Leitthema: Malignes Melanom Radiologe 2015 · 55:99–104 DOI 10.1007/s00117-014-2759-7 Online publiziert: 23. Januar 2015 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
E. Dabrowski · E. Dippel Hauttumorzentrum Rheinpfalz, Hautklinik, Klinikum Ludwigshafen, Ludwigshafen
Systemische Therapie des fernmetastasierten malignen Melanoms Die medikamentöse Therapie des fernmetastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren entscheidend gewandelt. Mit der Zulassung der Immuntherapie Ipilimumab 2011 konnten ein verbessertes Ansprechen und erstmals auch teilweise ein verlängertes Langzeitüberleben erzielt werden. Hinzu kam die zielgerichtete Therapie mit den B-RAFInhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib (Zulassung 2012 und 2013) beim inoperablen oder fernmetastasierten malignen Melanom mit B-RAF-positivem Mutationsstatus. Eine hohe Ansprechrate und eine oftmals schnelle Tumormassenreduktion kennzeichnen den Therapieverlauf. In den meisten Fällen kommt es jedoch auch zu Resistenzbildung. Die früher als Standard geltende Chemotherapie hat nun ihren Stellenwert in der Situation, wenn eine zielgerichtete oder Immuntherapie nicht in Frage kommt oder keine weiteren Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Weitere neue Medikamente, wie die MEK-Inhibitoren oder PD-1Antikörper, stehen kurz vor der Zulassung und sind in der Kombination B-RAF-Inhibitor/MEK-Inhibitor oder als Einzelsubstanz Anti-PD-1 bzw. in der Kombination Ipilimumab/Anti-PD-1-Antikörper neue Hoffnungsträger in der systemischen Therapie des malignen Melanoms. Betrachtet man die Erfolge der Systemtherapie in den zurückliegenden Jahrzehnten, muss man eine bescheidene Bilanz ziehen. Die ausgesprochene Therapieresistenz gegenüber Chemotherapien, aber auch die anfänglichen Versuche einer Immuntherapie waren häufig
erfolglos und ohne eine Verlängerung der Überlebenszeit. Es bleibt zu hoffen, dass neue präventive Maßnahmen, wie z. B. das gesetzliche Hautkrebsscreening oder das Verbot von Solarienbenutzung für Jugendliche unter 18 Jahren greifen und den Trend zunehmender Melanomerkrankungen in Deutschland nachhaltig brechen. Etwa 20.000 neu diagnostizierte Melanompatienten, aber auch ca. 3000 neu diagnostizierte Patienten im metastasierten Tumorstadium im Jahr machen in Deutschland die Dringlichkeit einer effektiven Systemtherapie deutlich. Fortschritte in der Molekularbiologie und Tumorimmunologie haben in den letzten 5 Jahren eine Trendwende eingeleitet. Neue Zulassungen führen zu schnell wechselnden Therapiealgorithmen und neuen Entscheidungssituationen bei interdisziplinären Tumorkonferenzen.
Zielgerichtete Therapie durch Kinaseinhibitoren Mutationen der Serin-Threonin-Kinase B-RAF sind beim malignen Melanom in ca. 40–60% der Fälle nachweisbar [1,
2]. Eine Mutationsanalyse am Paraffinmaterial des Primärtumors bzw. des Tumormaterials der Metastasen wird gemäß der S3-Leitlinie bereits ab Stadium IIIB durchgeführt [3], sodass bei Hochrisikopatienten im Falle einer Fernmetastasierung bzw. bei nicht resektablem Tumor ein unmittelbarer Therapiebeginn möglich wird. Es ist auch durchaus empfehlenswert, mehrfach Mutationstestungen im Therapieverlauf bei neu aufgetretenen Metastasen durchzuführen, um die Therapiesituation möglichst aktuell beurteilen zu können. Bei B-RAF-positiven malignen Melanomen kommt es zu einer Aktivierung der Mitogen-activated-protein-kinase(MAPK)-Signalkaskade, die u. a. zu einem vermehrtem Zellwachstum und damit zur Tumorprogression führt (. Abb. 1). Im Februar 2012 wurde von der EMA zuerst der B-RAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) zugelassen (. Tab. 1). In einer Phase-III-Studie wurden fernmetastasierte und inoperable Melanompatienten (Stadium IV und IIIC) Vemurafenib in einer Dosierung von 960 mg p.o. 2-mal täglich verabreicht im Vergleich zur Che-
Tab. 1 Zugelassene systemische Therapien beim fernmetastasierten malignen Melanom Systemische Therapie beim fernmetastasierten malignen Melanom Dacarbazin (DTIC) Monochemotherapie Zugelassen seit 1973 Ipilimumab CTLA4-Antikörper Zugelassen seit 2011 Vemurafenib B-RAF-Inhibitor Zugelassen seit 2012 Dabrafenib B-RAF-Inhibitor Zugelassen seit 2013 Trametinib MEK-Inhibitor In den USA zugelassen seit 2013 Pembrolizumab PD-1-Antikörper In den USA zugelassen seit 2014 Der Radiologe 2 · 2015
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RAS
BRAF Vemurafenib Dabrafenib LGX818
MEK 1/2 Selumetinib Trametinib cMEK162
ERK 1/2
Zellproliferation/ Tumorwachstum
Abb. 1 8 Mitogen-activated-protein-kinase(MAP)-Signalweg und selektive Inhibitoren
motherapie mit Dacarbazin 1000 mg/ m2 KOF i.v. alle 3 Wochen [4]. Das objektive Ansprechen betrug für Vemurafenib 48% und für Dacarbazin 5%. Weiterhin führte Vemurafenib zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensraten nach 6 Monaten von 84% im Vemurafenib-Arm im Vergleich zu 64% im Dacarbazin-Therapiearm. Ein Update der Studiendaten auf der ASCO 2012 zeigte eine Ansprechrate von 57% (5,6% komplette Remission, 51,3% partielle Remission). Als zweiter B-RAF-Inhibitor wurde im August 2013 Dabrafenib (Tafinlar®) in einer Dosis von 150 mg p.o. 2-mal täglich zugelassen. In der entsprechenden PhaseIII-Studie mit Dabrafenib im Vergleich zu Dacarbazin zeigten sich vergleichbare Ergebnisse [5]. Das objektive Ansprechen lag bei 50 vs. 6%. Die Dauer des medianen Ansprechens betrug für Dabrafenib 5,5 Monate. Bemerkenswert ist, dass insbesondere Melanompatienten mit hoher Tumorlast (M1c) von der Behandlung mit einem B-RAF-Inhibitor profitierten. Die Dauer des Ansprechens ist jedoch aufgrund der Ausbildung von Resistenzmechanismen begrenzt und beträgt ca. 5
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bis 7 Monate. Bei geringer Tumorlast, geringer Dynamik und geringen klinischen Beschwerden kann jedoch zunächst eine Immuntherapie mit Ipilimumab erwogen werden (s. unten). Das Nebenwirkungsspektrum von Vemurafenib und Dabrafenib ist ähnlich, unterscheidet sich jedoch in einigen Aspekten. Häufig treten Arthralgien, Exantheme, Alopezie, Fatigue, Nausea, Pruritus, Papillome und Plattenepithelkarzinome (häufig vom Keratoakanthomtyp) auf. Engmaschige Inspektionen des gesamten Integuments sind empfehlenswert; schließlich wurde auch das Auftreten von Zweitmelanomen unter der Therapie mit B-RAF-Inhibitoren beschrieben [6]. Unter Therapie mit Vemurafenib muss vermehrt mit Photosensitivität gerechnet werden, und bei Anwendung von Dabrafenib kann es zum Auftreten von Fieber kommen. Nicht zugelassen, jedoch als Off-labelTherapie möglich ist ferner die Anwendung von Imatinib (Glivec®) beim metastasierten malignen Melanom mit c-KITpositivem Mutationsstatus. C-KIT-Mutationen treten mit etwa 5% selten beim malignen Melanom auf, häufiger jedoch bei akralen und Schleimhautmelanomen (ca. 20–30%). Nebenwirkungen des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib sind Ödeme, Übelkeit/Erbrechen, Panzytopenie und Leberenzymerhöhung. Die Ansprechrate liegt bei 23% mit einer Tumorkontrollrate von 54% [7]. Weitere Tyrosinkinaseinhibitoren wie z. B. Masitinib sind derzeit noch in der klinischen Prüfung.
