G Model
PATBIO-3168; No. of Pages 6 Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx
Disponible en ligne sur
ScienceDirect www.sciencedirect.com
Actualite´ the´rapeutique
Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Targeted therapy in thyroid cancer: Towards a treatment card S. Lkhoyaali *, S. Benhmida, M. Ait Elhaj, M. Layachi, Y. Bensouda, H. Errihani Service d’oncologie me´dicale, institut national d’oncologie Moulay-Abdellah, rue Lamfadel-Cherkaoui Rabat Institut, BP 6527, 10000 Rabat, Maroc
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 16 juin 2014 Accepte´ le 17 novembre 2014
Le cancer de la thyroı¨de est un cancer peu fre´quent. La biologie mole´culaire joue un roˆle capital dans son de´veloppement. La chimiothe´rapie a montre´ des re´sultats peu satisfaisants aux stades avance´s ou` la chirurgie et l’iodothe´rapie ne sont plus de mise. Ces dix dernie`res anne´es ont e´te´ marque´es par des avance´es majeures dans la connaissance des particularite´s mole´culaires de ce cancer et leurs corre´lations the´rapeutiques, de meˆme des essais cliniques se sont inte´resse´s au traitement de cette pathologie aux stades me´tastatiques et ont permis de de´velopper un panel the´rapeutique important ciblant l’angiogene`se, les mutations fre´quemment rencontre´es dans ce cancer : RET, BRAF, RAS. Il s’agit du mote´sanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vande´tanib, cabozantinib et sorafe´nib. Ces trois dernie`res mole´cules ont de´ja` obtenu l’autorisation de mise sur le marche´. Dans cette revue, nous allons mettre le point sur les caracte´ristiques oncoge´ne´tiques des carcinomes thyroı¨diens ainsi que les nouvelles the´rapies cible´es chez les patients re´fractaires aux traitements usuels. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Cancer de la thyroı¨de The´rapies cible´es Biologie mole´culaire
A B S T R A C T
Keywords: Thyroid cancer Targeted therapy Molecular biology
Thyroid cancer is an uncommon cancer. Molecular biology plays a vital role in its development. Chemotherapy showed unsatisfactory results in advanced stages where surgery and iodine therapy are not appropriate. These last ten years have been marked by a major advance in understanding the molecular features of this cancer and therapeutic correlations, moreover, clinical trials have focused on the treatment of this disease on metastatic stages and led to a significant therapeutic panel targeting angiogenesis, mutations frequently found in cervical cancer: RET, BRAF, RAS. . . these are the motesanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vandetanib, cabozotinib and sorafenib. The last three molecules have already the autorisation of FDA and EMA. In this review, we will put the item on oncogenetic characteristics of thyroid carcinoma as well as new targeted therapies in patients refractory to conventional treatment. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Abre´viations CPT CMT DTC PPARg
Carcinome papillaire de la thyroı¨de Carcinome me´dullaire de la thyroı¨de Cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de Peroxisome proliferator activated receptor
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Lkhoyaali).
ASCO PFS
American Society of Clinical Oncology Survie sans progression
2. Introduction Les cancers de la thyroı¨de sont des ne´oplasies dont l’incidence apparente est en nette augmentation, en raison du de´veloppement des moyens de diagnostic et de de´tection.
http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003 0369-8114/ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
G Model
PATBIO-3168; No. of Pages 6 2
S. Lkhoyaali et al. / Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx
Son incidence a conside´rablement augmente´ au cours des 50 dernie`res anne´es, en Europe, pre`s de 63 000 cas de cancer de la thyroı¨de ont e´te´ diagnostique´s en 2012 [1]. Les cancers de la thyroı¨de sont caracte´rise´s par un bon pronostic avec une me´diane de survie a` 10 ans atteignant 85 %. Cependant, 10 a` 15 % des patients progressent et deviennent re´fractaires aux traitements actuels, le traitement syste´mique dans ces situations a montre´ une efficacite´ limite´e, avec des taux de re´ponse ne de´passant pas les 25 %. L’agent de chimiothe´rapie le plus fre´quemment utilise´ dans le cancer de la thyroı¨de non me´dullaire reste doxorubicine avec des taux de re´ponse en monothe´rapie d’environ 17 %. Des progre`s importants ont e´te´ re´alise´s sur le plan the´rapeutique au cours des dix dernie`res anne´es. Plusieurs e´tudes de phase II et III, fonde´es sur un rationnel biologique solide graˆce a` une meilleure compre´hension de la biologie mole´culaire, ont e´te´ publie´es avec des re´sultats positifs, permettant d’ame´liorer le pronostic de cette tranche de patients.
