128
日 内 分 泌 会 誌,(Folia
総
endocrinol.)68.128∼133.1992
説 細 胞 内情 報 伝 達 系 とカ ル シ ウム 研 究 の 現 況 と今 後 の 課 題 群馬大学内分泌研究所 小
島
至
The Calcium Messenger Itaru Institute
Calcium including
ion
hormones,
the
research
and
function
better
understand
picture
the
of the calcium
Key words
じ
め
: Signal
role
involved
in the of calcium
of calcium
in the
system
, Calcium
and
have
dynamics
messenger
transduction
system
University
of various
cytokines
messenger
proteins of the
Gunma
messenger
neurotransmitters,
of many
measurement
KOJIMA
of Endocrinology,
as an intracellular
of the calcium
in the
は
acts
System
growth
provided
messenger ion
activation
types
of extracellular
factors.
informations system.
in a small of the
Also,
cell have cell.
Recent
signals
advances
in
as to the
structure
technical
advances
made
it possible
In the present
to
review,
a
is presented.
, Second
messenger,
Receptor
に
ホ ル モ ン が 標 的 細 胞 に お い て ど の 様 に 作 用 を 発 現 す る か は 内 分 泌 学 に お け る最 も基 本 的 な課 題 の 一 つ であ り
,古
ン,増
くか ら多 くの 研 究 が な され て き た 。 ホル モ ン に 限 らず,神
殖 因 子 な ど の 生 理 活 性 物 質 も類 似 した,あ
これ ら活 性 因 子 の 作 用 機 構 の 研 究,す
system)の
くの
関 す る研 究 の 進 歩 は め ざ
多 くの 生 理 活 性 物 質 の 細 胞 内 メ ッセ ン ジ ャー で あ る こ と が 周 知 の 事 実 と な っ
て い る 。 特 に 情 報 伝 達 系 の 解 析 技 術 が 大 き く進 歩 し た こ と に よ り,カ messenger
イ トカ イ
な わ ち 細 胞 内 情 報 伝 達 系 の研 究 は 近 年 活 発 に 行 わ れ,多
新 しい 知 見 が 得 られ て い る 。 中 で も細 胞 内 の カ ル シ ウ ム イ オ ン(Ca2+)に ま し く,今 で はCa2+が
経 伝 達 物 質,サ
る い は 共 通 な 作 用 機 構 を持 っ て い る こ と が 多 い 。
ル シ ウ ム受 容 系(calcium
構 成 や 初 期 シ グ ナ ル の 産 生 機 構 な ど の 概 要 が す で に 明 らか に な っ て い る 。
カ ル シ ウ ム 受 容 系 に 登 場 す る役 者 や そ の 主 な機 能 は 概 ね 明 らか に な っ た 感 が あ る が,実
際 そ れ らが
どの 様 に有 機 的 に 関 連 して 最 終 的 な作 用 を 発 現 す るか とい う こ と に な る と ま だ ま だ 残 され た 課 題 は 多 い 。 本 稿 で は カ ル シ ウ ム受 容 系 に 関 す る現 在 の 知 見 を ま と め る と と も に 今 後 解 決 さ れ な け れ ば な らない課題 につ いて ふれて みた い。 第68巻
第3号
日 〈1〉Ca2+受
容 系 とPIレ
本
内
分
泌
学
会
ス ポ ン ス(Plturnover)を
起 こす 。PIレ
白 を 介 して フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCを
多 く が イ ノ シ トー ル 燐 脂
ス ポ ンスが初期 カル シ ウム シ
員 ホルモ ンは細胞 膜 の受 容体 に結 合
活 性 化す る。活 性 化 され た酵 素 に よ って細 胞膜 の イ
ノ シ トー ル 燐 脂 質 で あ る フ ォ ス フ ァチ ジル イ ノ シ トー ル4,5-二 シ トー ル1,4,5-三
129
員 ホ ル モ ン)の
グ ナ ル の 産 生 機 構 で あ る こ と は 広 く認 め られ て い る 。Ca2+動 し,G蛋
誌
ス ポ ンス
Ca2+を 細 胞 内 メ ッ セ ソ ジ ャ ー と す る ホ ル モ ン(Ca2+動 質 の 代 謝 回 転 い わ ゆ るPIレ
雑
燐 酸(Ins(1,4,5)-P3)と
燐 酸(PIP2)が
ジ ア シ ル グ リセ ロ ー ル(DAG)を
加 水 分 解 され イ ノ 産 生 す る 。 これ ら
二 者 は い ず れ も セ カ ン ドメ ッセ ン ジ ャー と して 機 能 して い る(図1)。
図1.PIレ
1)カ (1)カ
ス ポ ン ス とCa2+受
容系
ル シウ ム動 員ホ ルモ ンの作 用 ル シ ウ ム 動 員 ホ ル モ ンの 受 容 体
TRH,LHRH,ア
ンギ オ テ ン シ ンIIな ど に 代 表 さ れ る い わ ゆ る カ ル シ ウ ム動 員 ホ ル モ ン は まず 細
胞 膜 に 存 在 す る受 容 体 へ 結 合 す る。 分 子 生 物 学 的 手 法 の 進 歩 に よ り これ ら の受 容 体 の 構 造 が 次 々 と 明 ら か に な っ て き て い る が,い 造 はTSH受
ず れ も 細 胞 膜 を7回 貫 通 す る独 特 な 構 造 を 持 っ て い る 。 この 様 な 構
容 体 な ど サ イ ク リ ッ クAMPを
増 加 さ せ る ホル モ ンの 受 容 体 や 網 膜 の 光 受 容 体 で あ る
ロ ドプ シ ン と共 通 し て お り これ ら は い ず れ もG蛋 にG蛋
白 と カ ップ ル す る 受 容 体 で あ る(後
白 と カ ッ プ ル す る 受 容 体 が す べ て この 構 造 を 持 つ わ け で は な い)。
合 す る と 受 容 体 に な ん ら か の コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン変 化 が お こ りG蛋 ら れ て い る が 詳 細 は 不 明 で あ る。 第68巻
第3号
述するよう
受 容 体 に リガ ン ドが 結
白 に 情 報 が 伝 達 され る と 考 え
カル シ ウム受 容 系研 究 の 現状 と課 題(小 島)
130
(2)G蛋 G蛋
白 白 は 受 容 体 か ら の 情 報 を増 幅 して エ フ ェ ク タ ー で あ る フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCに
を 果 して い る。 こ の 役 を果 た す の が α,β,γ
の サ ブ ユ ニ ッ トか らな る い わ ゆ る三 量 体 型 のG蛋
白で あ る 。 カ ル シ ウ ム 動 員 ホ ル モ ン の 作 用 を伝 達 す るG蛋 リボ シル 化 を 受 け ず,そ
伝 え る役 目
白 は 百 日咳 毒 素(PTX)に
