Leitthema Nervenarzt 2014 · 85:169–175 DOI 10.1007/s00115-013-3882-9 Online publiziert: 26. Januar 2014 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014
J. Vesper · P.J. Slotty Abteilung Funktionelle Neurochirurgie und Stereotaxie, Neurochirurgische Klinik, Universitätsklinikum Düsseldorf
Technische Innovationen in der tiefen Hirnstimulation Seit der ersten systematischen Anwendung der tiefen Hirnstimulation (THS) sind mehr als 25 Jahre vergangen [2]. Die ersten analogen Stimulatoren mit spannungskonstanter („constant voltage“) Technik beruhen auf den Erfahrungen in der Behandlung von Schmerzpatienten mit rückenmarksnaher Stimulation (SCS); sie wurden von der Fa. Medtronic angeboten [18, 21]. Die Geräte wurden zunächst in der Behandlung des therapieresistenten Tremors eingesetzt und im Laufe der Jahre etablierten sich weitere Indikationen. Hierzu zählen insbesondere die medikamentös therapierefraktären extrapyramidalen Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson und Dystonien [6, 7, 10, 20]. Vor kurzem erfolgte die europäische Zulassung (CE-Zulassung) der THS bei Zwangsstörungen („obsessive compulsive disorder“, OCD) und Epilepsie, die Indikationen bei Suchterkrankungen und Depression werden aktuell überprüft [1, 8, 14]. Obwohl weltweit bereits mehr als 100.000 Patienten mit der THS behandelt wurden, befindet sich diese Therapieform noch in einem vergleichsweise frühen Entwicklungsstadium. Bisher existieren keine akzeptierten Therapiestandards, auch nicht für lange etablierte Indikationen. In Deutschland liegen zumindest Empfehlungen für das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei der THS aus den Fachrichtungen Neurologie und Neurochirurgie vor [12, 19]. Diese Einleitung verdeutlicht die Weite des Feldes: Die THS bietet weiterhin eine beobachtungswürdige wissenschaft-
liche, technische und zuletzt auch gesundheitspolitische Dynamik. In diesem Artikel sollen aktuelle und zukünftige, in erster Linie technische Aspekte der THS dargestellt, erläutert und hinsichtlich ihrer Signifikanz bewertet werden.
Entwicklungen und Trends Eine besondere Rolle kommt der technischen Entwicklung der Elektroden und Stimulatoren zu. Wenngleich die THS eine sichere und wirksame Behandlungsoption darstellt, so sind doch der Programmierung durch auftretende Nebenwirkungen mitunter Grenzen gesetzt. Eine für die Zielsymptomatik adäquate Einstellung kann somit suboptimale Auswirkungen haben, z. B. durch das Auftreten einer posturalen Instabilität, Störungen des Gangbildes und der Schrittfolge, psychomotorischer Störungen sowie sensibler Nebenwirkungen. Die Programmierung der Schrittmacher ist daher häufig ein langwieriger Prozess.
rungen auftreten. In lateraler Richtung kann der kortikobulbäre Trakt irritiert werden, wodurch stimulationsabhängige Dysarthrien und Gangstörungen induziert werden können. Mediale Ausbreitungen des elektrischen Feldes können durch die Nähe zum Lemniscus medialis sowie des Hirnnervenkerns des N. oculomotorius Parästhesien bzw. Augenbewegungsstörungen auslösen [11, 13]. Diese Nebenwirkungen können bei allen herkömmlichen und heute etablierten THS-Systemen auftreten, da die Präzision und Stabilität der Therapie in unterschiedlichem Maße beschränkt ist. Durch den vorgegebenen Abstand der Elektrodenkontakte wird die Präzision der Stimulation zusätzlich begrenzt. (St. Jude Medical DBS Elektrode und auch Medtronic 3389 mit 0,5 mm und 3387 mit 1,5 mm Elektrodenzwischenraum). Und
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Nebenwirkungen durch Beeinflussung benachbarter Strukturen können schnell relevant werden Da die funktionellen Zielgebiete mitunter nur sehr klein sind, können Nebenwirkungen durch Beeinflussung benachbarter Strukturen schnell relevant werden und dadurch die optimale Reduktion der Zielsymptome behindern. Im Nucleus subthalamicus (STN) beispielsweise kann eine ventrale Ausbreitung des elektrischen Feldes limbische Fasern aktivieren, in der Folge können Stimmungsveränderungen und Impulskontrollstö-
Abb. 1 8 Medtronic ACTIVA System (mit Sensing-Funktion). (Mit freundlicher Genehmigung von Medtronic) Der Nervenarzt 2 · 2014
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Abb. 2 9 a Boston Scientific Vercise™. (Mit freundlicher Genehmigung von Boston Scientific International SA), b St. Jude Medical Brio® rechargable systems. (Mit freundlicher Genehmigung von St. Jude Medical GmbH)
Abb. 3 8 Optivise Stimulationsvisualisierung. (Mit freundlicher Genehmigung von Medtronic)
da alle Elektrodenkontakte von einer einzigen Stromquelle gespeist werden, konnten Veränderungen in Lage, Form und Größe der zu stimulierenden Region bisher nicht angepasst werden, der elektrische Strom nicht moduliert werden. Eine weitere Limitation der bisher verfügbaren Stimulatoren besteht darin, dass starre Parameter programmiert werden müs-
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sen, die sich an die individuellen Bedingungen des Patienten nicht oder nur unzureichend anpassen. Um den Ansprüchen des neuen Indikationsspektrums gerecht zu werden, ergeben sich auch neue Ansprüche an die Flexibilität der infrage kommenden Stimulatoren; besonders deshalb, weil die neuen Indikationen (OCD, Depression,
Epilepsie) häufig nicht klassische Kerngebiete, sondern Faserbündel als funktionelle Zielstrukturen haben [5]. Neben den neuen Indikationen spielt auch eine Veränderung des Patientenkollektivs innerhalb der etablierten Indikationen eine zunehmende Rolle. Als Folge der positiven Ergebnisse der kürzlich abgeschlossenen EARLY-STIM-Studie zum
Zusammenfassung · Summary Einfluss der frühzeitigen THS beim Morbus Parkinson ist ein Trend zur Implantation bei weniger stark betroffenen und jüngeren Patienten (jünger als 60 Jahre) zu beobachten [15]. Dies wiederum erfordert längere Laufzeiten der Generatoren, insbesondere der nicht wiederaufladbaren Systeme, und eine erhöhte Haltbarkeit der gesamten Hardware [17]. Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, haben die Medizintechnikfirmen unterschiedliche Lösungsansätze. Neue wiederaufladbare Systeme sind für eine Laufzeit von bis zu 25 Jahren ausgelegt (Vercise™-System, Boston Scientific) und bieten einen Entladeschutz. Der für Patienten zuweilen unbequeme Vorgang des Wiederaufladens wurde stark vereinfacht, Komfort und Benutzerfreundlichkeit sind so erhöht worden. Zusätzlich bieten diese Systeme technische Neuerungen bezüglich Programmierbarkeit, Sicherheit und Datenerfassung, die einen wesentlichen Einfluss auf die weitere Etablierung der THS haben werden. Auf einige dieser anstehenden Neuerungen soll im Folgenden eingegangen werden.
