Übersicht
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Stellenwert der PET beim Staging des Lungenkarzinoms Florian C. Gärtner, Jens Buermann, Dirk Skowasch, Hans-Jürgen Biersack, Markus Essler
Behandlung des Lungenkarzinoms| Die Therapiewahl bei Lungenkarzinom hängt in erster Linie von Lymphknoten- und Fernmetastasen ab, sowie von einer eventuellen extrapulmonalen Ausbreitung des Tumors. Für Patienten mit nicht-kleinzelligem Lungenkarzinom (NSCLC) bis Stadium IIIA ist die Operation in kurativer Absicht das Verfahren der Wahl. Dabei wird je nach Stadium zusätzlich Chemo- oder Radiochemotherapie eingesetzt. In der Regel sind Tumoren ab Stadium IIIB inoperabel. Weiterentwicklungen der Diagnosemethoden beim Staging und neue operative Techniken lassen aber die Grenze zwischen operabel und inoperabel zunehmend verschwimmen. Kleinzelliges Karzinom | Kleinzellige Karzinome (SCLC) machen etwa 12–15 % aller Lungentumore aus. Hier ist die Kombinationschemotherapie das Mittel der Wahl, die stadienabhängig durch lokale Therapiemaßnahmen ergänzt werden kann. Eine Operation ist im Stadium T1–2, N0–1 eine Behandlungsoption, wobei die alleinigen operativen Maßnahmen in der Regel aber nicht ausreichen, um die Tumorerkrankung längerfristig zu kontrollieren [3]. Ein präzises Staging und die frühzeitige Detektion von Lymphknoten- und Fernmetastasen sind entscheidend für die Therapieplanung und insbesondere für die Wahl des Operationsverfahrens.
Warburg-Effekt | Viele maligne Tumoren, darunter auch Lungenkarzinome und ihre Metastasen, haben eine deutlich erhöhte Glukoseaufnahme – der intrazelluläre Energiestoffwechsel verschiebt sich von der oxidativen Phosphorylierung zugunsten der anaeroben Glykolyse (Warburg-Effekt). Tumordetektion mit PET | Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nutzt den Warburg-Effekt aus. Das Verfahren misst die Verteilung des intravenös injizierten Radiotracers Fluor-18-Fluorodeoxyglukose (F-18-FDG) im Körper des Patienten. So können stoffwechselaktive maligne Prozesse
mit hoher Sensitivität auf nicht-invasive Weise lokalisiert werden. Die PET ▶ liefert somit funktionelle Informationen über die Stoffwechselaktivität des Gewebes und ▶ ermöglicht zusammen mit der anatomischen Bildgebung (CT oder MRT) eine genaue Detektion von Tumorläsionen. ▶ verbessert im Rahmen des Primärstagings die Einordnung morphologisch grenzwertig großer mediastinaler Lymphknoten ▶ unterscheidet zwischen benignen, unspezifisch vergrößerten Lymphknoten und Metastasen. Limitationen | Entzündliche Prozesse besitzen oftmals ebenfalls einen gesteigerten Glukosestoffwechsel, sodass es nicht immer möglich ist, zwischen Malignität und Inflammation zu unterscheiden. Lungenkarzinompatienten, die meist Raucher sind, leiden häufig an einer chronisch obstruktiven Bronchitis. Aus diesem Grund sind in der PET-Bildgebung neben einem bestehenden Lungenkarzinom auch häufig entzündlich bedingte pulmonale Rundherde und benigne vergrößerte mediastinale Lymphnoten zu sehen. Hybrid-Bildgebung | Zumeist wird die Fluorodeoxyglukose-PET (FDG) zusammen mit einer Computertomografie in einem Hybrid-PET / CTScanner durchgeführt. Die anschließende Fusion der funktionellen (PET) und anatomischen (CT) Bilder ermöglicht eine präzise anatomische Zuordnung pathologischer Stoffwechselprozesse. ▶ Abb. 1 zeigt eine PET / CT-Aufnahme, die im Rahmen des Primärstagings bei einem Patienten mit bronchoskopisch gesichertem NSCLC gemacht wurde. Strahlenbelastung | Die Strahlenexposition der FDG-PET wird von vielen Parametern beeinflusst. ▶ Zum einen ist sie abhängig von der verwendeten Aktivitätsmenge des Radiotracers. ▶ Unter anderen spielen beispielsweise auch die Pharmakokinetik, ▶ Hydratationszustand und ▶ Intervall der Blasenentleerung des Patienten eine Rolle. Gaertner FC et al. Stellenwert der PET ... Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 679–683
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Das Lungenkarzinom ist häufigste onkologische Todesursache bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen. Bei über 50 000 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate lediglich 16 % bei Männern und 21 % bei Frauen [1]. Eine frühzeitige Detektion von Metastasen ermöglicht bessere Therapieplanung. Dieser Beitrag zeigt, dass die PET-Bildgebung eine effiziente Methode für ein präzises Staging darstellt.
