Thérapie 2014 Janvier-Février; 69 (1): 31–38 DOI: 10.2515/therapie/2014013
PHARMACOVIGILANCE
© 2014 Société Française de Pharmacologie et de Thérapeutique
Terappel : description et exemple(s) d’exploitation Thierry Vial, Aurore Gouraud et Nathalie Bernard Centre Antipoison, Centre de Pharmacovigilance, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France Texte reçu le 6 novembre 2013 ; accepté le 17 décembre 2013 Mots clés : grossesse ; évaluation du risque ; médicament ; pharmacovigilance
Résumé – L’évaluation des risques ou de la sécurité d’utilisation des médicaments chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir est une mission importante de la pharmacovigilance. Ainsi, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sont impliqués en tant que centres d’informations sur le médicament, afin d’apporter une évaluation personnalisée du risque et des conseils individualisés à l’occasion d’une grossesse, et doivent aussi assurer un suivi systématique de l’évolution des grossesses exposées dont ils ont eu connaissance. La nécessité d’une gestion harmonisée et commune de ces cas d’exposition, et la spécificité de cette problématique, ont conduit à la création d’une base de données dédiée. Terappel a ainsi été mis à la disposition des 19 CRPV qui en ont fait la demande. Les données prospectives de cette base sont utilisées par les centres pour des études collaboratives descriptives ou comparatives nationales, ou en participant à des projets initiés par l’European network of teratology information services (ENTIS), dans le but d’apporter des informations sur le profil de sécurité ou de toxicité d’une exposition médicamenteuse chez une femme enceinte. Les caractéristiques de cette base de données et des exemples d’utilisation sont présentés dans cet article.
Keywords: pregnancy; risk assessment; drug-induced; pharmacovigilance
Abstract – Terappel: Description of a Computerised Database and Examples of Studies. Risk assessment and recommendations regarding the use of medicines during pregnancy or in women of childbearing age is an important task of pharmacovigilance. As a drug information resource, the network of French regional pharmacovigilance centres is involved in providing a personalized risk assessment and individualized counselling during pregnancy. It must also ensure systematic follow-up of exposed pregnancies for which it has been contacted. To ensure harmonized data collection and followup, a dedicated database was set-up in 1984 by the Lyon pharmacovigilance centre, which was later made available to 18 other centres. Prospective data from this database is regularly used by the network for descriptive or comparative collaborative studies at the national level or by participating to studies initiated by the European Network of Teratology Information Services in order to provide information on the safety profile of drug exposure in pregnant women. The characteristics of this database and examples of utilization are described in this article.
Abréviations : voir en fin d’article.
1. Introduction En raison de la pauvreté générale des informations sur les risques ou la sécurité d’utilisation des médicaments pendant la grossesse, particulièrement lors de la commercialisation d’un nouveau médicament dont la cible peut concerner les femmes en âge de procréer, il est indispensable de multiplier les approches d’évaluation. La nécessité d’obtenir rapidement des données post-commercialisation dans ce domaine a d’ailleurs été largement prise en compte par les autorités sanitaires dans une ligne directrice de l’agence européenne du médicament qui rappelle les différentes sources de données disponibles et approches méthodologiques possibles[1] et qui sont abordées dans d’autres articles de ce numéro.
Outre les classiques méthodes faisant appel à de grandes études prospectives, des études cas-témoins, l’analyse des registres de malformation ou le croisement de bases de données médico-administratives avec les registres de naissance,[2,3] il est aussi possible de mettre en place un suivi prospectif des grossesses exposées à un ou plusieurs médicaments pour lesquelles un professionnel de santé ou la patiente a interrogé un centre d’information spécialisé afin d’évaluer les risques de cette exposition ou de s’informer sur le meilleur choix thérapeutique avant une prescription. De tels centres ont été créés dans la majorité des pays occidentaux au cours de ces dernières années sous le nom de teratogen information services ou specialists (TIS) et sont actuellement regroupés en 2 réseaux principaux : le réseau nord-américain organization of teratology information
Article publié par EDP Sciences
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specialists (OTIS) et le réseau européen European network of teratology information services (ENTIS).[4,5] En France, le centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) a été la première structure de ce type mise en place dès 1975.[6] L’une des principales missions des TIS est d’identifier et d’étudier les facteurs de risque exogène des malformations afin de prévenir ces dernières et d’éviter des interruptions de grossesse non justifiées.[7] Outre l’évaluation personnalisée du risque et les conseils individualisés prodigués aux demandeurs à l’occasion d’une exposition médicamenteuse au cours de la grossesse, ces centres doivent s’engager dans une procédure de suivi systématique des grossesses pour lesquelles ils ont été sollicités et collaborer activement à la recherche et à l’amélioration des connaissances dans le domaine de la tératogénèse médicamenteuse.[5] Ceci se fait grâce à des études uni ou multicentriques réalisées à partir des données ainsi recueillies par les membres du réseau selon une méthodologie commune. De nombreuses études sont ainsi régulièrement publiées par ces réseaux, soit de façon indépendante soit plus récemment de façon conjointe.
2. Génèse et mode de fonctionnement de Terappel Outre leurs missions d’information générale sur le médicament, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ont aussi pour mission de répondre à des demandes des professionnels de santé, et parfois du public, afin d’évaluer les risques liés à des expositions médicamenteuses chez des femmes enceintes ou en âge de procréer, que l’exposition ait déjà eu lieu ou qu’elle soit envisagée.[8] Surtout, et comme l’indique l’arrêté du 28 avril 2005 portant sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance, les CRPV se doivent « d’assurer un suivi de tout signalement d’une prise de médicament ou produit, lors de l’allaitement ou de la grossesse, afin d’en connaître l’issue et, si nécessaire, d’effectuer un suivi à distance des enfants exposés in utero ».[9] Si plusieurs CRPV n’ont mis en place que récemment de telles procédures de suivi, quelques autres avaient anticipé cette démarche il y a plusieurs années. Ce fut le cas du CRPV de Lyon dont les demandes de renseignements concernant l’évaluation des risques des médicaments au cours de la grossesse représentaient déjà environ 20 % de son activité dans les années 80.[10] Actuellement, les CRPV sont susceptibles d’apporter une quantité importante d’information puisque répondant annuellement à environ 3 400 questions relatives à la grossesse, avec un taux de suivi de l’ordre de 50 % (données 2012, communication personnelle Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]). Ces chiffres soulignent les compétences et la reconnaissance que certains CRPV ont acquis dans ce domaine sensible de l’évaluation, leur régionalisation permettant par ailleurs de fidéliser un réseau de correspondants, très souvent motivés par l’intérêt de cette activité, et d’entreprendre des démarches locales pour les convaincre de signaler ces grossesses exposées.