の 実 態 は 長 い 間 不 明 で あ った 。 最 近Gqと
呼 ば れ るPTX非
よ ってADP 感 受 性 のG蛋
白 が α1受容 体 や バ ゾ プ レ ッ シ ンのV1受 容 体 と カ ッ プ ル す る 事 が 示 さ れ たi)。他 の カ ル シ ウ ム 動 員 ホ ル モ ン の作 用 に も 関 与 して い る 可 能 性 が 高 く注 目 され る。 (3)イ
ノ シ トー ル三 燐 酸 と ジ ア シ ル グ リセ ロ ― ル の 産 生
フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCはCa2+感
受 性 酵 素 で 受 容 体 刺 激 に よ っ て 活 性 化 され たG蛋
Ca2+感 受 性 が 増 加 す る こ と か ら通 常 濃 度 のCa2+に して 生 じ たIns(1,4,5)―P3は
白 に よ りそ の
加 水 分解 され る。 こ う
水 溶 性 の メ ッセ ソ ジ ャ ー で 小 胞 体 に 存 在 す るIns(1,4,5)-P3受
容 体 に作 用 す る。Ins(1,4,5)-P3受
容 体 は そ れ 自身 が チ ャ ソネ ル構 造 を 持 ちIns(1,4,5)-P3の
結 合 に よ っ て ゲ ー トが 開 き中 のCa2+が Ca2+濃 度([Ca2+]。)は
よ り活 性 が 増 してPIP2が
放 出 さ れ る2)。 ま た 細 胞 外 か ら のCa2+流
増 加 す る。[Ca2+]°
ン依 存 性 蛋 白 キ ナ ー ゼ の 活 性 化 が 起 こ る。 一 方,DAGはCキ Cキ ナ ー ゼ は[Ca2+]cとDAGが
入 も起 こ り細 胞 質 の
増 加 に よ り カ ル シ ウ ム 依 存 性 の反 応 例 え ば カ ル モ ジ ュ リ ナ ー ゼ のCa2+感
受 性 を増 加 させ る。
増 加 す る と細 胞 膜 内 面 に ア ソ カ ー す る の で 細 胞 外 か ら のCa2+流
が 活 性 化 に 大 き く関 与 して い る。Ca2+依 存 性 反 応,特 ゼ の 活 性 化 に よ り細 胞 は 活 性 化 さ れ,や
に カ ル モ ジ ュ リ ン依 存 性 キ ナ ー ゼ とCキ
入
ナー
が て ホ ル モ ン作 用 が 開 始 され る 。
ア ゴ ニ ス トの 種 類 に よ りそ の 作 用 様 式 の 時 間 経 過 が 異 な る 。 例 え ば 神 経 伝 達 物 質 やLHRHの うに パ ル ス状 に分 泌 され そ の 刺 激 作 用 も一 過 性 で よ い も の と,ア
よ
ン ギ オ テ ソ シ ソの よ うに 長 期 的 に
わ た り血 管 収 縮 作 用 や ア ル ドス テ ロ ン分 泌 作 用 を 示 さ な け れ ば い け な い も の が あ る。 後 者 の よ うに 長 期 的 に わ た っ て 作 用 す る 場 合 に は そ の 目 的 に あ っ た 細 胞 内 機 構 が 必 要 で あ る 。 と い うの もCa2+ は そ も そ も細 胞 毒 で あ る た め,な
る べ く[Ca2+]。 を 低 値 に 保 ち 効 果 的 に反 応 を 維 持 す る 必 要 が あ る
か ら で あ る。 こ の よ うな 機構 と してCキ
ナ ー ゼ が あ る。Cキ
で き る 細 胞 膜 直 下 に 位 置 し,し か もDAGに
よ っ てCa2+感
ナ ー ゼ はCa2+流
入 を感知 す る ことが
受 性 が増 す の で効 率 よ く活 性 化 で き好 都
合 で あ る。 ア ゴニ ス トの 作 用 が 開 始 して10数 分 す る と細 胞 内 の 情 報 伝 達 系 は 反 応 開 始 直 後 と 異 な っ た 様 相 を 呈 す る(維 持 相)。 チ ジ ル コ リ ン(PC)で これ ら の 酵 素 はG蛋 に お け るPIP,特
主 な 源 は イ ノ シ トー ル燐 脂 質 で は な く フ ォ ス フ ァ
加 水 分 解 は フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCやDに
白 で 調 節 され,同
時 にCキ
謝 系 の 移 行 はCキ
投 与 す る と ア ゴ ニ ス トに よ るPIレ
よ っ て お こな わ れ る が ,
ナ ー ゼ に よ り活 性 化 さ れ る。Cキ
異 性 フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCを
ら維 持 相 へ のDAG代 Aを
こ の 時 期 のDAGの
あ る。PCの
ナー ゼは初 期 相
抑 制 す る作 用 を も持 っ て い る。 し た が って 初 期 相 か
ナ ー ゼ に よ っ て 行 わ れ る と考 え る の が 妥 当 で あ ろ う。TP ス ポ ン ス は しば し ば抑 制 さ れ る 。 こ の 現 象 か ら 「Cキ ナ ー
ゼ が ア ゴ ニ ス ト作 用 の 抑 制 に 働 い て い る」 とす る考 え が あ る が そ れ は 余 りに 皮 相 的 で あ る。 長 期 作 用 を示 す ア ゴ ニ ス トは 持 続 的 にDAGを はCキ
産 生 させCキ
ナ ー ゼ を 活 性 化 させ る わ け で ア ゴニ ス ト作 用
ナ ー ゼ が 仮 に 「抑 制 的 に作 用 」 して い た と して も 続 く の で あ る 。Cキ
す る 機 構 と して 機 能 し,そ を 産 生 で き るPC分
の 一 部 と してPIP2分
解 反 応 に ブ レー キ を か け,効
ナー ゼ は作用 を維持 率 よ く大 量 のDAG
解 へ と反 応 を 変 化 さ せ る作 用 を も つ の で あ ろ う。
維 持 相 を も た ら す も う1つ の 重 要 な 因 子 はCa2+流 加 に よ っ て 周 期 的 に[Ca2+]cが
入 で あ る 。 ア ゴ ニ ス トの 種 類 に よ りCa2+流 入 増
増 加 す る い わ ゆ る オ シ レー シ ョ ン を伴 う場 合 が あ る3)。 第68巻
第3号
日
本
内
分
泌
学
会
雑
誌
131
《今 後 残 さ れ た 課 題 》 Ca2+動 員 ホ ル モ ン の作 用 の 概 略 は 明 らか に な っ た が解 決 され な け れ ば な らな い課 題 も多 い 。 以 下 主 な も の を列 挙 す る。 (1)各
コ ンポ ー ネ ン トの も つ 問 題
上 述 したCa2+受 i)受
容 系 の 各 ス テ ッ プ に は 解 決 す べ き課 題 が 残 っ て い る 。
容体 の構 造 と機 能の相 関
受 容 体 の 一 次 構 造 は 明 らか に な っ た が そ の構 造 と機 能 の相 関,例 あ る か な ど を 明 ら か に し な け れ ば な ら な い 。TRHや 容 体 拮 抗 薬 が 知 ら れ て い る が,こ
え ば リガ ン ド結 合 部 位 は ど こ に
ア ン ギ オ テ ン シ ン な ど に は非 ペ プ チ ド性 の 受
れ らの 結 合 様 式 を 検 討 す る こ と に よ り他 の 受 容 体 に 対 して も 同様
な 薬 物 を作 る た め の 理 論 的 根 拠 が 得 られ る 可 能 性 が あ る 。 さ ら に リガ ン ドの 結 合 が ど の様 に してG 蛋 白 を 活 性 化 す る か な ど も 明 ら か に され な け れ ば な ら な い 。 ii)G蛋
白
GqがCa2+動 が,今
員 ホ ル モ ソの フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼC活