Übersicht ▶ Falsch-negative Ergebnisse können z. B. bei zu
geringer Läsionsgröße (< 8–10 mm) oder bei bronchioalveolären Karzinomen und pulmonalen Karzinoiden vorkommen.
Die US-amerikanische Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network empfiehlt unklare solide, nicht-kalzifizierte pulmonale Rundherde ab einer Größe von 8 mm mithilfe der FDG-PET / CT abzuklären [5]. Bei kleineren Herden erscheint die FDG-PET nicht sinnvoll.
Abb. 1 Präoperatives Staging bei einem 52-jährigen Patienten mit histologisch gesichertem NSCLC (Plattenepithelkarzinom). Präoperativ ist in der FDG-PET / CT-Bilgebung ein stark FDG-speichernder Primarius im rechten zentralen Unterlappen zu sehen (Pfeil). Es gab keine Anhaltspunkte für Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Es gab eine physiologische FDG-Anreicherung u. a. im Myokard, in der Muskulatur, in der Leber sowie in den Harnorganen. Postoperatives Staging: pT1a pN0 M0 G3.
Bei einem normalgewichtigen Patienten mit 70 kg und einer injizierten Aktivitätsmenge von 350 MBq FDG beträgt die effektive Dosis im Mittel ca. 6,7 mSv. Die Strahlenexposition durch die CTKomponente hängt stark vom verwendeten CTProtokoll und -System ab und kann von ca. 1 mSv (low-dose-CT-Protokoll auf aktuellen Geräten) bis über 18 mSv (diagnostisches CT-Protokoll inkl. Gabe von CT-Kontrastmittel) betragen. Die Strahlenexposition durch eine PET / CT-Untersuchung sollte für jedes verwendete System und Protokoll separat abgeschätzt werden [4].
Der solitäre pulmonale Rundherd Sensitivität und Spezifität| Die FDG-PET ist eine etablierte Methode zur Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Rundherde. Meta-Analysen zeigen, dass die FDG-PET maligne Rundherde mit mehr als 10 mm Durchmesser mit einer 96 %gen Sensitivität und einer 80 %gen Spezifität darstellt. ▶ Falsch-positive Befunde kommen z. B. bei infektiösen oder granulomatös-entzündlichen glukoseaviden Prozessen wie aktiver Tuberkulose oder Sarkoidose vor. Gaertner FC et al. Stellenwert der PET ... Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 679–683
Kosteneffizienz | Eine gesundheitsökonomische Studie aus dem Jahr 2000 in Deutschland verglich bei Patienten mit solitären Lungenrundherden unter 3 cm die Effektivität verschiedener diagnostischer Maßnahmen: ▶ „wait-and-watch“ ▶ Nadelbiopsie ▶ diagnostische Chirurgie ▶ FDG-PET Die höchste Lebenserwartung und beste Kosteneffektivität wurde durch den Einsatz der FDG-PET erlangt, sofern der Anteil maligner Rundherde > 20 % betrug [7]. Auch Analysen auf Basis des französischen und des australischen Gesundheitssystems zeigten, dass Dignitätsabklärung unklarer pulmonaler Rundherde mit FDG-PET unnötige Resektionen vermeiden und die Gesamtkosten für das Gesundheitssystem senken kann. Im Vergleich waren diagnostische Strategien mit FDG-PET am kosteneffizientesten [8, 9].
Staging des Lungenkarzinoms Lymphknoten-Analyse | Die FDG-PET / CT erhöht deutlich die Genauigkeit des N-Stagings gegenüber der alleinigen CT, da sie die Stoffwechselaktivität mediastinaler Lymphknoten miteinbezieht. Die PET / CT unterscheidet zwischen einem N2/3 und einem N0/1-Status mit einer Sensitivität von 83 % und einer Spezifität von 89 %. Beim alleinigen CT-Staging liegen diese Werte bei 56 % und 81 % [3]. Bei der Lymphknoten-Analyse sind 1. der hohe negative prädiktive Wert und 2. die Differenzierung von N2 und N3 (d. h. kontralateraler Lymphknoten-Befall) besonders relevant, weil ein N3-Status in der Regel Inoperabilität bedeutet. Lymphknoten, die in der PET beziehungsweise in der CT auffällig waren, müssen invasiv untersucht werden. Das geschieht heute i. d. R. mit EBUS-gesteuerter Punktion (endobronchialer Ultraschall), oder durch Mediastinoskopie (▶ Abb. 2). Fernmetastasen | Auch in der Detektion extrapulmonaler hämatogener Fernmetastasen (MStaging) ist die PET / CT mit einer diagnostischen Genauigkeit von 97 % der alleinigen CT überlegen, die im Vergleich hierzu eine Genauigkeit
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von 88 % aufweist [10]. Häufig sind es Skelettoder Nebennierenmetastasen, die die FDG-PET unerwarteter Weise aufzeigt (▶ Abb. 3). Ein Vorteil der FDG-PET / CT ist die Möglichkeit der Ganzkörperuntersuchung: So können sowohl der Primärtumor als auch Lymphknoten- und Fernmetastasen auf einmal dargestellt werden.