Immuntherapien durch antikörperinduzierte Checkpoint-Blockaden Unabhängig vom Mutationsstatus des metastasierten malignen Melanoms besteht seit der Zulassung im Juli 2011 durch die EMA die Option einer Immuntherapie mit Ipilimumab (Yervoy®). Die Infusionen erfolgen in einer Dosierung von 2 mg/kgKG im Abstand von jeweils 3 Wochen. Bei guter Verträglichkeit ist nach der 4. Gabe die Therapie abgeschlossen und die weitere Wirkung wird abgewartet. Das Funktionsprinzip des CTLA-4Antikörpers Ipilimumab besteht in der Aktivierung des Immunsystems. Das zy-
totoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) ist ein inhibitorischer T-Zell-Rezeptor, der die T-Zell-Aktivierung herunterreguliert und damit als natürliche „Bremse“ des Immunsystems fungiert. Durch die Blockade mithilfe des CTLA-4-Antikörpers wird das inaktivierende Signal verhindert und sozusagen die „Bremse des Immunsystems“ gelöst (. Abb. 2). Die Wirkung von Ipilimumab benötigt Zeit (z. T. bis zu 3 Monate oder länger) und tritt nicht selten erst nach einem initialen „Pseudoprogress“ ein, der bei der Bewertung der bildgebenden Diagnostik bedacht werden muss. Dabei stellt eine vermehrte Immunreaktion sich zunächst als scheinbare Zunahme der Tumormasse dar. Für Patienten mit hoher Tumorlast und rascher Progression sind daher diese Erfahrungen zu berücksichtigen. In der Zulassungsstudie zeigte sich eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens für den Ipilimumab- und den Kombinationsarm (Ipilimumab/Vakzine) von 10,1 bzw. 10,0 Monaten im Vergleich zu einem VakzineArm mit 6,4 Monaten. Schwere (Grad 3 oder 4) immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei 10–15% der mit Ipilimumab behandelten Patienten beobachtet [8]. In einer weiteren Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem nicht vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (10 mg/kgKG) plus Dacarbazin oder mit Dacarbazin alleine behandelt [9]. Auch diese Studie zeigte für Ipilimumab plus Dacarbazin eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,2 Monate) im Vergleich zur Monochemotherapie mit Dacarbazin (9,1 Monate). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) wurden bei 56% der mit Ipilimumab plus Dacarbazin behandelten Patienten bzw. bei 28% der mit Dacarbazin behandelten Patienten beobachtet. Gepoolte Daten aus 12 retro- und prospektiven Phase-II/III-Studien sowie Daten aus dem Expanded Access Programm (EAP, n=2985) zeigten bei einer längeren Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren inzwischen ein Langzeitüberleben bei ca. 21% der Patienten [10]. Zwischenzeitig wurde die Therapie mit Ipilimumab seit November 2013 neben der Zweitlinientherapie auch für die Erstbe-
Zusammenfassung · Abstract handlung von Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Das Nebenwirkungsspektrum der Therapie mit Ipilimumab unterscheidet sich wesentlich von dem der zielgerichteten Therapien und Standardchemotherapien. Daher sind eine sorgfältige Aufklärung der Patienten und sowie ein adäquates Nebenwirkungsmanagement durch therapieerfahrene Zentren essenziell. Insbesondere kann es im Therapieverlauf zum Auftreten einer schweren autoimmunvermittelten Kolitis kommen sowie zu einer Hypophysitis, die eine differenzierte Diagnostik und Nebenwirkungsmanagement mit z. B. systemischer Steroidtherapie erforderlich machen. Weiterhin kann es zum Auftreten von Exanthemen und immunvermittelter Hepatotoxizität kommen. Für das Nebenwirkungsmanagement wurden spezielle Leitlinien ausgearbeitet [11].