性 化 に 関 与 して い る ら しい こ と が 報 告 さ れ た
後 これ が 正 し い か を さ ら に 検 討 す る必 要 が あ る 。 ま た フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼC以
ク ター,例
え ば フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼA2やCa2+チ
の で こ れ ら を 同 定 す る必 要 が あ る 。 ま たG蛋
ャ ンネ ル の 活 性 化 に は 他 のG蛋
ブ ユ ニ ッ トが 関 与 して い る か も含 め),ま な ど)の
外 の エ フェ
白 が 関 与 して い る
白 に よ る これ ら エ フ ェ ク タ ー の 活 性 化 機構(ど た そ の ス テ ップ へ の 低 分 子 量G蛋
白(例
のサ
え ばras蛋
白
関 与 の 有 無 な ど も確 認 す る 必 要 が あ る。
iii)イ ノ シ トー ル ポ リ燐 酸 PIP2の 加 水 分 解 に よ っ てIns(1,4,5)―P,が 5-四
燐 酸(Ins(1,3,4,5)-P4)や
産 生 され る が,こ
れ は さ ら に イ ノ シ トー ル1,3,4,
さ らに 燐 酸 化 され て イ ノ シ トー ル 五 燐 酸(Ins-P5)が
出来 る こ
と が わ か っ て い る。 こ れ らの 作 用 や 生 理 的 意 義 は よ く わ か っ て い な い 。 わ ず か にIns(1,3,4,5) -P4が 細 胞 内 プ ー ル へ のCa2+取 5)-P4が
細 胞 外 か ら のCa2+流
り込 み を 促 進 す る こ と が 報 告 さ れ て い る の み で あ る。Ins(1,3,4, 入 を 促 進 す る の で は な い か と い う提 唱 が あ る が 実 験 的 な 確 認 は 充 分
には な されて い ない。 iv)Ins(1,4,5)-P,受
容 体2)
Ins(1,4,5)-P、 細 胞 内 の 分 布(い
受 容 体 の 構 造 が 明 らか に され,そ い か え れ ばIns-(1,4,5)-P3感
の 機 能 と の 相 関 が 研 究 され て い る。 今 後 そ の 受 性 プ ー ル が ど こ に あ る か?),特
に細 胞膜
に存在 す るか ど うかな どが注 目され る。 v)Cキ Cキ
ナー ゼ ナ ー ゼ に は ア イ ソ ザ イ ム が 存 在 す る こ と が 知 られ て い る 。 標 的 細 胞 に よ っ て ど の 型 の ア イ ソ
ザ イ ム か を 確 定 して そ の 作 用 を 考 え て い く必 要 が あ る 。 ま たCa2+感 ゴ ニ ス トに よ っ て 産 生 され るDAGに
よ っ て 活 性 化 さ れ る こ と がTRHの
他 の ア ゴ ニ ス トの 場 合 も検 討 が 必 要 て あ ろ う。 さ ら にCキ
受 性 の な い 型(ε
な ど)も
ア
場 合 な どで 示 さ れ て い る。
ナ ー ゼ は 核 に も存 在 す る こ と が 報 告 さ
れ て い る。 転 写 調 節 な ど に 関 与 して い る可 能 性 が 考 え ら れ る こ と か ら今 後 そ の 点 も 明 ら か に して い か な け れ ば な ら な い。 vi)Ca2+流
入 機 構4)
細 胞 外 か ら のCa2+流 を 持 つ 細 胞 の 場 合,ア
入 機 構 は 未 だ に 解 決 さ れ て い な い 問 題 で あ る 。 電 位 依 存 性Ca2+チ ゴニ ス トはK2+チ
ャ ンネル
ャ ソネ ル を 抑 制 して 脱 分 極 を起 こ す 。 こ の機 構 の 詳 細 は 不 第68巻
第3号
カ ル シ ウム受 容 系 研究 の現 状 と課 題(小 島)
132
明 で あ る が,Cキ
ナ ー ゼ が 関 与 して い る場 合 が 報 告 さ れ て い る。 ま た こ の 様 な 細 胞 で も電 位 非 依 存
性 チ ャ ン ネ ル を 介 して もCa2+が 流 入 す る ら しい が チ ャ ン ネ ル は 同 定 さ れ て い な い 。電 位 依 存 性Ca2+ チ ャ ン ネ ル を 持 た な い 細 胞 で は イ オ ソ選 択 性 の 低 い 陽 イ オ ン チ ャ ン ネ ル を 介 してCa2+が
流 入す る
よ う で あ る。 こ の 様 な チ ャ ソ ネ ル の 性 質 は 未 だ解 析 が 不 十 分 で 調 節 様 式 も定 か で は な い が,Ins(1. 4,5)―P、
が 関 与 して い る 可 能 性 が 高 い 。 ま たCa吊+と 同 時 にNa+な
ど の 流 入 す る か な ど今 後 解 決 し
な け れ ば な らな い 課 題 も多 い 。 (3)濃
度 に よ る ア ゴ ニ ス ト作 用 の 変 化
上 に述 べ た よ う なCa2+受
容 体 の 概 略 は 充 分 に 高 い 濃 度 の ア ゴ ニ ス トを 作 用 さ せ,最
大効 果 を も
た らす よ う に させ た 場 合 に観 察 され る こ とで あ る 。 生 理 的 に 近 い 低 濃 度 の ア ゴニ ス トを 投 与 した 場 合 に 必 ず し も同 様 な 現 象 が 起 こ る わ け で は な く,む 度 の ア ゴ ニ ス トの 場 合,PIP2加
しろ 異 な る現 象 が 惹 起 さ れ る場 合 が 多 い 。 低 濃
水 分 解 は 顕 著 で な く,従
上 昇 も大 き く な い こ と が 多 い 。 こ の よ うな場 合 で もPC加
っ てIns-P3産
生,さ ら に は 初 期 の[Ca2+]c
水 分 解,Ca2+流
入 は起 こ る よ う で あ る 。
こ れ の 両 者 が も つ 意 義 が 示 唆 され て い る よ う に も思 え る。 同 様 な こ と は 細 胞 に 存 在 す る受 容 体 数 が 少 な い 場 合 に も観 察 さ れ る よ うで,こ
の 様 な 細 胞 で はPIP2加
水 分 解 は顕 著 で は な くPC加
水 分 解,
Ca2+流 入 が 主 な 細 胞 内 情 報 と な る 。 一方
,細 胞 内 のCa2+動
細 胞 で 測 定 した 場 合,ア
態 を 考 え る 上 で も ア ゴ ニ ス トの 濃 度 は 重 要 で あ る。[Ca2+]c変
化 を単一 の
ゴ ニ ス トの 濃 度 が 低 い 場 合 に は オ シ レー シ ョン と い う周 期 的 な[Ca2+]c上
昇 が 観 察 さ れ る。 細 胞 に よ ってCa2+流
入 を 止 め る と オ シ レー シ ョ ンが 止 ま る場 合 も あ れ ば,逆
に
Ca2+流 入 を な く して も オ シ レ ー シ ョ ン が 続 く場 合 も あ る。 つ ま りオ シ レー シ ョ ン が 細 胞 外Ca2+に どの 程 度 依 存 して い る か は ア ゴ ニ ス トや 細 胞 の 種 類 に よ って 異 な って い る。 ま た オ シ レー シ ョ ン を 起 こ す 機 構 に 関 して も い くつ か の モ デ ル が提 唱 され て い る。 ど うや ら画 一 的 な モ デ ル は な く,ア
ゴ
ニ ス トの 種 類 に よ っ て も,ま た 標 的 と な る 細 胞 に よ っ て も異 な る よ うで あ る。 代 表 的 な モ デ ル と し て 知 ら れ て い る い る もの は 細 胞 内 に複 数 のCa2+プ つ のCa2+放
ー ル が 存 在 し,Ins-P,依
存 性 とCa2+依
