profonde et rarement chez les patients op6r6s [29]. Elles ont une grande valeur 6tiologique, lorsqu'elles s'associent ~ des myalgies diffuses, et certains auteurs accordent une valeur diagnostique particuli6re ~ la triade fi~vre-6ruptions cutan6esmyalgies sur un terrain h haut risque [74, 80]. La biopsie cutan6e peut concourir au diagnostic pr6, coce. Ces manifestations cutan6es sont constitu6es d'une 6ruption ~ 616ments monomorphes, le plus s o u v e n t maculopapuleux parfois prurigineux, de couleur rose h rouge [2, 29]. Elles si6gent essentiellement sur le tronc et leur nombre va de l'unit6 au ~ rash ~ diss6min6. Elles sont h distinguer des candidoses cutan6es primitives et correspondent un infiltrat inflammatoire dermique au sein duquel l'espbce Candida tropicalis est la plus souvent iso16e (60 %). L'6ruption apparait au d6but de la septic6mie et disparait apr6s traitement. 2.2.3. Caodidoses oculaires

Elles peuvent se rencontrer au cours des septic& mies ?a Candida mais aussi au d6cours d'une chirurgie oculaire par contamination perop6ratoire [139]. Du point de vue clinique, la 16sion la plus caract6ristique et la plus fr6quente est la chorior6tinite (64 %), qui donne au fond d'oeil des taches cotonneuses blanc-jaun~tre a bord net, bombant dans le vitr6 et cachant plus ou moins les vaisseaux r6tiniens, uni ou bilat6rales, uniques ou multiples. On peut 6galement rencontrer une extension au vitr6 (14 %), une panophtalmie avec pronostic visuel compromis ou encore une uv6ite ant6rieure ( 2 1 % ) [41, 94]. Les signes oculaires, plus fr6quemment observ6s avec Candida albicans qu'avec les autres esp6ces de Candida, ne sont trouv6s que chez 10 ?a 30 % des patients ayant une septic6mie candidosique et pratiquement jamais en cas de neutrop6nie [94].


De plus, un d61ai de plusieurs semaines peut s6parer une fong6mie de l'apparition des signes cliniques. En revanche, des 16sions caract6ristiques au fond d'0eil t6moignent d'une atteinte plurivisc6rale [94, 109, 113]. Cet examen permet donc d'6tablir le diagnostic de candidose profonde. Il doit ~tre r6alis6 syst6matiquement et pr6cocement chez les patients suspects d'infection candidosique. 2.2.4. Candidoses r6nales

Elles sont ~t distinguer de la banale cystite Candida s'observant surtout chez Ies patients diab6tiques ou porteurs chroniques de sonde v6sicale. L'atteinte r6nale est pratiquement constante au cours des septic6mies ~ Candida. Elle peut aussi 6tre cons6cutive ~, une infection ascendante. Sur le plan clinique, cette localisation habituellement ~ silencieuse ~ se traduit parfois par une py61on6phrite. Une levururie de valeur s6m6iologique discutable ne repr6sente qu'un argument pr6somptif et seule une tomodensitom6trie r6nale ou une imagerie par r6sonance magn6tique permet de d6celer des abc~s d e petite taille. L'6volution peut se faire vers la constitution d'abc~s diffus, d'une n6crose papillaire, d'agr6gation de filaments myc61iens et de d6bris n6crotiques aboutissant & la formation de ~ fungus balls ~ pouvant obstruer les voies urinaires [31, 154]. 2.2.5. Candidoses cardiaques

En ce qui concerne les atteintes cardiaques candidosiques, les trois tuniques peuvent ~tre touch6es avec une localisation endocardique pr6f6rentielle. Cette atteinte est rarement primitive. Les signes classiques d'endocardite manquent souvent ou se limitent h une fi~vre avec hyperleucocytose. D'autres manifestations ont une meilleure valeur d'orientation, telles une chorior6tinite ou une embolisation art6rielle, complication la plus redoutable et la plus 6vocatrice, li6e en partie h l'importance de la taille des v6g6tations [97, 133]. Parmi les examens compl6mentaires, l'6chographie doit ~tre syst6matique. Elle met en 6vidence des v6g6tations volumineuses et leurs complications 6ventuelles : perforation valvulaire, d6sinsertion d'une proth6se, dysfonctionnement d'un disque ou d'une valve... Les h6mocultures sont positives dans pr6s de 80 % des cas sur valve naturelle, mais assez tardivement. Le pronostic des endocardites candidosiques est mauvals, les diff6rentes s6ries faisant 6tat d'un taux de gu6rison de 12 h 16 %. Les gu6risons apr6s traitement m6dicamenteux seul 6tant exceptionnelles [72], un geste chirurgical est presque toujours n6cessaire. De plus, des rechutes peuvent survenir plusieurs mois apr6s la fin du traitement, d'o~ la n6cessit6 d'un recul suffisant avant d'affirmer la gu6rison. La fr6quence des myocardites ~ Candida varie selon les s6ries de 10 h 90 %. La symptomatologie

563

manque de sp6cificit6 et se limite ~ des troubles conductifs, en liaison avec de multiples microabc~s pouvant conduire & un 6tat de choc [48]. Celui-ci doit faire 6voquer le diagnostic, en particulier chez le sujet jeune, indemne de tout ant6c6dent cardiaque. L'effet des antifongiques sur cette localisation est mal connu. Bien qu'en augmentation, du fait de la chirurgie cardiothoracique, les p6rieardites ~ Candida restent exceptionnelles [79]. Les signes cliniques sont semblables ~ ceux d'une p6ricardite d'origine bact6rienne. En ce qui concerne la th6rapeutique, seule l'association d'un traitement m6dicamenteux et d'un geste chirurgical d e drainage, voire d'une p6ricardectomie, permet une survie dans 55 % des cas. 2.2.6. Candidoses neurom6ning6es

Les localisations, classiquement d'origine h6matog~ne, sont surtout c6r6brales, plus rarement m6ning6es et exceptionnellement spinales [85]. Quelques cas de surinfection de valves ventriculaires, le plus souvent ventriculocardiaques, ont 6t6 d6crits [53, 65, 143]. Des 6tudes autopsiques font 6tat d'une atteinte du systbme nerveux central dans 50 % des cas d e candidoses syst6miques fatales et dans 80 % d'endocardites h Candida [112]. La m6ningite est plus fr6quente chez le nourrisson et le nouveau-n6 en raison d'un tropisme m6ning6 plus marqu6 ~ cet age. La symptomatologie n'a rien de sp6cifique et peut connaitre une 6volution torpide, tandis que la ponction lombaire trouve un liquide c6phalorachidien (LCR) clair avec une formule lymphocytaire, une hyperalbuminorachie et une hypoglycorachie [4]. En revanche, ce sont les 16sions abc6d6es diss6min6es au syst6me nerveux central qui pr6dominent chez l'adulte, les manifestations 6tant fonction de la taille et de la localisation des abc~s c6r6braux. L'examen du LCR est le plus souvent normal. Le taux de mortalit6 est tr6s 61ev6 lots d'atteintes parenchymateuses, du fait du diagnostic toujours tr6s tardif. I1 reste important en cas de m6ningite en l'absence de traitement adapt6 (57 %). En revanche, une th6rapeutique pr6coce l'abaisse 5%. 2.2. 7. Candidoses ost#oarticulaires

Chez l'adulte, les atteintes vert6brales pr6dominent, alors que chez le nouveau-n6 on note des arthrites toujours p6riph6riques, souvent multiples (50 %), avec une atteinte constante d'un genou. La toxicomanie est le facteur d6terminant par excellence. La symptomatologie la plus souvent d6crite se r6sume ~ une douleur osseuse localis6e, de r6v61ation tardive. Les radiographies mettent en 6vidence une lyse osseuse asp6cifique et seul l'isolement des Candida au niveau du foyer permet un diagnostic certain.

564 2.2.8. Candidoses pulmonaires

Le parenchyme pulmonaire peut 6tre envahi par voie h6matog6ne ou par extension de proche en proche, h partir d'une candidose pharyng6e, notamment lors de manoeuvres d'aspiration pharyngotrach6ale chez un malade de r6animation [92, 144, 158]. Les manifestations cliniques sont celles d'une pneumonie, d'une bronchopneumonie ou encore d'un abc~s pulmonaire, voire d'un 6panchement pleural, et la radiographie pulmonaire reste normale ou asp6cifique. L a recherche de Candida dans l'expectoration, le brossage bronchique ou le lavage bronchoalv6olaire n'a qu'une valeur d'alerte. La biopsie pulmonaire n6cessite une technique invasive d'int6r6t discut6. Elle peut 6tre contamin6e par le Candida colonisant les bronches lors d'un pr61~vement transbronchique ou 6tre r6alis6e h distance du foyer lors d'un pr616vement transpari6tal. Seul le minilavage alv6olaire prot6g6, compar6 r6cemment aux donn6es histologiques et bact6riologiques post mortem imm6diates chez des malades ventil6s, semble avoir une excellente sensibilit6 et sp6cificit6 dans ce diagnostic difficile [11].


porter un argument non sp6cifique, mais seule la biopsie affirme le diagnostic. En conclusion, les signes cliniques 6tant le plus souvent asp6cifiques, certaines localisations d'acc6s ais6 sont ~ rechercher syst6matiquement ~ l'image des atteintes oculaires, cutan6es, digestives et plus accessoirement musculaires et h6patospl6niques. Le diagnostic de certitude d'une candidose invasive requiert toutefois la d6monstration de la pr6sence de Candida dans les tissus. 3. APPORT DES TECHNIQUES DE LABORATOIRE AU DIAGNOSTIC

La mise en 6vidence de Candida ~ partir de sites normalement st6riles, tels que les liquides c6r6brospinaux, pleuraux, p6riton6aux (except6 apr6s chirurgie abdominale), les sites inflammatoires clos, les biopsies profondes ou les espaces subarachnoidiens, sous r6serve des conditions de pr61~vement, est toujours le t6moin d'une candidose syst6mique. L'isolement de Candida ~ partir d'espaces ouverts (pr61~vements d'urine, bronchiques, de liquides de drainage...) est, lui, sujet discussion.

