Übersicht

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Die Glutamathypothese der Schizophrenie

Autoren

A. Hasan, B. Malchow, P. Falkai, A. Schmitt

Institut

Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität München

Schlüsselwörter

Zusammenfassung

Abstract

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Über viele Jahre war die Dopaminhypothese das alleinige Erklärungsmodell für die Ätiologie der Schizophrenie. Seit der Beobachtung, dass Antagonisten am NMDA-Rezeptor (z. B. PCP) bei gesunden Probanden Symptome der Schizophrenie auslösen können, hat sich die Glutamathypothese der Schizophrenie etabliert. Neben den PCP-induzierten Modellpsychosen gibt es mittlerweile Befunde aus allen Bereichen der modernen Neurowissenschaft, die die Glutamathypothese der Schizophrenie belegen und erweitern. In dieser Übersichtsarbeit werden die aktuell verfügbaren Evidenzen für die Glutamathypothese diskutiert und in Bezug zueinander gesetzt. Basierend hierauf werden die Möglichkeiten der gezielten pharmakologischen Beeinflussung des glutamatergen Systems beschrieben und aktuelle Therapiestudien vorgestellt. Insgesamt lässt sich feststellen, dass die Glutamathypothese mittlerweile gut als ätiologisches Modell der Schizophrenie etabliert ist. Auch wenn die Entwicklung glutamaterger Antipsychotika noch an ihrem Beginn steht, besteht die Hoffnung auf neue Therapiealternativen in der Behandlung der Schizophrenie. Allerdings konnten jüngste Ergebnisse aus Zulassungsstudien das Potential kürzlich entwickelter glutamaterger Medikamente nicht aufzeigen.

For many years, the dopamine hypothesis of schizophrenia has been the leading theory explaining the aetiology of schizophrenia. However, since the first observation showed that NMDA-receptor antagonists (e. g., PCP) can induce all kinds of schizophrenia symptoms in humans, the glutamate hypothesis of schizophrenia has been established as an additional explanation model. Apart from the PCP-induced psychoses, many other findings from all areas of modern neuroscience have confirmed and extended the glutamate hypothesis. This review discusses the available evidence for the glutamate hypothesis and puts the different findings into relation. Consecutively, the possibilities for a pharmacological modulation of the glutamate system and recent clinical trials are discussed. To sum up, one could note that the glutamate hypothesis of schizophrenia is now well-established. The development of glutamatergic antipsychotics is still in the early stages, but there is hope for a new generation of antipsychotics based on the glutamate hypothesis of schizophrenia. However, recent findings from registration trials could not provide positive findings for the recently developed glutamatergic drugs.

Einleitung

Antipsychotika behandelt werden können, sondern eher persistierende kognitive und negative Symptome im Vordergrund [1, 2]. Daher ist die Entwicklung neuer Medikamente und Therapieformen, die sich von bisher vorhandenen Strategien unterscheiden, aktuell im Fokus der biologischen und pharmakologischen Forschung in der Psychiatrie. In diesem Zusammenhang gibt es zunehmend vielversprechende Ansätze, in das glutamaterge System bei Patienten mit einer Schizophrenie modulierend einzugreifen. In die-

● Schizophrenie ● Neurobiologie ● Glutamat " "

Key words

● schizophrenia ● neurobiology ● glutamate " " "

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1366571 Fortschr Neurol Psychiatr 2014; 82: 447–456 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0720-4299 Korrespondenzadresse PD Dr. med. Alkomiet Hasan Oberarzt der Klinik für Psychiatrie und Psychotherapie, Ludwig-Maximilians-Universität Nußbaumstraße 7 80366 München [email protected]

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Obwohl seit mehr als 100 Jahren die Ätiopathogenese der Schizophrenien untersucht wird und die ersten antipsychotischen Substanzen vor über 50 Jahren eingeführt worden waren, leidet eine Vielzahl der betroffenen Personen unter persistierenden Symptomen und unbefriedigenden Krankheitsverläufen. Dabei stehen oft nicht das wahnhafte Erleben und akustische Halluzinationen, die häufig gut durch die vorhandenen

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The Glutamate Hypothesis of Schizophrenia

Übersicht

sem Übersichtsartikel fassen wir wesentliche Aspekte der Glutamathypothese der Schizophrenie, auch in Bezug zu der etablierten Dopaminhypothese, zusammen. Dabei werden sowohl molekulare Befunde als auch klinische Aspekte dargestellt. Im zweiten Teil dieser Übersicht diskutieren wir einige pharmakologische Strategien zur Modulation des glutamatergen Systems, die derzeit als mögliche Behandlungsoptionen der Schizophrenie diskutiert werden.

Die klassische Dopaminhypothese !