存 性 の2
出 機 構 に よ っ て オ シ レ ー シ ョン が も た ら され る と い う も の で あ る3)。 ま た,[Ca2+]cの
オ シ レー シ ョ ン と 並 行 して 単 一 細 胞 で の ア ゴニ ス トの作 用 も周 期 的 に 変 わ る の か ど うか も不 明 で あ る。Ca2+が 細 胞 毒 で あ る こ と を 考 え る と[Ca2+]cが
長 時 間 に わ た っ て 上 昇 し続 げ な い こ と が 細 胞 に
と って 都 合 よい こ と は 容 易 に理 解 で き る が オ シ レー シ ョン の 真 の 意 義 を確 立 す る に は 今 後 の 研 究 が 必 要 で あ る。 以 上 の よ う に,今 後 生 理 的 な 観 点 か ら情 報 伝 達 系 を 考 え る際 に は 濃 度 に よ る変 化 を も念 頭 に お か なけれ ば な らない。 (4)ア
ラ キ ドン酸 代 謝 物 な ど の メ デ ィエ ー タ ー
い わ ゆ るPIレ
ス ポ ン ス を 惹 起 す る ア ゴ ニ ス トは 同 時 に ア ラ キ ド ン酸 を 放 出 す る こ と が 多 い 。 ア
ラ キ ドン酸 は フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼA2に あ れ ば,フ
ォ ス フ ォ リパ ー ゼCに
よ っ て フ ォ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン な ど か ら放 出 さ れ る 場 合 も
よ っ てPIP2が
分 解 さ れ そ の 結 果 産 生 され たDAGにDAGリ
パー
ゼ が 作 用 して 産 生 さ れ る場 合 な ど が あ る。 ア ラ キ ドン酸 は プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン や ロ イ コ ト リエ ン に 代 謝 さ れ こ れ らの 脂 質 メ デ ィエ ー ター は 細 胞 外 へ 放 出 さ れ て パ ラ ク リ ン ・オ ー トク リ ン的 に 作 用 し て,あ
る い は 直 接 細 胞 内 か ら働 い て ア ゴ ニ ス トの 作 用 を修 飾 す る。 例 え ば 副 腎 皮 質 球 状 層 か ら ア ル
ドス テ ロ ン分 泌 を増 加 さ せ る ア ン ギ オ テ ン シ ンIIはDAGリ
パ ー ゼ を 介 してDAGか
らア ラキ ドン
酸 を 放 出 さ せ る 。 ア ラ キ ドン酸 は リポ キ シ ゲ ナ ー ゼ に よ っ て 代 謝 を され12-HETEと
して 放 出 さ
第68巻
第3号
本 れ,12-HETEは
内
分
泌
学
会
雑
誌
133
パ ラ ク リ ン的 に 作 用 して ア ル ドス テ ロ ン分 泌 を 刺 激 す る。 こ の12-HETEの
出 は ア ン ギ オ テ ン シ ンII作 用 を 持 続 させ る フ ィー ドフ ォ ワ ー ド機 構 と して 機 能 して お り,Cキ
放 ナー
ゼ が 関 与 して い る。 この よ うに ア ラ キ ドン酸 代 謝 産 物 は パ ラ ク リ ン因 子 と して ア ゴニ ス トの作 用 を 修 飾 して い く こ と か らそ の 詳 細 を 明 ら か に して い く必 要 が あ る る (5)ホ
ルモ ン作用 発現 に いた る代謝 経路 の解 明
ア ゴ ニ ス トに よ っ て 産 生 さ れ る細 胞 内 メ ッ セ ン ジ ャー の 動 態 や 機 能 に つ い て は 多 くの 知 見 が あ る が,そ
れ 以 降 ど の よ う な反 応 や 代 謝 経 路 に よ っ て 最 終 的 な 効 果 が もた ら さ れ る か に つ い て は 不 明 な
点 が 多 い 。 平 滑 筋 の 収 縮 開 始 機 構,グ
リ コ ー ゲ ン代 謝,転
写 調 節 な ど に 関 して は 比 較 的 情 報 が あ る
が そ れ 以 外 の 反 応 に関 して は ま だ ま だ 不 明 な 点 が 多 い 。 今 後 は こ の よ う な点 を も明 らか に して ホ ル モ ン 作 用 が ど の 様 に発 現 さ れ て い くか を 解 明 して い か な け れ ば な らな い 。 〈2〉
増 殖 ・分 化 誘 導 因 子 の 作 用 とPIレ
典 型 的 なCa2+動
スポ ンス
員 ホ ル モ ン の 受 容 体 は 細 胞 膜 を7回 貫 通 す る 独 特 な構 造 を 持 っ て い る。 この よ う
な 構 造 を 持 っ て い な い が い わ ゆ るPIレ
ス ポ ソ ス を起 こ し細 胞 内Ca2+動
態 を 変 化 せ る ア ゴ ニ ス トが
知 ら れ て い る 。 こ れ らは 細 胞 増 殖 因 子 ・分 化 誘 導 因 子 の 範 疇 に 属 す る ア ゴ ニ ス トで,そ は 上 皮 成 長 因 子(EGF),血
小 板 由 来 成 長 因 子(PDGF),線
維 芽 細 胞 成 長 因 子(FGF),ア
の例 と して クチ ビソ
な ど が あ げ られ る。 こ れ らの 受 容 体 は 細 胞 膜 を1回 だ け 貫 通 す る構 造 を持 ち 多 くの 場 合 細 胞 内 ドメ イ ン に キ ナ ー ゼ活 性 を 持 っ て い る。 ま た 必 ず し も す べ て の 標 的 細 胞 に お い てPIレ す わ け で は な い 点 も特 徴 で あ る。PDGFやEGFの 結 合 し,さ
場 合,受
ス ポ ン ス を起 こ
容 体 に γ型 の フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCが
らに 受 容 体 キ ナ ー ゼ に よ って 燐 酸 化 さ れ 活 性 化 され る こ と が示 さ れ て い る 。G蛋
さず に フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCが 胞 に お い てEGFはPTX感 ス フ ォ リパ ー ゼC活
活 性 化 されPIP2が
受 性G蛋
白 を 介 して 作 用 す る こ と が 示 さ れ て お り,燐 酸 化 に よ る フ ォ
性 化 は 必 ず し も普 遍 的 な 機 構 で は な い 点 注 意 が 必 要 で あ る 。 さ ら に 細 胞 膜 を1
回 だ け 貫 通 し,受 容 体 に キ ナ ー ゼ 活 性 を も た な いIGF-II受 細 胞 でPIレ
白を介
加 水 分 解 さ れ るわ け で あ る。 し か し例 え ば 肝 細
ス ポ ン ス を 起 こ す 。 こ れ はG蛋
容体 も一部 の標 的細胞 例 えば 腎尿細 管
白 を 介 す る作 用 で あ る が こ の よ う な型 の 受 容 体 もG
蛋 白 と カ ッ プ ル し得 る こ と を 示 して い る 。
Ca2+を 細 胞 内 メ ッセ ン ジ ャ ー と す る ア ゴ ニ ス トに はPIレ サ イ ク リ ッ クAMPを
ス ポ ン ス を伴 わ な い も の も あ り,ま た
メ ッセ ン ジ ャ ー と す る ア ゴ ニ ス トに も 同 時 にCa2+動
態 を変 え る ものが多 い。
これ ら に つ い て は 別 の機 会 に 触 れ る よ うに した い 。 文
1 ) Talor, 2)
S.J. , Chae, H.Z. , Rhee,
Furuichi,
T. , Yoshikawa,
K. (1989) Nature 3)
Dupont,
S.G.
献
and Exton,
S. , Miyawaki,
J.H.