2.2.9. P6ritonites a Candida

Les p6ritonites candidosiques s'observent lors de complications infectieuses sur cath6ter de dialyse p6riton6ale, lors d'infections sur perforation d'organe creux intraabdominal ou lors d'accidents postop6ratoires [3, 137]. Les signes cliniques sont ceux d'une suppuration abdominale. Le pronostic est variable avec un taux de mortalit6 oscillant entre 25 et 50 %. L'6volution para~t d'autant plus d6favorable qu'il existe une diss6mination extrap6riton6ale de la candidose ou une surinfection bact6rienne associ6e [107]. 2.2. 10. Candidoses des voies biliaires

Correspondan t le plus souvent ~ l'extension d'une candidose digestive, elles pr6sentent le tableau d'une chol6cystite ou d'une angiocholite de symptomatologie identique h celle d'autres origmes. 2.2.11. Candidoses pancr6atiques

Bien qu'exceptionnelles, elles compliquent en g6n6ral une infection cons6cutive ~ une pancr6atite aiguE, le plus souvent d'origine bact6rienne [127]. 11 existe en effet une r6sistance naturelle du pancr6as ~ l'infection fongique. 2.2.12. Candidoses hepatiques et spleniques

Tr~s souvent d'origine h6matog~ne chez des patients atteints d'affections malignes, la candidose touche le foie et la rate dans les 2/3 des cas [107]. Elle est soit muette, soit marqu6e par des troubles digestifs f6briles. L'imagerie m6dicale permet d'ap-

3.1. Examen direct et isolement des Candida

L'examen microscopique direct de pr6k3vements contenant des Candida permet, apr~s recours diverses colorations, la mise en 6vidence dans 70 % des cas d'616ments bourgeonnants et de pseudofilaments 6vocateurs. Les pr61~vements sont syst6matiquement ensemenc6s sur g61ose glucos6e de Sabouraud, additionn6e ou non d'antibiotique antibact6rien (chloramph6nicol, actidione ou cycloh6ximide), pour 6viter le d6veloppement des contaminants. Le milieu h I'actidione inhibe par ailleurs la culture de certaines esp6ces de Candida (krusei, tropicalis, parapsilosis) et concourt ainsi leur identification. Les cultures sont lues apr~s 24 48 h d'dtuve ~t 37 °C et permettent la mise en 6vidence des levures par la pr6sence de colonies d'aspect blanc cass6, dont le ddnombrement peut diff6rencier une simple colonisation d'une v6ritable invasion. Le sang est ensemenc6 de prdf6rence dans des syst~3mes tr6s sensibles de type Bactec ®, Septi Chek ® ou Isolator ®, qui permettent d'6courter les d61ais de r6ponse de trois semaines pour les hdmocultures conventionnelles ~ trois ou quatre jours [60]. Une h6moculture n6gative n'61imine cependant pas une mycose profonde ou diss6minde, plus de 50 % restant ndgatives malgr6 une candidose diss6min6e prouv6e "h l'autopsie. L'examen mycologique des urines n'est pas un t6rnoin fiable de l'atteinte r6nale, car il est grev6 de 50 % de faux positifs et 50 % de faux n6gatifs [57]. De plus, la pr6sence d'un cath6ter urinaire demeure 6te toute valeur pr6dictive h la candidu-


rie et seul le risque de diss6mination li6 au contexte clinique et immunitaire guide la th6rapeutique, en particulier chez les malades op6r6s, notamment pour intervention urologique. De m~me, les r6sultats des pr616vements buccopharyng6s, bronchiques ou nasaux n'emportent jamais la conviction, lorsqu'ils sent positifs pour des champignons ubiquitaires comme le Candida. La pr6sence de levures a peu de valeur dans la bronchoaspiration, Elle n'est qu'un 616ment d'orientation dans le lavage bronchoalv6olaire et la contribution au diagnostic 6tiologique, peu am61ior6e par le brossage o u la biopsie transbronchique, mais l'est davantage par le minilavage alv6olaire prot6g6 [10, 11, 132]. En revanche, l'isolement simultan6 de levures dans plusieurs sites ou l'isolement r6p6t6 de levures au niveau d'une cavit6 drain6e (pl6vre, p6ritoine, m6diastin...) particuli6rement dans les suites d'un acte chirurgical et chez les sujets h risque, doivent constituer un signal d'alarme et 6voquer de principe une candidose profonde lorsque s'associent des signes g6n6raux. 3.2. Identification

L'identification des champignons isol6s repose sur des examens bien codifi6s, dent les r6sultats obtenus en 24 ~ 48 h permettent de diff6rencier rapidement les principales esp~ces de Candida pr6lev6es. Ces tests sent morphologiques (observation de la filamentation), biochimiques (utilisation des sucres n6cessaires h la croissance) et 6ventuellement immunologiques (distinction du s6rotype A et B de Candida albicans). Bien que d'une grande valeur diagnostique, les techniques d'isolement et d'identification soul6vent le probl6me du d61ai de r6ponse souvent trop long et d'une interpr6tation difficile. Ceci souligne l'int6rdt des m6thodes de diagnostic immunologique [38, 95]. 3.3. Diagnostic immunologique

I1 s'adresse soit ~ la d6tection d'anticorps sp6cifiques, soit a la d6tection d'antig6nes ou de m6tabolites fongiques pr6sents dans les divers liquides biologiques de l'organisme. 3.3.1. Recherche des anticorps s6riques

Les techniques sent nombreuses et font le plus souvent appel h : --l'h6magglutination indirecte, technique assez sensible et devenant positive rapidement, dent le seuil critique est de 1/160 ~ ; - - l'immunofluorescence indirecte, qui r6v61e les anticorps dirig6s centre les antig6nes de surface, dent le seuil se situe entre 1/100 ~ et 1/200 ~ ; --l'immuno61ectrophor6se et l'61ectrosyn6r6se, techniques immunologiques d'analyse par pr6cipi-

565

tation, qui d6tectent les anticorps dirig6s centre les antig6nes somatiques et qui r6v61ent une r6action consid6r6e comme positive d6s l'apparition d'un arc ; - - p l u s r6cemment est apparue l'immunoenzymoiogie de type ELISA, remarquable par sa facilit6 d'automatisation, qui r6v61e les anticorps au moyen d'anticorps sp6cifiques conjugu6s fi une enzyme. La qualit6 des antig6nes utilis6s, le plus souvent des extraits bruts de Candida albicans, conditionne la sensibilit6 et la sp6cificit6 de ces techniques qui sent voisines de 80 ~ 90 %. En d6pit de ces bons r6sultats, de nombreux probl~mes sent susceptibles d'alt6rer leur int6r~t. Une infection ?~ Candida non albicans peut donner un taux d'anticorps faible ou simplement proche du seuil de positivit6. Ceci est particuli~rement vrai chez les patients immunod6prim6s, dent les s6rologies ainsi que les h6mocultures Sent g6n6ralement n6gatives. Un test d'6preuve avec l'amphot6ricine B i.v. est utilis6 pour faire la preuve du diagnostic. Les anticorps peuvent 6tre ~ complex6s ~ avec les antig6nes circulants 0u tissul!aires et ne sent doric pas d6tect6s par les tests s6rologiques. Le taux d'anticorps est au contraire fr6quemment 61ev6 chez des patients d6veloppant une colonisation candidosique simple. La solution pourrait ~tre trouv6e avec l'utilisation de fractions antig6niques purifi6es autorisant l'avenir la d6tection d'anticorps plus sp6cifiques. Toutefois, si la valeur de la d6tection des anticorps reste discut~e, les auteurs sent unanimes reconna~tre la n6cessit6 de r6p6ter les examens intervalles r6gufiers afin de pr6ciser leur caract6re 6volutif et l'int6r~t d'utiliser syst6matiquement plusieurs techniques pour rechercher les anticorps ; deux techniques diff6rentes donnant des r6sultats identiques ont une meilleure valeur diagnostique. La n6cessit6 d'un diagnostic rapide fait cependant perdre de son int6r~t ~ la surveillance d'une s6roconversion et les difficult6s d'interpr6tation de ces s6rologies sent cens6es donner tout son int6r6t la recherche d'antig~nes fongiques ou de m6tabolites fongiques circulants. 3.3.2. Recherche des antigenes circulants

Les recherches destin6es ~ d6tecter, chez le patient atteint par une infection, des antig6nes circulants de Candida ou certains de ses m6tabolites se sent orient6es vers : -des antig~nes non identifi6s : le test au latex Cand Tec ® est actuellement le seul test commercialis6 permettant de d6tecter un antig6ne circulant de Candida, vraisemblablement une glycoprot6ine ou une mannoprot6ine thermolabile. Ce test ne peut 6tre utilis6 chez les patients porteurs d'un facteur rhumatoide. I1 manque de sp6cificit6 chez les patients ayant une cr6atinin6mie augment6e, les brfil6s [40] et les patients op6r6s [19, 117, 123], peut-~tre en raison de r6actions crois6es avec une

566

ou plusieurs glycoprot6ines de la r6action inflammatoire, responsables de r6sultats faussement positifs [19]. Ce test pourrait avoir sa principale indication dans le diagnostic des candidoses invasives chez le patient neutrop6nique, o~ sa sp6cificit6 n'est pas mise en doute [43, 118] ; - - d e s antig~nes de paroi repr6sent6s par des mannanes : la paroi de Candida albicans est en effet compos6e de polym~res de mannose. Cette technique, r6serv6e ~ quelques laboratoires, semble prometteuse. La sensibilit6 de la technique atteint 70 ~ 80 % et la sp6cificit6 80 ~ 90 % selon les auteurs sous r6serve de r6p6ter les recherches de l'antig6n6mie en raison de son caract~re intermittent [124]. Des faux n6gatifs sont dus l'impossibilit6 pour le test de reconnaitre les infections profondes, li6es & certaines esp6ces ou certains s6rotypes,de Candida : --des enzymes particuli~res, les prot6inases d6crites chez Candida albicans et tropicalis lots de l'adh6rence des blastoconidies et de la destruction des tissus de l'h6te ; - des antig~nes cytoplasmiques de nature exclusivement prot6ique et de poids mol6culaire compris entre 43 et 54 kDa. Ces prot6ines sont sp6cifiques des processus invasifs dus h Candida albicans et la recherche d'antis6rums monosp6cifiques est actuellement en cours afin que leur d6tection ne soit pas parasit6e par une r6action crois6e [17, 93]. Un test rapide de d6tection qualitative d'antig~ne de 48 kDa doit 6tre commercialis6 prochainement ; - - des m6tabolites de Candida : ces recherches ne concernent pas directement la d6tection d'antig~nes circulants, mais le dosage de certains m6tabolites tels que mannose et D-arabinitol que les levures relarguent dans la circulation au cours de processus invasifs. En conclusion, la recherche d'anticorps ou de m6tabolites circulants donne des r6sultats non significativement diff6rents entre une population colonis6e et une population de candidose syst6mique. Seule la recherche d'antig~nes mannanes ~emble actuellement int6ressante pour appr6cier la probabilit6 de survenue d'une candidose syst6mique [56] mais cette technique n'est accessible qu'~ quelques laboratoires. Toutefois, l'arriv6e prochaine de tests de d6tection d'antig~nes cytoplasmiques prot6iques est susceptible de bouleverser ces donn6es.