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Cette masse d’information, ainsi que la nécessité de disposer d’un suivi à distance après l’appel initial et l’intérêt évident de regrouper ces données dans une application commune afin d’éviter leur dispersion, ont rapidement imposé la mise en place d’une gestion informatisée spécifique à ces demandes. Après avoir fait le constat que la base nationale de pharmacovigilance, dévolue en priorité à la gestion des cas d’effets indésirables, était peu adaptée à cette problématique, et que les recommandations de l’international conference of harmonisation (ICH) et son format E2B étaient insuffisantes pour décrire correctement ces demandes, il a été décidé de développer une application spécifique. Ainsi a été créée, dès 1984, la première base de données dédiée à ces questions, initialement limitée au seul service centre antipoison – centre de pharmacovigilance de Lyon, sous le nom de Terappel.[10] À l’occasion de refontes successives de cette base de données en 1988 puis en 2000, 18 autres CRPV se sont engagés dans cette démarche et ont progressivement rejoint l’application Terappel. Actuellement, chaque CRPV dispose d’une base de données individualisée permettant une gestion locale autonome de ses appels et de ses correspondants tout en s’appuyant sur des thésaurus communs pour les expositions, les indications thérapeutiques, les pathologies néonatales et les malformations. Ces derniers sont régulièrement mis à jour par le CRPV de Lyon qui reste le gestionnaire de ce projet avec l’appui de l’association française des CRPV. L’ensemble des données de ces bases individuelles est ensuite consolidé annuellement pour générer une base commune et anonyme mise à la disposition de l’ensemble des CRPV participants. L’évolution actuelle, en cours de réalisation, est la mise en œuvre d’une version web sécurisée en ligne qui sera accessible à l’ensemble des CRPV souhaitant participer à cette démarche et, pour consultation, à l’ANSM. La mise à disposition rapide des données ainsi recueillies par le réseau des CRPV auprès des autorités sanitaires et des réseaux internationaux de surveillance des risques des médicaments pour la femme enceinte est en effet un enjeu majeur. Cette base en ligne permettra de plus de mettre en œuvre un contrôle de qualité par le gestionnaire et autorisera une restitution instantanée des données actualisées pour tous centres souhaitant s’engager, avec l’accord des autres membres du réseau, dans un projet d’exploitation pour une étude déterminée. La finalité principale de cette application est, en effet, la réalisation de travaux de recherche dans le but d’apporter des informations sur le profil de sécurité ou de toxicité pour l’embryon, le fœtus et le nouveau-né d’une exposition médicamenteuse chez une femme enceinte ou en âge de procréer en s’appuyant sur des travaux de recherche réalisés à partir de cette source de données. Elle a donc été conçue pour assurer une gestion harmonisée et détaillée des informations relatives à un cas individuel et permettre des relances dans les semaines suivant la date prévue de l’accouchement auprès des correspondants désignés pour le suivi de cette grossesse ou directement auprès des patientes lorsqu’elles appellent ellesmêmes. Les CRPV participants partagent donc des procédures communes avec des conventions de codage. Les demandes dites
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Fig. 1. Exemple d’écran de saisie (saisie des expositions).
prospectives, c’est-à-dire pour lesquelles l’évolution de la grossesse était inconnue au moment de l’appel, constituent la base de la plupart des études ultérieures et devraient faire systématiquement l’objet de suivis pour en documenter l’évolution. En pratique, la plupart des centres réalisent un maximum de 3 relances successives en cas de non réponse initiale, l’expérience du CRPV de Lyon indiquant que des relances supplémentaires ne permettent pas d’améliorer significativement le taux de réponse. Ces relances peuvent être gérées de façon automatisée, en fixant par exemple une date de relance pour tous les accouchements supposés être survenus à une date déterminée, ou manuelle, à la discrétion du centre utilisateur. En cas d’anomalie néonatale observée, des efforts de documentation sont réalisés pour assurer une informativité optimale du dossier. La proximité des CRPV avec leur correspondants locorégionaux permet souvent de documenter le plus précisément possible les pathologies observées chez le nouveau-né. Si un lien entre la pathologie néonatale ou malformative rapportée et une exposition médicamenteuse peut être raisonnablement envisagée, l’observation sera alors saisie sur la base nationale française de pharmacovigilance et transmise à la base européenne Eudravigilance. Terappel comportant des données nominatives a naturellement fait l’objet d’une déclaration à la Commission nationale informatique et libertés (CNIL) qui a émis un avis favorable à sa mise en œuvre. L’application actuelle, simple d’utilisation, comporte un ensemble d’informations pour chaque cas individuel réparti sur 4 écrans principaux associés à des champs de commentaires libres mais structurés. Ces informations portent sur : – des données générales concernant la patiente : âge, catégorie socio-professionnelle, antécédents médicaux et obstétricaux, contexte familial de pathologies malformatives ou génétiques,
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datation exacte de la grossesse selon la date des dernières règles ou la date de début de la grossesse estimée par une échographie précoce, circonstances de survenue de la grossesse, habitudes toxiques (tabac, alcool) ; – des données relatives à l’exposition incluant la nature de l’exposition, l’indication du traitement en cours selon un thésaurus simplifié, la dose et les périodes d’exposition exprimées en trimestre et/ou en semaines d’aménorrhée (SA), comme l’illustre la figure 1. Les expositions enregistrables peuvent être médicamenteuses avec un thésaurus hiérarchisé selon la classification anatomique, therapeutique et chimique (ATC), ou non médicamenteuses (produits ménagers ou industriels, radiations, cosmétiques, substances illicites, substances naturelles telles que plantes, champignons, morsure d’insecte ou de serpents…), certains centres antipoisons participant à ce projet. Le mode d’exposition (thérapeutique, erreur médicamenteuse, mésusage, surdosage volontaire, accidentel) peut aussi être renseigné. Il est enfin possible de qualifier la nature de l’exposition de « non tératogène » selon les données connues au moment de l’appel. Cette étape est importante car elle car elle permet de constituer une cohorte a priori non exposée à un produit à risque qui sera utile en tant que population de comparaison lors d’études ultérieures ; – des données sur l’évolution de la grossesse avec la nature de l’évolution (naissance, fausse-couche spontanée, interruption médicale de grossesse, mort in utero…), le mode d’accouchement, la date du terme exprimée SA et l’éventuelle existence d’une pathologie maternelle obstétricale ; – des données sur le nouveau-né (et le cas échant sur le fœtus) comportant des informations sur le sexe, le poids, la taille, le
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Actuellement, environ 29 000 appels ont fait l’objet d’un suivi prospectif. Le taux de réponse est de 89 % pour un taux global d’évolution connue de 77,4 %, les évolutions inconnues étant représentées soit par l’absence de réponse aux relances (11,1 %), soit par une réponse indiquant que la patiente a été perdue de vue (11,5 %). Parmi les 17 277 naissances vivantes recensées, on retrouve 128 grossesses multiples soit un taux de 0,7 % inférieur à celui attendu dans la population générale, et la présence d’une malformation, incluant les malformations majeures ou mineures et les syndromes génétiques dans 4,5 % des dossiers, taux proche de celui attendu dans la population générale.
3000 2500 2000 1500 1000 500 0
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Fig. 2. Évolution du nombre de questions sur les 12 dernières années (base de données Terappel).