A. , Wada,
(1991) Nature K. , Maeda,
350, 516-518 N. and Mikoshiba,
342, 32-38
G. , Berridge,
M.J.
and Goldbeter,
第68巻
A. (1991) Cell Calcium
第3号
12, 73-85
日 内 分 泌 会 誌,(Folia
総
endocrinol.)68.128∼133.1992
説 細 胞 内情 報 伝 達 系 とカ ル シ ウム 研 究 の 現 況 と今 後 の 課 題 群馬大学内分泌研究所 小
島
至
The Calcium Messenger Itaru Institute
Calcium including
ion
hormones,
the
research
and
function
better
understand
picture
the
of the calcium
Key words
じ
め
: Signal
role
involved
in the of calcium
of calcium
in the
system
, Calcium
and
have
dynamics
messenger
transduction
system
University
of various
cytokines
messenger
proteins of the
Gunma
messenger
neurotransmitters,
of many
measurement
KOJIMA
of Endocrinology,
as an intracellular
of the calcium
in the
は
acts
System
growth
provided
messenger ion
activation
types
of extracellular
factors.
informations system.
in a small of the
Also,
cell have cell.
Recent
signals
advances
in
as to the
structure
technical
advances
made
it possible
In the present
to
review,
a
is presented.
, Second
messenger,
Receptor
に
ホ ル モ ン が 標 的 細 胞 に お い て ど の 様 に 作 用 を 発 現 す る か は 内 分 泌 学 に お け る最 も基 本 的 な課 題 の 一 つ であ り
,古
ン,増
くか ら多 くの 研 究 が な され て き た 。 ホル モ ン に 限 らず,神
殖 因 子 な ど の 生 理 活 性 物 質 も類 似 した,あ
これ ら活 性 因 子 の 作 用 機 構 の 研 究,す
system)の
くの
関 す る研 究 の 進 歩 は め ざ
多 くの 生 理 活 性 物 質 の 細 胞 内 メ ッセ ン ジ ャー で あ る こ と が 周 知 の 事 実 と な っ
て い る 。 特 に 情 報 伝 達 系 の 解 析 技 術 が 大 き く進 歩 し た こ と に よ り,カ messenger
イ トカ イ
な わ ち 細 胞 内 情 報 伝 達 系 の研 究 は 近 年 活 発 に 行 わ れ,多
新 しい 知 見 が 得 られ て い る 。 中 で も細 胞 内 の カ ル シ ウ ム イ オ ン(Ca2+)に ま し く,今 で はCa2+が
経 伝 達 物 質,サ
る い は 共 通 な 作 用 機 構 を持 っ て い る こ と が 多 い 。
ル シ ウ ム受 容 系(calcium
構 成 や 初 期 シ グ ナ ル の 産 生 機 構 な ど の 概 要 が す で に 明 らか に な っ て い る 。
カ ル シ ウ ム 受 容 系 に 登 場 す る役 者 や そ の 主 な機 能 は 概 ね 明 らか に な っ た 感 が あ る が,実
際 そ れ らが
どの 様 に有 機 的 に 関 連 して 最 終 的 な作 用 を 発 現 す るか とい う こ と に な る と ま だ ま だ 残 され た 課 題 は 多 い 。 本 稿 で は カ ル シ ウ ム受 容 系 に 関 す る現 在 の 知 見 を ま と め る と と も に 今 後 解 決 さ れ な け れ ば な らない課題 につ いて ふれて みた い。 第68巻
第3号
日 〈1〉Ca2+受
容 系 とPIレ
本
内
分
泌
学
会
ス ポ ン ス(Plturnover)を
起 こす 。PIレ
白 を 介 して フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCを
多 く が イ ノ シ トー ル 燐 脂
ス ポ ンスが初期 カル シ ウム シ
員 ホルモ ンは細胞 膜 の受 容体 に結 合
活 性 化す る。活 性 化 され た酵 素 に よ って細 胞膜 の イ
ノ シ トー ル 燐 脂 質 で あ る フ ォ ス フ ァチ ジル イ ノ シ トー ル4,5-二 シ トー ル1,4,5-三
129
員 ホ ル モ ン)の
グ ナ ル の 産 生 機 構 で あ る こ と は 広 く認 め られ て い る 。Ca2+動 し,G蛋
誌
ス ポ ンス
Ca2+を 細 胞 内 メ ッ セ ソ ジ ャ ー と す る ホ ル モ ン(Ca2+動 質 の 代 謝 回 転 い わ ゆ るPIレ
雑
燐 酸(Ins(1,4,5)-P3)と
燐 酸(PIP2)が
ジ ア シ ル グ リセ ロ ー ル(DAG)を
加 水 分 解 され イ ノ 産 生 す る 。 これ ら
二 者 は い ず れ も セ カ ン ドメ ッセ ン ジ ャー と して 機 能 して い る(図1)。
図1.PIレ
1)カ (1)カ
ス ポ ン ス とCa2+受
容系
ル シウ ム動 員ホ ルモ ンの作 用 ル シ ウ ム 動 員 ホ ル モ ンの 受 容 体
TRH,LHRH,ア
ンギ オ テ ン シ ンIIな ど に 代 表 さ れ る い わ ゆ る カ ル シ ウ ム動 員 ホ ル モ ン は まず 細
胞 膜 に 存 在 す る受 容 体 へ 結 合 す る。 分 子 生 物 学 的 手 法 の 進 歩 に よ り これ ら の受 容 体 の 構 造 が 次 々 と 明 ら か に な っ て き て い る が,い 造 はTSH受
ず れ も 細 胞 膜 を7回 貫 通 す る独 特 な 構 造 を 持 っ て い る 。 この 様 な 構
容 体 な ど サ イ ク リ ッ クAMPを
増 加 さ せ る ホル モ ンの 受 容 体 や 網 膜 の 光 受 容 体 で あ る
ロ ドプ シ ン と共 通 し て お り これ ら は い ず れ もG蛋 にG蛋
白 と カ ップ ル す る 受 容 体 で あ る(後
白 と カ ッ プ ル す る 受 容 体 が す べ て この 構 造 を 持 つ わ け で は な い)。
合 す る と 受 容 体 に な ん ら か の コ ン フ ォ メ ー シ ョ ン変 化 が お こ りG蛋 ら れ て い る が 詳 細 は 不 明 で あ る。 第68巻
第3号
述するよう
受 容 体 に リガ ン ドが 結
白 に 情 報 が 伝 達 され る と 考 え
カル シ ウム受 容 系研 究 の 現状 と課 題(小 島)
130
(2)G蛋 G蛋
白 白 は 受 容 体 か ら の 情 報 を増 幅 して エ フ ェ ク タ ー で あ る フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCに
を 果 して い る。 こ の 役 を果 た す の が α,β,γ
の サ ブ ユ ニ ッ トか らな る い わ ゆ る三 量 体 型 のG蛋