Kombinationstherapie Neben den B-RAF-Inhibitoren werden derzeit auch MEK-Inhibitoren auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die MEK-Kinase liegt im MAPK-Signalweg unterhalb der RAS-RAF-Kinase und bietet einen weiteren Angriffspunkt der zielgerichteten Therapie. Der MEK-Inhibitor Trametinib könnte in Zukunft möglicherweise als Kombinationstherapie mit Dabrafenib sowie als Monotherapie eingesetzt werden [12]. Das Nebenwirkungsspektrum der MEK-Inhibitoren ähnelt dem der BRAF-Inhibitoren, allerdings kommt es in der Kombinationstherapie zu häufigerem Auftreten von Fieber. Hyperkeratotische Hautveränderungen und phototoxische Reaktionen werden seltener beobachtet. Im Vergleich zur Chemotherapie zeigte Trametinib in einer Phase-III-Studie als Monotherapie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um 3,3 Monate und ein verbessertes Gesamtüberleben von 81 vs. 67% im Vergleichsarm nach 6 Monaten [13]. Trotz der vorliegenden positiven Ergebnisse für die Monotherapie sind MEKInhibitoren dennoch vorwiegend für Kombinationstherapien interessant. Weitere MEK-Inhibitoren werden derzeit in klinischen Prüfungen untersucht. Unter
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Radiologe 2015 · 55:99–104 DOI 10.1007/s00117-014-2759-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 E. Dabrowski · E. Dippel
Systemische Therapie des fernmetastasierten malignen Melanoms Zusammenfassung Hintergrund. Die systemische Therapie des fernmetastasierten bzw. nicht operablen malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren durch die Zulassung neuer Medikamente entscheidend gewandelt. Die zielgerichtete Therapie mit den B-RAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib ermöglicht eine rasche Tumorreduktion bei jedoch häufiger Resistenzentwicklung im weiteren Therapieverlauf. Durch die Immuntherapie mit Ipilimumab hingegen zeichnet sich ein Plateaueffekt in den Überlebenskurven ab. Ziel. Dieser Beitrag diskutiert die Therapieoptionen für Patienten mit fortgeschrittener Melanomerkrankung unter besonderer Berücksichtigung der neuen Therapieoptionen und in Kürze erwarteten Neuzulassungen. Material und Methoden. Die dargestellten Therapieempfehlungen erfolgten unter Berücksichtigung der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ sowie aktueller Literatur (Pubmed und manuelle Recherche).
Ergebnisse. Bei Patienten mit B-RAF-positivem Mutationsstatus zeigen sich auf eine zielgerichtete Therapie mit dem B-RAF-Inhibitor Vemurafenib Ansprechraten von ca. 50–60%, sowie bei dem B-RAF-Inhibitor Dabrafenib vergleichbare Ergebnisse, Resistenzen treten häufig nach etwa 7 Monaten auf. Durch die Immuntherapie mit Ipilimumab kann in ca. 20% der Fälle ein Langzeitüberleben erzielt werden. Schlussfolgerung. Die Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem malignem Melanom haben sich in den letzten Jahren erheblich verbessert. In den letzten Jahren wurden mehrere wirksame Substanzen neu zugelassen, und die Zulassung weiterer ebenfalls effektiver Substanzen wird in diesem Jahr erwartet. Schlüsselwörter Resistenzentwicklung · CheckpointInhibitoren · B-RAF-Inhibitor · Immuntherapie · Ansprechraten
Systemic treatment of distant metastatic malignant melanoma Abstract Context. Systemic therapy of advanced metastatic malignant melanoma has been considerably changed by the approval of new drugs in recent years. The targeted therapy with the B-RAF inhibitors vemurafenib and dabrafenib achieves rapid tumor reduction but is often followed by the development of resistance in the further course of therapy. By immunotherapy with ipilimumab, on the other hand, a plateau effect becomes apparent in the survival curves. Objective. The aim of this article is to discuss the treatment options for patients with advanced melanoma with special reference to new treatment options and substances for which approval is soon to be expected. Methods. Treatment recommendations, taking into account the S3 guidelines on diagnosis, treatment and follow-up of melanoma and recent publications (Pubmed and manual search) are presented.
anderem zeigen sich für MEK162 Ansprechraten von 21% bei NRAS-mutierten Tumoren und 23% bei BRAF-mutierten Tumoren [14], sodass auch ein Thera-
Results. In patients with B-RAF mutations, targeted therapy with the B-RAF inhibitor vemurafenib achieves response rates of 50– 60%, comparable with the B-RAF inhibitor dabrafenib, yet resistance often occurs after approximately 7 months. By immunotherapy with ipilimumab long-term survival can be achieved in approximately 20% of patients. Conclusion. The treatment options for patients with metastatic melanoma have considerably improved in recent years. Several highly effective substances have recently become available and the approval of more potent substances is expected this year. Keywords Resistance development · Checkpoint inhibitors · B-RAF inhibitor · Immunotherapy · Response rate
pieansatz für NRAS-mutierte Melanome möglich wäre. Als weitere neue Optionen in der Immuntherapie neben Ipilimumab haben zuletzt die PD1-Antikörper Nivolumab
Abb. 2 8 Aktivierender Wirkmechanismus des CTLA-4-blockierenden Antikörpers Ipilimumab (dunkelrot) im Lymphknotenkompartiment (a) und des Anti-PD-1-Antikörpers (pink) im Stroma des Tumorgewebes (b)
und Pembrolizumab vielversprechende Ansprechraten zwischen 30 und 40% gezeigt [15, 16]. Zuletzt deuten sich bei Kombinationstherapie von Ipilimumab mit Nivolumab überragende Ergebnisse an, die bei einer Einjahresüberlebensrate von etwa 80% liegen. Programmed Death 1 (PD-1) ist ebenfalls ein wichtiger Immun-CheckpointRezeptor, der von aktivierten T-Zellen exprimiert wird und die Immunsuppression vermittelt. Die Hemmung der Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 kann ebenfalls die T-Zell-Antwort verstärken und eine Antitumoraktivität vermitteln. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 findet im Tumorgewebe bzw. im peripheren Gewebe statt. Daher könnte die Checkpoint-Inhibition an dieser Stelle die schnellere und effektivere Ansprechrate erklären, wenn man diese mit den primären Effekten der AntiCTLA-4-Therapie im lymphatischen Gewebe vergleicht. Derzeit ist beispielsweise der PD1-Antikörper Pembrolizumab in Deutschland im Rahmen eines Härtefallprogramms zugänglich für die Therapie von Patienten, die bereits mit Ipilimumab vorbehandelt wurden. Zukünftig ist jedoch neben der sequenziellen Therapie und der Kombinationstherapie mit Ipilimumab auch eine First-line-Therapie denkbar. Dafür sprechen das geringe Nebenwirkungsprofil und das rasche Ansprechen.
Fazit
Korrespondenzadresse
F Patienten mit fernmetastasiertem malignem Melanom befinden sich auch weiterhin in einer palliativen Situation mit ungünstiger Prognose, auch wenn die neu zugelassenen Therapiemöglichkeiten mit Ipilimumab und den B-RAF-Inhibitoren eine deutliche Verbesserung der Ansprechraten gegenüber den bisherigen Standardchemotherapien zeigen. F Die Plateaubildung der Überlebenskurven bei den Immuntherapien mit den Checkpoint-Inhibitoren zeigt jedoch die neue Potenz der systemischen Tumortherapie und ist eine Rationale, den maximalen klinischen Nutzen noch weiter durch Kombinationsansätze zu erhöhen. F Mit der 2015 erwarteten Zulassung der PD1-Antikörper und möglichen Kombinationstherapien werden weitere Verbesserungen der Ansprechraten erwartet. F Nach wie vor ist der Einschluss von Patienten in Studien von zentraler Bedeutung, um die Entwicklung noch effektiverer systemischer Therapieoptionen voranzutreiben.