Die klassische und am besten etablierte Theorie zur ätiologischen Beschreibung der Schizophrenie ist die Dopaminhypothese. In der einfachsten Beschreibung postulierte diese Hypothese zunächst eine zu hohe dopaminerge Aktivität im Gehirn von Patienten mit einer Schizophrenie [3]. Dieses ist beispielsweise durch eine Zunahme der präsynaptischen Dopaminsynthesekapazität im Striatum von Patienten durch verschiedene Arbeiten und Meta-Analysen belegt [4 – 6]. Im Verlauf konnte dann basierend auf diesen Annahmen die Dopaminbindungskapazität bestimmter antipsychotischer Substanzen mit der Wirksamkeit in der Behandlung der Schizophrenie in Verbindung gebracht werden (z. B. [7]). Zu diesem Zeitpunkt kristallisierte sich zunehmend die heute ubiquitär anerkannte Erkenntnis heraus, dass Medikamente, die antagonistisch am Dopamin-2-Rezeptor wirken (konventionelle Antipsychotika), eine symptomatische Behandlung der Schizophrenie erlauben. Dabei wurde in der ersten Zeit der Beschreibung dieser Hypothese die dopaminerge Fehlfunktion nicht mit bestimmten Symptomdomänen in Verbindung gebracht [3]. Das Modell kann jedoch nur unzureichend die Ursachen für das Auftreten von Negativsymptomatik und kognitiven Defiziten beschreiben, wobei hierdurch weder die dopaminerge Dysregulation noch die Pathophysiologie der Schizophrenie in ihrer Gesamtheit erklärt werden können. Weiterhin eignet sich die Dopaminhypothese nur unzureichend für die Erklärung depressiver Symptome im Rahmen der Schizophrenie [5], da eine Zunahme der dopaminergen Aktivität im Striatum beispielsweise nicht bei affektiven Psychosen (Manie [8] oder Depression [9]) gefunden worden ist [5]. In der differenzierten Betrachtung muss die dopaminerge Fehlfunktion in Bezug auf die regionale Spezifität dopaminerger Funktionen betrachtet werden (Theorie der regionalen Spezifität [10]). Dieser Betrachtungsweise folgend entsteht psychotisches Erleben unter anderem aufgrund einer dopaminergen Überfunktion in mesolimbischen Strukturen, während Negativsymptome (inkl. kognitiver Funktionsstörungen) eher mit einer Unterfunktion fronto-kortikaler Strukturen und deren interkonnektierten Arealen entstehen (Hypofrontalität) [5, 11]. Dabei bedingt eine frontale dopaminerge Unterfunktion eine striatale dopaminerge Überfunktion bei Patienten mit einer Schizophrenie [5]. Selbst die Weiterentwicklung der dopaminergen Hypothese unter Berücksichtigung von genetischen und Umweltfaktoren und deren Einfluss auf die präsynaptische dopaminerge Überfunktion in subkortikalen Arealen [4] kann nicht alle pathobiologischen Aspekte der Schizophrenie abbilden. Dieses zeigt sich in der klinischen Praxis, wo weder die typischen Antipsychotika als klassische Dopamin-2-Rezeptor-Antagonisten noch die sogenannten atypischen Antipsychotika, die neben der Dopamin-2-RezeptorBlockade noch an verschiedenen anderen Rezeptoren interagieren, zu einer Remission aller Symptome bei allen Patienten führen. Auch bei Patienten, bei denen durch eine suffiziente Be-

handlung eine vollständige Remission positiver Symptome erreicht werden konnte, kommt es in vielen Fällen zu ausgeprägten Negativsymptomen und kognitiven Defiziten. Aktuelle Leitlinien konnten für die meisten klassischen (dopaminergen) und modernen (verschiedene Rezeptorprofile) Antipsychotika keine ausreichende Wirksamkeit auf primäre Negativsymptome oder kognitive Defizite zeigen [12]. Es ist daher mittlerweile gut etabliert, dass für viele Patienten und Symptomdomänen andere Behandlungsstrategien entwickelt werden müssen. Dabei spielt das glutamaterge System, das bei der Schizophrenie analog zum dopaminergen System strukturelle und funktionelle Defizite zeigt, in vielen Überlegungen eine entscheidende Rolle.

Das Glutamat und seine Rezeptoren !

Glutamat ist der am weitesten verbreitete exzitatorische Neurotransmitter im Gehirn und damit ein wesentlicher neurochemischer Gegenspieler zur Gamma-Amino-Buttersäure (GABA) als wesentlichem inhibitorischen Neurotransmitter. Für das Verständnis der Glutamathypothese der Schizophrenie sind allgemeine Kenntnisse der glutamatergen Neurotransmission von wesentlicher Bedeutung. In der einfachsten Unterteilung können ionotrope von metabotropen Glutamatrezeptoren unterschieden werden. Während ionotrope Glutamatrezeptoren (N-methylD-Aspartat (NMDA), α-amino-3-hydroxy-5-methylisoxazole-4propionic acid (AMPA), Kainat-Rezeptoren) tetramere Ionenkanäle mit unterschiedlichen chemischen Eigenschaften sind, sind die metabotropen Glutamatrezeptoren (mGluR1 – 8) G-Proteingekoppelte Rezeptoren, die je nach Subtyp unterschiedliche aktivierende (mGluR1 & 5) oder hemmende (mGluR2 & 3 und mGluR4, 5 – 8) Kaskaden aktivieren [13]. Der für die Pathophysiologie der Schizophrenie und die Entwicklung neuer Behandlungsstrategien wesentliche glutamaterge NMDA-Rezeptor besteht aus vier biophysikalisch und biochemisch divergenten Untereinheiten, die einen tetrameren Ionenkanal bilden [13]. Dabei weist der NMDA-Rezeptor verschiedene Bindungsstellen auf, die eine mögliche Zielstruktur für pharma" Abb. 1 zeigt eine verzeutische Modulationen sein können. ● einfachte schematische Darstellung des NMDA-Rezeptors mit potenziellen therapeutischen Zielen. Von allen Untereinheiten wird aktuell die GluN2-Untereinheit aufgrund der Fähigkeit, Glycin zu binden, besonders für die Entwicklung neuer Therapeutika diskutiert [13, 14]. Eine umfassende Darstellung der neurochemischen und biophysikalischen Eigenschaften des NMDA-Rezeptors und der anderen ionotropen Glutamatrezeptoren sowie der metabotropen Glutamatrezeptoren würde den Umfang der hier intendierten Übersichtsarbeit übersteigen. Hier sei auf die zwei ausgezeichneten und ausführlichen Übersichtsarbeiten von Rubio et al. (2012) [15] und Traynelis et al. (2010) [13] verwiesen. Aus der Beobachtung, dass es eine Vielzahl von unterschiedlichen glutamatergen Rezeptoren mit mannigfaltigen Bindungs- und Modulationsstellen und vielen damit assoziierten Transporterproteinen gibt und dass zudem in vielen Bereichen des komplexen glutamatergen Systems Störungen bei der Schizophrenie (im Tiermodell und beim Menschen) gefunden wurden, ergeben sich verschiedenste Möglichkeiten der therapeutischen Intervention. Insbesondere die Beobachtung, dass im Gegensatz zu Dopaminrezeptoren, die vor allem fronto-striatal lokalisiert sind, NMDARezeptoren weiter im Gehirn verbreitet sind und eine hohe Dichte in kortikalen und subkortikalen Arealen (auch in assoziativen Kortices) zeigen [16], macht diese Rezeptoren besonders interes-

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GlyT1

Ca2+/Na+ GluN2B-Antagonisten, z. B. · Ro 25-6981 · Traxoprodil · MK-0657 Glutamat-Bindungsstelle · Glutamat · NMDA

GlyT1-Inhibitoren, z. B. · Sarcosin · Bitopertin

Glyin-Bindungsstelle · Glycin · D-Serin · D-Alanin · D-Cycloserin · GLYX-13

Glutathion Redox-BS PCP-Rezeptor

Astrozyten

Zn2+ z. B. PCP Ketamin Memantin AZD6765

Mg2+

sant für mögliche therapeutische Ansätze. Vor der Beschreibung dieser Möglichkeiten erfolgt die Beschreibung der bisherigen Erkenntnisse zu gestörten glutamatergen Funktionen bei der Schizophrenie (Glutamathypothese).