白で あ る 。 カ ル シ ウ ム 動 員 ホ ル モ ン の 作 用 を伝 達 す るG蛋 リボ シル 化 を 受 け ず,そ
伝 え る役 目
白 は 百 日咳 毒 素(PTX)に
の 実 態 は 長 い 間 不 明 で あ った 。 最 近Gqと
呼 ば れ るPTX非
よ ってADP 感 受 性 のG蛋
白 が α1受容 体 や バ ゾ プ レ ッ シ ンのV1受 容 体 と カ ッ プ ル す る 事 が 示 さ れ たi)。他 の カ ル シ ウ ム 動 員 ホ ル モ ン の作 用 に も 関 与 して い る 可 能 性 が 高 く注 目 され る。 (3)イ
ノ シ トー ル三 燐 酸 と ジ ア シ ル グ リセ ロ ― ル の 産 生
フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCはCa2+感
受 性 酵 素 で 受 容 体 刺 激 に よ っ て 活 性 化 され たG蛋
Ca2+感 受 性 が 増 加 す る こ と か ら通 常 濃 度 のCa2+に して 生 じ たIns(1,4,5)―P3は
白 に よ りそ の
加 水 分解 され る。 こ う
水 溶 性 の メ ッセ ソ ジ ャ ー で 小 胞 体 に 存 在 す るIns(1,4,5)-P3受
容 体 に作 用 す る。Ins(1,4,5)-P3受
容 体 は そ れ 自身 が チ ャ ソネ ル構 造 を 持 ちIns(1,4,5)-P3の
結 合 に よ っ て ゲ ー トが 開 き中 のCa2+が Ca2+濃 度([Ca2+]。)は
よ り活 性 が 増 してPIP2が
放 出 さ れ る2)。 ま た 細 胞 外 か ら のCa2+流
増 加 す る。[Ca2+]°
ン依 存 性 蛋 白 キ ナ ー ゼ の 活 性 化 が 起 こ る。 一 方,DAGはCキ Cキ ナ ー ゼ は[Ca2+]cとDAGが
入 も起 こ り細 胞 質 の
増 加 に よ り カ ル シ ウ ム 依 存 性 の反 応 例 え ば カ ル モ ジ ュ リ ナ ー ゼ のCa2+感
受 性 を増 加 させ る。
増 加 す る と細 胞 膜 内 面 に ア ソ カ ー す る の で 細 胞 外 か ら のCa2+流
が 活 性 化 に 大 き く関 与 して い る。Ca2+依 存 性 反 応,特 ゼ の 活 性 化 に よ り細 胞 は 活 性 化 さ れ,や
に カ ル モ ジ ュ リ ン依 存 性 キ ナ ー ゼ とCキ
入
ナー
が て ホ ル モ ン作 用 が 開 始 され る 。
ア ゴ ニ ス トの 種 類 に よ りそ の 作 用 様 式 の 時 間 経 過 が 異 な る 。 例 え ば 神 経 伝 達 物 質 やLHRHの うに パ ル ス状 に分 泌 され そ の 刺 激 作 用 も一 過 性 で よ い も の と,ア
よ
ン ギ オ テ ソ シ ソの よ うに 長 期 的 に
わ た り血 管 収 縮 作 用 や ア ル ドス テ ロ ン分 泌 作 用 を 示 さ な け れ ば い け な い も の が あ る。 後 者 の よ うに 長 期 的 に わ た っ て 作 用 す る 場 合 に は そ の 目 的 に あ っ た 細 胞 内 機 構 が 必 要 で あ る 。 と い うの もCa2+ は そ も そ も細 胞 毒 で あ る た め,な
る べ く[Ca2+]。 を 低 値 に 保 ち 効 果 的 に反 応 を 維 持 す る 必 要 が あ る
か ら で あ る。 こ の よ うな 機構 と してCキ
ナ ー ゼ が あ る。Cキ
で き る 細 胞 膜 直 下 に 位 置 し,し か もDAGに
よ っ てCa2+感
ナ ー ゼ はCa2+流
入 を感知 す る ことが
受 性 が増 す の で効 率 よ く活 性 化 で き好 都
合 で あ る。 ア ゴニ ス トの 作 用 が 開 始 して10数 分 す る と細 胞 内 の 情 報 伝 達 系 は 反 応 開 始 直 後 と 異 な っ た 様 相 を 呈 す る(維 持 相)。 チ ジ ル コ リ ン(PC)で これ ら の 酵 素 はG蛋 に お け るPIP,特
主 な 源 は イ ノ シ トー ル燐 脂 質 で は な く フ ォ ス フ ァ
加 水 分 解 は フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCやDに
白 で 調 節 され,同
時 にCキ
謝 系 の 移 行 はCキ
投 与 す る と ア ゴ ニ ス トに よ るPIレ
よ っ て お こな わ れ る が ,
ナ ー ゼ に よ り活 性 化 さ れ る。Cキ
異 性 フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCを
ら維 持 相 へ のDAG代 Aを
こ の 時 期 のDAGの
あ る。PCの
ナー ゼは初 期 相
抑 制 す る作 用 を も持 っ て い る。 し た が って 初 期 相 か
ナ ー ゼ に よ っ て 行 わ れ る と考 え る の が 妥 当 で あ ろ う。TP ス ポ ン ス は しば し ば抑 制 さ れ る 。 こ の 現 象 か ら 「Cキ ナ ー
ゼ が ア ゴ ニ ス ト作 用 の 抑 制 に 働 い て い る」 とす る考 え が あ る が そ れ は 余 りに 皮 相 的 で あ る。 長 期 作 用 を示 す ア ゴ ニ ス トは 持 続 的 にDAGを はCキ
産 生 させCキ
ナ ー ゼ を 活 性 化 させ る わ け で ア ゴニ ス ト作 用
ナ ー ゼ が 仮 に 「抑 制 的 に作 用 」 して い た と して も 続 く の で あ る 。Cキ
す る 機 構 と して 機 能 し,そ を 産 生 で き るPC分
の 一 部 と してPIP2分
解 反 応 に ブ レー キ を か け,効
ナー ゼ は作用 を維持 率 よ く大 量 のDAG
解 へ と反 応 を 変 化 さ せ る作 用 を も つ の で あ ろ う。
維 持 相 を も た ら す も う1つ の 重 要 な 因 子 はCa2+流 加 に よ っ て 周 期 的 に[Ca2+]cが
入 で あ る 。 ア ゴ ニ ス トの 種 類 に よ りCa2+流 入 増
増 加 す る い わ ゆ る オ シ レー シ ョ ン を伴 う場 合 が あ る3)。 第68巻
第3号
日
本
内
分
泌
学
会
雑
誌
131
《今 後 残 さ れ た 課 題 》 Ca2+動 員 ホ ル モ ン の作 用 の 概 略 は 明 らか に な っ た が解 決 され な け れ ば な らな い課 題 も多 い 。 以 下 主 な も の を列 挙 す る。 (1)各
コ ンポ ー ネ ン トの も つ 問 題
上 述 したCa2+受 i)受
容 系 の 各 ス テ ッ プ に は 解 決 す べ き課 題 が 残 っ て い る 。
容体 の構 造 と機 能の相 関
受 容 体 の 一 次 構 造 は 明 らか に な っ た が そ の構 造 と機 能 の相 関,例 あ る か な ど を 明 ら か に し な け れ ば な ら な い 。TRHや 容 体 拮 抗 薬 が 知 ら れ て い る が,こ
え ば リガ ン ド結 合 部 位 は ど こ に
ア ン ギ オ テ ン シ ン な ど に は非 ペ プ チ ド性 の 受
れ らの 結 合 様 式 を 検 討 す る こ と に よ り他 の 受 容 体 に 対 して も 同様
な 薬 物 を作 る た め の 理 論 的 根 拠 が 得 られ る 可 能 性 が あ る 。 さ ら に リガ ン ドの 結 合 が ど の様 に してG 蛋 白 を 活 性 化 す る か な ど も 明 ら か に され な け れ ば な ら な い 。 ii)G蛋
白
GqがCa2+動 が,今