Dr. E. Dabrowski Hauttumorzentrum Rheinpfalz, Hautklinik, Klinikum Ludwigshafen, Bremserstraße 79, 67063 Ludwigshafen [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. E. Dabrowski und E. Dippel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
Literatur 1. Goel VK, Lazar AJ, Warneke CL et al (2006) Examination of mutations in BRAF, NRAS, and PTEN in primary cutaneous melanoma. J Invest Dermatol 126:154–160 2. Davies H et al (2002) Mutations of the BRAF gene in human cancer. Nature 417(6892):949–954 3. S3-Leitlinie „Malignes Melanom: Diagnostik, Therapie und Nachsorge“ http://www.awmf.org/uploads/tx_szleitlinien/032-024l_S3_Melanom_Diagnostik_Therapie_Nachsorge_2013-02.pdf 4. Chapman PB, Hauschild A, Robert C et al (2011) Improved survival with vemurafenib in melanoma with BRAF V600E mutation. N Engl J Med 364:2507–2516 5. Hauschild A, Grob JJ, Demidov LV et al (2012) Dabrafenib in BRAF-mutated metastatic melanoma: a multicentre, open-label, phase 3 randomised controlled trial. Lancet 380:358–365 6. Zimmer L, Hillen U, Livingstone E et al (2012) Atypical melanocytic proliferations and new primary melanomas in patients with advanced melanoma undergoing selective BRAF inhibition. J Clin Oncol 30:2375–2383 7. Guo J, Si L, Kong Y et al (2011) Phase II, open-label, single-arm trial of imatinib mesylate in patients with metastatic melanoma harboring c-Kit mutation or amplification. J Clin Oncol 29:2904–2909
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Fachnachrichten 8. Hodi FS, O’Day SJ, McDermott DF et al (2010) Improved survival with ipilimumab in patients with metastatic melanoma. N Engl J Med 363:711–723 9. Robert C, Thomas L, Bondarenko I et al (2011) Ipilimumab plus dacarbazine for previously untreated metastatic melanoma. N Engl J Med 364:2517– 2526 10. Schadendorf D, Hodi FS, Robert C et al (2013) Pooled analysis of long-term survival data from phase II and phase III trials of ipilimumab in metastatic or locally advanced, unresectable melanoma. Presented at: European Cancer Congress 2013 (ECCO-ESMO-ESTRO); September 27-October 1, 2013; Amsterdam, The Netherlands. Abstract 24 11. http://www.yervoy.de/fachkreis-immunvermittelte-nebenwirkungen.html 12. Flaherty KT, Infante JR, Daud A et al (2012) Combined BRAF and MEK inhibition in melanoma with BRAF V600 mutations. N Engl J Med 367:1694– 1703 13. Flaherty KT, Robert C, Hersey P et al (2012) Improved survival with MEK inhibition in BRAF-mutated melanoma. N Engl J Med 367:107–114 14. Ascierto PA, Schadendorf D, Berking C et al (2013) MEK162 for patients with advanced melanoma harbouring NRAS or Val600 BRAF mutations: a non-randomised, open-label phase 2 study. Lancet Oncol 14:249–256 15. Hamid O, Robert C, Daud A et al (2013) Safety and tumor responses with lambrolizumab (anti-PD-1) in melanoma. N Engl J Med 369:134–144 16. Wolchok JD, Kluger H, Callahan MK et al (2013) Nivolumab plus ipilimumab in advanced melanoma. N Engl J Med 369:122–133
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Forschungspreis der Berliner Krebsgesellschaft 2015
Stammzellen als Hauptrisikofaktor für Krebs
„Curt Meyer-Gedächtnispreis“ Die Berliner Krebsgesellschaft e.V. stiftet den „Curt Meyer-Gedächtnispreis“ in Höhe von 10.000 EUR für herausragende wissenschaftliche Leistungen in der Onkologie. Der Preis ist vorrangig für die Auszeichnung und Förderung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern gedacht, die das 40. Lebensjahr nicht überschritten haben und in Kliniken und Instituten im Land Berlin tätig sind. Es können Publikationen, die sich mit klinischen, experimentellen oder translationalen Forschungsthemen aus dem Bereich der Onkologie befassen und die in einer Berliner Institution erarbeitet wurden, eingereicht werden. Die Publikation darf nicht mehr als ein Jahr zurückliegen. Ist das Manuskript zur Publikation eingereicht, muss das Begutachtungsverfahren abgeschlossen und die Arbeit zum Druck angenommen sein. Eine Nominierung ist nicht erforderlich. Die Vergabe des Preises erfolgt an die Erstautorin/den Erstautor. Sie/er muss bei der Einreichung der Arbeit versichern, dass die Koautoren mit der Bewerbung um den Preis einverstanden sind. Die Bewerbung ist an den Vorsitzenden der Berliner Krebsgesellschaft e.V. in einfacher Ausfertigung sowie als elektronische Datei unter Beifügung des ausführlichen Lebenslaufes, eines wissenschaftlichen Tätigkeitsberichtes und einer Publikationsliste zu senden. Einsendeschluss ist der 31. März 2015 (Datum des Poststempels). Kontakt: Berliner Krebsgesellschaft e.V. Prof. Dr. med. Dr. h.c. Peter M. Schlag Robert-Koch-Platz 7 10115 Berlin Telefon 030 / 283 24 00 Telefax 030 / 282 41 36 E-Mail: [email protected] Internet: www.berliner-krebsgesellschaft.de Quelle: Berliner Krebsgesellschaft e.V., www.berliner-krebsgesellschaft.de