Neurobiologie der Glutamathypothese der Schizophrenie !

Die ersten Hinweise, dass das glutamaterge System einen Teil der Pathobiologie der Schizophrenie erklären kann, basierten auf der Beobachtung, dass bestimmte Antagonisten am Glutamatrezeptor (z. B. Phencyclidin (PCP), Ketamin) bereits bei singulärer Administration bei gesunden Probanden die Symptome einer Schizophrenie induzieren können [17 – 19]. Dabei wurden nicht nur Positivsymptome, sondern auch Negativsymptome und Störungen kognitiver Funktionen beobachtet [19, 20], wobei die molekulare Funktion von PCP als nicht-selektiver NMDA-Rezeptor-Antagonist erst Ende der 1980er Jahre entdeckt wurde [21]. Diesen initialen Beobachtungen folgend, wurde bis heute eine Vielzahl von Befunden aus Tiermodellen, neuropathologischen Untersuchungen, spektroskopischen Analysen und Magnetresonanztomografie(MRT)-basierten strukturellen und funktionellen Untersuchungen erhoben, die die glutamaterge Dysfunktion der Schizophrenie beschreiben. Wurde zunächst vor allem eine Hypofunktion der NMDA-Rezeptoren als alleiniges Erklärungsmodell propagiert, wird heute eher eine dysfunktionale glutamaterge Transmission mit regionaler Zunahme des Glutamats und einer Hypofunktion der assoziierten NMDA-Rezeptoren diskutiert [22]. Das Phencylidin(PCP)- oder NMDA-Antagonisten-Modell der Schizophrenie ist auch ein etabliertes tierexperimentelles Modell der Schizophrenie. Die Applikation von PCP, Ketamin oder anderen NDMA-Antagonisten (z. B. MK 801) führt bei Labortieren zu einem Phänotypen, der vergleichbar mit den Effekten im Menschen ist [23]. Dabei stehen vor allem kognitive Symptome und Beeinträchtigungen des Arbeitsgedächtnisses im Vordergrund der komplex veränderten Verhaltensmuster [24]. Interessanterweise zeigen Bildgebungsstudien, dass Ketamin vor allem die Aktivität im Frontalkortex, im cingulären Kortex und im Thalamus verän-

DAAO

DAAO-Hemmer

Abb. 1 Schematische Darstellung des NMDA-Rezeptors mit potenziellen Zielen für eine pharmakologische Modulation in der Schizophrenie. Abbildung und Legende modifiziert nach [14]. Die Substanzen PCP, Ketamin, Memantin und AZD6765 wirken weitestgehend blockierend am Ionenkanal (PCP-Rezeptor). Glycin, D-Serin und D-Alanin sind endogene Co-Agonisten an der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors. D-Cycloserin und GLYX13 gelten als partielle Agonisten an der Glycin-Bindungsstelle. Ro 25 – 6081, Traxoprodil und MK0675 sind Antagonisten an der GluN2B Untereinheit. Sarkosin und Bitopertin wirken als Inhibitoren des GlyT1 in Astrozyten. Potenzielle Inhibitoren an der DAAO (englisch: D-amino acid oxidase, deutsch: D-Aminosäureoxidase) könnten den Metabolismus von D-Serin und D-Alanin in Astrozyten hemmen und damit eine Stimulation des NMDARezeptors bewirken. Redox-BS: Redox-Bindungsstelle: Über eine Glutathionbindung an der RedoxBindungsstelle erfolgt eine Beeinflussung des Kalziumeinstroms.

dert [25, 26], Regionen, die kritisch für die Pathogenese der Schizophrenie sind. Neben PCP-basierten Modellen und Hypothesen bei Tier und Mensch haben frühe Arbeiten aus einer Arbeitsgruppe vor der Entdeckung des Zusammenhangs zwischen PCP und dem NMDA-Rezeptor eine Reduktion des Glutamats im Liquor von Patienten mit einer Schizophrenie bei normalen Spiegeln im Serum gezeigt [27, 28]. Allerdings gab es im Verlauf widersprüchliche Befunde aus anderen Arbeitsgruppen, die keine veränderten Glutamatlevel gezeigt hatten [29, 30], so dass die veränderten Glutamatlevel im Liquor von Patienten mit einer Schizophrenie nicht sicher belegt werden und somit als inkonsist bezeichnet werden müssen [31]. Allerdings scheint es weitere Hinweise für eine Störung des Glutamatstoffwechsels im Liquor von Patienten mit einer Schizophrenie zu geben. Vielfach konnte gezeigt werden, dass bei diesen Patienten die Spiegel der Kynureninsäure im Liquor erhöht sind [32, 33]. Die Knyureninsäure ist ein Antagonist an verschiedenen Glutamatrezeptoren mit einer hohen Affinität zu der Glycin-Bindungsstelle des NMDA-Rezeptors. Interessanterweise wurden auch erhöhte Mengen der Knyureninsäure mittels Post-mortem-Untersuchungen im Frontalkortex von Patienten mit einer Schizophrenie gefunden [34]. Diese Befunde und aktuelle Daten, die an verschiedenen Stellen des KynureninStoffwechsels eine Störung der Genexpression und der Enzymaktivitäten bei Patienten mit einer Schizophrenie gezeigt haben, sind ein weiterer Hinweis für die komplexe Störung glutamaterger Funktionen in dieser Population [35]. Einen anderen wesentlichen Zugang zur Glutamathypothese haben Post-mortem-Untersuchungen geschaffen. Beispielsweise konnte eine verringerte Dichte dendritischer Dornfortsätze der Pyramidenzellen in der kortikalen Lamina-III des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) bei Patienten mit einer Schizophrenie gezeigt werden [23]. Diese Zelltypen beinhalten wesentliche kortikale glutamaterge Projektionen zwischen dem DLPFC, subkortikalen und kortikalen Strukturen. Daher sind diese Veränderungen indikativ für eine gestörte Glutamat-vermittelte Konnektivität bei Patienten mit einer Schizophrenie [36]. Mittlerweile gibt es Hinweise für morphologische Abnormalitäten in Untergruppen von Pyramidenneuronen bei Patienten mit einer Schizophrenie, die eine gestörte glutamaterge Funktion bedingen [36].