„Constant current“ vs. „constant voltage“ Der therapeutische Effekt der THS im jeweiligen Zielgebiet des Gehirns wird durch den fließenden Strom (I) vermittelt. Dieser ist nach dem Ohm-Gesetz bedingt durch das angelegte elektrische Feld (Spannung, V) und die elektrischen Eigenschaften des implantierten Materials und des Hirngewebes (Impedanz, Widerstand, R). In den ersten Wochen nach dem operativen Eingriff zur THS bildet sich um die Elektrode eine Mikrogliaaktivierung und ein Flüssigkeitsfilm, es lagern sich Proteine auf den Kontakten ab, die polarisiert sind und bei der elektrischen Reizung abgeschieden werden. Die anfängliche Mikrogliaaktivierung (bis zu 500 µm) ist schon wenige Wochen nach Implantation nicht mehr nachweisbar und wird dann durch eine geringe Gliose ersetzt. Damit ergeben sich ebenfalls Veränderungen im elektrischen Widerstand (Impedanz) im Verlauf. Erst nach dieser Phase bleiben die elektrischen Eigenschaften des Gewebes über die Zeit konstant.
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Neuere Stimulationsgeräte offerieren nur noch konstant stromführende Systeme In der Vergangenheit wurde der therapeutische Effekt der THS durch Veränderung der angelegten Spannung moduliert (THS-Systeme Fa. Medtronic). Dieses Vorgehen schützte im Falle auftretender Kabelprobleme (steigender Widerstand) vor resultierenden zu hohen Spannungsfeldern [9]. Mittlerweile werden Systeme verwandt, die jeden Kontakt einzeln mit einer Stromquelle ansteuern, sodass eine „Überstimulation vermieden werden kann (Vercise™, Boston Scientific). Um den eventuell notwendigen Programmieraufwand in den ersten Wochen der Stimulation zu minimieren, wurde daher in aktuellen Generatoren der Fa. Medtronic (ACTIVA PC und RC) die Möglichkeit integriert, zwischen einem konstanten Spannungs- oder Strommodus für die Stimulation zu wählen (. Abb. 1). Im Verlauf eines konstant spannungsführenden Systems nimmt der Stromfluss im Verlauf des Impulses ab, da die Spannung gleichbleibt, die Impedanz aber proportional zunimmt. Neuere Stimulationsgeräte (St. Jude Medical und Boston Scientific) offerieren nur noch konstant stromführende Systeme (. Abb. 2). Monopolare, bipolare und multipolare Modi sind bei allen neuen Stimulationssystemen vorhanden. Andere Produkte bieten unabhängige Stimulationsquellen und dynamische Impedanzkompensation (Versice™, Boston Scientific), sodass keine Überstimulation durch Ausfall einzelner Kontakte mehr vorkommen kann (s. oben). Diese Neuerungen bringen erweiterte Möglichkeiten zur Kontrolle unerwünschter Stimulationsergebnisse mit sich und gewährleisten, dass die applizierte Stimulation (Stromfluss) im Laufe der Zeit konstant bleibt. Der hierbei wesentliche Parameter für die Messung des Therapieeffektes ist das aktivierte Gewebsvolumen (das sog. „volume of tissue activated“, VTA). Dieses VTA ist derzeit noch nicht messbar, kann aber durch mathematische Verfahren näherungsweise bestimmt werden.
Nervenarzt 2014 · 85:169–175 DOI 10.1007/s00115-013-3882-9 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 J. Vesper · P.J. Slotty
Technische Innovationen in der tiefen Hirnstimulation Zusammenfassung Obwohl die tiefe Hirnstimulation (THS) mittlerweile seit 25 Jahren angewandt wird, entstanden auf diesem Gebiet erst in den letzten Jahren unter dem Druck der zunehmenden Firmenkonkurrenz echte technische Innovationen. Die wesentlichen Veränderungen der letzten Jahre haben im Bereich der Generatorentwicklung mit Einführung wiederaufladbarer Systeme sowie in der Erweiterung der Programmierbarkeit stattgefunden. Die aktuellen und kommenden Entwicklungen zielen im Wesentlichen auf die Vorhersage der Stimulations- sowie Nebenwirkungseffekte ab, mit dem mittelfristigen Ziel, die Sicherheit und Effektivität der Therapie zu erhöhen. In diesem Artikel werden einige ausgewählte technische Entwicklungen in der THS zusammenfassend darstellt. Schlüsselwörter Tiefe Hirnstimulation · Generatorentwicklung · Wiederaufladbare Systeme · Programmierbarkeit · Nebenwirkungen
Technical innovations in deep brain stimulation Summary Although first introduced about 25 years ago deep brain stimulation (DBS) technology is still evolving at a high rate and most innovations have been developed as a result of pressure from increasing commercial competition. Technical innovations from recent years include rechargeable generators and new stimulation paradigms. Current and upcoming developments mainly aim at prediction of stimulation and unwanted side effects and hence improvement in safety and treatment efficacy. Some of the future keynote DBS technologies are summarized in this survey. Keywords Deep brain stimulation · Generator development · Rechargeable systems · Stimulation paradigm · Side effects
Hintergrund des Modells ist, dass Hirngewebe keine elektrisch homogene Struktur darstellt und die unterschiedlichen Anteile (Axone, Zellkörper), auch aufgrund ihrer unterschiedlichen Myelinisierung und Ausrichtung im elektrischen Der Nervenarzt 2 · 2014
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Abb. 4 9 Guide Stimulationsvisualisierung. (Mit freundlicher Genehmigung von Boston Scientific International SA)
Feld, den angelegten Strom unterschiedlich weiterleiten. So sind Zellkörper und Dendriten eher schlecht, Axone hingegen leicht (bzw. noch in größerer Distanz von der Stromquelle) erregbar. Aktuelle Studien zielen darauf ab, ein theoretisches Verständnis über die Auswirkungen des „Constant-current-Konzeptes“ im Kontext der THS zu entwickeln und diese Informationen für die Stimulationsprogrammierung nutzbar zu machen. Zur Berechnung dieser Effekte werden sog. „finite-elemente-modelle“ elektrischer Felder benutzt, um das VTA zu schätzen und eine Vorhersage von THS Effekten als Funktion der Stimulationsparametereinstellungen zu ermöglichen. Der VTA Berechnung liegt ein Modellaxon mit einer bestimmten Leitfähigkeit zugrunde, dessen Erregbarkeit in unterschiedlichen Distanzen zur Elektrode modelliert wird. Die Ausbreitung des elektrischen Stroms ist auch von der Form der Elektrode abhängig. Sogenannte direktionale oder segmentierte Elektroden, die sich derzeit in Entwicklung befinden (Aleva, Sapiens, Medtronic, Boston Scientific, St. Jude Medical), sollen eine räumlich ausgerichtete, bessere Modulation des elektrischen Feldes ermöglichen.
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Visualisierte Programmierung Aufgrund der mit der zunehmenden klinischen Evidenz einhergehende Akzeptanz der THS in den letzten Jahren ist mit einem weiteren Anstieg der mit THS behandelten Patienten zu rechnen. Dies stellt für die versorgenden Zentren eine potenzielle Belastung bezüglich des Managements der zu versorgenden Patienten dar. Zwei Hersteller von THS-Systemen versuchen daher, die Programmierung bzw. Optimierung der postoperativen Einstellung der THS-Patienten zu erleichtern (Medtronic, Boston Scientific). Traditionelle Methoden der Programmierung erfordern in der Regel eine Folge von „Versuch und Irrtum“, mit begrenztem oder verzögertem klinischem Feedback. Zunächst werden die zur Verfügung stehenden Kontakte monopolar ausgetestet, um die Schwelle für eine optimale Wirkung und das Auftreten von Nebenwirkungen zu bestimmen. Der Bereich dazwischen wird therapeutische Breite genannt. Der Beginn der dauerhaften Stimulation erfolgt dann in der Regel in dem Bereich mit der größten therapeutischen Breite bzw. dem frühesten Einsetzen des gewünschten Ergebnisses. Bipolare und Mehrfachaktivierungen der Elektrodenkontakte werden nur im Ausnahmefall vorgenommen. Jedoch erfordern die neueren Elek-
troden (8 bzw. bis zu 32 Kontakte, Boston Scientific, Sapiens) einen automatischen Testalgorithmus oder mindestens eine Visualisierung des elektrischen Feldes im Zielgebiet, um eine ziel- und symptomorientierte Stromapplikation zu ermöglichen.