Warum treten manche Krebsarten extrem viel häufiger auf als andere? Bert Vogelstein vom Johns Hopkins Kimmel Cancer Center in Baltimore und der Biostatistiker Cristian Tomasetti sind dieser Frage nachgegangen. In manchen Geweben des Körpers – unabhängig von Krebsauslösern oder Vererbung – entstehen Tumoren mit einer tausendfach größeren Häufigkeit als in anderen, sogar benachbarten Geweben. Beispielsweise liegt das generelle Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Karzinoms im Dünndarm statistisch bei 0,2%, im Dickdarm bei 4,8%, obwohl die Belastung mit krebsauslösenden Stoffen ähnlich hoch ist. Die Erkenntnis, dass die Stammzellen bei der Entstehung vieler Krebsarten eine entscheidende Rolle spielen, ist der Ansatzpunkt für die aktuelle Veröffentlichung. Anhand eines vereinfachten Computermodells konnte ein relatives Krebsrisiko in Korrelation mit der Häufigkeit und der Vermehrungsfreudigkeit der Stammzellteilungen nachgewiesen werden. Im Dünndarmepithel entsteht somit seltener Krebs, weil die Anzahl und Aktivität der Dünndarmstammzellen niedriger sind als im Dickdarm. Das relative Risiko einer Krebserkrankung beruht damit zu zwei Dritteln auf der zufälligen Häufung von teilungsbedingten Mutationen in den Stammzellen und zu nur einem Drittel auf Umwelteinflüssen oder Gendefekten. Damit rücken die Stammzellen noch weiter in den Fokus der Forschung zur Krebsentstehung und Prävention. Literatur Tomasetti C, Vogelstein B (2015) Science 6217:78-81
E. Dabrowski · E. Dippel Hauttumorzentrum Rheinpfalz, Hautklinik, Klinikum Ludwigshafen, Ludwigshafen
Systemische Therapie des fernmetastasierten malignen Melanoms Die medikamentöse Therapie des fernmetastasierten malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren entscheidend gewandelt. Mit der Zulassung der Immuntherapie Ipilimumab 2011 konnten ein verbessertes Ansprechen und erstmals auch teilweise ein verlängertes Langzeitüberleben erzielt werden. Hinzu kam die zielgerichtete Therapie mit den B-RAFInhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib (Zulassung 2012 und 2013) beim inoperablen oder fernmetastasierten malignen Melanom mit B-RAF-positivem Mutationsstatus. Eine hohe Ansprechrate und eine oftmals schnelle Tumormassenreduktion kennzeichnen den Therapieverlauf. In den meisten Fällen kommt es jedoch auch zu Resistenzbildung. Die früher als Standard geltende Chemotherapie hat nun ihren Stellenwert in der Situation, wenn eine zielgerichtete oder Immuntherapie nicht in Frage kommt oder keine weiteren Therapieoptionen zur Verfügung stehen. Weitere neue Medikamente, wie die MEK-Inhibitoren oder PD-1Antikörper, stehen kurz vor der Zulassung und sind in der Kombination B-RAF-Inhibitor/MEK-Inhibitor oder als Einzelsubstanz Anti-PD-1 bzw. in der Kombination Ipilimumab/Anti-PD-1-Antikörper neue Hoffnungsträger in der systemischen Therapie des malignen Melanoms. Betrachtet man die Erfolge der Systemtherapie in den zurückliegenden Jahrzehnten, muss man eine bescheidene Bilanz ziehen. Die ausgesprochene Therapieresistenz gegenüber Chemotherapien, aber auch die anfänglichen Versuche einer Immuntherapie waren häufig
erfolglos und ohne eine Verlängerung der Überlebenszeit. Es bleibt zu hoffen, dass neue präventive Maßnahmen, wie z. B. das gesetzliche Hautkrebsscreening oder das Verbot von Solarienbenutzung für Jugendliche unter 18 Jahren greifen und den Trend zunehmender Melanomerkrankungen in Deutschland nachhaltig brechen. Etwa 20.000 neu diagnostizierte Melanompatienten, aber auch ca. 3000 neu diagnostizierte Patienten im metastasierten Tumorstadium im Jahr machen in Deutschland die Dringlichkeit einer effektiven Systemtherapie deutlich. Fortschritte in der Molekularbiologie und Tumorimmunologie haben in den letzten 5 Jahren eine Trendwende eingeleitet. Neue Zulassungen führen zu schnell wechselnden Therapiealgorithmen und neuen Entscheidungssituationen bei interdisziplinären Tumorkonferenzen.
Zielgerichtete Therapie durch Kinaseinhibitoren Mutationen der Serin-Threonin-Kinase B-RAF sind beim malignen Melanom in ca. 40–60% der Fälle nachweisbar [1,
2]. Eine Mutationsanalyse am Paraffinmaterial des Primärtumors bzw. des Tumormaterials der Metastasen wird gemäß der S3-Leitlinie bereits ab Stadium IIIB durchgeführt [3], sodass bei Hochrisikopatienten im Falle einer Fernmetastasierung bzw. bei nicht resektablem Tumor ein unmittelbarer Therapiebeginn möglich wird. Es ist auch durchaus empfehlenswert, mehrfach Mutationstestungen im Therapieverlauf bei neu aufgetretenen Metastasen durchzuführen, um die Therapiesituation möglichst aktuell beurteilen zu können. Bei B-RAF-positiven malignen Melanomen kommt es zu einer Aktivierung der Mitogen-activated-protein-kinase(MAPK)-Signalkaskade, die u. a. zu einem vermehrtem Zellwachstum und damit zur Tumorprogression führt (. Abb. 1). Im Februar 2012 wurde von der EMA zuerst der B-RAF-Inhibitor Vemurafenib (Zelboraf®) zugelassen (. Tab. 1). In einer Phase-III-Studie wurden fernmetastasierte und inoperable Melanompatienten (Stadium IV und IIIC) Vemurafenib in einer Dosierung von 960 mg p.o. 2-mal täglich verabreicht im Vergleich zur Che-
Tab. 1 Zugelassene systemische Therapien beim fernmetastasierten malignen Melanom Systemische Therapie beim fernmetastasierten malignen Melanom Dacarbazin (DTIC) Monochemotherapie Zugelassen seit 1973 Ipilimumab CTLA4-Antikörper Zugelassen seit 2011 Vemurafenib B-RAF-Inhibitor Zugelassen seit 2012 Dabrafenib B-RAF-Inhibitor Zugelassen seit 2013 Trametinib MEK-Inhibitor In den USA zugelassen seit 2013 Pembrolizumab PD-1-Antikörper In den USA zugelassen seit 2014 Der Radiologe 2 · 2015
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BRAF Vemurafenib Dabrafenib LGX818
MEK 1/2 Selumetinib Trametinib cMEK162
ERK 1/2
Zellproliferation/ Tumorwachstum
Abb. 1 8 Mitogen-activated-protein-kinase(MAP)-Signalweg und selektive Inhibitoren