4. THI~RAPEUTIQUE DES MYCOSES

M6me en l'absence de diagnostic certain, le clinicien est fr6quemment amen6 ~ commencer un traitement antifongique sur un faisceau d'arguments pr6somptifs. Un arsenal th6rapeutique, dont il est int6ressant de pr6ciser les indications et int6r~ts respectifs, lui est propos6.


4.1. Anticandidosiques

Tous sont fongistatiques aux doses th6rapeutiques, d'o~ la n6cessit6 d'un traitement prolong6. 4.1.1. Poly#nes - - A m p h o t d r i c i n e B. C'est l'antibiotique de r6f6rence des infections syst6miques ~ levures, en raison d'un spectre tr6s large, d'une quasi-absence d'6mergence de souches r6sistantes, et malgr6 de nombreux effets secondaires [28, 39, 160]. I1 agit par rupture de l'int6grit6 de la membrane fongique par interaction avec les st6rols membranaires, principalement l'ergost6rol, et par cytotoxicit6 cons6cutive ~ son oxydation intracellulaire. Ses inconv6nients sont nombreux : - toxicit6 veineuse imposant la dilution du produit dans 200 ml de s6rum glucos6 isotonique ou, comme cela a 6t6 propos6 r6cemment, son administration dans les solut6s lipidiques [22] ; - - r6actions anaphylactoides pr6venues par une administration lente en 6 ~t 8 h et habituellement bien contr616es par un traitement par corticoides et antihistamines ; - - t o x i c i t 6 r6nale quasi constante, dose totale d6pendante et r6versible : • cons6quences fonctionnelles mineures (fuite potassique n6cessitant une compensation) pour une dose totale inf6rieure ~ 600 mg avec r6gression d6s l'arr6t du traitement ; • diminution pratiquement constante de la filtration glom6rulaire pour une dose totale sup6rieure ~ 2 g, limit6e toutefois par une charge sod6e de 100 ~ 150 mmol • j-x [64, 73] et habituellement r6versible ?a l'arr6t de la th6rapeutique dans un d61ai de quelques semaines ~ plusieurs mois ; • rares atteintes des lign6es sanguines ; • insuffisance respiratoire grave lors de transfusion leucocytaire associ6e. Malgr6 les travaux d'ATKINSON et BENNETT [1], sa pharmacocin6tique n'est pas parfaitement connue, d'ofi les difficult6s h proposer des sch6mas th6rapeutiques pr6cis qui sont surtout fond6s sur la tol6rance individuelle. Actif uniquement par voie intraveineuse dans les mycoses profondes, l'amphot6ricine B a des sch6mas d'administration vari6s : soit un sch6ma classique [54] avec augmentation t o u s l e s deux jours de 0,2 m g . k g -1 aprbs une dose test de 0,1 h 0,2 m g . kg -1 jusqu" une dose de 1 m g - k g -1- 48 h -1, soit un sch6ma acc616r6, adopt6 chez les malades d'oncoh6matologie, avec d'embl6e une dose de 1 m g . kg - 1 . 48 h -1, permettant l'obtention rapide de taux s6riques 61ev6s. L'administration toutes les 48 h permet d'appr6cier une 6ventuelle d6fervescence thermique, le jour ot~ l'amphot6ricine B n'est pas perfus6e. L'amphot6ricine B poss6de une demi-vie longue de 24 h 48 h. Sa fixation prot6ique est de 90

CANDIDOSES SYSTC:MIQUES

567

95 %, sa diffusion tissulaire est bonne, except6 dans le liquide c6phalorachidien, ott le taux n'exc~de pas 1/10 e du taux s6rique, ce qui contreindique l'utilisation de l'amphot6ricine B en monoth6rapie dans les m6ningites h Candida. L'61imination, urinaire minime et biliaire pour 20 %, est lente et la mol6cule n'est pas dialysable. Chez le patient atteint d'insuffisance r6nale, l'espacement des injections est adapt6 aux taux s6riques ou a la clairance de la cr6atinine (tableau III). Le maintien d'une natr6mie et d'une kali6mie normales ainsi que la surveillance de la fonction r6nale doivent ~tre une pr6occupation constante.

Tableau III. - - Adaptation des doses d'amphotericine B chez le patient atteint d'insuffisance renale en fonction de la clairance de la creatinine.

Clairance d~l] cr6atinine • min 1)

Doses (mg • kg-l)

Intervalles d'administration (j)

10 h 80

0,5

2a3

< 10

0,5

7 h 10

Des modifications de la pr6sentation pharmacologique de l'amphot6ricine B avec inclusion dans des v6sicules phospholipidiques ( A m b i s o m e ) permettront certainement d'am61iorer son efficacit6, de diminuer sa toxicit6 et de faciliter son emploi [13, 14]. Elles assurent en effet une meilleure diffusion tissulaire et une distribution 61ective dans les organes riches en cellules r6ticuloendoth61iales. Toutefois, en d6pit de r6sultats exp6rimentaux encourageants datant d'une dizaine d'ann6es [8688, 146], des probl6mes de fabrication selon un m o d e industriel des liposomes retardent la commercialisation de cette forme pharmacologique prometteuse. - - Nystatine. D'action essentiellement locale, elle est mentionn6e ici en raison de sa large utilisation dans les milieux de r6animation p o u r la d6contamination digestive. 4.1.2. Antimitotiques

Ce sont des m6dicaments antim6tabolites antiD N A , dont seule la flucytosine est utilis6e pour ses propri6t6s fongistatiques. Son spectre couvre toutes les esp6ces de Candida avec toutefois une r6sistance naturelle de 4 a 8 % des Candida albicans et de 20 % des autres esp~ces de Candida. En monoth6rapie, elle favorise l'6mergence de mutants r6sistants [139]. II convient donc de ne la prescrire qu'en association avec un autre anticandidosique. Disponible per os et par voie intraveineuse, la flucytosine est rapidement et totalement absorb6e au niveau du tractus digestif. La liaison

prot6ique est pratiquement nulle et la mol6cule est donc dialysable. La diffusion tissulaire est bonne pour l'ensemble des tissus, n o t a m m e n t les os, les articulations, les yeux et le syst6me nerveux central. Le passage m6ning6 est excellent, puisque les taux obtenus dans le L C R atteignent 75 % des taux s6riques. L'61imination est quasi exclusivement urinaire, ce qui n6cessite une adaptation de la dose qui est habituellement de 100 h 200 m g . k g - ~ . j - r en trois ou quatre prises, ou de l'intervalle entre les prises selon la fonction r6nale et les taux s6riques. En cas d'h6modialyse, une dose de 20 mg - kg -1 est r e c o m m a n d 6 e apr~s chaque s6ance. La flucytosine, du fait de sa transformation en 5-fluorouracil, entraine des naus6es, vomissements et diarrh6es dans moins de 10 % d e s cas. A c6t6 de ces effets peu graves, il existe une alt6ration de la formule sanguine avec une leucop6nie et une thrombocytop6nie le plus souvent mod6r6e et transitoire. Ce n'est qu'exceptionnellement et chez les malades soumis aux immunosuppresseurs que des atteintes h6matologiques plus graves (aplasie, agranulocytose) ont 6t6 rapport6es, ce qui le fait souvent r6cuser chez le patient devant subir une greffe de moelle osseuse. Une atteinte h6patique avec 616vation des transaminases et des phosphatases alcalines est 6galement rapport6e dans 5 % des cas avec r6versibilit6 ~l l'arr6t du traitement. Les effets secondaires graves sont significativement plus 61ev6s lorsque les taux s6riques sont sup& rieurs h 100 m g . 1-1 pendant une p6riode prolong6e, ce qui souligne l'int6r6t de la surveillance de la fonction r6nale et de ces taux. 4.1.3. D6riv~s azol6s

Les d6riv6s azol6s b6n6ficient actuellement d'un regain d'int6r6t en raison du d6veloppement des triazol6s. Ces mol6cules, tr~s efficaces sur le Candida, sont remarquables par leur excellente biodisponibilit6 et diffusion tissulaire, leur bonne tol6rance et leur faible toxicit6. I1 est important de noter que les r6sultats obtenus in vivo sont meilleurs que ne pourraient le laisser supposer les r6sultats in vitro [39, 150]. L'enzyme-cible de l'action antifongique des d6riv6s azol6s est la C14-d6m6thylase qui permet, sur le champignon, la transformation du lanost6rol en ergost6rol, st6rol essentiel de la m e m b r a n e fongique [148]. Cette action est sous la d6pendance du cytochrome P450, qui est inhib6 par les d6riv6s azol6s et qui intervient sur l'ensemble du m6tabolisme des st6ro~des, entrainant des interactions hormonales et m6dicamenteuses. Miconazole. L ' a b s o r p t i o n digestive 6tant quasi nulle, seule la f o r m e intraveineuse permet une action antifongique syst6mique h des doses comprises entre 400 et 1 200 mg, perfus6s en une deux heures chez l'adulte, et comprises entre 20 et 40 mg . kg 1 j-1 sans exc6der 15 mg - kg -1 par -

-

.