ˆ le de l’oncoge´ne´tique dans la gene`se du cancer de la 3. Ro thyroı¨de Les connaissances en oncoge´ne´tique thyroı¨dienne ont e´volue´ de fac¸on importante ces dernie`res anne´es, et ont mis en lumie`re le roˆle de´terminant des voies de signalisation cellulaire dans la cance´rogene`se. Ainsi, les alte´rations ge´ne´tiques qu’on connaıˆt de mieux en mieux entraıˆnent des mutations de divers e´le´ments implique´s dans la transduction du signal intracellulaire activant ainsi de fac¸on chronique les cibles situe´es en aval, ce qui aboutit a` une multiplication permanente et une survie cellulaire incontroˆle´e. Les mutations dans le cancer de la thyroı¨de sont ge´ne´ralement exclusives, mais peuvent parfois se combiner. Les mutations activatrices sur le ge`ne BRAF sont retrouve´es dans 45 % des carcinomes papillaires (CPT) [2]. La mutation BRAFV600E repre´sente un biomarqueur pronostique des CPT. Cette mutation ponctuelle entraıˆne une activation constitutive de la kinase BRAF, une stimulation chronique de la voie MAP kinase. Cette mutation peut parfois eˆtre observe´e dans les carcinomes anaplasiques et dans certains carcinomes peu diffe´rencie´s se de´veloppant sur un CPT. Le re´arrangement de RET/PTC est autre alte´ration ge´ne´tique e´galement pre´sente dans les CPT. Ce re´arrangement est forme´ par la fusion entre la portion 30 du re´cepteur tyrosine kinase RET et la portion 50 de plusieurs autres ge`nes. Les deux re´arrangements les plus communs, RET/PTC1 et RET/PTC3, sont des inversions paracentriques, qui activent la cascade RAS-RAF-MAPK, initiant ainsi la cance´rogene`se. Le re´arrangement de RET/PTC est de´tecte´ dans environ 20 % des cas sporadiques de CPT de l’adulte [3]. Le carcinome me´dullaire de la thyroı¨de (CMT) est caracte´rise´ par une addiction oncoge´ne´tique tre`s importante. Dans la quasitotalite´ des formes familiales de CMT, on retrouve des mutations germinales spe´cifiques au niveau de la re´gion codante du protooncoge`ne RET. Les cas sporadiques de carcinomes me´dullaires de la thyroı¨de s’accompagnent dans 30 a` 50 % des cas de mutations somatiques du proto-oncoge`ne RET. Ces mutations somatiques ont e´te´ associe´es a` un plus mauvais pronostic dans plusieurs se´ries [4]. Les mutations ponctuelles du ge`ne RAS ne sont pas spe´cifiques d’un type histologique particulier de tumeur de la thyroı¨de et sont ainsi observe´es dans les CPT, les carcinomes et les ade´nomes folliculaires. Les mutations surviennent sur HRAS, KRAS et NRAS [5]. Apre`s activation, la prote´ine RAS se dissocie de la guanosine diphosphate et se lie au guanosine triphosphate (GTP), activant la voie MAPK et d’autres voies de signalisation, comme la voie PI3 K/ AKT. Les mutations de RAS sont trouve´es dans 40–50 % des
carcinomes folliculaires et dans 20–30 % des ade´nomes folliculaires. D’autres alte´rations ge´ne´tiques ont e´te´ identifie´es, notamment le re´arrangement de PAX8/PPARg [6]. Il s’agit d’une fusion entre le ge`ne PAX8 et le ge`ne du re´cepteur PPARg (peroxisome proliferator activated receptor) suite a` une translocation t(2;3)(q13;p25), ce qui entraıˆne une hyper expression de la prote´ine PPARy. Les tumeurs thyroı¨diennes sont par ailleurs hyper vascularise´es et l’angiogene`se joue un roˆle majeur dans leur de´veloppement. Le tissu thyroı¨dien ne´oplasique ainsi que le tissu stromal adjacent expriment fortement le VEGF et VEGF-R. Cette expression est par ailleurs augmente´e en cas de maladie me´tastatique. Ceci a une implication pronostique importante, les patients chez qui les taux de VEGF plasmatiques sont bas ont une survie sans progression plus longue que ceux dont les taux de VEGF plasmatiques sont plus e´leve´s [7]. Les mutations de P53 ; ge`ne suppresseur de tumeurs, ou de facteurs controˆlant son expression ne sont pas identifie´s dans les carcinomes bien diffe´rencie´s de la thyroı¨de, cependant elles caracte´risent plus de 70 % des carcinomes anaplasiques auxquels elles confe`rent un caracte`re d’agressivite´ et un mauvais pronostic [8]. D’autres alte´rations ge´ne´tiques peuvent s’observer, notamment sur PTEN, sur la voie PI3KCA/AKT, la voie bcate´nine (CTNNB1) et la TP53. L’apport de ces mutations en the´rapeutique est encore limite´ (Tableau 1).