員 ホ ル モ ソの フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼC活
性 化 に 関 与 して い る ら しい こ と が 報 告 さ れ た
後 これ が 正 し い か を さ ら に 検 討 す る必 要 が あ る 。 ま た フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼC以
ク ター,例
え ば フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼA2やCa2+チ
の で こ れ ら を 同 定 す る必 要 が あ る 。 ま たG蛋
ャ ンネ ル の 活 性 化 に は 他 のG蛋
ブ ユ ニ ッ トが 関 与 して い る か も含 め),ま な ど)の
外 の エ フェ
白 が 関 与 して い る
白 に よ る これ ら エ フ ェ ク タ ー の 活 性 化 機構(ど た そ の ス テ ップ へ の 低 分 子 量G蛋
白(例
のサ
え ばras蛋
白
関 与 の 有 無 な ど も確 認 す る 必 要 が あ る。
iii)イ ノ シ トー ル ポ リ燐 酸 PIP2の 加 水 分 解 に よ っ てIns(1,4,5)―P,が 5-四
燐 酸(Ins(1,3,4,5)-P4)や
産 生 され る が,こ
れ は さ ら に イ ノ シ トー ル1,3,4,
さ らに 燐 酸 化 され て イ ノ シ トー ル 五 燐 酸(Ins-P5)が
出来 る こ
と が わ か っ て い る。 こ れ らの 作 用 や 生 理 的 意 義 は よ く わ か っ て い な い 。 わ ず か にIns(1,3,4,5) -P4が 細 胞 内 プ ー ル へ のCa2+取 5)-P4が
細 胞 外 か ら のCa2+流
り込 み を 促 進 す る こ と が 報 告 さ れ て い る の み で あ る。Ins(1,3,4, 入 を 促 進 す る の で は な い か と い う提 唱 が あ る が 実 験 的 な 確 認 は 充 分
には な されて い ない。 iv)Ins(1,4,5)-P,受
容 体2)
Ins(1,4,5)-P、 細 胞 内 の 分 布(い
受 容 体 の 構 造 が 明 らか に され,そ い か え れ ばIns-(1,4,5)-P3感
の 機 能 と の 相 関 が 研 究 され て い る。 今 後 そ の 受 性 プ ー ル が ど こ に あ る か?),特
に細 胞膜
に存在 す るか ど うかな どが注 目され る。 v)Cキ Cキ
ナー ゼ ナ ー ゼ に は ア イ ソ ザ イ ム が 存 在 す る こ と が 知 られ て い る 。 標 的 細 胞 に よ っ て ど の 型 の ア イ ソ
ザ イ ム か を 確 定 して そ の 作 用 を 考 え て い く必 要 が あ る 。 ま たCa2+感 ゴ ニ ス トに よ っ て 産 生 され るDAGに
よ っ て 活 性 化 さ れ る こ と がTRHの
他 の ア ゴ ニ ス トの 場 合 も検 討 が 必 要 て あ ろ う。 さ ら にCキ
受 性 の な い 型(ε
な ど)も
ア
場 合 な どで 示 さ れ て い る。
ナ ー ゼ は 核 に も存 在 す る こ と が 報 告 さ
れ て い る。 転 写 調 節 な ど に 関 与 して い る可 能 性 が 考 え ら れ る こ と か ら今 後 そ の 点 も 明 ら か に して い か な け れ ば な ら な い。 vi)Ca2+流
入 機 構4)
細 胞 外 か ら のCa2+流 を 持 つ 細 胞 の 場 合,ア
入 機 構 は 未 だ に 解 決 さ れ て い な い 問 題 で あ る 。 電 位 依 存 性Ca2+チ ゴニ ス トはK2+チ
ャ ンネル
ャ ソネ ル を 抑 制 して 脱 分 極 を起 こ す 。 こ の機 構 の 詳 細 は 不 第68巻
第3号
カ ル シ ウム受 容 系 研究 の現 状 と課 題(小 島)
132
明 で あ る が,Cキ
ナ ー ゼ が 関 与 して い る場 合 が 報 告 さ れ て い る。 ま た こ の 様 な 細 胞 で も電 位 非 依 存
性 チ ャ ン ネ ル を 介 して もCa2+が 流 入 す る ら しい が チ ャ ン ネ ル は 同 定 さ れ て い な い 。電 位 依 存 性Ca2+ チ ャ ン ネ ル を 持 た な い 細 胞 で は イ オ ソ選 択 性 の 低 い 陽 イ オ ン チ ャ ン ネ ル を 介 してCa2+が
流 入す る
よ う で あ る。 こ の 様 な チ ャ ソ ネ ル の 性 質 は 未 だ解 析 が 不 十 分 で 調 節 様 式 も定 か で は な い が,Ins(1. 4,5)―P、
が 関 与 して い る 可 能 性 が 高 い 。 ま たCa吊+と 同 時 にNa+な
ど の 流 入 す る か な ど今 後 解 決 し
な け れ ば な らな い 課 題 も多 い 。 (3)濃
度 に よ る ア ゴ ニ ス ト作 用 の 変 化
上 に述 べ た よ う なCa2+受
容 体 の 概 略 は 充 分 に 高 い 濃 度 の ア ゴ ニ ス トを 作 用 さ せ,最
大効 果 を も
た らす よ う に させ た 場 合 に観 察 され る こ とで あ る 。 生 理 的 に 近 い 低 濃 度 の ア ゴニ ス トを 投 与 した 場 合 に 必 ず し も同 様 な 現 象 が 起 こ る わ け で は な く,む 度 の ア ゴ ニ ス トの 場 合,PIP2加
しろ 異 な る現 象 が 惹 起 さ れ る場 合 が 多 い 。 低 濃
水 分 解 は 顕 著 で な く,従
上 昇 も大 き く な い こ と が 多 い 。 こ の よ うな場 合 で もPC加
っ てIns-P3産
生,さ ら に は 初 期 の[Ca2+]c
水 分 解,Ca2+流
入 は起 こ る よ う で あ る 。
こ れ の 両 者 が も つ 意 義 が 示 唆 され て い る よ う に も思 え る。 同 様 な こ と は 細 胞 に 存 在 す る受 容 体 数 が 少 な い 場 合 に も観 察 さ れ る よ うで,こ
の 様 な 細 胞 で はPIP2加
水 分 解 は顕 著 で は な くPC加
水 分 解,
Ca2+流 入 が 主 な 細 胞 内 情 報 と な る 。 一方
,細 胞 内 のCa2+動
細 胞 で 測 定 した 場 合,ア
態 を 考 え る 上 で も ア ゴ ニ ス トの 濃 度 は 重 要 で あ る。[Ca2+]c変
化 を単一 の
ゴ ニ ス トの 濃 度 が 低 い 場 合 に は オ シ レー シ ョン と い う周 期 的 な[Ca2+]c上
昇 が 観 察 さ れ る。 細 胞 に よ ってCa2+流
入 を 止 め る と オ シ レー シ ョ ンが 止 ま る場 合 も あ れ ば,逆
に
Ca2+流 入 を な く して も オ シ レ ー シ ョ ン が 続 く場 合 も あ る。 つ ま りオ シ レー シ ョ ン が 細 胞 外Ca2+に どの 程 度 依 存 して い る か は ア ゴ ニ ス トや 細 胞 の 種 類 に よ って 異 な って い る。 ま た オ シ レー シ ョ ン を 起 こ す 機 構 に 関 して も い くつ か の モ デ ル が提 唱 され て い る。 ど うや ら画 一 的 な モ デ ル は な く,ア
ゴ
ニ ス トの 種 類 に よ っ て も,ま た 標 的 と な る 細 胞 に よ っ て も異 な る よ うで あ る。 代 表 的 な モ デ ル と し て 知 ら れ て い る い る もの は 細 胞 内 に複 数 のCa2+プ つ のCa2+放