568


perfusion chez l'enfant. Le miconazole ne diffuse ni dans le LCR ni dans les urines, malgr6 une bonne p6n6tration dans la plupart des milieux biologiques, et subit un m6tabolisme essentiellement h6patique aboutissant & une 61imination biliaire [152]. Le principal inconv6nient r6side dans une mauvaise tol6rance g6n6rale (avec troubles digestifs et neuropsychiques) et veineuse, ainsi que dans une potentialisation des antivitamines K et des sulfamides hypoglyc6miants, qui le font r6server aux contre-indications ou ~ l'inefficacit6 des autres antifongiques [39]. --Kdtoconazole. I1 inhibe la forme agressive myc61ienne de Candida albicans ~ des concentrations tr~s basses et n'est pas actif sur les autres espbces de Candida. Disponible uniquement sous forme orale, le k6toconazole b6n6ficie d'une absorption digestive rapide et d'une biodisponibilit6 voisine de 80 % [34]. Elle est accrue lors d'une prise en d6but de repas, le k6toconazole 6tant plus soluble en milieu acide et riche en graisse. Elle est diminu6e par une achlorhydrie, des m6dicaments antiacides, mais aussi par des inducteurs enzymatiques comme la rifampicine ou des traitements immunosuppresseurs. Sa diffusion est bonne dans les organes profonds et la peau, et m6diocre dans les urines et les liquides biologiques. De plus, le passage m6ning6 est quasi nul. Son m6tabolisme est h6patique et l'61imination essentiellement biliaire ; 13 % seulement du produit sont 61imin6s dans les urines. Sa demi-vie d'61imination est de 8 h 10 h, imposant une administration biquodidienne. En r~gle g6n6rale, les effets secondaires sont peu marqu6s et assez rares, de type intol6rance digestive ou cutan6e. Cependant, des complications plus importantes peuvent survenir. I1 s'agit principalement d'une atteinte h6patique, allant de la simple ascension des transaminases s6riques ~ l'h6patite cholestatique r6versible a l'arr6t du traitement. Des troubles endocriniens ont 6galement 6t6 rapport6s avec une inhibition de la synth6se de la testost6rone et des st6~oides corticosurr6naliens. Utilis6 en monoth6rapie, le k6toconazole risque par ailleurs de s61ectionner Torulopsis glabrata. Dans les mycoses syst6miques ~ Candida albicans, il n'est prescrit en premi6re intention h la dose de 200 a 800 mg • j - " en deux a trois prises chez l'adulte et de 4 h 7 m g - k g - 1 chez l'enfant que lorsqu'il existe une contre-indication formelle l'utilisation des autres antifongiques utilisables par voie intraveineuse [33, 37]. I1 est par ailleurs utilis6 h la dose de 600 ~ 800 m g . j - J en oncoh6matologie avec un certain succ~s pour la pr6vention des candidoses invasives chez le patient neutrop6nique [42, 99]. Fluconazole. Faisant partie de la famille des triazol6s, c'est une antilevure particuli~rement active sur la plupart des esp~ces de Candida [63, 108, 147]. Quelques r6sistances naturelles ont tou-

-

tefois 6t6 signal6es pour Candida krasei, tropical& et parapsilosis ainsi que pour Torulopsis glabrata [155]. Quelques r6sistances acquises sous traitement ont 6galement 6t6 rapport6es. Aprbs administration orale chez l'homme, la biodisponibilit6 est pratiquement complSte ct pcrmet d'obtenir un profil pharmacocin6tique semblable a celui de la forme injectable. La liaison prot6ique est faible, ce qui pcrmet une distribution homogbne de la mol6cule dans t o u s l e s compartiments hydriques de l'organisme, y compris dans le systSme nerveux central, le LCR oO la concentration atteint au moins 60 % des concentrations s6riques et le tractus gastro-intestinal. La demi-vie varie de 22 35 h. La principale voie d'61imination est r6nale, sous forme inchang6e pour 80 % [70], ce qui n6cessite un espacement des prises en cas d'insufisance r6nale. La dose est de 400 m g - j - 1 en dose de charge puis 200 mg - j-1 per os ou i.v. en une seule prise. Le fluconazole possSde des avantages importants sur les autres anticandidosiques. Sa tol6rance est excellente. Sa plus grande sp6cificit6 pour le cytochrome P450 lui conf~re une toxicit6 moindre, en particulier endocrinienne, ainsi qu'une absence d'interaction m6dicamenteuse avec la cim6tidine et la ciclosporine [50, 70]. Bien que son efficacit6 ne soit pas 6tablie chez le patient neutrop6nique et que la comparaison avec l'amphot6ricine B soit difficile, il est appel6 a devenir l'un " des traitements majeurs des candidoses syst6miques ~ Candida albicans [7, 72, 151]. ltraconazole. Bien qu'actif sur de nombreuses espSces pathogbnes dont Candida albicans, l'itraconazole trouve son principal int6rSt dans le traitement des aspergilloses invasives. - - A u t r e s d~riv~s azol~s. D'autres d6riv6s tels que le SCH 39304, dont la demi-vie est de cinq lours, actif sur les levures et sur Aspergillus, sont au stade initial de leur d6veloppement [39]. - - Nouvelles families d'anticandidosiques. Au sein de la famille des lipopeptides cycliques, on peut esp6rer de la cilofungine, active in vitro sur Candida albicans, tropicalis, parapsilosis et Torulopsis glabrata, qu'elle manifeste une activit6 fongicide in vivo [39]. -

-

4.2. Associations d'anticandidosiques

Malgr6 les progr~s importants rdalisds dans le traitement des mycoses profondes avec l'av~nement de nouveaux antifongiques, la recherche d'associations synergiques reste un probl~me d'actualit6 afin d'augmenter l'eficacit6, de supprimer l'6mergence de mutants r6sistants, et de diminuer la dose, et par cons6quent la toxicit6 de chaque antifongique [35, 120, 121]. In vitro, la synergie entre l'amphot6ricine B et la flucytosine contre les levures pathog~nes a 6t6 clairement d6montr6e au cours de nombreux travaux qui font de cette association la rdf6rence

CANDIDOSES SYSTCMIQUES

a c t u e l l e . D e plus, c e t t e a s s o c i a t i o n p e r m e t de diminuer la dose d'amphot6ricine B "h 0,50,7 mg - kg -l • 48 h -1. L'application exp6rimentale in vivo semble toutefois moins parlante puisque l'association n'est souvent qu'additive voire indiff6rente mais elle n'est jamais antagoniste [120]. L'association flucytosine-k6toconazole a permis d'obtenir des r6sultats favorables en dehors du traitement des m6ningites, ok le k6toconazole ne diffuse pas et o~ la flucyt0sine se retrouve doric en monoth6rapie. Elle pr6sente l'avantage de sa faible toxicit6 et de la voie d'utilisation orale. Enfin, l'association amphot6ricine B-k6toconazole pr6sente un antagonisme dans la plupart des mod61es de candidose qui s'expliquerait par le m6canisme d'action oppos6 de ces deux antifongiques, l'un devant s'attacher ~ l'ergost6rol pour 6tre fongicide, I'autre inhibant la synth6se de ce m6me ergost6rol. Le k6toconazole risque d'une part d'att6nuer l'effet de l'amphot6ricine B, lorsqu'il est associ6 en traitement curatif, et d'autre part de diminuer la sensibilit6 de la flore fongique vis-a-vis de l'amphot6ricine B, lorsqu'il a 6t6 prescrit h titre prophylactique. I1 n'existe actuellement aucune 6tude 6valuant une association avec le fluconazole. 4.3. Conduite th&apeutique

La mise en oeuvre d'un traitement antifongique requiert, outre l'identification de la levure responsable, la r6alisation d'un antifongigramrne. Cet examen permet de d6terminer si la levure isol6e est sensible, intermddiaire ou r6sistante aux diff6rents antifongiques test6s. A l'issue de cet examen, s'il est possible d'utiliser diff6rents antifongiques en monoth6rapie selon les modalit6s vues pr6cddemment, la grande majorit6 des auteurs recommande une bith6rapie [96]. Le traitement de r6f6rence est l'association de l'amphot6ricine B e n perfusion ~ la flucytosine i.v. ou orale. La concentration tissulaire optimale d'amphot6ricine B n'6tant atteinte qu'aprbs plusieurs jours de traitement, l'association h la flucytosine permet d'agir imm6diatement sur les levures. L'addition d'amphoth6ricine B diminue ou retarde l'apparition de mutants r6sistants ~ la flucytosine. La dur6e du traitement est variable, allant de 6 ~ 12 semaines au maximum. La dose cumul6e d'amphot6ricine B ne doit pas d6passer 2 g en raison de sa n6phrotoxicit6. L'arr6t du traitement est d6cid6 apr6s l'obtention d'une apyrexie de plus de 15 jours et la r6gression des 16sions r6tiniennes. En raison des risques h6matologiques et r6naux cons6cutifs ~ cette association, le fluconazole constitue une solution th6rapeutique int6ressante 6valuer dans les candidoses syst6miques, d'autant que sa diffusion, son efficacit6 et sa tol6rance sont excellentes. La dur6e du traitement doit 6tre au

569

moins de quatre semaines, voire plus en cas d'immunoddpression persistante. I1 semble actuellement raisonnable de ne l'utiliser que chez les sujets non neutrop6niques et de le r6server en traitement de premi6re intention aux infections Candida albicans. Pour les autres esp6ces de Candida, il est pr6f6rable d'attendre le rdsultat de l'antifongigramme en raison de l'existence de quelques r6sistances naturelles. Au traitement antifongique s'associera la suppression des facteurs favorisants, lorsque cela est possible, en particulier le retrait des cath6ters (veineux, urinaires, digestifs...) qui suffit parfois au traitement d'une levur6mie. La fi6vre doit dispara~tre entre 48 et 72 h au maximum, ce qui ne dispense pas d'une surveillance prolong6e afin de diagnostiquer un foyer secondaire, principalement oculaire, cardiaque ou ost6oarticulaire qui se rdv6lera ult6rieurement [36]. Sa persistance signifie au contraire qu'un foyer profond s'est constitu6. Des examens biologiques r6pdt6s d6pisteront les effets toxiques du traitement et appr6cieront son efficacit6 : --surveillance de la fonction r6nale, de la natr6mie et de la kali6mie en cas d'utilisation d'amphotdricine B " --surveillance de la numdration formule sanguine, des fonctions r6nale et h6patique sous traitement par flucytosine ; --surveillance de la fonction h6patique lors d'un traitement par azol6s ; - - surveillance des taux s6riques d'antifongiques dans les infections graves et chez les insuffisants r6naux [98]. Apr~s deux heures d'administration, leur taux s6rique respectif doit 6tre : • amphot6ricine B " 0,5 ~ 4 mg • 1 1, • flucytosine : 10 a 50 mg • 1- , • miconazole : 2 h 8 mg - l -l, • k6toconazole : 1 h 5 mg • 1-j - - ddpistage des r6sistances secondaires par rdpdtition de l'antifongigramme. La surveillance s'appuiera 6galement sur les 616ments cliniques (temp6rature, 6tat g6n6ral, d6pistage de l'apparition de localisations secondaires m6tastatiques, en particulier par le fond d'ceil) et sur des crit6res biologiques (st6rilisation des diffdrents pr616vements notamment). Malgr6 t o u s l e s progr~s r6alis6s darts le traitement des candidoses syst6miques, ces derni6res sont grev6es d'une mortalit6 supdrieure h 6 0 %, en raison du terrain sur lequel elles surviennent et de la difficult6 a en faire pr6coeement le diagnostic. Ceci souligne l'int6r6t majeur des mesures prophylactiques. 4.4. Prophylaxie

Elle consiste h emp6cher une 6ventuelle diss6mination d'origine exog~ne, h 61iminer un foyer endog6ne par d6contamination digestive et h 6ta-