périmètre crânien, le score d’Apgar et l’existence ou non d’une pathologie néonatale ou d’une malformation. Ces dernières informations sont codées selon la classification de la classification internationale des maladies (CIM-10). Fin 2012, cette base de données comportait plus de 39 000 dossiers. Si la progression des demandes a été importante au début des années 2000, elle se stabilise actuellement autour de 2 500 demandes par an (figure 2). La majorité (74 %) des dossiers est représentée par des demandes d’évaluation du risque à l’occasion de l’identification d’une exposition chez une femme en début de grossesse, c’est-à-dire des appels prospectifs pour lesquels l’évolution de la grossesse était inconnue au moment de l’appel. C’est généralement à partir de ce type de demandes que seront ultérieurement réalisées la plupart des études conduites ou auxquelles participent les CRPV ayant intégré le réseau Terappel. Environ 16 % des appels concernent des demandes d’aide à la prescription au cours d’une grossesse ou avant une grossesse désirée. Si les appels directs des patientes sont en progression ces dernières années, ceux-ci ne constituent toutefois encore que 7 % des demandes. La majorité des appels proviennent donc de professionnels de santé, soulignant ainsi que la majorité des demandes porte sur des expositions complexes ou pour lesquelles peu de données sont facilement accessibles. Au total, la base permet de recenser environ 83 000 expositions dont l’immense majorité (96 %) correspond à des spécialités médicamenteuses. Parmi les médicaments, les principales classes thérapeutiques représentées sont les médicaments du système nerveux central (37 %) au premier rang desquels les anxiolytiques, hypnotiques et sédatifs (9,5 %) et antidépresseurs (8,5 %), les anti-infectieux généraux à usage systémique (12,2 %) et les médicaments des voies digestives et du métabolisme (9,9 %) [tableau I], répartition très proche de celle observée dans d’autres centres d’information sur les agents tératogènes[5,11,12] et naturellement sensiblement différente de la population générale.[13]
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3. Objectifs et exemples d’utilisation de Terappel L’utilisation de cette base de données répond à des objectifs communs à ceux de toute base de pharmacovigilance : – au quotidien, son interrogation permet d’apporter une aide à la réponse dans certains cas difficiles, notamment lorsqu’aucune donnée n’est par ailleurs disponible. Ce peut être ainsi l’occasion de faire une synthèse préliminaire des premiers suivis obtenus, par exemple pour un médicament nouvellement mis sur le marché ; – en cas de nouveau signal, l’analyse de la base permet d’apporter des éléments rapides de réponse aux autorités sanitaires et de mieux évaluer le signal. Grâce à ce réseau Terappel, et avec la participation du CRAT et de l’ancien Institut européen des génomutations, la France est ainsi le pays qui a répondu le plus rapidement à l’alerte suédoise de 1999 concernant l’éventuelle association entre une exposition à la loratadine en début de grossesse et le risque de survenue d’hypospadias (T. Vial, données non publiées). Ce signal, non confirmé par l’analyse des données françaises, a d’ailleurs ultérieurement été réfuté par l’équipe qui l’avait initié.[14] De même, l’identification d’un sur-risque potentiel de malformations cardiovasculaires avec la paroxétine, initialement évoquée en 2005 par les laboratoires GSK, nous avait conduit à l’analyse des observations prospectives françaises en association avec le CRAT. Sur la base de l’analyse de 683 grossesses exposées à la paroxétine pendant la période d’embryogénèse et comparées à un groupe témoin non exposé et apparié sur l’année d’appel, la datation de la grossesse à l’inclusion et l’âge maternel, le risque relatif (RR) de malformation majeure était de 1,4 [IC95% : 0,6 - 3,3] et celui de malformation cardiaque de 1,2 [IC95% : 0,3 - 4,7].[15] En revanche, le taux de fausses couches spontanées était significativement plus élevé dans le groupe exposé avec un RR = 2,6 [IC 95% : 1,8 - 4,3], et concordant avec les données connues pour les médicaments de cette classe thérapeutique.[16] L’ensemble de ces résultats, bien qu’ils restent encore très débattus à ce jour, ont été confirmés par d’autres équipes sur la base d’études incluant un nombre plus important de grossesses.[17]
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Tableau I. Répartition des expositions médicamenteuses selon la classification ATC.
Classe ATC A : Voies digestives et métabolisme
Nombre d’occurrences
%
7 711
9,9
B : Sang et organes hématopoïétiques
2 860
3,7
C : Système cardiovasculaire
3 838
4,9
D : Médicaments dermatologiques
1 700
2,2
G : Système génito-urinaire et hormones sexuelles
3 595
4,6
H : Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues
2 753
3,5
J : Anti-infectieux généraux à usage systémique
9 539
12,2
L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs
2 326
3
M : Muscle et squelette
4 896
6,3
N : Système nerveux
28 801
36,9
P : Antiparasitaires, insecticides
1 749
2,2
R : Système respiratoire
6 072
7,8
655
0,8
1 475
1,9
S : Organes sensoriels V : Divers ATC : classification anatomique, thérapeutique et chimique.
Une collaboration similaire avec le CRAT a aussi permis de répondre à une alerte concernant la majoration du risque de malformations majeures avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, notamment neurologiques et cardiovasculaires, nos résultats ne permettant pas de confirmer ce signal après exclusion des patientes ayant un diabète connu ou exposées à des agents tératogènes reconnus.[18] A contrario, l’analyse d’une série de cas comportant une description précise des malformations observées avec une substance donnée peut permettre de confirmer l’association entre cette exposition et un tableau malformatif spécifique et, éventuellement, d’en déterminer l’incidence. Un tel travail a pu être réalisé dans le cadre d’une étude multicentrique européenne portant sur le mycophénolate mofétil (MMF) et pour laquelle le réseau des CRPV a contribué pour 11 % des cas.[19] En effet, cette étude qui portait sur l’analyse de seulement 57 cas prospectifs a identifié 8 cas de malformations majeures dont la moitié correspondait au phénotype malformatif précédemment évoqué dans des cas cliniques isolés (microtie, atrésie du canal auditif externe, fente labiale ou palatine, malformations cardiaques et oculaires). Elle a aussi permis d’estimer une incidence de malformations majeures de 26 % et un taux de fausses couches spontanées de 45 %, ces dernières étant le reflet indirect d’un risque tératogène. Ces résultats permettent de considérer le MMF comme un tératogène puissant, avec un risque du même ordre que celui connu pour la thalidomide ou l’isotrétinoïne ; – la réalisation d’études collaboratives pour évaluer la sécurité ou les risques d’une exposition médicamenteuse au cours de la grossesse est un des principaux objectifs de cette collaboration. La plupart de ces études sont conçues comme des études
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de cohortes et seuls quelques exemples en seront cités pour illustrer les approches possibles. Il peut s’agir : au minimum, d’études purement observationnelles et descriptives, en se référant éventuellement aux données obstétricales et néonatales connues dans la population générale française, comme par exemple celles du réseau AUDIPOG association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie (AUDIPOG).[20] Un tel travail a été réalisé pour évaluer le risque de la poursuite d’une grossesse après échec ou abandon d’une procédure d’interruption médicale de grossesse faisant appel à l’utilisation de mifépristone au cours du premier trimestre de la grossesse. Cette étude, incluant l’effectif le plus important jusque-là publié, a porté sur l’analyse de 105 grossesses, dont 46 exposées à la seule mifépristone et 59 exposées à la mifépristone associée au misoprostol.[21] Le taux d’incidence des malformations majeures du groupe misoprostol seul était de 5,3 %, compatible avec le taux admis dans la population générale. De façon intéressante, les deux cas de malformations observées dans le groupe mifépristone-misoprostol étaient évocateurs du phénotype malformatif décrit depuis de nombreuses années avec le misoprostol, excluant pratiquement une relation de causalité avec la mifépristone. De même, l’analyse de 28 cas d’exposition au méthotrexate à faible dose en début de grossesse n’a pas permis de confirmer un potentiel tératogène important de ce médicament, malgré les doutes légitimes en raison de sa nature, et naturellement avec toutes les limites qu’imposent l’interprétation des données portant sur un effectif