4. Ciblage de l’angiogene`se 4.1. Mote´sanib (AMG706) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 antiKIT et PDGFR [9]. Dans une e´tude de phase I, le mote´sanib a montre´ une re´ponse objective de plus de 30 % chez 6 patients, 5 ayant un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de et un cancer me´dullaire, les toxicite´s majeures e´taient l’asthe´nie, les nause´es, la diarrhe´e et l’hypertension arte´rielle [10]. La phase II a e´te´ initie´e avec le mote´sanib a` la dose de 125 mg par jour chez des patients avec un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de (DTC) en progression et cancer me´dullaire symptomatique. Trente et un patients ayant un DTC parmi les 93 inclus dans l’e´tude ont continue´ le traitement par mote´sanib pendant 48 semaines. Quatorze pourcent avaient une re´ponse partielle et 35 % avaient une stabilisation. La me´diane de PFS e´tait de 40 semaines. Dans la cohorte des patients suivis pour cancer me´dullaire 91 patients ont e´te´ inclus ; seulement 2 % ont une re´ponse partielle et 47 % sont reste´s stables. La moindre efficacite´ du mote´sanib chez les patients atteints de CMT par rapport au DTC peut eˆtre attribue´e a` la malabsorption du mote´sanib, lie´e a` la diarrhe´e chronique chez les patients suivis pour carcinomes me´dullaires, les taux plasmatiques de mote´sanib e´tant en effet plus faibles chez les patients traite´s pour CMT que chez ceux traite´s pour DTC [11,12]. 4.2. Axitinib (AG-013736) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 [13]. Dans une e´tude de phase I avec 36 patients atteints de cancers solides avance´s dont 5 cancers de la thyroı¨de, 1 patient a eu une re´ponse partielle apre`s administration de l’axitinib [14]. La phase II a e´te´ de´marre´e a` la dose de 5 mg deux fois par jour. Soixante patients ont e´te´ inclus (30 papillaires, 15 folliculaires, 11 me´dullaires, 2 anaplasiques, 1 neuroendocrine et un insulaire) ayant un cancer de la thyroı¨de me´tastatique ou localement avance´, re´fractaire ou non e´ligible a` un traitement par iode radioactif. Dixhuit avaient une re´ponse partielle et 30 pre´sentaient une stabilite´ tumorale.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
G Model
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Tableau 1 Fre´quences des principales alte´rations ge´ne´tiques en fonction du type histologique du carcinome thyroı¨dien. Type de carcinome Alte´ration ge´ne´tique Mutation RAS Mutation BRAF Mutation RET
Papillaire 10 45 –
Folliculaire 45 – –
Peu diffe´rencie´ 35 20 –
Anaplasique 50 20 –
Re´arrangement RET Mutation PTEN Mutation PI3KCA/AKT PAX8-PPARg Mutation P53
20 –
PATBIO-3168; No. of Pages 6 Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx
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Actualite´ the´rapeutique
Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Targeted therapy in thyroid cancer: Towards a treatment card S. Lkhoyaali *, S. Benhmida, M. Ait Elhaj, M. Layachi, Y. Bensouda, H. Errihani Service d’oncologie me´dicale, institut national d’oncologie Moulay-Abdellah, rue Lamfadel-Cherkaoui Rabat Institut, BP 6527, 10000 Rabat, Maroc
I N F O A R T I C L E
R E´ S U M E´
Historique de l’article : Rec¸u le 16 juin 2014 Accepte´ le 17 novembre 2014