570

blir un protocole de surveillance mycologique r6guli~re. 4.4.1. Diminution des faeteurs de risque exogenes

La dur6e d'une antibioth6rapie devra ~tre aussi br~ve que possible et son spectre aussi 6troit que possible. La pose de cath6ters devra r6pondre des indications strictes, s'effectuer avec une asepsie rigoureuse et faire l'objet de changements r6p6t6s [55]. En raison des ph6nom~nes d'adh6rence aux supports synth6tiques, h cause de la nature mannoprot6ique des levures, les recherches s'orientent vers la s61ection de mat6riaux r6duisant cette adh6rence ~ la lois fongique et bact6rienne, surtout staphylococcique. Les risques li6s h l'alimentation parent6rale ont consid6rablement 6t6 r6duits par les pr6parations en atmosphere st6rile mais on aura recours h la voie ent6rale d~s que possible. Enfin, une extr6me rigueur sera apport6e dans la pr6paration de perfusions, injections, pansements et un lavage soigneux des mains devra ~tre respect6. 4.4.2. Diminution des facteurs de risque endogenes

Bien que l'efficacit6 dans la pr6vention des mycoses syst6miques ne soit pas d6montr6e, le principe de la d6contamination fongique digestive effectu6e h titre syst6matique est maintenant admis par tous. En effet, avec placebo, 65 % des sujets risque d6veloppent une colonisation candidosique et 30 % d6clarent une candidose clinique, toutes manifestations confondues. Cette d6contamination est d'autant plus justifi6e que les patients de r6animation chirurgicale reqoivent fr6quemment une antibioth6rapie, des antiacides, parfois des corticoides, et qu'ils ont habituellement de nombreuses 16sions de la muqueuse digestive, augmentant encore les risques de diss6mination. La controverse persiste quant au choix de l'antifongique et de la dose ~ utiliser [99]. La nystatine pr6sente une efficacit6 faible, puisque 50 % des sujets trait6s restent colonis6s et que 30 % d6veloppent des mycoses cliniques aux doses habitueUement utilis6es (3 h 12 millions UI • j-l). Pour 6tre efficace, il faudrait administrer 30 millions d'UI • j-1 ; mais la mauvaise acceptabilit6 du produit par les malades interdit cette dose [21]. L'amphot6ricine B administr6e h dose 61ev6e (2 4 g • j-l) r6duit de faqon significative le nombre de mycoses cliniques ( 1 1 % ) mais est mal tol6r6e cette dose. L'int6r~t de la forme encapsul6e dans cette indication a 6t6 soulign6 en exp6rimentation animale [86] et m6rite des investigations cliniques. La phte Orobase ®, contenant de l'amphot6ricine B et utilis6e dans de nombreux protocoles de d6contamination de l'oropharynx, est en cours d'6valuation. Le k6toconazole, administr6 h la dose de 600 mg • j - 1 donne des r6sultats int6ressants,


fonction toutefois des modalit6s d'administration, une administration unique quotidienne donnant une meilleure protection que la m~me dose administr6e de fa~on fractionn6e. Cet antifongique diminue le plus significativement le port des levures sur la peau et au niveau nasopharyng6, la diff6rence de l'amphot6ricine B [62]. Ses inconv6nients sont l'inhibition de la r6sorption digestive en pr6sence d'anti-H2, la potentialisation de la toxicit6 de la ciclosporine A, la diminution de la sensibilit6 ~ l'amphot6ricine B e t la s61ection de Torulopsis glabrata. En ce qui concerne le miconazole, les 6tudes sont trop ponctuelles pour 6tre interpr6tables. N6anmoins, une 6tude r6cente contre placebo tend prouver l'existence d'une diminution de l'incidence des fong6mies chez les patients f6briles granulocytop6niques [159]. Enfin, plusieurs 6tudes prophylactiques avec le fluconazole ~ la dose de 50 mg • j-1 sont en cours avec des r6sultats encourageants dans la prophylaxie des candidoses oropharyng6es chez des patients canc6reux et victimes du SIDA. Ces 6tudes permettront de d6finir au mieux les indications ainsi que la dose des nouveaux antifongiques, afin d'6viter la survenue de candidoses chez les patients immunod6prim6s. Par ailleurs, plusieurs auteurs soulignent l'int6r~t du r6ensemencement du tube digestif par l'administration de levures du genre Saccharomyces boulardii chez les patients expos6s au risque candidosique du fait d'un antagonisme avec Candida albicans [135, 145]. 4.4.3. Surveillance

La surveillance mycologique chez le malade risque peut comporter un ensemble d'examens (recherche de levures au niveau de la langue, du nez, des expectorations, du vagin, des urines, des liquides de drainage et des selles, de fa~on hebdomadaire) dont la valeur reste tr~s controvers6e, notamment en cas de positivit6 pour Candida albicans. Ils permettent toutefois de mettre en alerte le clinicien en d6pistant une colonisation que ce dernier jugera utile de traiter ou pas selon le contexte. CONCLUSION

L'augmentation de la population h risque (patients atteints d'h6mopathies ou de cancers ou ayant b6n6fici6 d'une chirurgie majeure) est l'origine d'une augmentation de l'incidence des candidoses, dont la mortalit6 demeure tr6s importante. Le diagnostic clinique reste difficile en d6pit de la multiplication des tests biologiques. La valeur pr6dictive positive des anticorps antifongiques est insuffisante et la d6tection des antig6nes de paroi est limit6e h quelques centres hospitalouniversitaires. L'apparition de nouveaux antifongi-

CANDIDOSES SYSTEMIQUES ques, notamment des d6riv6s triazol6s, semble p o u v o i r a m 6 1 i o r e r le p r o n o s t i c d e s c a n d i d o s e s syst6miques. Cependant leur utilisation, tant curative que prophylactique, doit s'appuyer sur des 6valuations cliniques rigoureuses.

BIBLIOGRAPHIE 1. ATKINSON AJ, BENNEIT JE. Amphothericin B pharmacokinetics in humans. Antimicrob Agents Chemother, 13 : 271276, 1978_ 2. BALANDRAN L, ROTHSCHILD H, PUGH N, SEABURY J. A cutaneous manifestation of systemic candidiasis. A n n Intern Med, 78 : 400-403, 1973. 3. BAYER AS, BLUMENKRANTZMJ, MONTGOMERIEJZ, GALPIN JE, COBURN JW, GUZE LB. Candida peritonitis. Report of 22 cases and review of the english literature_ A m J Med, 61: 832-840, 1976. 4. BAYER AS, EDWARDS JE, SEIDEL JS, GUZE LB. Candida meningitis. Report of seven cases and review of the english literature. Medicine, 55: 477-486, 1976. 5. BERNHARDTHE, ORLANDO JC, BENF1ELD JR, HIROSE FM, FUSS RY. Disseminated candidiasis in the surgical patients. Surg Gynecol Obstet, 134 : 819-825, 1972_ 6. BISTONI F, VECCHIARELLI A, MARCONI P. The importance of cellular immune response in candida-host interaction (pp 25-29). I n : X * Congress of ISHAM. JM TORRESRODRIGUEZ ed. Barcelone, 1988. 7. BLERIOT JP. Traitement par le fluconazole de 27 cas de candidoses profondes. Symposium , Les mycoses du sujet immunod6prim6 et l'int6r6t du fluconazole ,,. Paris, 14 octobre 1988. 8. BLERIOT JP. Candidoses invasives graves. Importance du ph6nom~ne et tableaux cliniques. Rdanim Soins intens Mdd Urg, 6 : 597-609, 1990. 9. BODEY GP. The emergence of fungi as major hospital phathogens_ J Hosp Infect, 11 : 411-426, 1988. 10. BODIN L, LE GUILLOU JL. Candidoses syst6miques en r6animation (pp 691-700). In : 33* Congr~s National d'Anesth6sie et de R6animation_ Conf6rences d'actualisation. Masson, Paris, 1991. 11. BODIN L, ROUBY JJ, POETE P, NICOLAS MH, MARTIN DE LASSALLE E, RAIMBAULT E, VIARS P. Int6r6t du lavage broncho-alv6olaire prot6g6 dans le diagnostic des bronchopneumonies nosocomiales h Candida albicans. Ann Fr Anesth Rdanim, 10 (suppl) : R179, 1991. 12. BONNER DP, SYKES RB. Amphotericin B and liposomes. Med Mal Infect, 14 : 550-552, 1984. 13. BURGERS M, BOSSCHE HV, CAWWENBERGH. The pharmacology of agents used in the treatment of pulmonary mycosis. Clin Chest Med, 7 : 439-452, 1986. 14. BOSSERAYA. Les agents anti-infectieux sous forme encapsul6e. La lettre de l'infectiologue, 5 : 35-36, 1990. 15. BRIDGES CG, DASILVA GL, YAMAMURAM, VALDIMARSSON H. A radiometnc assay for the combined measurement of phagocytosis and intraphagocytosis and intracellular killing of Candida albicans. Clin Exp Immunol, 42: 226-233, 1980. 16. BROSS J, TALBOT GH, MAISLIN G, HURWITZ S, STRUMBL. Risk factors for nosocomial candidemia : a case-control study in adults without leukemia. A m J Med, 87 : 614620, 1989. 17. BURNIE JP, MAITHEWS R, FEATHERBE D, TABAQCHALI S. 47 KD antigen of Candida albicans. Lancet, 1: 1115, 1985.