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Allerdings ist zu beachten, dass nicht nur die Pyramidenneurone per se gestört sind, sondern dass bei der Schizophrenie auch die inhibitorische Kontrolle dieser Neurone gestört zu sein scheint [19, 36, 37]. Dabei ist eine Störung der wechselseitigen Kontrolle zwischen GABAergen und glutamatergen Neuronen in verschiedenen Arealen anzunehmen, wobei die meisten Befunde für den DLPFC vorliegen [38]. Auf neuronaler Ebene konnten verschiedene neurochemische Untersuchungen und humane Post-mortemAnalysen diese enge Beziehung zwischen GABAergen und glutamatergen Neuronen aufzeigen [19]. Beispielsweise konnte im präfrontalen Kortex bei Patienten mit einer Schizophrenie eine Verringerung der GABAergen Neurone, die eine bestimmte Untereinheit des NMDA-Rezeptors (NR(2A)) aufweisen, nachgewiesen werden [39]. Daneben wurde in Post-mortem-Studien eine verringerte Aktivität der Glutamatcarboxypeptidase-II bei Patienten mit einer Schizophrenie gezeigt [40] – dieses Enzym katabolisiert N-Acetyl-Aspartylglutamate zu N-Acetyl-Aspartat und Glutamat und ist daher für eine intakte glutamaterge Neurotransmission von wesentlicher Bedeutung [19, 40]. Schließlich konnte in Post-mortem-Untersuchungen des Hippocampus bei Patienten mit einer Schizophrenie eine Reduktion der mRNALevel für den NMDAR-Rezeptor 1 nachgewiesen werden [41, 42]. Im Cerebellum, das eine wichtige Rolle bei kognitiven Defiziten schizophrener Patienten spielt [43], wurde neben einer veränderten Genexpression der NMDA-Rezeptor-Untereinheit NR2 D und funktionell bedeutender Glutamattransporter bei schizophrenen Patienten ein Zusammenhang zwischen der Expression der NR2C-Untereinheit und einem Risikogen für Schizophrenie, dem Neuregulin 1, (NRG1) gezeigt [44, 45]. In mehreren Arbeiten wurde repliziert, dass Patienten mit einer Schizophrenie vermehrt Risikopolymorphismen bestimmter Gentranskripte (z. B. Brain derived neurotrophic factor (BDNF), NRG1, D-amino acid oxidase activator (DAOA oder G72) und D-amino acid oxidase (DAAO)) sowie eine veränderte Expression im Vergleich zu gesunden Kontrollen aufweisen [46 – 48]. Diese Gene sind kritisch in die Regulation glutamatvermittelter Plastizitätsvorgänge im Gehirn involviert. Evidenz erfährt die Glutamathypothese der Schizophrenie auch aus genomweiten Assoziationsstudien. Eine aktuelle Arbeit führte aus, dass verschiedene Gene des Glutamatrezeptors (GRIA1, GRIA4, GRIN2B und GRM5) und in den Glutamatstoffwechsel involvierte Enzyme oder Transporter (z. B. SLC1A2) als wichtige Kandidaten in der Pathophysiologie der Schizophrenie diskutiert werden [49]. Eine weitere Arbeit untersuchte verschiedene Varianten des D-amino acid oxidase activator (DAOA)/G72 Locus in Bezug auf die Transition aus dem Prodromalstadium in die Schizophrenie und konnte eine Einflussnahme dieses Gen-Locus zeigen [50]. DAOA/G72 ist ein Protein, das D-Serin oxidiert und somit glutamaterge Funktionen moduliert, wobei der Zusammenhang zwischen DAOA/G72, glutamaterger Modulation und der Pathophysiologie der Schizophrenie noch unklar ist [50]. Diese genetischen Befunde werden durch Untersuchungen der Copy Number Variations (strukturelle Variationen des Erbguts) ergänzt, die hinweisend für Defizite in der postsynaptischen NMDA-assoziierten Neurotransmission bei Patienten mit einer Schizophrenie waren [51].

Gestörte inhibitorische Funktionen bei der Schizophrenie !

Eine Störung glutamaterger Funktionen ist stets mit einer Störung GABAerger Funktionen assoziiert, und die gestörte Interak-

tion zwischen diesen beiden Transmittersystemen scheint bei der Pathophysiologie der Schizophrenie eine besondere Rolle einzunehmen [19, 48]. Die Glutamathypothese wird somit nur unter Berücksichtigung der Disinhibitionshypothese der Schizophrenie verständlich, die eine Störung der exzitatorischen Regulation erregender Neurone und eine Störung inhibitorischer Funktionen an sich postuliert [19, 52 – 54]. Bereits in der frühen Adoleszenz kommt es zu einer pathologischen Zunahme exzitatorischer Funktionen mit einer zeitgleich auftretenden Abnahme inhibitorischer Funktionen, so dass in der Summe eine neuronale Übererregbarkeit resultiert [55]. In entsprechenden Modellen wird diese Dysbalance bereits im Prodromalstadium der Schizophrenie postuliert [55] und verschiedene neurophysiologische Untersuchungen zeigen entsprechende Defizite von inhibitorischen Funktionen bereits vor dem Auftreten des Vollbildes der Schizophrenie [56 – 58]. Bei der Schizophrenie finden sich somit vielfältige Befunde für eine Störung inhibitorischer GABAerger Funktionen. Zum einen konnten in Post-mortem- und anderen präklinischen Untersuchungen eine Reduktion der Dichte GABAerger Interneurone, eine Reduktion des GABA-synthetisierenden Enzyms GAD-67 und des GABA-Transports bei Patienten mit einer Schizophrenie nachgewiesen werden [52, 53, 59 – 67]. Diese Störungen können dann mit einer gestörten Regulation von NMDA-Rezeptor tragenden Neuronen in Verbindung gebracht werden. Für die Schizophrenie wurde dieses gestörte Wechselspiel gezeigt, wobei diese Defizite insbesondere für den DLPFC und seine Konnektivität evident sind [19, 38, 39]. Daneben konnten verschiedene humanphysiologische Arbeiten (z. B. EEG, TMS, Antisakkadenbewegung, Präpulsinhibition, Mismatch Negativity) eine Störung inhibitorischer Funktionen bei Patienten mit einer Schizophrenie nachweisen [68 – 73]. Aus der bisherigen Darstellung ist ersichtlich, dass es auf molekularer und neurobiologischer Ebene viele Befunde gibt, die die Glutamathypothese der Schizophrenie begründen. In den letzten Jahren wurden diese Befunde durch Methoden der systematischen Neurowissenschaften ergänzt, und die Glutamathypothese der Schizophrenie konnte zumindest indirekt am Patienten untersucht werden. Neben Techniken der modernen Bildgebung (z. B. Magnetresonanzspektroskopie, Einzelphotonen-Emissionscomputertomografie, Magnetresonanztomografie) kamen dabei Techniken der Humanphysiologie (z. B. EEG/ERP, transkranielle Plastizitätsinduktion) zur Anwendung.