motherapie mit Dacarbazin 1000 mg/ m2 KOF i.v. alle 3 Wochen [4]. Das objektive Ansprechen betrug für Vemurafenib 48% und für Dacarbazin 5%. Weiterhin führte Vemurafenib zu einer signifikanten Verbesserung der Überlebensraten nach 6 Monaten von 84% im Vemurafenib-Arm im Vergleich zu 64% im Dacarbazin-Therapiearm. Ein Update der Studiendaten auf der ASCO 2012 zeigte eine Ansprechrate von 57% (5,6% komplette Remission, 51,3% partielle Remission). Als zweiter B-RAF-Inhibitor wurde im August 2013 Dabrafenib (Tafinlar®) in einer Dosis von 150 mg p.o. 2-mal täglich zugelassen. In der entsprechenden PhaseIII-Studie mit Dabrafenib im Vergleich zu Dacarbazin zeigten sich vergleichbare Ergebnisse [5]. Das objektive Ansprechen lag bei 50 vs. 6%. Die Dauer des medianen Ansprechens betrug für Dabrafenib 5,5 Monate. Bemerkenswert ist, dass insbesondere Melanompatienten mit hoher Tumorlast (M1c) von der Behandlung mit einem B-RAF-Inhibitor profitierten. Die Dauer des Ansprechens ist jedoch aufgrund der Ausbildung von Resistenzmechanismen begrenzt und beträgt ca. 5
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bis 7 Monate. Bei geringer Tumorlast, geringer Dynamik und geringen klinischen Beschwerden kann jedoch zunächst eine Immuntherapie mit Ipilimumab erwogen werden (s. unten). Das Nebenwirkungsspektrum von Vemurafenib und Dabrafenib ist ähnlich, unterscheidet sich jedoch in einigen Aspekten. Häufig treten Arthralgien, Exantheme, Alopezie, Fatigue, Nausea, Pruritus, Papillome und Plattenepithelkarzinome (häufig vom Keratoakanthomtyp) auf. Engmaschige Inspektionen des gesamten Integuments sind empfehlenswert; schließlich wurde auch das Auftreten von Zweitmelanomen unter der Therapie mit B-RAF-Inhibitoren beschrieben [6]. Unter Therapie mit Vemurafenib muss vermehrt mit Photosensitivität gerechnet werden, und bei Anwendung von Dabrafenib kann es zum Auftreten von Fieber kommen. Nicht zugelassen, jedoch als Off-labelTherapie möglich ist ferner die Anwendung von Imatinib (Glivec®) beim metastasierten malignen Melanom mit c-KITpositivem Mutationsstatus. C-KIT-Mutationen treten mit etwa 5% selten beim malignen Melanom auf, häufiger jedoch bei akralen und Schleimhautmelanomen (ca. 20–30%). Nebenwirkungen des Tyrosinkinaseinhibitors Imatinib sind Ödeme, Übelkeit/Erbrechen, Panzytopenie und Leberenzymerhöhung. Die Ansprechrate liegt bei 23% mit einer Tumorkontrollrate von 54% [7]. Weitere Tyrosinkinaseinhibitoren wie z. B. Masitinib sind derzeit noch in der klinischen Prüfung.
Immuntherapien durch antikörperinduzierte Checkpoint-Blockaden Unabhängig vom Mutationsstatus des metastasierten malignen Melanoms besteht seit der Zulassung im Juli 2011 durch die EMA die Option einer Immuntherapie mit Ipilimumab (Yervoy®). Die Infusionen erfolgen in einer Dosierung von 2 mg/kgKG im Abstand von jeweils 3 Wochen. Bei guter Verträglichkeit ist nach der 4. Gabe die Therapie abgeschlossen und die weitere Wirkung wird abgewartet. Das Funktionsprinzip des CTLA-4Antikörpers Ipilimumab besteht in der Aktivierung des Immunsystems. Das zy-
totoxische T-Lymphozyten-assoziierte Antigen 4 (CTLA-4) ist ein inhibitorischer T-Zell-Rezeptor, der die T-Zell-Aktivierung herunterreguliert und damit als natürliche „Bremse“ des Immunsystems fungiert. Durch die Blockade mithilfe des CTLA-4-Antikörpers wird das inaktivierende Signal verhindert und sozusagen die „Bremse des Immunsystems“ gelöst (. Abb. 2). Die Wirkung von Ipilimumab benötigt Zeit (z. T. bis zu 3 Monate oder länger) und tritt nicht selten erst nach einem initialen „Pseudoprogress“ ein, der bei der Bewertung der bildgebenden Diagnostik bedacht werden muss. Dabei stellt eine vermehrte Immunreaktion sich zunächst als scheinbare Zunahme der Tumormasse dar. Für Patienten mit hoher Tumorlast und rascher Progression sind daher diese Erfahrungen zu berücksichtigen. In der Zulassungsstudie zeigte sich eine signifikante Verlängerung des medianen Gesamtüberlebens für den Ipilimumab- und den Kombinationsarm (Ipilimumab/Vakzine) von 10,1 bzw. 10,0 Monaten im Vergleich zu einem VakzineArm mit 6,4 Monaten. Schwere (Grad 3 oder 4) immunvermittelte Nebenwirkungen wurden bei 10–15% der mit Ipilimumab behandelten Patienten beobachtet [8]. In einer weiteren Phase-III-Studie wurden Patienten mit inoperablem nicht vorbehandeltem metastasiertem Melanom im Stadium III–IV mit Ipilimumab (10 mg/kgKG) plus Dacarbazin oder mit Dacarbazin alleine behandelt [9]. Auch diese Studie zeigte für Ipilimumab plus Dacarbazin eine signifikante Verlängerung des Gesamtüberlebens (11,2 Monate) im Vergleich zur Monochemotherapie mit Dacarbazin (9,1 Monate). Schwere Nebenwirkungen (Grad 3 oder 4) wurden bei 56% der mit Ipilimumab plus Dacarbazin behandelten Patienten bzw. bei 28% der mit Dacarbazin behandelten Patienten beobachtet. Gepoolte Daten aus 12 retro- und prospektiven Phase-II/III-Studien sowie Daten aus dem Expanded Access Programm (EAP, n=2985) zeigten bei einer längeren Nachbeobachtungszeit von 3 Jahren inzwischen ein Langzeitüberleben bei ca. 21% der Patienten [10]. Zwischenzeitig wurde die Therapie mit Ipilimumab seit November 2013 neben der Zweitlinientherapie auch für die Erstbe-
Zusammenfassung · Abstract handlung von Patienten mit metastasiertem Melanom zugelassen. Das Nebenwirkungsspektrum der Therapie mit Ipilimumab unterscheidet sich wesentlich von dem der zielgerichteten Therapien und Standardchemotherapien. Daher sind eine sorgfältige Aufklärung der Patienten und sowie ein adäquates Nebenwirkungsmanagement durch therapieerfahrene Zentren essenziell. Insbesondere kann es im Therapieverlauf zum Auftreten einer schweren autoimmunvermittelten Kolitis kommen sowie zu einer Hypophysitis, die eine differenzierte Diagnostik und Nebenwirkungsmanagement mit z. B. systemischer Steroidtherapie erforderlich machen. Weiterhin kann es zum Auftreten von Exanthemen und immunvermittelter Hepatotoxizität kommen. Für das Nebenwirkungsmanagement wurden spezielle Leitlinien ausgearbeitet [11].