571 18. BURNIE JP, ODDS FC, LEE W, WEBSTER C, WILLIAMSJD. Outbreak of systemic Candida albicans in intensive care unit caused by cross infection. Br Med J, 82 : 267-280, 1985. 19. BURNIE JP, WILLIAMSJD. Evaluation of the Ramco Latex agglutination test in the early diagnosis of systemic candidiasis. Eur J Clin Microbiol, 4 : 98-101, 1985. 20. BURNIE JP, MATIHEWS R, LEE W, PHILPOTI'-HOWARD J, BROWN R, DAMANI N, BREUER J, HONEYWELL K, JORDANS Z. Four outbreaks of nosocomial systemic candidiasis. Epidemiol Infect, 99: 201-211, 1987. 21. CARPENTIERIU, HAGGARD ME, LOCKHARTLH, GUSTAVSON LP, BOX QT, WEST EF. Clinical experience in prevention of candidiasis by nystatin in children with acute lymphocytic leukemia. J Pediatr, 92 : 593-595, 1978. 22. CHAVANETP, CHARLIER N, Goux A, MUGGEO E, BRENET A, ARTHUR R. Interaction intralipide. Amphot6ricine B in vivo. R6sum6 pr6sent6 ~ la 11e R6union Interdisciplinaire de Chlmioth6rapie Anti-Infectieuse, Paris, d6cembre 1991. 23. CIPOELINI F, ALTILIA F. Candidiasis of the small intestine. Gastroenterol, 8 1 : 825-826, 1981. 24. COLODNY SM, COLEMANDL, HIERHOEZER WY. A clinicopathologic study of invasive candidiasis in adults (A 1034). In : 26th ICAAC New Orleans, 1986. 25. D'ANGIO R, QUERCIA RA, TREIBER NK, McLAUGHLIN JC, KLIMEK JJ. The growth of microorganisms in total parenteral nutrition admixtures. J Nutr, 11 : 394-397, 1987. 26. DASCHNER F. Nosocomial infections in intensive care units. Intensive Care Med, 11 : 284-287, 1985. 27. DE GREGORIO MW, LEE WM, LINKER CA, JACOBS RA, RIES CA. Fungal infections in patients with acute leukemia. A m J Med, 73 : 543-548, 1982. 28. DEI-CAs E, AJANA F, DELDICQUE P, BONALY R, VERNES A. Place actuelle de l'amphot6ricine B darts le traitement des mycoses profondes. Ann Biol Clin, 45 : 673-679, 1987. 29. DE PROST Y, RONDEAU P, VERNANT JP, TOURAINE R. L6sions cutan6es des septic6mies a Candida. Nouv Presse M~d, 10" 1813-1815, 1981. 30. DE REPENTIGNY L, REISS E Current trends in immunodiagnosis of candidiasis and aspergillosis. Rev Infect Dis, 6 : 301-312, 1984. 31. DOMART Y, DELMAS V, CORNUD F, BOUCHAMA A, CHASTRE J, GIBERT C. Obstruction des voies urinaires par des bezoars candidosiques, ou ~ fungus balls ~. Presse Mdd, 15: 153-156, 1986. 32. DROUHET E. Les mycoses profondes visc6rales : un problame d'actualit6. Rev Mdd, 19: 605-617, 1978. 33. DROUHET E, DUPONT B. Laboratory and clinical assessment of ketoconazole in deepseated mycoses. A m J Med, 24: 30-47, 1983. 34. DROUHET E, DUPONT B. K6toconazole : spectre, pharmacocin6tique, tol6rance et activit6 th6rapeutique dans les mycoses profondes. Mdd Mal Infect, 14 : 518-529, 1984. 35. DROUHET E, DUPONT B. Evolution of antifungal agents : past, present and future. Rev Infect Dis, 9 : $4-14, 1987. 36. DUPONT B. Candidoses syst6miques : diagnostic, pr6vention et traitement (pp 187-201). In : 4" Journ6es de Mises au Point en Anesth6sie-R6animatlon, MAPAR 6d, 1985. 37. DUPONT B, DROUHET E. Indications th6rapeutiques du k6toconazole. Mdd Mal Infect, 14 : 530-537, 1984. 38. DUPONT B, DELGA JM. Progr~s diagnostiques en mycologie. Rdanim Soins intens Mdd Urg, 1 : 33-37, 1985. 39. DUPONT B. Th6rapeutique des mycoses et nouveaux antifongiques. Rev Prat, 39 : 1688, 1989. 40. DUPOUY-CAMETJ, PUJOL F, SCHLOTIERER M, WASSERMANN D, LAPIERREJ. D6tection des antig/~nes circulants de Candida (Cand-Tec ®) et surveillance mycologique des grands brOl6s. Mdd Mal Infect, 10 : 572-573, 1987. 41. EDWARDS JE, FOOS RY, MONTGOMERIE JZ, GUZE LB-

572

Ocular manifestations of candida septicemia: review of seventy-six cases of hematogenous Candida endophthalmitis. Medicine, 53: 47-75, 1974. 42. ENZENSBERGER R, STILLE W. Traitement prophylactique au k6toconazole chez les malades immunod6prim6s. M#d Mal Infect, 14 : 607, 1984. 43. ESCURO RS, JACOBS M, GERSON SL, MACHICAO AR, LAZARUS HM. Prospective evaluation of a Candida antigen detection test for invasive candidiasis in immunocompromised adult patients with cancer. A m J Med, 87 : 621627, 1989. 44. EZDINLI EZ, O'SULLIVAN DD, WASSER LP, KIM U, STUTZMAN L. Oral amphotericin for candidiasis in patients with hematologic neoplasms. An autopsy study. JAMA, 242: 258-260, 1979. 45. FERRARI FA, PAGANI A, MARCONI M, STEEANONI R, SICCARDI AG. Inhibition of candidacidal activity of human neutrophil leukocytes by aminoglycoside antibiotics, Antimicrob Agents Chemother, 17 : 87-88, 1980. 46. FEUIEHADE DE CHAUVIN M. Aspects actuels des candidoses syst6miques (pp 1-21). I n : Mycoses syst6miques. XLVIV Congr6s Franqais de M6decine, Masson, 1989. 47. FLYNN PM, SHENEP JL, BARRETTFF. Differential quantitation with a commercial blood culture tube for diagnosis of catheter-related infection. J Clin Microbiol, 26: 10451046, 1988. 48. FRANKLIN WG, SIMON AB, SODEMAN TM. Candida myocarditis without valvulitis. A m J Cardiol, 38: 924-928, 1976. 49. GAINES JD, REMINGTON JR. Disseminated candidiasis in the surgical patient. Surgery, 72 : 730-736, 1972. 50. GALLIS HA, BERMAN RA, CATE TR, HAMILTON JD, GUNNELLS JC, STICKLE DL. Fungal infection following renal transplantation. Arch Intern Med, 135: 1163-1172, 1975. 51_ GIULIANO M, BARZA M, JACOBUS NV, GORBACH SL. Effect of broad-spectrum parenteral antibiotics on composition of intestinal microflora of humans. Antimicrob A g e n t s Chemother, 31: 202-206, 1987. 52. GOUIN F, EON B, BLANCARD A, SAUX P, MARTIN C. Candida infections in surgical patients staying in ICU : a prospective study. Anesthesiology, 37 : A220, 1990. 53. GOWER D J, CRONE K, ALEXANDER E Jr, KELLY DL Jr. Candida albicans shunt infection: report of two cases. Neurosurgery, 19: 111-113, 1986_ 54. GRAYBILL JR, CRAVEN PC. Antifungal agents used in systemic mycosis: activity and therapeutic use. Drugs, 25: 41-62, 1983. 55. GRILLOT R. Pr6vention des mycoses profondes chez le malade immunod6prim6. Bull Soc Fr Mycol Mdd, 17 : 6373, 1988. 56. GRILLOT R, LEBEAU B, PINEL C, FRICKER H. D6tection des antig~nes fongiques dans le diagnostic des mycoses syst6miques (pp55-79). I n : Mycoses syst6miques, XLVIV Congr~s Franqais de M6decine, Masson, 1989. 57. GRILLOT R, LEBEAU B, AMBROISE-THOMAS P. Comment interpr6ter la pr6sence de levures dans un pr61~vement biologique. La lettre de I'infectiologue, 4 : 161-165, 1991. 58. GRUBE BJ, MARVIN JA, HEIMBACH DM. Candida. A decreasing problem for the burned patient ? Arch Surg, 123: 194-196, 1988. 59. GRUHN JG, SANSON J. Mycotic infections in leukemic patients at autopsy. Cancer, 16 : 61-73, 1963. 60. GUERRA-ROMERO L, EDSON RS, COCKERILL F R , HORSTMEIER CD, ROBERTS GD. Comparison of du Pont Isolator ® and Roche Septi-Chek ® for detection of fungemia. J Clin Microbiol, 25 : 563-565, 1987. 61. HAMORY BH. Nosocomial bloodstream and intravascular device-related infections (pp 283-319). In : Prevention and control of nosocomial infections. RP WENZEL ed. Williams & Wilkins, Baltimore, 1985.

P. LELARGE, d. MARIOT

62. HANN IM, CORRINGHAM R, KEANEY M, NOONE P, FOX J, SZAWATKOWSKI M, PRENTICE HG, BLACKEOCK HA, SHANNON M, GASCOIGNE E, BOESEN E, HOEEBRAND AV. Ketoconazole versus nystatin plus amphotericin B for fungal prophylaxis in severely immunocompromised patients. Lancet, 1: 826-829, 1982. 63. HART PD, RUSSELL E, REMINGTON JR. The compromised host and infection - II. Deep fungal infection. J Infect Dis, 120: 169-191, 1969. 64. HEIDEMANN HTH, GERKENS JF, SPICKARO WA, JACKSON EK, BRANCH RA. Amphotericin B nephrotoxicity in humans decreased by salt repletion. A m J Med, 75 : 476481, 1983. 65. HIRUMA M, NITrA M, KAGAWAS. A case of cerebrospinal fluid shunt colonization and obstruction by Candida albicans. Mykosen, 29: 455-460, 1986. 66. HORN R, WON~ B, KIEHN TE, ARMSTRONG D. Fungemia in a cancer hospital: changing frequency, earlier onset, and results of therapy. Rev Infect Dis, 7 : 646-655, 1985. 67. HUGHES JM, REMINGTON JR. Systemic candidiasis, a diagnostic challenge. Calif Med, l l 6 : 6-17, 1972. 68. HUGHES WT. Systemic candidiasis : a study of 109 fatal cases_ Pediatr Infect Dis, 1: 11-18, 1982. 69 HUGHES CE, BEGGS WH. Action of fluconazole (UK-49, 858) in relation to other systemic antifungal azoles. J Antimicrob Chemother, 19: 171-174, 1987. 70. HUMPHREY MJ, JEVONS S, TARBIT MH. Pharmacokinetic evaluation of UK-49, 858, a metabolically stable triazole antifungal drug, in animals and humans. Antimicrob Agents Chemother, 28: 648-653, 1985. 71. HUTI'ER RVP, COLLINS HS. The occurence of opportunistic fungus infections in a cancer hospital. Lab Invest, 11 : 1035-1045, 1982 72. ~SALSKABJ, STANBRIDGETN Fluconazole in the treatment of candidal prosthetic valve endocarditis. Br Med J, 297 : 178-179, 1988. 73. JACQZ E, BRANCH RA, HEIDEMANNH, AUJARD Y. Pr6vention de la n6phrotoxicit6 de l'amphot6ricine B au cours du traitement des candidoses profondes_ Ann Biol Clin, 4 5 : 689-693, 1987. 74. JAROWSKI C[, FIAEK MA, MURRAY HW, GOTrLIEB G J, COLEMAN M, STEINBERG CR, SILVER RT. Fever, rash and muscle tenderness. A distinctive clinical presentation of disseminated candidiasis. Arch Intern Med, 138 : 544-546, 1978 75. JOSHI SN, GARvIN PJ, SUNWOO YC. Candldiasis of the duodenum and jejunum. Gastroenterology, 80: 829-833, 1981. 76. KALIS B, MOHN C, GARI M. Les candidoses cutan6omuqueuses. Rev Prat, 34: 295-307, 1984. 77. KLOTZ SA, DRUTZ D J, HARRISON JL, HUPPERT M. Adherence and penetration of vascular endothelium by Candida yeasts. Infect lmmun, 42: 374-384, 1983. 78. KOZINN PJ, TASCHDJIAN CL, KODSI BE, WISE G J, SEEUG MS, GOLDBERG PK. Diagnosis of systemic or visceral candidosis. Can Med Assoc J, 126 : 1386-1390, 1982. 79. KRAUSWE, VALENSTEINPN, COREr GR. Purulent pericarditis caused by Candida : report of three cases and identification of high-risk populations as an aid to early diagnosis. Rev Infect Dis, 10 : 34-41, 1988. 80. KRESSEL B, SZEWCZYK C, TUAZON CU. Early clinical recognition of disseminated candidiasis by muscle and skin biopsy. Arch Intern Med, 138 : 429-433, 1978. 81. LAGRANGE PH, HURTLE B. M6canismes de d6fense dans les mycoses profondes. M#d Mal Infect, 14: 558-564, 1984. 82. LAW EJ, KIM OJ, STIERITZ DD, McMILLAN BG. Experience with systemic candidiasis in the burned patient. J Trauma, 12: 543-552, 1972.