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Präoperative MRT- und postoperative CT-Bilder werden mit integrierten Atlasdaten fusioniert Ein Schritt in diese Richtung ist die Entwicklung von Softwarelösungen, die eine visualisierte Programmierung ermöglichen. Bei OPTIVISE®(Medtronic) werden präoperative magnetresonanztomographische (MRT-) und postoperative computertomographische (CT-)Bilder mit integrierten Atlasdaten fusioniert, also an das individuelle Patientenhirn angepasst. In dem resultierenden Datensatz können sowohl die Lage der implantierten THSElektroden, gängige Zielstrukturen (z. B. STN, Globus pallidus internus etc.) als auch deren räumliches Zusammenspiel sichtbar gemacht werden. Angedachte THS-Stimulationsparameter bzw. die resultierenden elektrischen Felder können simuliert und damit die mögliche Stimulation der angestrebten Zielstruktur sowie
auch eventueller benachbarter Hirnareale durch den behandelnden Arzt besser eingeschätzt werden. Eine Dokumentation erzielter positiver oder negativer motorischer bzw. nichtmotorischer Effekte durch die THS kann in der Software bewertet und dokumentiert werden, um die Patientennachsorge nachhaltig zu optimieren (. Abb. 3). Einen ähnlichen Ansatz verfolgt GUIDE DBS (Boston Scientific). Auch dieses System arbeitet mit einem patientenspezifischen funktionellen Bilddatensatz und ermöglich eine Stimulationsfeldplanung mit Echtzeit-Updates und 3-D-Visualisierung, allerdings bildet die Grundlage der Berechnung ein digitaler standardisierter Stereotaxieatlas (MorelAtlas; . Abb. 4). Der konstantere Stromfluss und die Vorhersage des VTA sollen es in Zukunft ermöglichen, die Form des VTA um ein gegebenes anatomisches Ziel anzupassen und damit eine erhöhte Effektivität mit einem geringeren Nebenwirkungsspektrum zu realisieren [3].
Hochindividualisierte Stimulationsparameter Interleaving-Stimulation Wie bereits erwähnt, stellt das Auftreten von Nebenwirkungen häufig einen limitierenden Faktor für die optimale Programmierung bezüglich der Zielparameter dar. Neben den oben erwähnten Verfahren kann die Interleaving-Stimulation einen Lösungsansatz darstellen. Hierbei findet eine hochfrequent wechselnde Stimulation mit zwei alternierenden Programmen statt. Dabei erlaubt die Programmierung, nicht nur unterschiedliche Kontakte, sondern insbesondere unterschiedliche Impulsbreiten und Spannungen zu verwenden. Neben der Reduktion von Nebenwirkungen ermöglicht diese Programmierung häufig eine bessere Erfassung aller Zielsymptome, wenngleich hierzu bisher nur Kasuistiken vorliegen und ein prospektiver verblindeter Vergleich mit herkömmlicher
Stimulation noch aussteht. Es bieten sich in der Kombination mit den oben genannten Möglichkeiten der Visualisierung und funktionellen Zuordnung des elektrischen Feldes neue Möglichkeiten der Individualisierung und Verbesserung des klinischen Outcomes an [22].
CUSTOM DBS Die Interleaving-Stimulation stellt nur einen Aspekt der aufkommenden technischen Möglichkeiten in der Programmierung aktueller THS-Systeme dar. Die Stimulation jedes Kontaktes erfolgt individuell mit unterschiedlichen Amplituden, erweiterten Impulsbreiten (kürzer als 60 μs) und Frequenzen. Die erweiterten Konfigurationsmöglichkeiten in Kombination mit bis zu 8-poligen Elektroden resultieren in einer spezifischeren Stimulation mit einem erweiterten Wirkungs- und reduziertem Nebenwirkungsspektrum (. Abb. 5).
Leitthema Die multilumige Konstruktion ist auf Langlebigkeit konzipiert und schützt vor Kurzschlüssen
19-faseriges Leitungskabel
Multilumige Röhre (THS-Leitung im Querschnitt)
Modell
15,5 mm Breite
BSC DB-2201 7,5 mm Breite MDT 3389 10,5 mm Breite MDT 3387
Abb. 5 9 THS Vercise(TM) 16 Kontakte: 2 Kanäle mit je einer 8-Kontakt-Elektrode. (Mit freundlicher Genehmigung von Boston Scientific International SA) BSC Boston Scientific, MDT Medtronic, STJ St. Jude Medical, THS tiefe Hirnstimulation
9,0 mm Breite STJ 6146-6149 12,0 mm Breite STJ 6142-6145
Im Vordergrund des klinischen Interesses steht hier die Möglichkeit, gleichzeitig zwei unterschiedliche Frequenzen auf zwei verschiedenen Elektrodenpaaren oder zwei unterschiedlichen Amplituden auf einer Elektrode zu programmieren sowie die verkürzten Impulsdauern (60 μs10 μs). Bisherige Voruntersuchungen haben gezeigt, dass eine kurze Pulsbreite durch Patienten gut vertragen wird und in Pilotstudien eine größere therapeutischen Breite ergibt [16], was in einer aktuell laufenden multizentrischen Studie (CUSTOM-DBS) erst noch bestätigt werden muss. Neben der Verträglichkeit würde die verkürzte Impulsbreite einen deutlich verminderten Stromverbrauch bedeuten, der sich günstig auf die Lebensdauer eines Pulsgenerators mit Primärzelle auswirken würde [4].
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MRT-Fähigkeit Die Weiterentwicklung bildgebender Technologien wie MRT und CT hat in den letzten Jahren nachweislich zu einer Verbesserung der stereotaktischen Zielpunktbestimmung für die THS und zu einer deutlichen Reduktion möglicher Komplikationen wir Blutungen oder Verletzung eloquenter Strukturen beigetragen. Darüber hinaus spielt die postoperative Verifikation der Elektrodenlage eine zunehmende Rolle (vgl. auch Abschnitt „Visualisierte Programmierung“), insbesondere in Fällen mit unerwünschten Stimulationsergebnissen. In der Vergangenheit war keines der zertifizierten THS-Systeme MRT-tauglich. Dies schuf neben den oben genannten Einschränkungen für die THS Probleme bei Neben- oder Zweiterkran-
kungen wie z. B. Multiple Sklerose oder Tumoren des Gehirns und Rückenmarks. Inzwischen ermöglicht ein Hersteller (Medtronic) Systeme für kranielle MRTUntersuchungen unter definierten Bedingungen (CE-Zulassung in Europa). Dies gelang durch die stark reduzierte Verwendung ferromagnetischer Materialien in den Stimulatoren, wodurch die elektromagnetische Induktion im MRT-Feld minimiert wird. Des Weiteren wurden für die MRT-Untersuchung kritische Elemente („Reed-Schalter“ = elektromagnetisch geschaltete Kontakte) in den neueren Systemen nicht mehr verbaut (. Abb. 1). In diesen Systemen schützen spezielle Filter bzw. Isolierungen die elektronischen Komponenten des Stimulators und verhindern die unbeabsichtigte Stimulation als mögliche Komplikation der Wechsel-
wirkung mit dem elektromagnetischen Feld des MRT-Gerätes.