Le cancer de la thyroı¨de est un cancer peu fre´quent. La biologie mole´culaire joue un roˆle capital dans son de´veloppement. La chimiothe´rapie a montre´ des re´sultats peu satisfaisants aux stades avance´s ou` la chirurgie et l’iodothe´rapie ne sont plus de mise. Ces dix dernie`res anne´es ont e´te´ marque´es par des avance´es majeures dans la connaissance des particularite´s mole´culaires de ce cancer et leurs corre´lations the´rapeutiques, de meˆme des essais cliniques se sont inte´resse´s au traitement de cette pathologie aux stades me´tastatiques et ont permis de de´velopper un panel the´rapeutique important ciblant l’angiogene`se, les mutations fre´quemment rencontre´es dans ce cancer : RET, BRAF, RAS. Il s’agit du mote´sanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vande´tanib, cabozantinib et sorafe´nib. Ces trois dernie`res mole´cules ont de´ja` obtenu l’autorisation de mise sur le marche´. Dans cette revue, nous allons mettre le point sur les caracte´ristiques oncoge´ne´tiques des carcinomes thyroı¨diens ainsi que les nouvelles the´rapies cible´es chez les patients re´fractaires aux traitements usuels. ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Mots cle´s : Cancer de la thyroı¨de The´rapies cible´es Biologie mole´culaire
A B S T R A C T
Keywords: Thyroid cancer Targeted therapy Molecular biology
Thyroid cancer is an uncommon cancer. Molecular biology plays a vital role in its development. Chemotherapy showed unsatisfactory results in advanced stages where surgery and iodine therapy are not appropriate. These last ten years have been marked by a major advance in understanding the molecular features of this cancer and therapeutic correlations, moreover, clinical trials have focused on the treatment of this disease on metastatic stages and led to a significant therapeutic panel targeting angiogenesis, mutations frequently found in cervical cancer: RET, BRAF, RAS. . . these are the motesanib, axitinib, sunitinib, pazopanib, vandetanib, cabozotinib and sorafenib. The last three molecules have already the autorisation of FDA and EMA. In this review, we will put the item on oncogenetic characteristics of thyroid carcinoma as well as new targeted therapies in patients refractory to conventional treatment. ß 2014 Published by Elsevier Masson SAS.
1. Abre´viations CPT CMT DTC PPARg
Carcinome papillaire de la thyroı¨de Carcinome me´dullaire de la thyroı¨de Cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de Peroxisome proliferator activated receptor
* Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (S. Lkhoyaali).
ASCO PFS
American Society of Clinical Oncology Survie sans progression
2. Introduction Les cancers de la thyroı¨de sont des ne´oplasies dont l’incidence apparente est en nette augmentation, en raison du de´veloppement des moyens de diagnostic et de de´tection.
http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003 0369-8114/ß 2014 Publie´ par Elsevier Masson SAS.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
G Model
PATBIO-3168; No. of Pages 6 2
S. Lkhoyaali et al. / Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx
Son incidence a conside´rablement augmente´ au cours des 50 dernie`res anne´es, en Europe, pre`s de 63 000 cas de cancer de la thyroı¨de ont e´te´ diagnostique´s en 2012 [1]. Les cancers de la thyroı¨de sont caracte´rise´s par un bon pronostic avec une me´diane de survie a` 10 ans atteignant 85 %. Cependant, 10 a` 15 % des patients progressent et deviennent re´fractaires aux traitements actuels, le traitement syste´mique dans ces situations a montre´ une efficacite´ limite´e, avec des taux de re´ponse ne de´passant pas les 25 %. L’agent de chimiothe´rapie le plus fre´quemment utilise´ dans le cancer de la thyroı¨de non me´dullaire reste doxorubicine avec des taux de re´ponse en monothe´rapie d’environ 17 %. Des progre`s importants ont e´te´ re´alise´s sur le plan the´rapeutique au cours des dix dernie`res anne´es. Plusieurs e´tudes de phase II et III, fonde´es sur un rationnel biologique solide graˆce a` une meilleure compre´hension de la biologie mole´culaire, ont e´te´ publie´es avec des re´sultats positifs, permettant d’ame´liorer le pronostic de cette tranche de patients.