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aussi limité.[22] Une étude multicentrique très récente, associant les données de ENTIS et OTIS et la participation significative des membres du réseau Terappel, confirme ces résultats rassurants pour ces faibles doses de méthotrexate, avec un effectif de 188 patientes exposées après le début de la grossesse et de 136 patientes exposées au cours des 3 mois précédent la conception, ce qui permet des conclusions plus robustes ;[23] au mieux, d’études comparatives, le groupe de comparaison étant alors déterminé selon l’objectif principal de l’étude. Il est par exemple possible de comparer le devenir des grossesses selon que l’exposition pour un médicament donné a eu lieu uniquement pendant l’embryogénèse ou uniquement pendant la période fœtale, ou de réaliser cette comparaison avec un groupe de patientes affectées de la même pathologie mais traitées par un autre médicament de la même classe thérapeutique, ou encore avec un groupe de patientes non exposées ou exposées à des substances non connues pour augmenter le risque malformatif et/ou dénuées de toxicité fœtale. Si l’élaboration d’un tel groupe de témoins « sains » est souvent sujette à discussion, il est cependant admis que certaines expositions peuvent légitimement être considérées comme étant sans risque identifié pour la grossesse, au moins en l’état actuel des connaissances. Les principaux exemples en sont l’amoxicilline, l’érythromycine, l’ibuprofène ou le paracétamol en dehors d’une fièvre élevée, l’aciclovir, la plupart des vaccins issus d’agents infectieux ou de toxines inactivées, les topiques dermatologiques à l’exception des rétinoïdes et de ses dérivés, les antiacides, les faibles doses de vitamine A, la doxylamine, les produits homéopathies, les cosmétiques, certains examens radiologiques centrés sur la partie haute du corps…. Il est par ailleurs licite d’exclure de ce groupe témoin les patientes traitées ou non pour une pathologie chronique susceptible de modifier le devenir de la grossesse (diabète, épilepsie, hypertension artérielle, cancer…). Dans tous les cas, et quelle que soit la nature du groupe de comparaison, celui-ci doit être constitué et suivi selon les mêmes modalités que le groupe étudié. De nombreuses études de ce type ont été réalisées par les membres du réseau Terappel, les exemples cités ci-dessous étant surtout sélectionnés pour illustrer le type de comparaison possible : ■ des études dont le groupe de comparaison était constitué de patientes exposées à différentes périodes de la grossesse à un même médicament. Ainsi, parmi les patientes exposées à l’oseltamivir, il n’existait pas de différence sur les caractéristiques des nouveaux-nés selon que les patientes avaient été exposées uniquement au cours de l’embryogénèse (n = 49) ou au-delà (n = 283), avec un taux global de malformation identique entre les groupes ;[24]
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■
pour l’aripiprazole, neuroleptique atypique pour lequel aucune donnée clinique n’était jusque-là disponible, l’étude a reposé sur une comparaison avec un groupe témoin « sain » apparié sur l’âge de la patiente et l’âge gestationnel à l’inclusion avec un ratio de 1:2.[25] Les résultats portant sur 258 patientes, dont 86 exposées à l’aripiprazole pendant l’embryogenèse, n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation majeure ou de fausses couches spontanées avec ce neuroleptique par rapport au groupe témoin. Une étude proche a été réalisée avec la rispéridone et l’olanzapine, mais en incluant un groupe de comparaison supplémentaire constitué par des patientes exposées à un neuroleptique conventionnel (chlorpromazine, cyamémazine ou halopéridol).[26] À l’exception d’un poids de naissance significativement plus élevé dans le groupe des antipsychotiques atypiques en comparaison aux antipsychotiques conventionnels, les autres critères d’évaluation, dont les taux de malformations majeures, de fausses couches spontanées ou d’interruptions volontaires de grossesse, étaient similaires entres ces groupes. Selon une méthodologie identique, il a aussi été montré que le tramadol n’augmentait pas le risque de malformations majeures en comparaison à un groupe témoin « sain » ou à un groupe de patientes traitées par un autre analgésique de palier 2 (codéine ou dextropropoxyphène).[27] Ces résultats sont d’autant plus importants qu’il n’y avait jusque-là aucune information suffisante pour évaluer le risque tératogène du tramadol et qu’il pouvait être anticipé une augmentation de l’exposition à cet analgésique opioïde après le retrait du marché du dextropropoxyphène.
La collaboration dans le cadre d’études multicentriques coordonnées par ENTIS ou OTIS est aussi un enjeu important. Actuellement, seuls deux CRPV et le CRAT sont membres du réseau ENTIS. Bien que n’étant pas stricto sensu des TIS, les autres CRPV participant à Terappel utilisent la même méthodologie avec des procédures standardisées de recueil des données initiales et de suivi des grossesses, ce qui autorise l’utilisation de leurs données via Terappel lors de la mise en œuvre d’une étude par l’un des TIS européen ou nord américain. Le CRPV de Lyon représente alors l’ensemble des CRPV du réseau Terappel pour ce type d’étude. L’expérience montre que la contribution du réseau français et la qualité de ses données en font un des premiers pourvoyeurs d’information pour ces études multicentriques internationales comme l’illustrent des études récentes rapportant des données rassurantes pour la gabapentine[28] ou la duloxétine.[29] Toutes ces études sont naturellement sujettes à différentes limites, tel un biais de sélection, les patientes pour lesquelles un CRPV est contacté n’étant pas nécessairement représentatives de la population des femmes enceintes traitées par un médicament donné, l’absence d’exhaustivité sur la population exposée, l’hétérogénéité
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possible malgré les efforts d’harmonisation du recueil, le problème de la fréquence encore trop élevée des perdues de vue (20 - 25 %), la mauvaise appréciation de certains risques retardés en raison du caractère limité dans le temps du suivi avec une possible sous-estimation du risque, et surtout le manque de puissance du fait des effectifs évaluables souvent faibles et ne permettant pas d’identifier des évènements rares comme certaines malformations spécifiques.[30,31] L’avantage et les limites de la méthodologie de ces études ont cependant été soulignés par les membres de ENTIS, tout en considérant comme essentiel leur apport dans l’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte.[32] Elles permettent ainsi d’étudier raisonnablement l’incidence des malformations majeures, celui de fausse couche spontanée, de mort in utero ou d’interruption volontaire de grossesse, ainsi que les principales caractéristiques du nouveau-né (retard de croissance, prématurité) et les toxicités néonatales les plus sévères. Surtout, la précision sur les données de l’exposition qui concerne aussi bien la réalité de la prise, l’exhaustivité des traitements reçus (y compris l’automédication) que les dates précises d’exposition et la posologie exacte, font de ces approches un avantage majeur car limitant le biais de mémorisation des études rétrospectives.
4. Conclusion Dans la mesure où les possibilités d’étudier les effets des médicaments chez la femme enceinte sont limitées, la réalisation d’études collaboratives reposant sur l’analyse des suivis prospectifs de grossesses exposées à un ou plusieurs médicaments, obtenus après l’interrogation d’un CRPV par un clinicien ou une patiente, est une stratégie pertinente, peu coûteuse, et qui contribue largement à améliorer nos connaissances dans ce domaine en identifiant d’éventuels signaux ou, au contraire, en apportant des éléments de réponse rassurants indispensables pour les patientes, les professionnels de santé et les autorités sanitaires. Le partage des données et la mise en œuvre de telles études impliquent toutefois de respecter des exigences de qualité, des procédures harmonisées, et de limiter au maximum le taux de perdues de vue. La facilitation des échanges entre ces centres d’information et l’exploitation plus rationnelle des données passent par une mise en commun structurée qui a pu être réalisée grâce à la mise à disposition d’une application informatique commune à l’ensemble des CRPV qui le souhaitaient.
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conference of harmonisation ; MMF : mycophénolate mofétil ; OTIS : organization of teratology information specialists ; SA : semaines d’aménorrhée ; TIS : teratogen information services.
Références 1.
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Conflits d’intérêts. Aucun. 14.