CANDIDOSES SYSTC:MIQUES 83. LELARGE P. Candidoses profondes dans le service de R6animation Chirurgicale Centrale (fi propos de 6 observations. Int6rat de la s6rologie). Th6se mddecine, Nancy, 1990. 84. LEPORT J, VALLOT T, CERF M. Mycoses digestives. Ann GastroenMrol HOpatol, 20 : 53-57, 1984. 85. LIPTON SA, HICKEY WF, MORRIS JH, LOSCALZO J. Candidal infection in the central nervous system. A m J Med, 7 6 : 101-108, 1984. 86. LOPEZ-BERESTEIN G, MEHTA R, HOPPER RL, MILLS K, KASI L, MEHTA K, FAINSTEIN C, LUNA M, HERSH EM, JULIANO R. Treatment and prophylaxis of disseminated infection due to Candida albicans in mice with liposomeencapsulated amphotericin B. J Infect Dis, 147 " 939-945, 1983. 87. LOPEZ-BERESTEIN G, HOPFER RL, MEHTA R, MEHTA K, HERSH EM, JULIANO RL. Liposome-encapsulated amphotericin B for treatment of disseminated candidiasis in neutropenic mice. J Infect Dis, 150 : 278-283, 1984. 88. LOPEZ-BERESTEIN G, FAINSTEIN V, HOPFER R, MEHTA R, SULLIVAN MP, KEATING M, ROSENRLUM MG, MEHTA R, LUNA M, HERSH EM, REUBEN J, JULIANO RL, BODEY GP. Liposomal amphotericin B for the treatment of systemic fungal infections in patients with c a n c e r : a preliminary study. J Infect Dis, 151 : 704-710, 1985. 89. LOURIA DB, STIFF DF, BENNETt B_ Disseminated moniliasis in the adult. Medicine, 41 : 307-337, 1962. 90. MAKSYMIUK AW, THONGPRASERT S, HOPFER R, LUNA M, FAINSTEIN V, BODEY GP. Systemic candidiasis in cancer patients. A m J Med, 77 : 20-27, 1984. 91. MARSH PK, TALLY FP, KELLUM J, CALLOW A, GORBACH SL. Candida infections in surgical patients. Ann Surg, 198: 42-47, 1983_ 92. MAsUR H, ROSEN PP, ARMSTRONG D. Pulmonary disease caused by Candida species. A m J Med, 63: 914-925, 1977. 93. MATrHEWS RC, BURNIE JP. Diagnosis of systemic candidiasis by an enzyme-linked dot immunobinding assay for a circulating immuno-dominant 47-kilodalton antigen. J Clin Microbiol, 26: 459-463, 1988. 94. McDONNEL PJ, McDONNEL JM, BROWN RH, GREEN WH. Ocular involvement in patients with fungal infections. Ophtalmology, 92: 706-709, 1985. 95. MCKENZlE DWR. Le diagnostic biologique des candidoses. Ann Biol Clin, 45 : 573-578, 1987. 96. MEDOFF G, KOBAYASHI GS. Strategies in the treatment of systemic fungal infections. N Engl J Med, 302 : 145-155, 1980. 97. MELLINGER. Les endocardites ~ Candida (200 cas)_ Th~se m6decine, Paris, 1978. 98. MERCATELLO A, LEGRAND E, HOLZAPFEL L, DURAND PG, MEIN M, GUINET R, ROBERT D. Apport des dosages d'amphot6ricine B pour la d6termination de la posologie en rdanimation Mdd Mal Infect, 14 : 624-625, 1984. 99. MEUNIER F. Prevention of mycoses in immunocompromised patients. Rev Infect Dis, 9 : 408-416, 1987. 100. MEUN1ER-CARPENTIERF, KIEHN TE, ARMSTRONG D. Fungemia in the immunocompromised host. Changing patterns, antigenemia, high mortality. A m J Med, 71: 363-370, 1981. 101. MEYOHAS M e , POIROT JL, BOUSLAMA K, MAVROIDI N, SALORD JM, MARTEAU M, GEORGES E, BAUDRIMONT M, FROTHER J. Candidoses syst6miques et VIH. R6sum6 pr6sent6 ~ la l i e R6union Interdisciplinaire de Chimioth6rapie Anti-Infectieuse, Paris, d6cembre 1991. 102. MINOLI G, TERRUZZ1 V, BUITI GC, ROSSINI A. Candidiasis of the duodenum and jejunum. Gastroenterology. 81 : 825, 1981. 103. MmsKV HS, CUTrNER J. Fungal infections in acute leukemia. Cancer. 30: 348-355, 1972.

573 104. MONTGOMERIE JZ, EDWARDS JE. Association of infection due to Candida albicans with intravenous hyperalimentation. J Infect Dis, 137 : 197-201, 1978. 105. MORRISON AJ Jr, FREER CV, SEARCY MA, LANDRY SM, WENZEL RP.Nosocomial bloodstream infections: secular trends in a statewide surveillance program in Virginia. Infect Control, 7 : 550-553, 1986. 106. MYEROW1TZ RL,-PAZIN GJ, ALLEN CM. Disseminated candidiasis Changes in incidence, underlying diseases, and pathology. A m J Clin Pathol, 68 : 29-38, 1977. 107. ODDS FC. Candida and candidosis : a review and bibliography. 2rid Ed, Bailli~res Tindall, London, 1988. 108. ODDS FC, CHEESMAN SL, A a a o r r AB. Antifungal effects of fluconazole (UK 49858), a new triazole antifungal, in vitro. J Antimicrob Chemother, 18 : 473-478, 1986. 109. PARKE DW, JONES DB, GENTRY LO_ Endogenous endophthalmitis among patients with candidemia. Ophtalmology, 89: 789-796, 1982. 110. PARKER JC Jr, MAC CLOSKEY J J, KNAUER KA. Pathobiologic features of human candidiasis. A common deep mycosis of the brain, heart and kidney in the altered host. A m J Clin Pathol, 65 : 991-1000, 1976. 111. PARKER JC Jr. The potentially lethal problem of cardiac candidosis. A m J Clin Pathol. 73 : 356-361, 1980. 112. PARKER JC, McCLOSKEY JJ, LEE RS. Human cerebral candidosis. A postmortem evaluation of 19 patients. Hum Pathol, 12: 23-28, 1981. 113. PATEL BCK, MORGAN SB, MORGAN LH. Candidal endophthalmitis : a manifestation of systemic candidiasis. Postgraduate Med J, 63 : 563-565, 1987. 114. PEARSALL NN, ADAMS B, BUNNI R. Immunologic responses to Candida albicans. Effects of passive transfer of lymphoid cells or serum on murine candidiasis. J Immunol, 120: 1176-1180, 1978. 115. PEOPLES JB. Candida and perforated peptic ulcers. Surgery, 4 : 758-764, 1986. 116. PERSSON U. Lipopolysaccharide-induced suppression of the primary immune response to a thymus-dependent antigen. J Immunol, 118 : 789-796, 1977. 117. PEYRON F, REYNIER Ph, LEBEAU B, GRILLOT R. D6tection d'antig6nes circulants de Candida (Cand-Tec ®) : valeur et limites d'apr6s un suivi longitudinal de 80 malades risques. Bull Soc Fr Mycol Mdd, 17 : 167-170, 1988. 118. PIENS MA, GUYOTAT D, PICHOT J, MOJON M. IntEr~ts et limites de la d6tection d'antig6ne Candida circulant " (Cand-Tec ®) dans le diagnostic des candidoses profondes. Ann Biol Clin, 45 : 579-581, 1987. 119. PLOUFFE JF, BROWN DG, SILVA J, ECK T, STRICOF RL, FEKETY FR. Nosocomial outbreak of Candida parapsilosis fungemia related to intravenous infusions. Arch Intern Med, 137: 1686-1689, 1977. 120. POLAK A. 5-fluorocytosine et associations. Ann Biol Clin, 45: 669-671, 1987. 121. POLAK A, SCHAFFNER A. Association des antifongiques dans les mycoses exp6rimentales. Mdd Mal Infect, 14: 553-557, 1984. 122. PRASAD JK, FELLER I, THOMSON PD. A ten-year review of Candida sepsis and mortality in burn patients. Surgery, 101: 213-216, 1987. 123. PRICE MF, GENTRY LO. Incidence and significance of Candida antigen in low-risk and high-risk patient populations. Eur J Clin Microbiol, 5 : 416-419, 1986. 124, RAY TL, HANSON A, RAY LF, WUEPPER KD. Purification of a mannan from Candida albicans which activates serum complement. J Invest Dermatol, 73 : 269-274, 1979. 125. REINHARDT GF, GELBART SM, GREENLE HB. Catheter infection factors affecting total parenteral-nutrition. A m Surg, 44: 401-405, 1978. 126. REIZENSTEIN P. Systemic candidiasis. Lancet, 1: 275, 1987.