ˆ le de l’oncoge´ne´tique dans la gene`se du cancer de la 3. Ro thyroı¨de Les connaissances en oncoge´ne´tique thyroı¨dienne ont e´volue´ de fac¸on importante ces dernie`res anne´es, et ont mis en lumie`re le roˆle de´terminant des voies de signalisation cellulaire dans la cance´rogene`se. Ainsi, les alte´rations ge´ne´tiques qu’on connaıˆt de mieux en mieux entraıˆnent des mutations de divers e´le´ments implique´s dans la transduction du signal intracellulaire activant ainsi de fac¸on chronique les cibles situe´es en aval, ce qui aboutit a` une multiplication permanente et une survie cellulaire incontroˆle´e. Les mutations dans le cancer de la thyroı¨de sont ge´ne´ralement exclusives, mais peuvent parfois se combiner. Les mutations activatrices sur le ge`ne BRAF sont retrouve´es dans 45 % des carcinomes papillaires (CPT) [2]. La mutation BRAFV600E repre´sente un biomarqueur pronostique des CPT. Cette mutation ponctuelle entraıˆne une activation constitutive de la kinase BRAF, une stimulation chronique de la voie MAP kinase. Cette mutation peut parfois eˆtre observe´e dans les carcinomes anaplasiques et dans certains carcinomes peu diffe´rencie´s se de´veloppant sur un CPT. Le re´arrangement de RET/PTC est autre alte´ration ge´ne´tique e´galement pre´sente dans les CPT. Ce re´arrangement est forme´ par la fusion entre la portion 30 du re´cepteur tyrosine kinase RET et la portion 50 de plusieurs autres ge`nes. Les deux re´arrangements les plus communs, RET/PTC1 et RET/PTC3, sont des inversions paracentriques, qui activent la cascade RAS-RAF-MAPK, initiant ainsi la cance´rogene`se. Le re´arrangement de RET/PTC est de´tecte´ dans environ 20 % des cas sporadiques de CPT de l’adulte [3]. Le carcinome me´dullaire de la thyroı¨de (CMT) est caracte´rise´ par une addiction oncoge´ne´tique tre`s importante. Dans la quasitotalite´ des formes familiales de CMT, on retrouve des mutations germinales spe´cifiques au niveau de la re´gion codante du protooncoge`ne RET. Les cas sporadiques de carcinomes me´dullaires de la thyroı¨de s’accompagnent dans 30 a` 50 % des cas de mutations somatiques du proto-oncoge`ne RET. Ces mutations somatiques ont e´te´ associe´es a` un plus mauvais pronostic dans plusieurs se´ries [4]. Les mutations ponctuelles du ge`ne RAS ne sont pas spe´cifiques d’un type histologique particulier de tumeur de la thyroı¨de et sont ainsi observe´es dans les CPT, les carcinomes et les ade´nomes folliculaires. Les mutations surviennent sur HRAS, KRAS et NRAS [5]. Apre`s activation, la prote´ine RAS se dissocie de la guanosine diphosphate et se lie au guanosine triphosphate (GTP), activant la voie MAPK et d’autres voies de signalisation, comme la voie PI3 K/ AKT. Les mutations de RAS sont trouve´es dans 40–50 % des
carcinomes folliculaires et dans 20–30 % des ade´nomes folliculaires. D’autres alte´rations ge´ne´tiques ont e´te´ identifie´es, notamment le re´arrangement de PAX8/PPARg [6]. Il s’agit d’une fusion entre le ge`ne PAX8 et le ge`ne du re´cepteur PPARg (peroxisome proliferator activated receptor) suite a` une translocation t(2;3)(q13;p25), ce qui entraıˆne une hyper expression de la prote´ine PPARy. Les tumeurs thyroı¨diennes sont par ailleurs hyper vascularise´es et l’angiogene`se joue un roˆle majeur dans leur de´veloppement. Le tissu thyroı¨dien ne´oplasique ainsi que le tissu stromal adjacent expriment fortement le VEGF et VEGF-R. Cette expression est par ailleurs augmente´e en cas de maladie me´tastatique. Ceci a une implication pronostique importante, les patients chez qui les taux de VEGF plasmatiques sont bas ont une survie sans progression plus longue que ceux dont les taux de VEGF plasmatiques sont plus e´leve´s [7]. Les mutations de P53 ; ge`ne suppresseur de tumeurs, ou de facteurs controˆlant son expression ne sont pas identifie´s dans les carcinomes bien diffe´rencie´s de la thyroı¨de, cependant elles caracte´risent plus de 70 % des carcinomes anaplasiques auxquels elles confe`rent un caracte`re d’agressivite´ et un mauvais pronostic [8]. D’autres alte´rations ge´ne´tiques peuvent s’observer, notamment sur PTEN, sur la voie PI3KCA/AKT, la voie bcate´nine (CTNNB1) et la TP53. L’apport de ces mutations en the´rapeutique est encore limite´ (Tableau 1).