Kombinationstherapie Neben den B-RAF-Inhibitoren werden derzeit auch MEK-Inhibitoren auf ihre Wirksamkeit untersucht. Die MEK-Kinase liegt im MAPK-Signalweg unterhalb der RAS-RAF-Kinase und bietet einen weiteren Angriffspunkt der zielgerichteten Therapie. Der MEK-Inhibitor Trametinib könnte in Zukunft möglicherweise als Kombinationstherapie mit Dabrafenib sowie als Monotherapie eingesetzt werden [12]. Das Nebenwirkungsspektrum der MEK-Inhibitoren ähnelt dem der BRAF-Inhibitoren, allerdings kommt es in der Kombinationstherapie zu häufigerem Auftreten von Fieber. Hyperkeratotische Hautveränderungen und phototoxische Reaktionen werden seltener beobachtet. Im Vergleich zur Chemotherapie zeigte Trametinib in einer Phase-III-Studie als Monotherapie eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens um 3,3 Monate und ein verbessertes Gesamtüberleben von 81 vs. 67% im Vergleichsarm nach 6 Monaten [13]. Trotz der vorliegenden positiven Ergebnisse für die Monotherapie sind MEKInhibitoren dennoch vorwiegend für Kombinationstherapien interessant. Weitere MEK-Inhibitoren werden derzeit in klinischen Prüfungen untersucht. Unter
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Radiologe 2015 · 55:99–104 DOI 10.1007/s00117-014-2759-7 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 E. Dabrowski · E. Dippel
Systemische Therapie des fernmetastasierten malignen Melanoms Zusammenfassung Hintergrund. Die systemische Therapie des fernmetastasierten bzw. nicht operablen malignen Melanoms hat sich in den letzten Jahren durch die Zulassung neuer Medikamente entscheidend gewandelt. Die zielgerichtete Therapie mit den B-RAF-Inhibitoren Vemurafenib und Dabrafenib ermöglicht eine rasche Tumorreduktion bei jedoch häufiger Resistenzentwicklung im weiteren Therapieverlauf. Durch die Immuntherapie mit Ipilimumab hingegen zeichnet sich ein Plateaueffekt in den Überlebenskurven ab. Ziel. Dieser Beitrag diskutiert die Therapieoptionen für Patienten mit fortgeschrittener Melanomerkrankung unter besonderer Berücksichtigung der neuen Therapieoptionen und in Kürze erwarteten Neuzulassungen. Material und Methoden. Die dargestellten Therapieempfehlungen erfolgten unter Berücksichtigung der S3-Leitlinie „Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Melanoms“ sowie aktueller Literatur (Pubmed und manuelle Recherche).
Ergebnisse. Bei Patienten mit B-RAF-positivem Mutationsstatus zeigen sich auf eine zielgerichtete Therapie mit dem B-RAF-Inhibitor Vemurafenib Ansprechraten von ca. 50–60%, sowie bei dem B-RAF-Inhibitor Dabrafenib vergleichbare Ergebnisse, Resistenzen treten häufig nach etwa 7 Monaten auf. Durch die Immuntherapie mit Ipilimumab kann in ca. 20% der Fälle ein Langzeitüberleben erzielt werden. Schlussfolgerung. Die Behandlungsoptionen für Patienten mit metastasiertem malignem Melanom haben sich in den letzten Jahren erheblich verbessert. In den letzten Jahren wurden mehrere wirksame Substanzen neu zugelassen, und die Zulassung weiterer ebenfalls effektiver Substanzen wird in diesem Jahr erwartet. Schlüsselwörter Resistenzentwicklung · CheckpointInhibitoren · B-RAF-Inhibitor · Immuntherapie · Ansprechraten
Systemic treatment of distant metastatic malignant melanoma Abstract Context. Systemic therapy of advanced metastatic malignant melanoma has been considerably changed by the approval of new drugs in recent years. The targeted therapy with the B-RAF inhibitors vemurafenib and dabrafenib achieves rapid tumor reduction but is often followed by the development of resistance in the further course of therapy. By immunotherapy with ipilimumab, on the other hand, a plateau effect becomes apparent in the survival curves. Objective. The aim of this article is to discuss the treatment options for patients with advanced melanoma with special reference to new treatment options and substances for which approval is soon to be expected. Methods. Treatment recommendations, taking into account the S3 guidelines on diagnosis, treatment and follow-up of melanoma and recent publications (Pubmed and manual search) are presented.
anderem zeigen sich für MEK162 Ansprechraten von 21% bei NRAS-mutierten Tumoren und 23% bei BRAF-mutierten Tumoren [14], sodass auch ein Thera-
Results. In patients with B-RAF mutations, targeted therapy with the B-RAF inhibitor vemurafenib achieves response rates of 50– 60%, comparable with the B-RAF inhibitor dabrafenib, yet resistance often occurs after approximately 7 months. By immunotherapy with ipilimumab long-term survival can be achieved in approximately 20% of patients. Conclusion. The treatment options for patients with metastatic melanoma have considerably improved in recent years. Several highly effective substances have recently become available and the approval of more potent substances is expected this year. Keywords Resistance development · Checkpoint inhibitors · B-RAF inhibitor · Immunotherapy · Response rate
pieansatz für NRAS-mutierte Melanome möglich wäre. Als weitere neue Optionen in der Immuntherapie neben Ipilimumab haben zuletzt die PD1-Antikörper Nivolumab
Abb. 2 8 Aktivierender Wirkmechanismus des CTLA-4-blockierenden Antikörpers Ipilimumab (dunkelrot) im Lymphknotenkompartiment (a) und des Anti-PD-1-Antikörpers (pink) im Stroma des Tumorgewebes (b)
und Pembrolizumab vielversprechende Ansprechraten zwischen 30 und 40% gezeigt [15, 16]. Zuletzt deuten sich bei Kombinationstherapie von Ipilimumab mit Nivolumab überragende Ergebnisse an, die bei einer Einjahresüberlebensrate von etwa 80% liegen. Programmed Death 1 (PD-1) ist ebenfalls ein wichtiger Immun-CheckpointRezeptor, der von aktivierten T-Zellen exprimiert wird und die Immunsuppression vermittelt. Die Hemmung der Interaktion zwischen PD-1 und PD-L1 kann ebenfalls die T-Zell-Antwort verstärken und eine Antitumoraktivität vermitteln. Die Bindung von PD-1 an seine Liganden PD-L1 und PD-L2 findet im Tumorgewebe bzw. im peripheren Gewebe statt. Daher könnte die Checkpoint-Inhibition an dieser Stelle die schnellere und effektivere Ansprechrate erklären, wenn man diese mit den primären Effekten der AntiCTLA-4-Therapie im lymphatischen Gewebe vergleicht. Derzeit ist beispielsweise der PD1-Antikörper Pembrolizumab in Deutschland im Rahmen eines Härtefallprogramms zugänglich für die Therapie von Patienten, die bereits mit Ipilimumab vorbehandelt wurden. Zukünftig ist jedoch neben der sequenziellen Therapie und der Kombinationstherapie mit Ipilimumab auch eine First-line-Therapie denkbar. Dafür sprechen das geringe Nebenwirkungsprofil und das rasche Ansprechen.