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Die Verwendung ferromagnetischer Materialien wurde stark reduziert An der Ausweitung der erwähnten CEZulassung von Kopf-MRT auf Ganzkörper MRT-Untersuchungen wird derzeit von Herstellerseite gearbeitet. Es bleibt zu hoffen, dass damit die MRT in absehbarer Zukunft Patienten mit einer THS regulär zur Verfügung steht und damit eine, in manchen Fällen absolute Kontraindikation entfällt.
„Brain Radio“ Im September 2013 wurde weltweit das erste THS System im Rahmen eines Forschungsprojekts in Patienten implantiert, welches neben der „klassischen“ Hirnstimulation neurophysiologische Signale bzw. Aktivitäten aufzeichnen und speichern kann (Brain Radio Project, Medtronic, Dr. J.Mehrkens, Munich). Das neuartige THS-System genannt ACTIVA® PC + S dokumentiert die während alltäglicher Aktivitäten (z. B. Gehen, Sprechen) auftretenden „local-fieldpotentials“ (LFP) in dem Areal, in dem die THS-Stimulationselektrode implantiert wurde. Mit dieser Technologie ergeben sich neue Einsichten in die Funktion des menschlichen Gehirns und ein zukunftsweisender Schritt in Richtung sog. „closed-loop-systeme“ für die THS ist damit getan. Basierend auf den in naher Zukunft zu erwartenden Erkenntnissen kann die Therapie der THS noch genauer an die krankheitsbedingten Bedürfnisse der Patienten angepasst werden.
Fazit für die Praxis F Die THS bietet, 25 Jahre nach ihrer Einführung in die klinische Routine, weiterhin eine wissenschaftliche, technische und gesundheitspolitische Dynamik. F Wenngleich die THS eine sichere und wirksame Behandlungsoption darstellt, so sind doch der Programmierung durch auftretende Nebenwir-
kungen mitunter Grenzen gesetzt. Die klassischen spannungsgesteuerten THS-Systeme bringen eine fehlende Anpassung an Veränderungen der Impedanz in den Zielstrukturen mit sich. Diese typischerweise in der frühen postoperativen Phase austretenden Veränderungen des elektrischen Widerstandes machten häufig eine Nachprogrammierung nach der Einheilungsphase der Elektroden notwendig. F Folgende Innovationen helfen, diese Begrenzungen aufzuheben: stromkonstante Stimulatoren, neue Stimulationsverfahren („interleaving“, „current steering“), Visualisierung des elektrischen Feldes mit Computermodellen. F Zusätzlich wird an Stimulatoren gearbeitet, die MRT-gängig sind und im Therapieverlauf elektrophysiologische Daten aufzeichnen können.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Vesper Abteilung Funktionelle Neurochirurgie und Stereotaxie, Neurochirurgische Klinik, Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Vesper ist Berater von Medtronic, St. Jude Medical und Boston Scientific. Er erhielt Zuwendungen für Forschungsreisen und Fortbildungen von St. Jude Medical. Im Rahmen einer DFG Studie finanziert Medtronic Stimulatoren für die THS. P.J. Slotty erhielt von St. Jude Medical Zuwendungen für Ausbildungsreisen und Vorträge. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Literatur 1. Aouizerate B, Martin-Guehl C, Cuny E et al (2005) Deep brain stimulation for OCD and major depression. Am J Psychiatry 162:2192 2. Benabid AL, Pollak P, Louveau A et al (1987) Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol 50:344–346
3. Butson CR, Mcintyre CC (2008) Current steering to control the volume of tissue activated during deep brain stimulation. Brain Stimul 1:7–15 4. Carcieri S, Zhao Y, Van Dyck N et al (2013) Study design of a double-blind, randomized, controlled trial (RCT) evaluating the effects of short pulsewidth in deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus for Parkinson’s disease (CUSTOM-DBS). Mov Disord 28 (Abstract Suppl, Sydney) 5. Coenen VA, Schlaepfer TE, Allert N et al (2012) Diffusion tensor imaging and neuromodulation: DTI as key technology for deep brain stimulation. Int Rev Neurobiol 107:207–234 6. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Agid Y (2013) Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 368:2038 7. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al (2006) A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 355:896–908 8. Fisher R, Salanova V, Witt T et al (2010) Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 51:899–908 9. Gimsa J, Habel B, Schreiber U et al (2005) Choosing electrodes for deep brain stimulation experiments – electrochemical considerations. J Neurosci Methods 142:251–265 10. Group PSDS (2001) Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson’s disease. N Engl J Med 345:956–963 11. Hariz M (2009) Deep brain stimulation versus best medical therapy for advanced Parkinson’s disease. Lancet Neurol 8:223–224 12. Hilker R, Benecke R, Deuschl G et al (2009) Deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association. Nervenarzt 80:646–655 13. Krauss JK, Volkmann J, Mundinger F et al (2004) Tiefe Hirnstimulation. Steinkopff, Darmstadt 14. Kuhn J, Grundler TO, Bauer R et al (2011) Successful deep brain stimulation of the nucleus accumbens in severe alcohol dependence is associated with changed performance monitoring. Addic Biol 16:620–623 15. Schupbach WM, Maltete D, Houeto JL et al (2007) Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology 68:267–271 16. Steigerwald F, Reese R, Matthies C et al (2013) Increased therapeutic window with shorter pulse widths (60 μs) of deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord 28 (Abstract Suppl, Sydney) 17. Tass PA, Klosterkotter J, Schneider F et al (2003) Obsessive-compulsive disorder: development of demand-controlled deep brain stimulation with methods from stochastic phase resetting. Neuropsychopharmacology (Suppl 28)1:27–34 18. Vesper J, Chabardes S, Fraix V et al (2002) Dual channel deep brain stimulation system (Kinetra) for Parkinson’s disease and essential tremor: a prospective multicentre open label clinical study. J Neurol Neurosurg Psych 73:275–280 19. Voges J, Kiening K, Krauss JK et al (2009) Neurosurgical standards in deep brain stimulation: consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association. Nervenarzt 80:666–672 20. Volkmann J, Benecke R (2002) Deep brain stimulation for dystonia: patient selection and evaluation. Mov Disord 17(Suppl 3):112–115 21. Wallace BA, Ashkan K, Benabid AL (2004) Deep brain stimulation for the treatment of chronic, intractable pain. Neurosurg Clin N Am 15:343–357 22. Wojtecki L, Vesper J, Schnitzler A (2011) Interleaving programming of subthalamic deep brain stimulation to reduce side effects with good motor outcome in a patient with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 17:293–294
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Technische Innovationen in der tiefen Hirnstimulation Seit der ersten systematischen Anwendung der tiefen Hirnstimulation (THS) sind mehr als 25 Jahre vergangen [2]. Die ersten analogen Stimulatoren mit spannungskonstanter („constant voltage“) Technik beruhen auf den Erfahrungen in der Behandlung von Schmerzpatienten mit rückenmarksnaher Stimulation (SCS); sie wurden von der Fa. Medtronic angeboten [18, 21]. Die Geräte wurden zunächst in der Behandlung des therapieresistenten Tremors eingesetzt und im Laufe der Jahre etablierten sich weitere Indikationen. Hierzu zählen insbesondere die medikamentös therapierefraktären extrapyramidalen Bewegungsstörungen wie Morbus Parkinson und Dystonien [6, 7, 10, 20]. Vor kurzem erfolgte die europäische Zulassung (CE-Zulassung) der THS bei Zwangsstörungen („obsessive compulsive disorder“, OCD) und Epilepsie, die Indikationen bei Suchterkrankungen und Depression werden aktuell überprüft [1, 8, 14]. Obwohl weltweit bereits mehr als 100.000 Patienten mit der THS behandelt wurden, befindet sich diese Therapieform noch in einem vergleichsweise frühen Entwicklungsstadium. Bisher existieren keine akzeptierten Therapiestandards, auch nicht für lange etablierte Indikationen. In Deutschland liegen zumindest Empfehlungen für das diagnostische und therapeutische Vorgehen bei der THS aus den Fachrichtungen Neurologie und Neurochirurgie vor [12, 19]. Diese Einleitung verdeutlicht die Weite des Feldes: Die THS bietet weiterhin eine beobachtungswürdige wissenschaft-
liche, technische und zuletzt auch gesundheitspolitische Dynamik. In diesem Artikel sollen aktuelle und zukünftige, in erster Linie technische Aspekte der THS dargestellt, erläutert und hinsichtlich ihrer Signifikanz bewertet werden.