ー ル が 存 在 し,Ins-P,依
存 性 とCa2+依
存 性 の2
出 機 構 に よ っ て オ シ レ ー シ ョン が も た ら され る と い う も の で あ る3)。 ま た,[Ca2+]cの
オ シ レー シ ョ ン と 並 行 して 単 一 細 胞 で の ア ゴニ ス トの作 用 も周 期 的 に 変 わ る の か ど うか も不 明 で あ る。Ca2+が 細 胞 毒 で あ る こ と を 考 え る と[Ca2+]cが
長 時 間 に わ た っ て 上 昇 し続 げ な い こ と が 細 胞 に
と って 都 合 よい こ と は 容 易 に理 解 で き る が オ シ レー シ ョン の 真 の 意 義 を確 立 す る に は 今 後 の 研 究 が 必 要 で あ る。 以 上 の よ う に,今 後 生 理 的 な 観 点 か ら情 報 伝 達 系 を 考 え る際 に は 濃 度 に よ る変 化 を も念 頭 に お か なけれ ば な らない。 (4)ア
ラ キ ドン酸 代 謝 物 な ど の メ デ ィエ ー タ ー
い わ ゆ るPIレ
ス ポ ン ス を 惹 起 す る ア ゴ ニ ス トは 同 時 に ア ラ キ ド ン酸 を 放 出 す る こ と が 多 い 。 ア
ラ キ ドン酸 は フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼA2に あ れ ば,フ
ォ ス フ ォ リパ ー ゼCに
よ っ て フ ォ ス フ ァ チ ジ ル コ リ ン な ど か ら放 出 さ れ る 場 合 も
よ っ てPIP2が
分 解 さ れ そ の 結 果 産 生 され たDAGにDAGリ
パー
ゼ が 作 用 して 産 生 さ れ る場 合 な ど が あ る。 ア ラ キ ドン酸 は プ ロ ス タ グ ラ ン ジ ン や ロ イ コ ト リエ ン に 代 謝 さ れ こ れ らの 脂 質 メ デ ィエ ー ター は 細 胞 外 へ 放 出 さ れ て パ ラ ク リ ン ・オ ー トク リ ン的 に 作 用 し て,あ
る い は 直 接 細 胞 内 か ら働 い て ア ゴ ニ ス トの 作 用 を修 飾 す る。 例 え ば 副 腎 皮 質 球 状 層 か ら ア ル
ドス テ ロ ン分 泌 を増 加 さ せ る ア ン ギ オ テ ン シ ンIIはDAGリ
パ ー ゼ を 介 してDAGか
らア ラキ ドン
酸 を 放 出 さ せ る 。 ア ラ キ ドン酸 は リポ キ シ ゲ ナ ー ゼ に よ っ て 代 謝 を され12-HETEと
して 放 出 さ
第68巻
第3号
本 れ,12-HETEは
内
分
泌
学
会
雑
誌
133
パ ラ ク リ ン的 に 作 用 して ア ル ドス テ ロ ン分 泌 を 刺 激 す る。 こ の12-HETEの
出 は ア ン ギ オ テ ン シ ンII作 用 を 持 続 させ る フ ィー ドフ ォ ワ ー ド機 構 と して 機 能 して お り,Cキ
放 ナー
ゼ が 関 与 して い る。 この よ うに ア ラ キ ドン酸 代 謝 産 物 は パ ラ ク リ ン因 子 と して ア ゴニ ス トの作 用 を 修 飾 して い く こ と か らそ の 詳 細 を 明 ら か に して い く必 要 が あ る る (5)ホ
ルモ ン作用 発現 に いた る代謝 経路 の解 明
ア ゴ ニ ス トに よ っ て 産 生 さ れ る細 胞 内 メ ッ セ ン ジ ャー の 動 態 や 機 能 に つ い て は 多 くの 知 見 が あ る が,そ
れ 以 降 ど の よ う な反 応 や 代 謝 経 路 に よ っ て 最 終 的 な 効 果 が もた ら さ れ る か に つ い て は 不 明 な
点 が 多 い 。 平 滑 筋 の 収 縮 開 始 機 構,グ
リ コ ー ゲ ン代 謝,転
写 調 節 な ど に 関 して は 比 較 的 情 報 が あ る
が そ れ 以 外 の 反 応 に関 して は ま だ ま だ 不 明 な 点 が 多 い 。 今 後 は こ の よ う な点 を も明 らか に して ホ ル モ ン 作 用 が ど の 様 に発 現 さ れ て い くか を 解 明 して い か な け れ ば な らな い 。 〈2〉
増 殖 ・分 化 誘 導 因 子 の 作 用 とPIレ
典 型 的 なCa2+動
スポ ンス
員 ホ ル モ ン の 受 容 体 は 細 胞 膜 を7回 貫 通 す る 独 特 な構 造 を 持 っ て い る。 この よ う
な 構 造 を 持 っ て い な い が い わ ゆ るPIレ
ス ポ ソ ス を起 こ し細 胞 内Ca2+動
態 を 変 化 せ る ア ゴ ニ ス トが
知 ら れ て い る 。 こ れ らは 細 胞 増 殖 因 子 ・分 化 誘 導 因 子 の 範 疇 に 属 す る ア ゴ ニ ス トで,そ は 上 皮 成 長 因 子(EGF),血
小 板 由 来 成 長 因 子(PDGF),線
維 芽 細 胞 成 長 因 子(FGF),ア
の例 と して クチ ビソ
な ど が あ げ られ る。 こ れ らの 受 容 体 は 細 胞 膜 を1回 だ け 貫 通 す る構 造 を持 ち 多 くの 場 合 細 胞 内 ドメ イ ン に キ ナ ー ゼ活 性 を 持 っ て い る。 ま た 必 ず し も す べ て の 標 的 細 胞 に お い てPIレ す わ け で は な い 点 も特 徴 で あ る。PDGFやEGFの 結 合 し,さ
場 合,受
ス ポ ン ス を起 こ
容 体 に γ型 の フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCが
らに 受 容 体 キ ナ ー ゼ に よ って 燐 酸 化 さ れ 活 性 化 され る こ と が示 さ れ て い る 。G蛋
さず に フ ォ ス フ ォ リパ ー ゼCが 胞 に お い てEGFはPTX感 ス フ ォ リパ ー ゼC活
活 性 化 されPIP2が
受 性G蛋
白 を 介 して 作 用 す る こ と が 示 さ れ て お り,燐 酸 化 に よ る フ ォ
性 化 は 必 ず し も普 遍 的 な 機 構 で は な い 点 注 意 が 必 要 で あ る 。 さ ら に 細 胞 膜 を1
回 だ け 貫 通 し,受 容 体 に キ ナ ー ゼ 活 性 を も た な いIGF-II受 細 胞 でPIレ
白を介
加 水 分 解 さ れ るわ け で あ る。 し か し例 え ば 肝 細
ス ポ ン ス を 起 こ す 。 こ れ はG蛋
容体 も一部 の標 的細胞 例 えば 腎尿細 管
白 を 介 す る作 用 で あ る が こ の よ う な型 の 受 容 体 もG
蛋 白 と カ ッ プ ル し得 る こ と を 示 して い る 。
Ca2+を 細 胞 内 メ ッセ ン ジ ャ ー と す る ア ゴ ニ ス トに はPIレ サ イ ク リ ッ クAMPを
ス ポ ン ス を伴 わ な い も の も あ り,ま た
メ ッセ ン ジ ャ ー と す る ア ゴ ニ ス トに も 同 時 にCa2+動
態 を変 え る ものが多 い。
これ ら に つ い て は 別 の機 会 に 触 れ る よ うに した い 。 文
1 ) Talor, 2)
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献
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第68巻
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第3号
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