Bildgebung und die Glutamathypothese !

Prinzipiell gelingt die Untersuchung der Glutamathypothese beim Patienten durch zwei Bildgebungstechniken: (1) EinzelphotonenEmissionscomputertomografie (Single-photon emission computed tomography, SPECT) und (2) Magnetresonanzspektroskopie (MRS). Eine Arbeit mittels SPECT konnte unter Verwendung des NMDARezeptor-affinen Tracers CNS-1261 eine signifikante Reduktion der NMDA-Rezeptor-Bindung im linken Hippocampus bei unmedizierten Patienten mit einer Schizophrenie im Vergleich zu gesunden Kontrollen und medizierten Patienten nachweisen [74]. Neben den SPECT-Untersuchungen, die kritisch von der Verfügbarkeit passender Radiotracer abhängig sind, kann mittels MRS auch der glutamaterge Stoffwechsel direkt beim Patienten untersucht werden. In Abhängigkeit von der jeweiligen magnetischen Feldstärke des MR-Scanners können entweder Glutamat/Glutamin zusammen (< 3 Tesla) oder getrennt voneinander (≥ 3 Tesla) un-

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tersucht werden [75, 76]. Ein wesentlicher Nachteil dieser Methode liegt in der fehlenden Differenzierbarkeit zwischen neuronalen Glutamatspiegeln und metabolisch bedingten Glutamatspiegeln und vielen physikalischen, feldabhängigen Problemen [77]. In zwei aktuellen Übersichtsarbeiten wurde verallgemeinernd zusammengefasst, dass die mittels MRS erhöhten Glutamatlevel bei Patienten im Prodromalstadium der Erkrankung und bei unmedizierten Patienten in verschiedenen Hirnarealen nachweisbar sind, während eher erniedrigte Level nach Initiierung der Behandlung und im weiteren Verlauf gezeigt worden sind [78]. Die erhöhten Glutamatlevel der früherkrankten Patienten zeigten sich dabei vor allem im medialen präfrontalen Kortex und in den Basalganglien [78, 79]. Eine aktuell publizierte Metaanalyse untersuchte 28 MRS-Studien mit 647 Schizophreniepatienten im Vergleich zu 608 gesunden Kontrollen. In dieser Metaanalyse wurden sowohl Studien mit unbehandelten ersterkrankten Patienten, behandelten ersterkrankten Patienten als auch chronisch erkrankten Patienten untersucht [80]. In dieser Metaanalyse fanden sich bei Patienten mit einer Schizophrenie erniedrigte Glutamatlevel und erhöhte Glutaminlevel in frontalen Hirnregionen im Vergleich zu gesunden Probanden. Die frontalen Glutamatund Glutamin-Konzentrationen nahmen dabei mit dem Alter ab, und auch die Konzentrationen von NAA (einem Marker für die neuronale Integrität) waren rückläufig. Diese Befunde sind prinzipiell vereinbar mit einem zunehmenden Verlust glutamaterger Synapsen und reduzierter neuronaler Plastizität im Krankheitsverlauf [80] und können im Sinne eines Chronifizierungsmarkers verstanden werden. Problematisch ist hier, dass dieser progressive Verlust an Glutamatleveln nicht für die bekannten Volumenverluste im Krankheitsverlauf korrigiert wurde und sich diese Ergebnisse auf Querschnittsvergleiche berufen [80]. Da die wenigsten Studien, die Grundlage dieser Metaanalysen waren, detaillierte Angaben zur Medikation enthielten, kann nicht ausgeschlossen werden, dass die Abnahme glutamaterger Level mit dem Alter der Patienten nicht auch auf die langjährige Einnahme von Antipsychotika zurückgeführt werden kann. Neben diesen radio- und neurochemischen Befunden findet sich über viele Studien und Metaanalysen hin ein Volumenverlust bei Patienten mit einer Schizophrenie, der im Mittel mit circa 3 % des Gesamthirnvolumens beziffert werden kann (z. B. [81, 82]). Verschiedene Ursachen für diesen Volumenverlust sind diskutiert worden, wobei die Theorie einer neuronalen Entwicklungs- und Reifungsstörung, die im Verlauf zu einer Störung der strukturellen und funktionellen Reorganisationsfähigkeit (Plastizität) des Gehirns mit einer konsekutiven Störung des Inhibitions-/Exzitationsdefizits führt, eine umfassende Erklärung erlaubt [55, 83, 84]. In diesen Prozessen der gestörten neuronalen Plastizität und Exzitabilitätsregulation stellen NMDA-Rezeptoren ein wesentliches Element dar. Somit kann der kortikale und subkortikale Volumenverlust bei Patienten mit einer Schizophrenie zumindest indirekt durch die Glutamathypothese erklärt werden.

Humanphysiologische Verfahren und die Glutamathypothese !