Entwicklungen und Trends Eine besondere Rolle kommt der technischen Entwicklung der Elektroden und Stimulatoren zu. Wenngleich die THS eine sichere und wirksame Behandlungsoption darstellt, so sind doch der Programmierung durch auftretende Nebenwirkungen mitunter Grenzen gesetzt. Eine für die Zielsymptomatik adäquate Einstellung kann somit suboptimale Auswirkungen haben, z. B. durch das Auftreten einer posturalen Instabilität, Störungen des Gangbildes und der Schrittfolge, psychomotorischer Störungen sowie sensibler Nebenwirkungen. Die Programmierung der Schrittmacher ist daher häufig ein langwieriger Prozess.
rungen auftreten. In lateraler Richtung kann der kortikobulbäre Trakt irritiert werden, wodurch stimulationsabhängige Dysarthrien und Gangstörungen induziert werden können. Mediale Ausbreitungen des elektrischen Feldes können durch die Nähe zum Lemniscus medialis sowie des Hirnnervenkerns des N. oculomotorius Parästhesien bzw. Augenbewegungsstörungen auslösen [11, 13]. Diese Nebenwirkungen können bei allen herkömmlichen und heute etablierten THS-Systemen auftreten, da die Präzision und Stabilität der Therapie in unterschiedlichem Maße beschränkt ist. Durch den vorgegebenen Abstand der Elektrodenkontakte wird die Präzision der Stimulation zusätzlich begrenzt. (St. Jude Medical DBS Elektrode und auch Medtronic 3389 mit 0,5 mm und 3387 mit 1,5 mm Elektrodenzwischenraum). Und
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Nebenwirkungen durch Beeinflussung benachbarter Strukturen können schnell relevant werden Da die funktionellen Zielgebiete mitunter nur sehr klein sind, können Nebenwirkungen durch Beeinflussung benachbarter Strukturen schnell relevant werden und dadurch die optimale Reduktion der Zielsymptome behindern. Im Nucleus subthalamicus (STN) beispielsweise kann eine ventrale Ausbreitung des elektrischen Feldes limbische Fasern aktivieren, in der Folge können Stimmungsveränderungen und Impulskontrollstö-
Abb. 1 8 Medtronic ACTIVA System (mit Sensing-Funktion). (Mit freundlicher Genehmigung von Medtronic) Der Nervenarzt 2 · 2014
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Abb. 2 9 a Boston Scientific Vercise™. (Mit freundlicher Genehmigung von Boston Scientific International SA), b St. Jude Medical Brio® rechargable systems. (Mit freundlicher Genehmigung von St. Jude Medical GmbH)
Abb. 3 8 Optivise Stimulationsvisualisierung. (Mit freundlicher Genehmigung von Medtronic)
da alle Elektrodenkontakte von einer einzigen Stromquelle gespeist werden, konnten Veränderungen in Lage, Form und Größe der zu stimulierenden Region bisher nicht angepasst werden, der elektrische Strom nicht moduliert werden. Eine weitere Limitation der bisher verfügbaren Stimulatoren besteht darin, dass starre Parameter programmiert werden müs-
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Epilepsie) häufig nicht klassische Kerngebiete, sondern Faserbündel als funktionelle Zielstrukturen haben [5]. Neben den neuen Indikationen spielt auch eine Veränderung des Patientenkollektivs innerhalb der etablierten Indikationen eine zunehmende Rolle. Als Folge der positiven Ergebnisse der kürzlich abgeschlossenen EARLY-STIM-Studie zum
Zusammenfassung · Summary Einfluss der frühzeitigen THS beim Morbus Parkinson ist ein Trend zur Implantation bei weniger stark betroffenen und jüngeren Patienten (jünger als 60 Jahre) zu beobachten [15]. Dies wiederum erfordert längere Laufzeiten der Generatoren, insbesondere der nicht wiederaufladbaren Systeme, und eine erhöhte Haltbarkeit der gesamten Hardware [17]. Um diesen Anforderungen gerecht zu werden, haben die Medizintechnikfirmen unterschiedliche Lösungsansätze. Neue wiederaufladbare Systeme sind für eine Laufzeit von bis zu 25 Jahren ausgelegt (Vercise™-System, Boston Scientific) und bieten einen Entladeschutz. Der für Patienten zuweilen unbequeme Vorgang des Wiederaufladens wurde stark vereinfacht, Komfort und Benutzerfreundlichkeit sind so erhöht worden. Zusätzlich bieten diese Systeme technische Neuerungen bezüglich Programmierbarkeit, Sicherheit und Datenerfassung, die einen wesentlichen Einfluss auf die weitere Etablierung der THS haben werden. Auf einige dieser anstehenden Neuerungen soll im Folgenden eingegangen werden.
„Constant current“ vs. „constant voltage“ Der therapeutische Effekt der THS im jeweiligen Zielgebiet des Gehirns wird durch den fließenden Strom (I) vermittelt. Dieser ist nach dem Ohm-Gesetz bedingt durch das angelegte elektrische Feld (Spannung, V) und die elektrischen Eigenschaften des implantierten Materials und des Hirngewebes (Impedanz, Widerstand, R). In den ersten Wochen nach dem operativen Eingriff zur THS bildet sich um die Elektrode eine Mikrogliaaktivierung und ein Flüssigkeitsfilm, es lagern sich Proteine auf den Kontakten ab, die polarisiert sind und bei der elektrischen Reizung abgeschieden werden. Die anfängliche Mikrogliaaktivierung (bis zu 500 µm) ist schon wenige Wochen nach Implantation nicht mehr nachweisbar und wird dann durch eine geringe Gliose ersetzt. Damit ergeben sich ebenfalls Veränderungen im elektrischen Widerstand (Impedanz) im Verlauf. Erst nach dieser Phase bleiben die elektrischen Eigenschaften des Gewebes über die Zeit konstant.