Abréviations. ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; AUDIPOG : association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie ; CNIL : commission nationale informatique et libertés ; CRAT : centre de référence sur les agents tératogènes ; CRPV : centre régionaux de pharmacovigilance ; ENTIS : European network of theratology information services ; ICH : international
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PHARMACOVIGILANCE
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Terappel : description et exemple(s) d’exploitation Thierry Vial, Aurore Gouraud et Nathalie Bernard Centre Antipoison, Centre de Pharmacovigilance, Hospices Civils de Lyon, Lyon, France Texte reçu le 6 novembre 2013 ; accepté le 17 décembre 2013 Mots clés : grossesse ; évaluation du risque ; médicament ; pharmacovigilance
Résumé – L’évaluation des risques ou de la sécurité d’utilisation des médicaments chez la femme enceinte ou susceptible de le devenir est une mission importante de la pharmacovigilance. Ainsi, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) sont impliqués en tant que centres d’informations sur le médicament, afin d’apporter une évaluation personnalisée du risque et des conseils individualisés à l’occasion d’une grossesse, et doivent aussi assurer un suivi systématique de l’évolution des grossesses exposées dont ils ont eu connaissance. La nécessité d’une gestion harmonisée et commune de ces cas d’exposition, et la spécificité de cette problématique, ont conduit à la création d’une base de données dédiée. Terappel a ainsi été mis à la disposition des 19 CRPV qui en ont fait la demande. Les données prospectives de cette base sont utilisées par les centres pour des études collaboratives descriptives ou comparatives nationales, ou en participant à des projets initiés par l’European network of teratology information services (ENTIS), dans le but d’apporter des informations sur le profil de sécurité ou de toxicité d’une exposition médicamenteuse chez une femme enceinte. Les caractéristiques de cette base de données et des exemples d’utilisation sont présentés dans cet article.
Keywords: pregnancy; risk assessment; drug-induced; pharmacovigilance
Abstract – Terappel: Description of a Computerised Database and Examples of Studies. Risk assessment and recommendations regarding the use of medicines during pregnancy or in women of childbearing age is an important task of pharmacovigilance. As a drug information resource, the network of French regional pharmacovigilance centres is involved in providing a personalized risk assessment and individualized counselling during pregnancy. It must also ensure systematic follow-up of exposed pregnancies for which it has been contacted. To ensure harmonized data collection and followup, a dedicated database was set-up in 1984 by the Lyon pharmacovigilance centre, which was later made available to 18 other centres. Prospective data from this database is regularly used by the network for descriptive or comparative collaborative studies at the national level or by participating to studies initiated by the European Network of Teratology Information Services in order to provide information on the safety profile of drug exposure in pregnant women. The characteristics of this database and examples of utilization are described in this article.
Abréviations : voir en fin d’article.
1. Introduction En raison de la pauvreté générale des informations sur les risques ou la sécurité d’utilisation des médicaments pendant la grossesse, particulièrement lors de la commercialisation d’un nouveau médicament dont la cible peut concerner les femmes en âge de procréer, il est indispensable de multiplier les approches d’évaluation. La nécessité d’obtenir rapidement des données post-commercialisation dans ce domaine a d’ailleurs été largement prise en compte par les autorités sanitaires dans une ligne directrice de l’agence européenne du médicament qui rappelle les différentes sources de données disponibles et approches méthodologiques possibles[1] et qui sont abordées dans d’autres articles de ce numéro.
Outre les classiques méthodes faisant appel à de grandes études prospectives, des études cas-témoins, l’analyse des registres de malformation ou le croisement de bases de données médico-administratives avec les registres de naissance,[2,3] il est aussi possible de mettre en place un suivi prospectif des grossesses exposées à un ou plusieurs médicaments pour lesquelles un professionnel de santé ou la patiente a interrogé un centre d’information spécialisé afin d’évaluer les risques de cette exposition ou de s’informer sur le meilleur choix thérapeutique avant une prescription. De tels centres ont été créés dans la majorité des pays occidentaux au cours de ces dernières années sous le nom de teratogen information services ou specialists (TIS) et sont actuellement regroupés en 2 réseaux principaux : le réseau nord-américain organization of teratology information
Article publié par EDP Sciences
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Vial et al.
specialists (OTIS) et le réseau européen European network of teratology information services (ENTIS).[4,5] En France, le centre de référence sur les agents tératogènes (CRAT) a été la première structure de ce type mise en place dès 1975.[6] L’une des principales missions des TIS est d’identifier et d’étudier les facteurs de risque exogène des malformations afin de prévenir ces dernières et d’éviter des interruptions de grossesse non justifiées.[7] Outre l’évaluation personnalisée du risque et les conseils individualisés prodigués aux demandeurs à l’occasion d’une exposition médicamenteuse au cours de la grossesse, ces centres doivent s’engager dans une procédure de suivi systématique des grossesses pour lesquelles ils ont été sollicités et collaborer activement à la recherche et à l’amélioration des connaissances dans le domaine de la tératogénèse médicamenteuse.[5] Ceci se fait grâce à des études uni ou multicentriques réalisées à partir des données ainsi recueillies par les membres du réseau selon une méthodologie commune. De nombreuses études sont ainsi régulièrement publiées par ces réseaux, soit de façon indépendante soit plus récemment de façon conjointe.
2. Génèse et mode de fonctionnement de Terappel Outre leurs missions d’information générale sur le médicament, les centres régionaux de pharmacovigilance (CRPV) ont aussi pour mission de répondre à des demandes des professionnels de santé, et parfois du public, afin d’évaluer les risques liés à des expositions médicamenteuses chez des femmes enceintes ou en âge de procréer, que l’exposition ait déjà eu lieu ou qu’elle soit envisagée.[8] Surtout, et comme l’indique l’arrêté du 28 avril 2005 portant sur les bonnes pratiques de pharmacovigilance, les CRPV se doivent « d’assurer un suivi de tout signalement d’une prise de médicament ou produit, lors de l’allaitement ou de la grossesse, afin d’en connaître l’issue et, si nécessaire, d’effectuer un suivi à distance des enfants exposés in utero ».[9] Si plusieurs CRPV n’ont mis en place que récemment de telles procédures de suivi, quelques autres avaient anticipé cette démarche il y a plusieurs années. Ce fut le cas du CRPV de Lyon dont les demandes de renseignements concernant l’évaluation des risques des médicaments au cours de la grossesse représentaient déjà environ 20 % de son activité dans les années 80.[10] Actuellement, les CRPV sont susceptibles d’apporter une quantité importante d’information puisque répondant annuellement à environ 3 400 questions relatives à la grossesse, avec un taux de suivi de l’ordre de 50 % (données 2012, communication personnelle Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé [ANSM]). Ces chiffres soulignent les compétences et la reconnaissance que certains CRPV ont acquis dans ce domaine sensible de l’évaluation, leur régionalisation permettant par ailleurs de fidéliser un réseau de correspondants, très souvent motivés par l’intérêt de cette activité, et d’entreprendre des démarches locales pour les convaincre de signaler ces grossesses exposées.