Neben den bildgebenden Verfahren erlauben verschiedene Techniken der Humanphysiologie die Untersuchung glutamaterger Funktionen bei Patienten mit einer Schizophrenie. Hier erlaubt insbesondere die Untersuchung des Gleichgewichts zwischen Inhibition und Erregung Rückschlüsse auf GABAerge und glutamaterge Funktionen [68 – 71, 73]. Die Messung der Präpulsinhibition

(englisch: prepulse inhibition, PPI), eines neurophysiologischen Verfahrens basierend auf dem Schreckreflex zur Untersuchung neuronaler Filterfunktionen (sensomotorisches Gating), zeigt bei Patienten mit einer Schizophrenie eine reduzierte Inhibition [85, 86], die auch negativ mit erhöhten Glycin-Leveln korreliert ist [87]. Störungen der PPI scheinen dabei auch mit kognitiven Defiziten bei Patienten mit einer Schizophrenie assoziiert zu sein [73]. Frühere Studien an Primaten haben bereits gezeigt, dass PCP (siehe oben) Defizite in der PPI induziert [88, 89] und dass die Gabe von Clozapin diese wieder revidieren kann [90]. Pharmakologische Untersuchungen weisen deutlich darauf hin, dass Agonisten am NMDA-Rezeptor zu PPI-Defiziten bei Nagern führen [91], und eine reduzierte PPI ist ein robustes Charakteristikum von Schizophreniemodellen dieser Tiere [92]. Insgesamt kann daher die reduzierte PPI bei Patienten mit einer Schizophrenie als neurophysiologischer Marker für gestörte glutamaterge Funktionen verstanden werden. Daneben gelingt es auch mittels nichtinvasiver Hirnstimulation NMDA-Rezeptor-abhängige Plastizitätsvorgänge zu untersuchen, die 1) das Verständnis glutamaterger Dysfunktionen bei der Schizophrenie verbessern und 2) neue Therapiemöglichkeiten eröffnen. Verschiedene nichtinvasive Stimulationstechniken (z. B. gepaarte-assoziative Stimulation (PAS), repetitive transkranielle Magnetstimulation (rTMS)) erlauben die Untersuchung plastischer Vorgänge und haben ein solches Defizit auch im Modellsystem des motorischen Kortex bei Patienten mit einer Schizophrenie gezeigt [93 – 95]. Aus neurobiologischer und physiologischer Sicht gibt es in Bezug auf die Untersuchung glutamaterger NMDA-abhängiger Plastizitätsvorgänge jedoch die beste Evidenz für die transkranielle Gleichstromstimulation (transcranial direct current stimulation, tDCS). Tierexperimentelle Studien und physiologische Arbeiten am Menschen zeigen, dass die tDCS NMDA-abhängige Plastizität moduliert und dass diese Effekte im Modellsystem des motorischen Kortex bei gesunden Probanden und Patienten quantifiziert werden können [96 – 100]. Die Untersuchung dieser Vorgänge mittels tDCS zeigte eine Störung sowohl der inhibitorischen als auch der fazilitatorischen Plastizität, und dieses Defizit war assoziiert mit einer Störung inhibitorischer Interneuronfunktionen [101, 102]. Diese Defizite waren darüber hinaus mit einer Störung der inhibitorischen Konnektivität vergesellschaftet [103, 104] und bis zu einem gewissen Grad auch bei nicht erkrankten Angehörigen ersten Grades von Patienten mit einer Schizophrenie nachweisbar [105]. Diese Arbeiten erlauben eine andere Sichtweise auf die Glutamathypothese der Schizophrenie und weisen auf eine Störung der NMDA-Rezeptoren bei Patienten mit einer Schizophrenie hin.

Therapeutische Ansätze, basierend auf der Glutamathypothese !

Die Theorie gestörter glutamaterger Funktionen bei der Schizophrenie hat von Anfang an die Hoffnung auf neue therapeutische Ansätze in der Therapie genährt. Wie in der Einleitung dargestellt, ist das Ziel solcher therapeutischen Ansätze am glutamatergen System die Verbesserung von Symptomen, die durch bisherige Therapien leider weiterhin nicht optimal adressiert werden können. Zu nennen sind dabei vor allem Negativsymptome und kognitive Defizite, Symptomdomänen, die wesentliche Prädiktoren für ein schlechtes Funktionsniveau und entscheidende Ursachen für eine langfristige Behinderung darstellen [106, 107]. Neben Medikamenten, die ihre Wirkung direkt oder indirekt am NMDA-Rezeptor entfalten, sind zunehmend auch Substanzen in

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der Entwicklung, die an metabolischen Glutamatrezeptoren wirken. Da eine ausführliche Darstellung aller aktuell verfügbaren Substanzen den Umfang einer solchen Übersicht übersteigen würde, werden wir exemplarisch einige im Moment als vielversprechend diskutierte Ansätze darstellen. Aktuell sind ausgezeichnete Übersichten verfügbar, auf die an dieser Stelle verwiesen werden soll (z. B. [14, 15]). Aufgrund der möglichen Toxizität direkter NMDA-Rezeptor-Agonisten sind die meisten derzeit verfügbaren Medikamente entweder Substanzen, die an der Glycin-Bindungsstelle ihre Wirkung entfalten, oder Substanzen, die über eine Inhibition des GlyT1 die synaptische Glycinkonzentration erhöhen [108]. Kleinere Studien mit Glycin/D-Alanin/D-Serin (GlycinB-Agonisten am NMDA- Rezeptor) [109 – 112], D-Cycloserin (ein partieller GlycinB-Agonist am NMDA-Rezeptor) [113], Sarcosin (ein endogener GlyT1-Inhibitor) [114, 115] oder N-Acetyl-Cystein (ein Vorläufer von Glutathion und NMDA-Rezeptor-Modulator) [116, 117] als Add-on-Behandlung zu einer bestehenden antipsychotischen Medikation (in der Regel Risperidon oder Olanzapin), waren in Bezug auf eine Verbesserung verschiedener Symptomdomänen (auch Negativsymptome) vielversprechend [14, 108]. In einer Metaanalyse [118] von 26 Studien mit über 700 Patienten konnte ein klinischer Benefit auf verschiedene Symptomdomänen für Glycin, D-Serin und Sarcosin gezeigt werden, wobei D-Cycloserin in dieser Analyse nicht effektiv war. Dabei waren die Kombinationen mit Risperidon und Olanzapin, aber nicht mit Clozapin vielversprechend [118]. Eine aktuelle Metaanalyse [119] untersuchte 29 Studien mit 1.253 Patienten und kommt zu ähnlichen Ergebnissen wie die Metaanalyse von Tsai und Kollegen [118]. In einer Metaanalyse der Cochrane Collaboration wurden 18 Studien mit 358 Patienten untersucht und es zeigte sich insbesondere ein vielversprechender Effekt auf Negativsymptome [120]. Aus den Einzelstudien und Metaanalysen kann abgeleitet werden, dass die oben genannten Substanzen vor allem in Kombination mit Nicht-Clozapin-Antipsychotika einen gewissen Benefit in der Behandlung bedingen können, während unter Kombination mit Clozapin eher eine Symptomverschlechterung beschrieben worden ist. Aus methodischer Sicht müssen bei beiden Metaanalysen die kleinen Stichproben und die Studienheterogenität diskutiert werden. Auch können aufgrund fehlender Multi-Center-Studien im Augenblick keine Hinweise bezüglich der Generalisierbarkeit dieser Daten gewonnen werden. Daneben müssen bei diesen Substanzen Fragen der Bioverfügbarkeit, der Pharmakokinetik und Pharmakodynamik untersucht werden, um konkrete klinische Empfehlungen erarbeiten zu können. Ebenso fehlen aktuell entsprechende Zulassungsstudien dieser Substanzen, die aber aufgrund des fehlenden kommerziellen Potenzials eher unwahrscheinlich sind. Neben diesen kleinen, vor allem durch Universitäten durchgeführten Studien hat die Möglichkeit der Behandlung der Schizophrenie mit einer glutamatergen Substanz auch die Aufmerksamkeit der pharmazeutischen Industrie auf sich gezogen. Ein Präparat (Glycin1-Transporter-Inhibitor Bitopertin, RG1678, Hoffmann-La Roche), das in Phase-I- und -II-Studien als sicher in der humanen Anwendung klassifiziert worden ist [14, 121] und eine Überlegenheit gegenüber Placebo in der Verbesserung bestimmter Negativsymptome gezeigt hatte [122, 123], konnte seine Wirksamkeit in Phase-III-Studien nicht mehr belegen [124]. Ein anderes glutamaterges Präparat (LY2140 023, Eli Lilly), dessen Wirkprinzip jedoch über einen Agonismus am mGlu-Rezeptor2/3 zu erklären ist, war auch in Phase-II-Studien zunächst insbesondere in Bezug auf das Nebenwirkungsspektrum sehr vielverspre-