574

127. RICHTER JM, JACOBY GA, SCHAPIRO H, WARSHAW AL. Pancreatic abscess due to Candida albicans. Ann Intern Ned, 97: 221-222, 1982. 128. RIVAS V, ROGERS TJ- Studies on the cellular nature of Candida albicans-induced suppression. J Immunol, 130: 376-379, 1983. 129. ROGERS ZJ, BALISH E_ Effect of systemic candidiasis on blastogenesis of lymphocytes from germfree and conventional rats. Infect lmmun, 20 : 142-150, 1978. 130. ROGERS ZJ, BALISH E. Immunity to Candida albicans. Microbiol Rev, 44: 660-682, 1980. 131. ROTROSEN D, GlaSON TR, EDWARDS JE. Adherence of Candida species to intravenous catheters. J Infect Dis, 147: 594, 1983. 132. Rouov JJ, ROSSIGNON MD, NICOLAS MH, MARTIN DE LASSALE E, CRISTIN S, GROSSET J, VIARS P. A prospective study of protected bronchoalveolar lavage in the diagnosis of nosocomial pneumonia. Anesthesiology, 71: 679-685, 1989. 133. RUBINSTEIN E, NORIEGA ER, SIMBERKOFF MS, HOLZMAN R, RAHAL JJ. Fungal endocarditis : analysis of 24 cases and review o f the literature. Medicine, 54 : 331-344, 1975. 134. SALFELOERK, UEDA K, QUIROGA EL, SCHWARZJ. Visceral candidosis. Anatomic study of 34 cases. Curt Top Pathol, 64: 177-224, 1977. 135. SEGUELAJP, MASSOT J, NESSON J, PATIE F. Action d'un Saccharomyces lors d'une infestation expGrimentale ~ Candida albicans chez le rat normal ct chez le rat trait6 par antlbiotique. Bull Soc Fr Mycol Mdd, 7 : 199-202, 1978. 136. SOBEL JD_ Candida infections in the intensive care unit. Crit Care Clin, 4 : 325-344, 1988. 137. SOLOMK1N JS, FLOHR AB, QUIE PG, SIMMONS RL. The role of Candida in intraperitoneal infections. Surgery, 4 : 524-530, 1980. 138. SOLOMON SL, KHABBAZ RF, PARKER RH, ANDERSON RL, GERAGHTY MA, FURMAN RM, MARTONE WJ. An outbreak of Candida parapsilosis bloodstream infections in patients receiving parenteral nutrition. J Infect Dis, 149 : 98-102, 1984. 139. STERN WH, TAMURA E, JACOBS RA, PUNS VG, STONE RD, O'DAY DM, IRVINE AR_ Epidemic postsurgical Candida parapsilosis endophtalmitis. Ophtalmology, 92: 17011709, 1985. 140. STILLER RL, BENNEIT JE, SCHOLER HJ, WALL M, POLAK A, STEVENS DA. Susceptibility to 5-fluorocytosine and prevalence of serotype in 402 Candida albicans isolates from the United States. Antimicrob Agents Chemother, 22: 482-487, 1982. 141. STONE HH, KOLB LD, CURRIE CA, GEHEBER CE, CUZZELL JZ. Candida sepsis : pathogenesis and principles of treatments. Ann Su~, 179 : 697-711, 1974. 142. STRINDEN WD, HELGERSONRB, MAKI DG. Candida septic thrombosis of the great central veins associated with central catheters. Ann Surg, 202 : 653-658, 1985. 143. SUGARMAN B, MASSANARI RM. Candida meningitis in patients with CSF shunts. Arch Neurol, 37: 180-181, 1980.


144. TASHJIAN LS, PEACOCKJE. Laryngeal candidiasis_ Report of seven cases and review of the literature, Arch Otolaryngol, 110: 806-809, 1984. 145. TEMPE J n , STEIDEL AL, BLEHAUT H, HASSELMANN M, LUTUN P, MAURIERF. PrGvention par Saccharomyces boulardii des diarrhGes de l'alimentation entGrale h dGbit continu. Sere HGp Paris, 59: 1409-1412, 1983. 146. TREMBLAY C, BARZA M, FIORE C, SZOKA F. Efficacy of liposome-intercalated amphotericin B in the treatment of systemic candidiasis in mice. Antimicrob Agents Chemother, 26: 170-173, 1984. 147. TROKE PF, ANDREWS RJ, BRAMMER KW, MARRIOTT MS, RICHARDSON K. Efficacy of UK-49,858 (fluconazole) against Candida albicans. Experimental infections in mice. Antimicrob Agents Chemother, 28 : 815-818, 1985_ 148. TURNER RB, DONOWITZ LG, HENDLEV JO. Consequences of candidemia for pediatric patients. A m J Dis Child, 139: 178-180, 1985. 149_ UNO J, SHIGEMATSOML, ARAI T. Primary site of action of ketoconazole on Candida albicans. Antimicrob Agents Chemother, 21: 912-918, 1982. 150. VAN CUTSEM J, VAN GERVEN F, JANSSEN PAJ. Activit6 anticandidose des azoles. Ann Biol Clin, 45: 661-668, 1987. 151. VAN'T WOUT JW, MATrlE H, VAN FORTH R. A prospective study of the efficacy of fluconazole (UK-49,858) against deep-seated fungal infections. J Antimicrob Chemother, 21 : 665-672, 1988. 152. WADE TR, JONES HE, CHANDA JJ_ Intravenous miconazole therapy of mycotic infections. Arch Int Ned, 139: 784-786, 1979. 153. WAJSZCZOK CP, DONNER JS, Ho M, VAN THIEL DH, STARZL TE, IWATSUKI S, SHAW B Jr. Fungal infections in liver transplant recipients. Transplantation, 40: 347-353, 1985. 154. WALZER Y, BEAR RA_ Ureteral obstruction of renal transplant due to ureteral candidiasis. Urology, 21 : 295-297, 1983. 155. WARNOCK DW, BURKE J, COPE NJ, JOHNSON EM, VON FRAUNHOFER NA, WILLIAMSEW. Fluconazole resistance in Candida glabrata. Lancet, 2 : 1310, 1988. 156. WEBER n J , ROTALA WA. Epidemiology of hospital - acquired fungal infections (pp 1-24). In: Diagnosis and therapy of systemic fungal infections. K HOLMBERG, RD MEYER eds. Raven Press, New York, 1989. 157. WILKES MS, FORTIN AH, FELIX JC, GODWIN TA, THOMPSON WG. Value of necropsy in acquired immunodeficiency syndrome. Lancet, 2 : 85-88, 1988. 158. WILLIAMS DM, KRICK JA, REMINGTON JS. Pulmonary infection in the compromised host. A m Rev Respir Dis, 114 : 359-385, 1976. 159. WINGARD JR. Prevention of fungal sepsis in patients with prolonged neutropenia : a randomized, double-blind, placebo controlled trial of intravenous miconazole. A m J Ned, 83: 1103-1110, 1987. 160. WOLFF M, REGNIER B. AmphotEricine B e n Mal Infect, 14 : 538-549, 19841

1984. Mdd

CANDIDOSES SYSTEMIQUES

ABSTRACT : Candida proliferate within the body of patients with deficient cellular immunity either by the haematogenous route or by adjacency. This condition is often found in hospital patients. It explains the increasing incidence of disseminated candidiasis. They are preferentially found in patients who have had complicated surgery, mostly of the gastrointestinal tract and the heart, or transplant surgery (except for kidney transplants), or who have had prolonged intensive care. Other patients concerned are neonates with a low birth weight, haemato-oncology patients, heroin addicts and AIDS patients. Clinical signs are usually unspecific. When there is widespread involvement, clinical signs can be defined by the secondary locations, especially within the kidneys, lung, endocardium and brain in surgical patients, and liver and spleen in haemato-oncology patients. Eye, skin, gastrointestinal tract, and indeed, muscle lesions which are easily accessible, should be looked for routinely. This helps to ascertain the diagnosis, by showing the presence of Candida in the tissues. Moreover, isolating Candida from places which are normally sterile confirms deep-seated candidiasis. However, the presence of Candida in urine, bronchi, or drainage fluids is only the witness of saprophytism. This underlines the usefulness of immunological tests, which should soon benefit from the availability of new kits for the detection of cytoplasmic antigens. Indeed, the search for antibodies or circulating metabolites do not provide, at present, significantly different results in patients who have only been colonised and in those who have a systemic candidiasis. Interesting results are only obtained by showing the presence of mannans, in research laboratories. For treatment, amphotericin B remains the standard antifungal agent, and the association of amphotericin B wil~h flucytosine the recommended association. However, drugs such as the new triazoles, among which fluconazole is particularly well tolerated and efficient, may considerably alter the principles of treatment. Finally, combining a fungal decontamination of the gut should help reduce the very high death rate of systemic candidiasis.

575

Systemic neonatal candidiasis.

Miconazole in systemic candidiasis.

Oral candidiasis in systemic lupus erythematosus.

Failure of fluconazole in systemic candidiasis.

Agranulocytosis and systemic candidiasis following clomipramine therapy.

Systemic and gastrointestinal candidiasis of infant mice after intragastric challenge.

Systemic candidiasis produced by oral Candida administration in mice.

[Antigen detection in the murine models of systemic candidiasis].

Acute anuric renal failure in an infant with systemic candidiasis.

Systemic candidiasis caused by a renal transplant ureteric stent.

Physiological and metabolic alterations accompanying systemic candidiasis in mice.

Systemic candidiasis in babies with retinopathy of prematurity.

Mucosal and systemic candidiasis in congenitally immunodeficient mice.

β-D-Glucan Assay in Diagnosis and Monitoring the Systemic Candidiasis in a Rat Model.

Dual-species transcriptional profiling during systemic candidiasis reveals organ-specific host-pathogen interactions.

Laboratory evaluation of serological tests for systemic candidiasis: a cooperative study.

Miconazole therapy for systemic candidiasis in a conjoined (Siamese) twin and a premature newborn.

A modified cytoplasmic antigen of Candida albicans for serodiagnosis of systemic candidiasis.

Severe systemic candidiasis following immunomodulation therapy in in vitro fertilisation-embryo transfer (IVF-ET).

Value of the Candida antigen assay in diagnosis of systemic candidiasis in burn patients.

Systemic antifungal therapy for proven or suspected invasive candidiasis: the AmarCAND 2 study.

IL-17RE is dispensable for immunity to systemic, oral and cutaneous candidiasis.

Combined effect of fluconazole and recombinant human interleukin-1 on systemic candidiasis in neutropenic mice.

Fatal systemic candidiasis of gastrointestinal origin: an experimental model in mice compromised by anti-cancer treatment.