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Cette masse d’information, ainsi que la nécessité de disposer d’un suivi à distance après l’appel initial et l’intérêt évident de regrouper ces données dans une application commune afin d’éviter leur dispersion, ont rapidement imposé la mise en place d’une gestion informatisée spécifique à ces demandes. Après avoir fait le constat que la base nationale de pharmacovigilance, dévolue en priorité à la gestion des cas d’effets indésirables, était peu adaptée à cette problématique, et que les recommandations de l’international conference of harmonisation (ICH) et son format E2B étaient insuffisantes pour décrire correctement ces demandes, il a été décidé de développer une application spécifique. Ainsi a été créée, dès 1984, la première base de données dédiée à ces questions, initialement limitée au seul service centre antipoison – centre de pharmacovigilance de Lyon, sous le nom de Terappel.[10] À l’occasion de refontes successives de cette base de données en 1988 puis en 2000, 18 autres CRPV se sont engagés dans cette démarche et ont progressivement rejoint l’application Terappel. Actuellement, chaque CRPV dispose d’une base de données individualisée permettant une gestion locale autonome de ses appels et de ses correspondants tout en s’appuyant sur des thésaurus communs pour les expositions, les indications thérapeutiques, les pathologies néonatales et les malformations. Ces derniers sont régulièrement mis à jour par le CRPV de Lyon qui reste le gestionnaire de ce projet avec l’appui de l’association française des CRPV. L’ensemble des données de ces bases individuelles est ensuite consolidé annuellement pour générer une base commune et anonyme mise à la disposition de l’ensemble des CRPV participants. L’évolution actuelle, en cours de réalisation, est la mise en œuvre d’une version web sécurisée en ligne qui sera accessible à l’ensemble des CRPV souhaitant participer à cette démarche et, pour consultation, à l’ANSM. La mise à disposition rapide des données ainsi recueillies par le réseau des CRPV auprès des autorités sanitaires et des réseaux internationaux de surveillance des risques des médicaments pour la femme enceinte est en effet un enjeu majeur. Cette base en ligne permettra de plus de mettre en œuvre un contrôle de qualité par le gestionnaire et autorisera une restitution instantanée des données actualisées pour tous centres souhaitant s’engager, avec l’accord des autres membres du réseau, dans un projet d’exploitation pour une étude déterminée. La finalité principale de cette application est, en effet, la réalisation de travaux de recherche dans le but d’apporter des informations sur le profil de sécurité ou de toxicité pour l’embryon, le fœtus et le nouveau-né d’une exposition médicamenteuse chez une femme enceinte ou en âge de procréer en s’appuyant sur des travaux de recherche réalisés à partir de cette source de données. Elle a donc été conçue pour assurer une gestion harmonisée et détaillée des informations relatives à un cas individuel et permettre des relances dans les semaines suivant la date prévue de l’accouchement auprès des correspondants désignés pour le suivi de cette grossesse ou directement auprès des patientes lorsqu’elles appellent ellesmêmes. Les CRPV participants partagent donc des procédures communes avec des conventions de codage. Les demandes dites
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Terappel : description et exemple(s) d’exploitation
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Fig. 1. Exemple d’écran de saisie (saisie des expositions).
prospectives, c’est-à-dire pour lesquelles l’évolution de la grossesse était inconnue au moment de l’appel, constituent la base de la plupart des études ultérieures et devraient faire systématiquement l’objet de suivis pour en documenter l’évolution. En pratique, la plupart des centres réalisent un maximum de 3 relances successives en cas de non réponse initiale, l’expérience du CRPV de Lyon indiquant que des relances supplémentaires ne permettent pas d’améliorer significativement le taux de réponse. Ces relances peuvent être gérées de façon automatisée, en fixant par exemple une date de relance pour tous les accouchements supposés être survenus à une date déterminée, ou manuelle, à la discrétion du centre utilisateur. En cas d’anomalie néonatale observée, des efforts de documentation sont réalisés pour assurer une informativité optimale du dossier. La proximité des CRPV avec leur correspondants locorégionaux permet souvent de documenter le plus précisément possible les pathologies observées chez le nouveau-né. Si un lien entre la pathologie néonatale ou malformative rapportée et une exposition médicamenteuse peut être raisonnablement envisagée, l’observation sera alors saisie sur la base nationale française de pharmacovigilance et transmise à la base européenne Eudravigilance. Terappel comportant des données nominatives a naturellement fait l’objet d’une déclaration à la Commission nationale informatique et libertés (CNIL) qui a émis un avis favorable à sa mise en œuvre. L’application actuelle, simple d’utilisation, comporte un ensemble d’informations pour chaque cas individuel réparti sur 4 écrans principaux associés à des champs de commentaires libres mais structurés. Ces informations portent sur : – des données générales concernant la patiente : âge, catégorie socio-professionnelle, antécédents médicaux et obstétricaux, contexte familial de pathologies malformatives ou génétiques,
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datation exacte de la grossesse selon la date des dernières règles ou la date de début de la grossesse estimée par une échographie précoce, circonstances de survenue de la grossesse, habitudes toxiques (tabac, alcool) ; – des données relatives à l’exposition incluant la nature de l’exposition, l’indication du traitement en cours selon un thésaurus simplifié, la dose et les périodes d’exposition exprimées en trimestre et/ou en semaines d’aménorrhée (SA), comme l’illustre la figure 1. Les expositions enregistrables peuvent être médicamenteuses avec un thésaurus hiérarchisé selon la classification anatomique, therapeutique et chimique (ATC), ou non médicamenteuses (produits ménagers ou industriels, radiations, cosmétiques, substances illicites, substances naturelles telles que plantes, champignons, morsure d’insecte ou de serpents…), certains centres antipoisons participant à ce projet. Le mode d’exposition (thérapeutique, erreur médicamenteuse, mésusage, surdosage volontaire, accidentel) peut aussi être renseigné. Il est enfin possible de qualifier la nature de l’exposition de « non tératogène » selon les données connues au moment de l’appel. Cette étape est importante car elle car elle permet de constituer une cohorte a priori non exposée à un produit à risque qui sera utile en tant que population de comparaison lors d’études ultérieures ; – des données sur l’évolution de la grossesse avec la nature de l’évolution (naissance, fausse-couche spontanée, interruption médicale de grossesse, mort in utero…), le mode d’accouchement, la date du terme exprimée SA et l’éventuelle existence d’une pathologie maternelle obstétricale ; – des données sur le nouveau-né (et le cas échant sur le fœtus) comportant des informations sur le sexe, le poids, la taille, le
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Vial et al.
Actuellement, environ 29 000 appels ont fait l’objet d’un suivi prospectif. Le taux de réponse est de 89 % pour un taux global d’évolution connue de 77,4 %, les évolutions inconnues étant représentées soit par l’absence de réponse aux relances (11,1 %), soit par une réponse indiquant que la patiente a été perdue de vue (11,5 %). Parmi les 17 277 naissances vivantes recensées, on retrouve 128 grossesses multiples soit un taux de 0,7 % inférieur à celui attendu dans la population générale, et la présence d’une malformation, incluant les malformations majeures ou mineures et les syndromes génétiques dans 4,5 % des dossiers, taux proche de celui attendu dans la population générale.
3000 2500 2000 1500 1000 500 0
2000
2002
2004
2006
2008
2010
Fig. 2. Évolution du nombre de questions sur les 12 dernières années (base de données Terappel).