chend. Eine begonnene Phase-III-Studie wurde jedoch auch hier von der Firma vorzeitig beendet, da die letzte Phase-II-Studie keine Überlegenheit gegenüber Placebo zeigte [125 – 128]. Diese beiden Studien verdeutlichen die Problematik in der Entwicklung und Zulassung von glutamatergen Präparaten in der Behandlung der Schizophrenie. Beide Substanzen konnten in Phase-II-Studien überzeugen, aber in den entscheidenden Phase-III-Studien konnte keine Überlegenheit gegenüber Placebo nachgewiesen werden. Obwohl weitere glutamaterge Substanzen, die an verschiedenen Punkten des glutamatergen Stoffwechsels ansetzen, in der Entwicklung sind [14, 129], haben die Probleme mit Bitopertin und LY2140 023 gezeigt, dass es noch ein weiter Weg von theoretischen Wirkprinzipien zu klinischen Anwendungen ist. Schließlich erfolgte auch die Anwendung der in der Demenzbehandlung zugelassenen Substanz Memantin (ein NMDA-Rezeptor-Antagonist) in zwei Studien. In einer Arbeit mit 138 Patienten war Memantin als Add-on-Behandlung im Vergleich zu Placebo nicht überlegen in der Verbesserung der Psychopathologie bei Patienten mit einer Schizophrenie [130]. Eine kleinere Arbeit mit 28 behandlungsresistenten Patienten zeigte eine Überlegenheit einer Kombination von Memantin und Clozapin im Vergleich zu Memantin und Placebo [131].

Zusammenfassung und Ausblick !

Seit den ersten Diskussionen der Glutamathypothese der Schizophrenie wurde diese mittels verschiedenster Techniken aus allen Bereichen der Neurowissenschaft bestätigt und ausgeweitet. Basierten die ersten Ideen vor allem auf den durch die PCP ausgelösten Modellpsychosen, wird heute neben einer NMDARezeptor-Hypofunktion ein gestörtes Gleichgewicht zwischen Inhibition und Fazilitation oder eine Glutamat-vermittelte Neurotoxizität diskutiert. Als gemeinsame Endstrecke dieser Defizite kann eine gestörte neuronale Plastizität angenommen werden, die wiederum verschiedene Symptomdomänen der Schizophrenie erklären kann. Natürlich erklärt die Glutamathypothese nicht die gesamte Ätiologie der Schizophrenie – die Dopaminhypothese, die Disinhibitionshypothese, die Diskonnektivitätshypothese und viele mehr interagieren miteinander. Zukünftige Forschung muss diese Erklärungsmodelle integrieren, in Bezug zur jeweiligen Symptomatik setzen und damit den Weg für neue therapeutische Optionen eröffnen. Bereits heute gibt es interessante Möglichkeiten, mittels einer Modulation des glutamatergen Systems neue Therapien für die Schizophrenie zu entwickeln. Neben der bisher nur im wissenschaftlichen Umfeld praktizierten Applikation verschiedener lange bekannter Substanzen, die modulierend am NMDA-Rezeptor wirken, befinden sich verschiedene neuere Präparate in Phase II und III der klinischen Prüfung. Zwei in Phase-II-Studien vielversprechende Präparate konnten allerdings in den Phase-III-Studien nicht mehr überzeugen. Basierend auf diesen ernüchternden Ergebnissen wird erst die weitere Zukunft zeigen, ob glutamaterge Medikamente eine Alternative oder Ergänzung zu bisherigen Antipsychotika sind. In einer Zeit, die durch fehlende Innovationen im Bereich der Neuropsychopharmakologie gekennzeichnet ist [132], wird jedoch Innovation von großer Erwartung begleitet. Aufgrund der guten neurobiologischen Basis könnten glutamaterge Medikamente die Behandlung der Schizophrenie um eine interessante Alternative erweitern.

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Unterschiedliche Evidenzen für die Glutamathypothese der Schizophrenie.

Befunde/Methoden

Erklärung

NMDA-Antagonisten („PCP-Psychose“)

Verschiedene Antagonisten am NMDA-Rezeptor (z. B. PCP, Ketamin) können sowohl im Menschen als auch im Labortier Symptome einer Schizophrenie induzieren. Zusätzlich zeigen Tiere, die mit diesen Substanzen behandelt werden, viele neurobiologische Aspekte der Schizophrenie. Beim Menschen lassen diese Antagonisten im fMRI Aktivierungsmuster entstehen, die mit den Veränderungen bei der Schizophrenie vergleichbar sind.