4. Ciblage de l’angiogene`se 4.1. Mote´sanib (AMG706) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 antiKIT et PDGFR [9]. Dans une e´tude de phase I, le mote´sanib a montre´ une re´ponse objective de plus de 30 % chez 6 patients, 5 ayant un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de et un cancer me´dullaire, les toxicite´s majeures e´taient l’asthe´nie, les nause´es, la diarrhe´e et l’hypertension arte´rielle [10]. La phase II a e´te´ initie´e avec le mote´sanib a` la dose de 125 mg par jour chez des patients avec un cancer diffe´rencie´ de la thyroı¨de (DTC) en progression et cancer me´dullaire symptomatique. Trente et un patients ayant un DTC parmi les 93 inclus dans l’e´tude ont continue´ le traitement par mote´sanib pendant 48 semaines. Quatorze pourcent avaient une re´ponse partielle et 35 % avaient une stabilisation. La me´diane de PFS e´tait de 40 semaines. Dans la cohorte des patients suivis pour cancer me´dullaire 91 patients ont e´te´ inclus ; seulement 2 % ont une re´ponse partielle et 47 % sont reste´s stables. La moindre efficacite´ du mote´sanib chez les patients atteints de CMT par rapport au DTC peut eˆtre attribue´e a` la malabsorption du mote´sanib, lie´e a` la diarrhe´e chronique chez les patients suivis pour carcinomes me´dullaires, les taux plasmatiques de mote´sanib e´tant en effet plus faibles chez les patients traite´s pour CMT que chez ceux traite´s pour DTC [11,12]. 4.2. Axitinib (AG-013736) Il s’agit d’un inhibiteur tyrosine kinase anti-VEGFR 1,2 et 3 [13]. Dans une e´tude de phase I avec 36 patients atteints de cancers solides avance´s dont 5 cancers de la thyroı¨de, 1 patient a eu une re´ponse partielle apre`s administration de l’axitinib [14]. La phase II a e´te´ de´marre´e a` la dose de 5 mg deux fois par jour. Soixante patients ont e´te´ inclus (30 papillaires, 15 folliculaires, 11 me´dullaires, 2 anaplasiques, 1 neuroendocrine et un insulaire) ayant un cancer de la thyroı¨de me´tastatique ou localement avance´, re´fractaire ou non e´ligible a` un traitement par iode radioactif. Dixhuit avaient une re´ponse partielle et 30 pre´sentaient une stabilite´ tumorale.
Pour citer cet article : Lkhoyaali S, et al. Les the´rapies cible´es dans le cancer de la thyroı¨de : vers un traitement personnalise´ ? Pathol Biol (Paris) (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.patbio.2014.11.003
G Model
PATBIO-3168; No. of Pages 6 S. Lkhoyaali et al. / Pathologie Biologie xxx (2014) xxx–xxx
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Tableau 1 Fre´quences des principales alte´rations ge´ne´tiques en fonction du type histologique du carcinome thyroı¨dien. Type de carcinome Alte´ration ge´ne´tique Mutation RAS Mutation BRAF Mutation RET
Papillaire 10 45 –
Folliculaire 45 – –
Peu diffe´rencie´ 35 20 –
Anaplasique 50 20 –
Re´arrangement RET Mutation PTEN Mutation PI3KCA/AKT PAX8-PPARg Mutation P53
20 –