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Neuere Stimulationsgeräte offerieren nur noch konstant stromführende Systeme In der Vergangenheit wurde der therapeutische Effekt der THS durch Veränderung der angelegten Spannung moduliert (THS-Systeme Fa. Medtronic). Dieses Vorgehen schützte im Falle auftretender Kabelprobleme (steigender Widerstand) vor resultierenden zu hohen Spannungsfeldern [9]. Mittlerweile werden Systeme verwandt, die jeden Kontakt einzeln mit einer Stromquelle ansteuern, sodass eine „Überstimulation vermieden werden kann (Vercise™, Boston Scientific). Um den eventuell notwendigen Programmieraufwand in den ersten Wochen der Stimulation zu minimieren, wurde daher in aktuellen Generatoren der Fa. Medtronic (ACTIVA PC und RC) die Möglichkeit integriert, zwischen einem konstanten Spannungs- oder Strommodus für die Stimulation zu wählen (. Abb. 1). Im Verlauf eines konstant spannungsführenden Systems nimmt der Stromfluss im Verlauf des Impulses ab, da die Spannung gleichbleibt, die Impedanz aber proportional zunimmt. Neuere Stimulationsgeräte (St. Jude Medical und Boston Scientific) offerieren nur noch konstant stromführende Systeme (. Abb. 2). Monopolare, bipolare und multipolare Modi sind bei allen neuen Stimulationssystemen vorhanden. Andere Produkte bieten unabhängige Stimulationsquellen und dynamische Impedanzkompensation (Versice™, Boston Scientific), sodass keine Überstimulation durch Ausfall einzelner Kontakte mehr vorkommen kann (s. oben). Diese Neuerungen bringen erweiterte Möglichkeiten zur Kontrolle unerwünschter Stimulationsergebnisse mit sich und gewährleisten, dass die applizierte Stimulation (Stromfluss) im Laufe der Zeit konstant bleibt. Der hierbei wesentliche Parameter für die Messung des Therapieeffektes ist das aktivierte Gewebsvolumen (das sog. „volume of tissue activated“, VTA). Dieses VTA ist derzeit noch nicht messbar, kann aber durch mathematische Verfahren näherungsweise bestimmt werden.
Nervenarzt 2014 · 85:169–175 DOI 10.1007/s00115-013-3882-9 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2014 J. Vesper · P.J. Slotty
Technische Innovationen in der tiefen Hirnstimulation Zusammenfassung Obwohl die tiefe Hirnstimulation (THS) mittlerweile seit 25 Jahren angewandt wird, entstanden auf diesem Gebiet erst in den letzten Jahren unter dem Druck der zunehmenden Firmenkonkurrenz echte technische Innovationen. Die wesentlichen Veränderungen der letzten Jahre haben im Bereich der Generatorentwicklung mit Einführung wiederaufladbarer Systeme sowie in der Erweiterung der Programmierbarkeit stattgefunden. Die aktuellen und kommenden Entwicklungen zielen im Wesentlichen auf die Vorhersage der Stimulations- sowie Nebenwirkungseffekte ab, mit dem mittelfristigen Ziel, die Sicherheit und Effektivität der Therapie zu erhöhen. In diesem Artikel werden einige ausgewählte technische Entwicklungen in der THS zusammenfassend darstellt. Schlüsselwörter Tiefe Hirnstimulation · Generatorentwicklung · Wiederaufladbare Systeme · Programmierbarkeit · Nebenwirkungen
Technical innovations in deep brain stimulation Summary Although first introduced about 25 years ago deep brain stimulation (DBS) technology is still evolving at a high rate and most innovations have been developed as a result of pressure from increasing commercial competition. Technical innovations from recent years include rechargeable generators and new stimulation paradigms. Current and upcoming developments mainly aim at prediction of stimulation and unwanted side effects and hence improvement in safety and treatment efficacy. Some of the future keynote DBS technologies are summarized in this survey. Keywords Deep brain stimulation · Generator development · Rechargeable systems · Stimulation paradigm · Side effects
Hintergrund des Modells ist, dass Hirngewebe keine elektrisch homogene Struktur darstellt und die unterschiedlichen Anteile (Axone, Zellkörper), auch aufgrund ihrer unterschiedlichen Myelinisierung und Ausrichtung im elektrischen Der Nervenarzt 2 · 2014
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Leitthema
Abb. 4 9 Guide Stimulationsvisualisierung. (Mit freundlicher Genehmigung von Boston Scientific International SA)
Feld, den angelegten Strom unterschiedlich weiterleiten. So sind Zellkörper und Dendriten eher schlecht, Axone hingegen leicht (bzw. noch in größerer Distanz von der Stromquelle) erregbar. Aktuelle Studien zielen darauf ab, ein theoretisches Verständnis über die Auswirkungen des „Constant-current-Konzeptes“ im Kontext der THS zu entwickeln und diese Informationen für die Stimulationsprogrammierung nutzbar zu machen. Zur Berechnung dieser Effekte werden sog. „finite-elemente-modelle“ elektrischer Felder benutzt, um das VTA zu schätzen und eine Vorhersage von THS Effekten als Funktion der Stimulationsparametereinstellungen zu ermöglichen. Der VTA Berechnung liegt ein Modellaxon mit einer bestimmten Leitfähigkeit zugrunde, dessen Erregbarkeit in unterschiedlichen Distanzen zur Elektrode modelliert wird. Die Ausbreitung des elektrischen Stroms ist auch von der Form der Elektrode abhängig. Sogenannte direktionale oder segmentierte Elektroden, die sich derzeit in Entwicklung befinden (Aleva, Sapiens, Medtronic, Boston Scientific, St. Jude Medical), sollen eine räumlich ausgerichtete, bessere Modulation des elektrischen Feldes ermöglichen.
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Visualisierte Programmierung Aufgrund der mit der zunehmenden klinischen Evidenz einhergehende Akzeptanz der THS in den letzten Jahren ist mit einem weiteren Anstieg der mit THS behandelten Patienten zu rechnen. Dies stellt für die versorgenden Zentren eine potenzielle Belastung bezüglich des Managements der zu versorgenden Patienten dar. Zwei Hersteller von THS-Systemen versuchen daher, die Programmierung bzw. Optimierung der postoperativen Einstellung der THS-Patienten zu erleichtern (Medtronic, Boston Scientific). Traditionelle Methoden der Programmierung erfordern in der Regel eine Folge von „Versuch und Irrtum“, mit begrenztem oder verzögertem klinischem Feedback. Zunächst werden die zur Verfügung stehenden Kontakte monopolar ausgetestet, um die Schwelle für eine optimale Wirkung und das Auftreten von Nebenwirkungen zu bestimmen. Der Bereich dazwischen wird therapeutische Breite genannt. Der Beginn der dauerhaften Stimulation erfolgt dann in der Regel in dem Bereich mit der größten therapeutischen Breite bzw. dem frühesten Einsetzen des gewünschten Ergebnisses. Bipolare und Mehrfachaktivierungen der Elektrodenkontakte werden nur im Ausnahmefall vorgenommen. Jedoch erfordern die neueren Elek-
troden (8 bzw. bis zu 32 Kontakte, Boston Scientific, Sapiens) einen automatischen Testalgorithmus oder mindestens eine Visualisierung des elektrischen Feldes im Zielgebiet, um eine ziel- und symptomorientierte Stromapplikation zu ermöglichen.