Glutamat im Liquor

Frühe Studien aus einer Arbeitsgruppe zeigten eine Reduktion des Glutamats im Liquor von Patienten mit einer Schizophrenie. Dieser Befund konnte jedoch nicht konsistent repliziert werden und muss daher kritisch betrachtet werden.

Kynureninsäure im Liquor

Viele Studien zeigen relativ konsistent eine Zunahme der Kynureninsäure im Liquor von Patienten mit einer Schizophrenie. Kynureninsäure ist ein Antagonist am NMDA-Rezeptor, und Post-mortem-Untersuchungen zeigen erhöhte Level der Kynureninsäure im Frontalkortex von Patienten mit einer Schizophrenie.

Pyramidenzellen in der kortikalen Lamina III

Eine verringerte Dichte dendritischer Dornfortsätze der Pyramidenzellen in der kortikalen Lamina III des dorsolateralen präfrontalen Kortex (DLPFC) bei Patienten mit einer Schizophrenie konnte gezeigt werden. Diese Zelltypen beinhalten wesentliche kortikale glutamaterge Projektionen zwischen dem DLPFC, subkortikalen und kortikalen Strukturen. Diese Befunde sind allerdings noch inkonsistent.

NMDA-Rezeptor-Dichte

Post-mortem-Untersuchungen des Hippocampus bei Patienten mit einer Schizophrenie zeigten eine Reduktion der mRNALevel für den NMDAR-Rezeptor.

Inhibitorische Interneurone

Neuropathologische Untersuchungen zeigen in verschiedenen Arealen eine Reduktion inhibitorischer Interneurone und GABA-synthetisierender Enzyme. Diese fehlende Inhibition beeinflusst dabei kritisch glutamaterge Funktionen.

Glutamatcarbocypetidase II

Eine verringerte Aktivität der Glutamatcarbocypetidase II wurde bei Patienten mit einer Schizophrenie nachgewiesen – dieses Enzym katabolisiert zu N-Acetyl-Asparat und Glutamat und ist daher für eine intakte glutamaterge Neurotransmission von wesentlicher Bedeutung.

GWAS

Aktuelle genomweite Assoziationsstudien diskutieren verschiedene Gene des Glutamatrezeptors (GRIA1, GRIA4, GRIN2B und GRM5) und in den Glutamatstoffwechsel involvierte Enzyme oder Transporter (z. B. SLC1A2) als wichtige Kandidaten in der Pathophysiologie der Schizophrenie.

SPECT

Eine SPECT Studie mit dem NMDA-Rezeptor-affinen Tracer CNS-1261 zeigte eine signifikante Reduktion der NMDA-RezeptorBindung bei Patienten mit einer Schizophrenie.

MRS

Nachweis gestörter glutamaterger Funktionen im Frontalkortex von Patienten mit einer Schizophrenie. Daten sind jedoch inkonsistent.

MRT

Bei Patienten mit einer Schizophrenie zeigt sich ein Volumenverlust in vielen MRT-Studien. Als Erklärungsmodell dient die Neuroentwicklungshypothese, die eine gestörte Balance zwischen Inhibition und Exzitation im Laufe der Gehirnentwicklung bei der Schizophrenie postuliert. Hier sind NMDA-Rezeptoren als Vermittler der neuronalen Plastizität kritisch involviert.

PPI

Eine reduzierte PPI konnte bei Patienten mit einer Schizophrenie und in entsprechenden Tiermodellen konsistent gefunden werden. PPI-Defizite sind dabei mit Störungen des glutamatergen Stoffwechsels assoziiert. Am besten repliziert sind die PCP-induzierten Defizite der PPI.

NIBS

Verschiedene Techniken der nicht-invasiven Hirnstimulation (NIBS) zeigen eine reduzierte neuronale Plastizität bei Patienten mit einer Schizophrenie. Basierend auf humanphysiologischen und tierexperimentellen Daten kann dieses Plastizitätsdefizit mit einer Störung der NMDA-Rezeptoren in Verbindung gebracht werden.

Unterschiedliche Evidenzen für die Glutamathypothese der Schizophrenie. Details sind dem Text zu entnehmen. NMDA: N-Methyl-D-aspartic acid; PCP: Phencyclidin; GWAS: Genomweite Assoziationsstudie; SPECT: Single photon emission computed tomography; MRS: Magnetresonanzspektroskopie; Magnetresonanztomografie; PPI: Prepuls Inhibition; NIBS: Nicht-invasive Hirnstimulation.

Take Home Message 1. Die Glutamathypothese der Schizophrenie ist eine mittlerweile wissenschaftlich gut etablierte Theorie, um Aspekte der Pathophysiologie und der klinischen Symptomatologie der Schizophrenie zu erklären. 2. Die Hoffnungen, basierend auf der Glutamathypothese neue Therapeutika für die Schizophrenie zu entwickeln, konnten allerdings bisher nicht in Gänze erfüllt werden. 3. Während verschiedene glutamaterge Substanzen in kleineren Studien und Metaanalysen vielversprechende Ergebnisse für die Behandlung der Schizophrenie gezeigt haben, konnten zwei vielversprechende Substanzen in PhaseIII-Studien nicht überzeugen.

Danksagung !

Die Entstehung dieses Artikels wurde durch eine finanzielle Förderung der Firma Roche Pharma AG unterstützt.

Interessenkonflikt: Alkomiet Hasan wurde von Janssen-Cilag, Lundbeck und Pfizer zu wissenschaftlichen Kongressen eingeladen. Er hat Vortragsunterstützung durch Desitin Pharma erhalten und ist Mitglied im Roche Advisory Board (Neuroscience Academy). Berend Malchow: kein Interessenkonflikt gegeben. Peter Falkai war Mitglied von Advisory Boards für Janssen-Cilag, BMS, Lundbeck, Pfizer, Lilly und AstraZeneca und erhielt Förderung von AstraZeneca sowie Vortragshonorare von Janssen-Cilag, BMS, Lundbeck, Pfizer, Lilly und AstraZeneca. Andrea Schmitt erhielt Vortragshonorare von TAD Pharma und Roche und war Mitglied von Advisory Boards bei Roche.

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