périmètre crânien, le score d’Apgar et l’existence ou non d’une pathologie néonatale ou d’une malformation. Ces dernières informations sont codées selon la classification de la classification internationale des maladies (CIM-10). Fin 2012, cette base de données comportait plus de 39 000 dossiers. Si la progression des demandes a été importante au début des années 2000, elle se stabilise actuellement autour de 2 500 demandes par an (figure 2). La majorité (74 %) des dossiers est représentée par des demandes d’évaluation du risque à l’occasion de l’identification d’une exposition chez une femme en début de grossesse, c’est-à-dire des appels prospectifs pour lesquels l’évolution de la grossesse était inconnue au moment de l’appel. C’est généralement à partir de ce type de demandes que seront ultérieurement réalisées la plupart des études conduites ou auxquelles participent les CRPV ayant intégré le réseau Terappel. Environ 16 % des appels concernent des demandes d’aide à la prescription au cours d’une grossesse ou avant une grossesse désirée. Si les appels directs des patientes sont en progression ces dernières années, ceux-ci ne constituent toutefois encore que 7 % des demandes. La majorité des appels proviennent donc de professionnels de santé, soulignant ainsi que la majorité des demandes porte sur des expositions complexes ou pour lesquelles peu de données sont facilement accessibles. Au total, la base permet de recenser environ 83 000 expositions dont l’immense majorité (96 %) correspond à des spécialités médicamenteuses. Parmi les médicaments, les principales classes thérapeutiques représentées sont les médicaments du système nerveux central (37 %) au premier rang desquels les anxiolytiques, hypnotiques et sédatifs (9,5 %) et antidépresseurs (8,5 %), les anti-infectieux généraux à usage systémique (12,2 %) et les médicaments des voies digestives et du métabolisme (9,9 %) [tableau I], répartition très proche de celle observée dans d’autres centres d’information sur les agents tératogènes[5,11,12] et naturellement sensiblement différente de la population générale.[13]
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3. Objectifs et exemples d’utilisation de Terappel L’utilisation de cette base de données répond à des objectifs communs à ceux de toute base de pharmacovigilance : – au quotidien, son interrogation permet d’apporter une aide à la réponse dans certains cas difficiles, notamment lorsqu’aucune donnée n’est par ailleurs disponible. Ce peut être ainsi l’occasion de faire une synthèse préliminaire des premiers suivis obtenus, par exemple pour un médicament nouvellement mis sur le marché ; – en cas de nouveau signal, l’analyse de la base permet d’apporter des éléments rapides de réponse aux autorités sanitaires et de mieux évaluer le signal. Grâce à ce réseau Terappel, et avec la participation du CRAT et de l’ancien Institut européen des génomutations, la France est ainsi le pays qui a répondu le plus rapidement à l’alerte suédoise de 1999 concernant l’éventuelle association entre une exposition à la loratadine en début de grossesse et le risque de survenue d’hypospadias (T. Vial, données non publiées). Ce signal, non confirmé par l’analyse des données françaises, a d’ailleurs ultérieurement été réfuté par l’équipe qui l’avait initié.[14] De même, l’identification d’un sur-risque potentiel de malformations cardiovasculaires avec la paroxétine, initialement évoquée en 2005 par les laboratoires GSK, nous avait conduit à l’analyse des observations prospectives françaises en association avec le CRAT. Sur la base de l’analyse de 683 grossesses exposées à la paroxétine pendant la période d’embryogénèse et comparées à un groupe témoin non exposé et apparié sur l’année d’appel, la datation de la grossesse à l’inclusion et l’âge maternel, le risque relatif (RR) de malformation majeure était de 1,4 [IC95% : 0,6 - 3,3] et celui de malformation cardiaque de 1,2 [IC95% : 0,3 - 4,7].[15] En revanche, le taux de fausses couches spontanées était significativement plus élevé dans le groupe exposé avec un RR = 2,6 [IC 95% : 1,8 - 4,3], et concordant avec les données connues pour les médicaments de cette classe thérapeutique.[16] L’ensemble de ces résultats, bien qu’ils restent encore très débattus à ce jour, ont été confirmés par d’autres équipes sur la base d’études incluant un nombre plus important de grossesses.[17]
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Terappel : description et exemple(s) d’exploitation
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Tableau I. Répartition des expositions médicamenteuses selon la classification ATC.
Classe ATC A : Voies digestives et métabolisme
Nombre d’occurrences
%
7 711
9,9
B : Sang et organes hématopoïétiques
2 860
3,7
C : Système cardiovasculaire
3 838
4,9
D : Médicaments dermatologiques
1 700
2,2
G : Système génito-urinaire et hormones sexuelles
3 595
4,6
H : Hormones systémiques, hormones sexuelles exclues
2 753
3,5
J : Anti-infectieux généraux à usage systémique
9 539
12,2
L : Antinéoplasiques et immunomodulateurs
2 326
3
M : Muscle et squelette
4 896
6,3
N : Système nerveux
28 801
36,9
P : Antiparasitaires, insecticides
1 749
2,2
R : Système respiratoire
6 072
7,8
655
0,8
1 475
1,9
S : Organes sensoriels V : Divers ATC : classification anatomique, thérapeutique et chimique.
Une collaboration similaire avec le CRAT a aussi permis de répondre à une alerte concernant la majoration du risque de malformations majeures avec les inhibiteurs de l’enzyme de conversion, notamment neurologiques et cardiovasculaires, nos résultats ne permettant pas de confirmer ce signal après exclusion des patientes ayant un diabète connu ou exposées à des agents tératogènes reconnus.[18] A contrario, l’analyse d’une série de cas comportant une description précise des malformations observées avec une substance donnée peut permettre de confirmer l’association entre cette exposition et un tableau malformatif spécifique et, éventuellement, d’en déterminer l’incidence. Un tel travail a pu être réalisé dans le cadre d’une étude multicentrique européenne portant sur le mycophénolate mofétil (MMF) et pour laquelle le réseau des CRPV a contribué pour 11 % des cas.[19] En effet, cette étude qui portait sur l’analyse de seulement 57 cas prospectifs a identifié 8 cas de malformations majeures dont la moitié correspondait au phénotype malformatif précédemment évoqué dans des cas cliniques isolés (microtie, atrésie du canal auditif externe, fente labiale ou palatine, malformations cardiaques et oculaires). Elle a aussi permis d’estimer une incidence de malformations majeures de 26 % et un taux de fausses couches spontanées de 45 %, ces dernières étant le reflet indirect d’un risque tératogène. Ces résultats permettent de considérer le MMF comme un tératogène puissant, avec un risque du même ordre que celui connu pour la thalidomide ou l’isotrétinoïne ; – la réalisation d’études collaboratives pour évaluer la sécurité ou les risques d’une exposition médicamenteuse au cours de la grossesse est un des principaux objectifs de cette collaboration. La plupart de ces études sont conçues comme des études
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de cohortes et seuls quelques exemples en seront cités pour illustrer les approches possibles. Il peut s’agir : au minimum, d’études purement observationnelles et descriptives, en se référant éventuellement aux données obstétricales et néonatales connues dans la population générale française, comme par exemple celles du réseau AUDIPOG association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie (AUDIPOG).[20] Un tel travail a été réalisé pour évaluer le risque de la poursuite d’une grossesse après échec ou abandon d’une procédure d’interruption médicale de grossesse faisant appel à l’utilisation de mifépristone au cours du premier trimestre de la grossesse. Cette étude, incluant l’effectif le plus important jusque-là publié, a porté sur l’analyse de 105 grossesses, dont 46 exposées à la seule mifépristone et 59 exposées à la mifépristone associée au misoprostol.[21] Le taux d’incidence des malformations majeures du groupe misoprostol seul était de 5,3 %, compatible avec le taux admis dans la population générale. De façon intéressante, les deux cas de malformations observées dans le groupe mifépristone-misoprostol étaient évocateurs du phénotype malformatif décrit depuis de nombreuses années avec le misoprostol, excluant pratiquement une relation de causalité avec la mifépristone. De même, l’analyse de 28 cas d’exposition au méthotrexate à faible dose en début de grossesse n’a pas permis de confirmer un potentiel tératogène important de ce médicament, malgré les doutes légitimes en raison de sa nature, et naturellement avec toutes les limites qu’imposent l’interprétation des données portant sur un effectif