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Präoperative MRT- und postoperative CT-Bilder werden mit integrierten Atlasdaten fusioniert Ein Schritt in diese Richtung ist die Entwicklung von Softwarelösungen, die eine visualisierte Programmierung ermöglichen. Bei OPTIVISE®(Medtronic) werden präoperative magnetresonanztomographische (MRT-) und postoperative computertomographische (CT-)Bilder mit integrierten Atlasdaten fusioniert, also an das individuelle Patientenhirn angepasst. In dem resultierenden Datensatz können sowohl die Lage der implantierten THSElektroden, gängige Zielstrukturen (z. B. STN, Globus pallidus internus etc.) als auch deren räumliches Zusammenspiel sichtbar gemacht werden. Angedachte THS-Stimulationsparameter bzw. die resultierenden elektrischen Felder können simuliert und damit die mögliche Stimulation der angestrebten Zielstruktur sowie
auch eventueller benachbarter Hirnareale durch den behandelnden Arzt besser eingeschätzt werden. Eine Dokumentation erzielter positiver oder negativer motorischer bzw. nichtmotorischer Effekte durch die THS kann in der Software bewertet und dokumentiert werden, um die Patientennachsorge nachhaltig zu optimieren (. Abb. 3). Einen ähnlichen Ansatz verfolgt GUIDE DBS (Boston Scientific). Auch dieses System arbeitet mit einem patientenspezifischen funktionellen Bilddatensatz und ermöglich eine Stimulationsfeldplanung mit Echtzeit-Updates und 3-D-Visualisierung, allerdings bildet die Grundlage der Berechnung ein digitaler standardisierter Stereotaxieatlas (MorelAtlas; . Abb. 4). Der konstantere Stromfluss und die Vorhersage des VTA sollen es in Zukunft ermöglichen, die Form des VTA um ein gegebenes anatomisches Ziel anzupassen und damit eine erhöhte Effektivität mit einem geringeren Nebenwirkungsspektrum zu realisieren [3].
Hochindividualisierte Stimulationsparameter Interleaving-Stimulation Wie bereits erwähnt, stellt das Auftreten von Nebenwirkungen häufig einen limitierenden Faktor für die optimale Programmierung bezüglich der Zielparameter dar. Neben den oben erwähnten Verfahren kann die Interleaving-Stimulation einen Lösungsansatz darstellen. Hierbei findet eine hochfrequent wechselnde Stimulation mit zwei alternierenden Programmen statt. Dabei erlaubt die Programmierung, nicht nur unterschiedliche Kontakte, sondern insbesondere unterschiedliche Impulsbreiten und Spannungen zu verwenden. Neben der Reduktion von Nebenwirkungen ermöglicht diese Programmierung häufig eine bessere Erfassung aller Zielsymptome, wenngleich hierzu bisher nur Kasuistiken vorliegen und ein prospektiver verblindeter Vergleich mit herkömmlicher
Stimulation noch aussteht. Es bieten sich in der Kombination mit den oben genannten Möglichkeiten der Visualisierung und funktionellen Zuordnung des elektrischen Feldes neue Möglichkeiten der Individualisierung und Verbesserung des klinischen Outcomes an [22].
CUSTOM DBS Die Interleaving-Stimulation stellt nur einen Aspekt der aufkommenden technischen Möglichkeiten in der Programmierung aktueller THS-Systeme dar. Die Stimulation jedes Kontaktes erfolgt individuell mit unterschiedlichen Amplituden, erweiterten Impulsbreiten (kürzer als 60 μs) und Frequenzen. Die erweiterten Konfigurationsmöglichkeiten in Kombination mit bis zu 8-poligen Elektroden resultieren in einer spezifischeren Stimulation mit einem erweiterten Wirkungs- und reduziertem Nebenwirkungsspektrum (. Abb. 5).
Leitthema Die multilumige Konstruktion ist auf Langlebigkeit konzipiert und schützt vor Kurzschlüssen
19-faseriges Leitungskabel
Multilumige Röhre (THS-Leitung im Querschnitt)
Modell
15,5 mm Breite
BSC DB-2201 7,5 mm Breite MDT 3389 10,5 mm Breite MDT 3387
Abb. 5 9 THS Vercise(TM) 16 Kontakte: 2 Kanäle mit je einer 8-Kontakt-Elektrode. (Mit freundlicher Genehmigung von Boston Scientific International SA) BSC Boston Scientific, MDT Medtronic, STJ St. Jude Medical, THS tiefe Hirnstimulation
9,0 mm Breite STJ 6146-6149 12,0 mm Breite STJ 6142-6145
Im Vordergrund des klinischen Interesses steht hier die Möglichkeit, gleichzeitig zwei unterschiedliche Frequenzen auf zwei verschiedenen Elektrodenpaaren oder zwei unterschiedlichen Amplituden auf einer Elektrode zu programmieren sowie die verkürzten Impulsdauern (60 μs10 μs). Bisherige Voruntersuchungen haben gezeigt, dass eine kurze Pulsbreite durch Patienten gut vertragen wird und in Pilotstudien eine größere therapeutischen Breite ergibt [16], was in einer aktuell laufenden multizentrischen Studie (CUSTOM-DBS) erst noch bestätigt werden muss. Neben der Verträglichkeit würde die verkürzte Impulsbreite einen deutlich verminderten Stromverbrauch bedeuten, der sich günstig auf die Lebensdauer eines Pulsgenerators mit Primärzelle auswirken würde [4].
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MRT-Fähigkeit Die Weiterentwicklung bildgebender Technologien wie MRT und CT hat in den letzten Jahren nachweislich zu einer Verbesserung der stereotaktischen Zielpunktbestimmung für die THS und zu einer deutlichen Reduktion möglicher Komplikationen wir Blutungen oder Verletzung eloquenter Strukturen beigetragen. Darüber hinaus spielt die postoperative Verifikation der Elektrodenlage eine zunehmende Rolle (vgl. auch Abschnitt „Visualisierte Programmierung“), insbesondere in Fällen mit unerwünschten Stimulationsergebnissen. In der Vergangenheit war keines der zertifizierten THS-Systeme MRT-tauglich. Dies schuf neben den oben genannten Einschränkungen für die THS Probleme bei Neben- oder Zweiterkran-
kungen wie z. B. Multiple Sklerose oder Tumoren des Gehirns und Rückenmarks. Inzwischen ermöglicht ein Hersteller (Medtronic) Systeme für kranielle MRTUntersuchungen unter definierten Bedingungen (CE-Zulassung in Europa). Dies gelang durch die stark reduzierte Verwendung ferromagnetischer Materialien in den Stimulatoren, wodurch die elektromagnetische Induktion im MRT-Feld minimiert wird. Des Weiteren wurden für die MRT-Untersuchung kritische Elemente („Reed-Schalter“ = elektromagnetisch geschaltete Kontakte) in den neueren Systemen nicht mehr verbaut (. Abb. 1). In diesen Systemen schützen spezielle Filter bzw. Isolierungen die elektronischen Komponenten des Stimulators und verhindern die unbeabsichtigte Stimulation als mögliche Komplikation der Wechsel-
wirkung mit dem elektromagnetischen Feld des MRT-Gerätes.
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Die Verwendung ferromagnetischer Materialien wurde stark reduziert An der Ausweitung der erwähnten CEZulassung von Kopf-MRT auf Ganzkörper MRT-Untersuchungen wird derzeit von Herstellerseite gearbeitet. Es bleibt zu hoffen, dass damit die MRT in absehbarer Zukunft Patienten mit einer THS regulär zur Verfügung steht und damit eine, in manchen Fällen absolute Kontraindikation entfällt.