Fazit
Korrespondenzadresse
F Patienten mit fernmetastasiertem malignem Melanom befinden sich auch weiterhin in einer palliativen Situation mit ungünstiger Prognose, auch wenn die neu zugelassenen Therapiemöglichkeiten mit Ipilimumab und den B-RAF-Inhibitoren eine deutliche Verbesserung der Ansprechraten gegenüber den bisherigen Standardchemotherapien zeigen. F Die Plateaubildung der Überlebenskurven bei den Immuntherapien mit den Checkpoint-Inhibitoren zeigt jedoch die neue Potenz der systemischen Tumortherapie und ist eine Rationale, den maximalen klinischen Nutzen noch weiter durch Kombinationsansätze zu erhöhen. F Mit der 2015 erwarteten Zulassung der PD1-Antikörper und möglichen Kombinationstherapien werden weitere Verbesserungen der Ansprechraten erwartet. F Nach wie vor ist der Einschluss von Patienten in Studien von zentraler Bedeutung, um die Entwicklung noch effektiverer systemischer Therapieoptionen voranzutreiben.
Dr. E. Dabrowski Hauttumorzentrum Rheinpfalz, Hautklinik, Klinikum Ludwigshafen, Bremserstraße 79, 67063 Ludwigshafen [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. E. Dabrowski und E. Dippel geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Dieser Beitrag beinhaltet keine Studien an Menschen oder Tieren.
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Forschungspreis der Berliner Krebsgesellschaft 2015
Stammzellen als Hauptrisikofaktor für Krebs
„Curt Meyer-Gedächtnispreis“ Die Berliner Krebsgesellschaft e.V. stiftet den „Curt Meyer-Gedächtnispreis“ in Höhe von 10.000 EUR für herausragende wissenschaftliche Leistungen in der Onkologie. Der Preis ist vorrangig für die Auszeichnung und Förderung von Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftlern gedacht, die das 40. Lebensjahr nicht überschritten haben und in Kliniken und Instituten im Land Berlin tätig sind. Es können Publikationen, die sich mit klinischen, experimentellen oder translationalen Forschungsthemen aus dem Bereich der Onkologie befassen und die in einer Berliner Institution erarbeitet wurden, eingereicht werden. Die Publikation darf nicht mehr als ein Jahr zurückliegen. Ist das Manuskript zur Publikation eingereicht, muss das Begutachtungsverfahren abgeschlossen und die Arbeit zum Druck angenommen sein. Eine Nominierung ist nicht erforderlich. Die Vergabe des Preises erfolgt an die Erstautorin/den Erstautor. Sie/er muss bei der Einreichung der Arbeit versichern, dass die Koautoren mit der Bewerbung um den Preis einverstanden sind. Die Bewerbung ist an den Vorsitzenden der Berliner Krebsgesellschaft e.V. in einfacher Ausfertigung sowie als elektronische Datei unter Beifügung des ausführlichen Lebenslaufes, eines wissenschaftlichen Tätigkeitsberichtes und einer Publikationsliste zu senden. Einsendeschluss ist der 31. März 2015 (Datum des Poststempels). Kontakt: Berliner Krebsgesellschaft e.V. Prof. Dr. med. Dr. h.c. Peter M. Schlag Robert-Koch-Platz 7 10115 Berlin Telefon 030 / 283 24 00 Telefax 030 / 282 41 36 E-Mail: [email protected] Internet: www.berliner-krebsgesellschaft.de Quelle: Berliner Krebsgesellschaft e.V., www.berliner-krebsgesellschaft.de
Warum treten manche Krebsarten extrem viel häufiger auf als andere? Bert Vogelstein vom Johns Hopkins Kimmel Cancer Center in Baltimore und der Biostatistiker Cristian Tomasetti sind dieser Frage nachgegangen. In manchen Geweben des Körpers – unabhängig von Krebsauslösern oder Vererbung – entstehen Tumoren mit einer tausendfach größeren Häufigkeit als in anderen, sogar benachbarten Geweben. Beispielsweise liegt das generelle Lebenszeitrisiko für die Entwicklung eines Karzinoms im Dünndarm statistisch bei 0,2%, im Dickdarm bei 4,8%, obwohl die Belastung mit krebsauslösenden Stoffen ähnlich hoch ist. Die Erkenntnis, dass die Stammzellen bei der Entstehung vieler Krebsarten eine entscheidende Rolle spielen, ist der Ansatzpunkt für die aktuelle Veröffentlichung. Anhand eines vereinfachten Computermodells konnte ein relatives Krebsrisiko in Korrelation mit der Häufigkeit und der Vermehrungsfreudigkeit der Stammzellteilungen nachgewiesen werden. Im Dünndarmepithel entsteht somit seltener Krebs, weil die Anzahl und Aktivität der Dünndarmstammzellen niedriger sind als im Dickdarm. Das relative Risiko einer Krebserkrankung beruht damit zu zwei Dritteln auf der zufälligen Häufung von teilungsbedingten Mutationen in den Stammzellen und zu nur einem Drittel auf Umwelteinflüssen oder Gendefekten. Damit rücken die Stammzellen noch weiter in den Fokus der Forschung zur Krebsentstehung und Prävention. Literatur Tomasetti C, Vogelstein B (2015) Science 6217:78-81