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aussi limité.[22] Une étude multicentrique très récente, associant les données de ENTIS et OTIS et la participation significative des membres du réseau Terappel, confirme ces résultats rassurants pour ces faibles doses de méthotrexate, avec un effectif de 188 patientes exposées après le début de la grossesse et de 136 patientes exposées au cours des 3 mois précédent la conception, ce qui permet des conclusions plus robustes ;[23] au mieux, d’études comparatives, le groupe de comparaison étant alors déterminé selon l’objectif principal de l’étude. Il est par exemple possible de comparer le devenir des grossesses selon que l’exposition pour un médicament donné a eu lieu uniquement pendant l’embryogénèse ou uniquement pendant la période fœtale, ou de réaliser cette comparaison avec un groupe de patientes affectées de la même pathologie mais traitées par un autre médicament de la même classe thérapeutique, ou encore avec un groupe de patientes non exposées ou exposées à des substances non connues pour augmenter le risque malformatif et/ou dénuées de toxicité fœtale. Si l’élaboration d’un tel groupe de témoins « sains » est souvent sujette à discussion, il est cependant admis que certaines expositions peuvent légitimement être considérées comme étant sans risque identifié pour la grossesse, au moins en l’état actuel des connaissances. Les principaux exemples en sont l’amoxicilline, l’érythromycine, l’ibuprofène ou le paracétamol en dehors d’une fièvre élevée, l’aciclovir, la plupart des vaccins issus d’agents infectieux ou de toxines inactivées, les topiques dermatologiques à l’exception des rétinoïdes et de ses dérivés, les antiacides, les faibles doses de vitamine A, la doxylamine, les produits homéopathies, les cosmétiques, certains examens radiologiques centrés sur la partie haute du corps…. Il est par ailleurs licite d’exclure de ce groupe témoin les patientes traitées ou non pour une pathologie chronique susceptible de modifier le devenir de la grossesse (diabète, épilepsie, hypertension artérielle, cancer…). Dans tous les cas, et quelle que soit la nature du groupe de comparaison, celui-ci doit être constitué et suivi selon les mêmes modalités que le groupe étudié. De nombreuses études de ce type ont été réalisées par les membres du réseau Terappel, les exemples cités ci-dessous étant surtout sélectionnés pour illustrer le type de comparaison possible : ■ des études dont le groupe de comparaison était constitué de patientes exposées à différentes périodes de la grossesse à un même médicament. Ainsi, parmi les patientes exposées à l’oseltamivir, il n’existait pas de différence sur les caractéristiques des nouveaux-nés selon que les patientes avaient été exposées uniquement au cours de l’embryogénèse (n = 49) ou au-delà (n = 283), avec un taux global de malformation identique entre les groupes ;[24]
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■
pour l’aripiprazole, neuroleptique atypique pour lequel aucune donnée clinique n’était jusque-là disponible, l’étude a reposé sur une comparaison avec un groupe témoin « sain » apparié sur l’âge de la patiente et l’âge gestationnel à l’inclusion avec un ratio de 1:2.[25] Les résultats portant sur 258 patientes, dont 86 exposées à l’aripiprazole pendant l’embryogenèse, n’ont pas montré d’augmentation du risque de malformation majeure ou de fausses couches spontanées avec ce neuroleptique par rapport au groupe témoin. Une étude proche a été réalisée avec la rispéridone et l’olanzapine, mais en incluant un groupe de comparaison supplémentaire constitué par des patientes exposées à un neuroleptique conventionnel (chlorpromazine, cyamémazine ou halopéridol).[26] À l’exception d’un poids de naissance significativement plus élevé dans le groupe des antipsychotiques atypiques en comparaison aux antipsychotiques conventionnels, les autres critères d’évaluation, dont les taux de malformations majeures, de fausses couches spontanées ou d’interruptions volontaires de grossesse, étaient similaires entres ces groupes. Selon une méthodologie identique, il a aussi été montré que le tramadol n’augmentait pas le risque de malformations majeures en comparaison à un groupe témoin « sain » ou à un groupe de patientes traitées par un autre analgésique de palier 2 (codéine ou dextropropoxyphène).[27] Ces résultats sont d’autant plus importants qu’il n’y avait jusque-là aucune information suffisante pour évaluer le risque tératogène du tramadol et qu’il pouvait être anticipé une augmentation de l’exposition à cet analgésique opioïde après le retrait du marché du dextropropoxyphène.
La collaboration dans le cadre d’études multicentriques coordonnées par ENTIS ou OTIS est aussi un enjeu important. Actuellement, seuls deux CRPV et le CRAT sont membres du réseau ENTIS. Bien que n’étant pas stricto sensu des TIS, les autres CRPV participant à Terappel utilisent la même méthodologie avec des procédures standardisées de recueil des données initiales et de suivi des grossesses, ce qui autorise l’utilisation de leurs données via Terappel lors de la mise en œuvre d’une étude par l’un des TIS européen ou nord américain. Le CRPV de Lyon représente alors l’ensemble des CRPV du réseau Terappel pour ce type d’étude. L’expérience montre que la contribution du réseau français et la qualité de ses données en font un des premiers pourvoyeurs d’information pour ces études multicentriques internationales comme l’illustrent des études récentes rapportant des données rassurantes pour la gabapentine[28] ou la duloxétine.[29] Toutes ces études sont naturellement sujettes à différentes limites, tel un biais de sélection, les patientes pour lesquelles un CRPV est contacté n’étant pas nécessairement représentatives de la population des femmes enceintes traitées par un médicament donné, l’absence d’exhaustivité sur la population exposée, l’hétérogénéité
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Terappel : description et exemple(s) d’exploitation
possible malgré les efforts d’harmonisation du recueil, le problème de la fréquence encore trop élevée des perdues de vue (20 - 25 %), la mauvaise appréciation de certains risques retardés en raison du caractère limité dans le temps du suivi avec une possible sous-estimation du risque, et surtout le manque de puissance du fait des effectifs évaluables souvent faibles et ne permettant pas d’identifier des évènements rares comme certaines malformations spécifiques.[30,31] L’avantage et les limites de la méthodologie de ces études ont cependant été soulignés par les membres de ENTIS, tout en considérant comme essentiel leur apport dans l’évaluation du risque des médicaments chez la femme enceinte.[32] Elles permettent ainsi d’étudier raisonnablement l’incidence des malformations majeures, celui de fausse couche spontanée, de mort in utero ou d’interruption volontaire de grossesse, ainsi que les principales caractéristiques du nouveau-né (retard de croissance, prématurité) et les toxicités néonatales les plus sévères. Surtout, la précision sur les données de l’exposition qui concerne aussi bien la réalité de la prise, l’exhaustivité des traitements reçus (y compris l’automédication) que les dates précises d’exposition et la posologie exacte, font de ces approches un avantage majeur car limitant le biais de mémorisation des études rétrospectives.
4. Conclusion Dans la mesure où les possibilités d’étudier les effets des médicaments chez la femme enceinte sont limitées, la réalisation d’études collaboratives reposant sur l’analyse des suivis prospectifs de grossesses exposées à un ou plusieurs médicaments, obtenus après l’interrogation d’un CRPV par un clinicien ou une patiente, est une stratégie pertinente, peu coûteuse, et qui contribue largement à améliorer nos connaissances dans ce domaine en identifiant d’éventuels signaux ou, au contraire, en apportant des éléments de réponse rassurants indispensables pour les patientes, les professionnels de santé et les autorités sanitaires. Le partage des données et la mise en œuvre de telles études impliquent toutefois de respecter des exigences de qualité, des procédures harmonisées, et de limiter au maximum le taux de perdues de vue. La facilitation des échanges entre ces centres d’information et l’exploitation plus rationnelle des données passent par une mise en commun structurée qui a pu être réalisée grâce à la mise à disposition d’une application informatique commune à l’ensemble des CRPV qui le souhaitaient.
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conference of harmonisation ; MMF : mycophénolate mofétil ; OTIS : organization of teratology information specialists ; SA : semaines d’aménorrhée ; TIS : teratogen information services.
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Conflits d’intérêts. Aucun. 14.
Abréviations. ANSM : Agence nationale de sécurité du médicament et des produits de santé ; AUDIPOG : association des utilisateurs de dossiers informatisés en pédiatrie, obstétrique et gynécologie ; CNIL : commission nationale informatique et libertés ; CRAT : centre de référence sur les agents tératogènes ; CRPV : centre régionaux de pharmacovigilance ; ENTIS : European network of theratology information services ; ICH : international
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