„Brain Radio“ Im September 2013 wurde weltweit das erste THS System im Rahmen eines Forschungsprojekts in Patienten implantiert, welches neben der „klassischen“ Hirnstimulation neurophysiologische Signale bzw. Aktivitäten aufzeichnen und speichern kann (Brain Radio Project, Medtronic, Dr. J.Mehrkens, Munich). Das neuartige THS-System genannt ACTIVA® PC + S dokumentiert die während alltäglicher Aktivitäten (z. B. Gehen, Sprechen) auftretenden „local-fieldpotentials“ (LFP) in dem Areal, in dem die THS-Stimulationselektrode implantiert wurde. Mit dieser Technologie ergeben sich neue Einsichten in die Funktion des menschlichen Gehirns und ein zukunftsweisender Schritt in Richtung sog. „closed-loop-systeme“ für die THS ist damit getan. Basierend auf den in naher Zukunft zu erwartenden Erkenntnissen kann die Therapie der THS noch genauer an die krankheitsbedingten Bedürfnisse der Patienten angepasst werden.
Fazit für die Praxis F Die THS bietet, 25 Jahre nach ihrer Einführung in die klinische Routine, weiterhin eine wissenschaftliche, technische und gesundheitspolitische Dynamik. F Wenngleich die THS eine sichere und wirksame Behandlungsoption darstellt, so sind doch der Programmierung durch auftretende Nebenwir-
kungen mitunter Grenzen gesetzt. Die klassischen spannungsgesteuerten THS-Systeme bringen eine fehlende Anpassung an Veränderungen der Impedanz in den Zielstrukturen mit sich. Diese typischerweise in der frühen postoperativen Phase austretenden Veränderungen des elektrischen Widerstandes machten häufig eine Nachprogrammierung nach der Einheilungsphase der Elektroden notwendig. F Folgende Innovationen helfen, diese Begrenzungen aufzuheben: stromkonstante Stimulatoren, neue Stimulationsverfahren („interleaving“, „current steering“), Visualisierung des elektrischen Feldes mit Computermodellen. F Zusätzlich wird an Stimulatoren gearbeitet, die MRT-gängig sind und im Therapieverlauf elektrophysiologische Daten aufzeichnen können.
Korrespondenzadresse Prof. Dr. J. Vesper Abteilung Funktionelle Neurochirurgie und Stereotaxie, Neurochirurgische Klinik, Universitätsklinikum Düsseldorf Moorenstr. 5 40225 Düsseldorf [email protected]
Einhaltung ethischer Richtlinien Interessenkonflikt. J. Vesper ist Berater von Medtronic, St. Jude Medical und Boston Scientific. Er erhielt Zuwendungen für Forschungsreisen und Fortbildungen von St. Jude Medical. Im Rahmen einer DFG Studie finanziert Medtronic Stimulatoren für die THS. P.J. Slotty erhielt von St. Jude Medical Zuwendungen für Ausbildungsreisen und Vorträge. Alle im vorliegenden Manuskript beschriebenen Untersuchungen am Menschen wurden mit Zustimmung der zuständigen Ethik-Kommission, im Einklang mit nationalem Recht sowie gemäß der Deklaration von Helsinki von 1975 (in der aktuellen, überarbeiteten Fassung) durchgeführt. Von allen beteiligten Patienten liegt eine Einverständniserklärung vor.
Literatur 1. Aouizerate B, Martin-Guehl C, Cuny E et al (2005) Deep brain stimulation for OCD and major depression. Am J Psychiatry 162:2192 2. Benabid AL, Pollak P, Louveau A et al (1987) Combined (thalamotomy and stimulation) stereotactic surgery of the VIM thalamic nucleus for bilateral Parkinson disease. Appl Neurophysiol 50:344–346
3. Butson CR, Mcintyre CC (2008) Current steering to control the volume of tissue activated during deep brain stimulation. Brain Stimul 1:7–15 4. Carcieri S, Zhao Y, Van Dyck N et al (2013) Study design of a double-blind, randomized, controlled trial (RCT) evaluating the effects of short pulsewidth in deep brain stimulation (DBS) of the subthalamic nucleus for Parkinson’s disease (CUSTOM-DBS). Mov Disord 28 (Abstract Suppl, Sydney) 5. Coenen VA, Schlaepfer TE, Allert N et al (2012) Diffusion tensor imaging and neuromodulation: DTI as key technology for deep brain stimulation. Int Rev Neurobiol 107:207–234 6. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Agid Y (2013) Neurostimulation for Parkinson’s disease with early motor complications. N Engl J Med 368:2038 7. Deuschl G, Schade-Brittinger C, Krack P et al (2006) A randomized trial of deep-brain stimulation for Parkinson’s disease. N Engl J Med 355:896–908 8. Fisher R, Salanova V, Witt T et al (2010) Electrical stimulation of the anterior nucleus of thalamus for treatment of refractory epilepsy. Epilepsia 51:899–908 9. Gimsa J, Habel B, Schreiber U et al (2005) Choosing electrodes for deep brain stimulation experiments – electrochemical considerations. J Neurosci Methods 142:251–265 10. Group PSDS (2001) Deep-brain stimulation of the subthalamic nucleus or the pars interna of the globus pallidus in Parkinson’s disease. N Engl J Med 345:956–963 11. Hariz M (2009) Deep brain stimulation versus best medical therapy for advanced Parkinson’s disease. Lancet Neurol 8:223–224 12. Hilker R, Benecke R, Deuschl G et al (2009) Deep brain stimulation for Parkinson’s disease. Consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association. Nervenarzt 80:646–655 13. Krauss JK, Volkmann J, Mundinger F et al (2004) Tiefe Hirnstimulation. Steinkopff, Darmstadt 14. Kuhn J, Grundler TO, Bauer R et al (2011) Successful deep brain stimulation of the nucleus accumbens in severe alcohol dependence is associated with changed performance monitoring. Addic Biol 16:620–623 15. Schupbach WM, Maltete D, Houeto JL et al (2007) Neurosurgery at an earlier stage of Parkinson disease: a randomized, controlled trial. Neurology 68:267–271 16. Steigerwald F, Reese R, Matthies C et al (2013) Increased therapeutic window with shorter pulse widths (60 μs) of deep brain stimulation in Parkinson’s disease. Mov Disord 28 (Abstract Suppl, Sydney) 17. Tass PA, Klosterkotter J, Schneider F et al (2003) Obsessive-compulsive disorder: development of demand-controlled deep brain stimulation with methods from stochastic phase resetting. Neuropsychopharmacology (Suppl 28)1:27–34 18. Vesper J, Chabardes S, Fraix V et al (2002) Dual channel deep brain stimulation system (Kinetra) for Parkinson’s disease and essential tremor: a prospective multicentre open label clinical study. J Neurol Neurosurg Psych 73:275–280 19. Voges J, Kiening K, Krauss JK et al (2009) Neurosurgical standards in deep brain stimulation: consensus recommendations of the German Deep Brain Stimulation Association. Nervenarzt 80:666–672 20. Volkmann J, Benecke R (2002) Deep brain stimulation for dystonia: patient selection and evaluation. Mov Disord 17(Suppl 3):112–115 21. Wallace BA, Ashkan K, Benabid AL (2004) Deep brain stimulation for the treatment of chronic, intractable pain. Neurosurg Clin N Am 15:343–357 22. Wojtecki L, Vesper J, Schnitzler A (2011) Interleaving programming of subthalamic deep brain stimulation to reduce side effects with good motor outcome in a patient with Parkinson’s disease. Parkinsonism Relat Disord 17:293–294
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