Das macht weitere Untersuchungen (z. B. Skelettszintigrafie, Knochenmarkbiopsie, Röntgen) ggf. unnötig. Zudem ist die FDG-PET zur Diagnostik von Skelettmetastasen der Skelettszintigrafie mit jeweils > 90 % Sensitivität und Spezifität überlegen (Skelettszintigrafie: Sensitivität 82 %, Spezifität 62 %). Auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom hat sich das Staging mittels FDG-PET / CT bewährt. Hier kann zwischen der limited-disease (LD) und der extensive-disease (ED) mit einer Sensitivität von 93 % und einer Spezifität von 100 % unterschieden werden (konventionelle Untersuchungen: 79 % Sensitivität, 100 % Spezifität). Cave Bei Hirnmetastasen hat die FDG-PET eine Sensitivität von lediglich ca. 60 %, hier bleibt die MRT das Verfahren der Wahl [3].
Prospektive Studien (Evidenzgrad 1a) haben gezeigt, dass präoperatives N- und M-Staging mithilfe der FDG-PET die Anzahl unnötiger Thorakotomien und Mediastinoskopien signifikant reduziert [3, 11–13]. Gesundheitsökonomie | Eine Analyse auf der Basis des deutschen Gesundheitssystems kam zu
dem Schluss, dass die FDG-PET eine kosteneffektive Methode beim präoperativen Staging ist. So konnte bei Patienten mit NSCLC, die in der CT unauffällige mediastinale Lymphknoten hatten, besser bestimmt werden, ob eine Operation notwendig ist [14]. Eine kanadische Studie verglich in einer Modellrechnung mit einem Anteil nichtoperabler Tumoren von 34 % zwei Staging-Strategien: ▶ alleinige CT ▶ CT + FDG-PET. Ausgehend von insgesamt 1000 Patienten senkte der zusätzliche Einsatz der FDG-PET die Zahl unnötiger chirurgischer Eingriffe von 99 auf 9. Dies reduzierte erheblich die Kosten und erhöhte geringfügig die Lebenserwartung in der FDG-PETGruppe [15]. In einer weiteren kanadischen Studie hingegen war die CT + FDG-PET-Staging-Strategie mit moderaten Zusatzkosten verbunden, dennoch verbesserten sich die Überlebensraten der Patienten im Mittel um 0,3 Jahre [16]. Auch in einer französischen Studie war das präoperative Staging mit FDG-PET bei Patienten mit NSCLC insgesamt effektiver und kosteneffektiver als die CT-Strategie [17].
Kostenerstattung Private Krankenkassen erstatten in der Regel die Kosten einer FDG-PET bei Lungenkarzinomen. Gesetzliche Krankenversicherung | Im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung kann die FDG-PET zur Charakterisierung von LungenAbb. 2 71-jährige Patientin mit NSCLC des rechten Oberlappens (Pfeile, A, B). Die FDG-PET erhärtete den Verdacht auf mediastinale LymphknotenMetastasen (Pfeile, C, D). Die Diagnose wurde anschließend punktionszytologisch gesichert.
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Übersicht Abb. 3 Primärstaging bei einem 67-jährigen Patienten mit SCLC. Die FDG-PET / CT zeigt multiple Knochenmarksmetastasen (Pfeile, A, C), die größtenteils keine oder lediglich angedeutete morphologische Korrelate (Sklerosen bzw. Lysen) in der CT aufweisen (B, D).
Dr. med. Florian Gärtner ist Stellvertretender Direktor und geschäftsführender Oberarzt an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn florian.gaertner@ ukb.uni-bonn.de
Dr. med. Jens Buermann ist Oberarzt an der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. med. Dirk Skowasch ist Sektionsleiter Pneumologie an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II Pneumologie Universitätsklinikum Bonn
rundherden im ambulanten und stationären Bereich erstattet werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko, wenn die Dignität peripherer Rundherde beurteilt werden muss und wenn eine Diagnosestellung mittels einer invasiven Methodik nicht möglich ist. Wenn ein Lungenkarzinom bereits gesichert ist, werden die Kosten für die FDG-PET zur primären Bestimmung des Tumorstadiums erstattet. Ausnahmen sind Fälle, in denen bereits vor der PET-Diagnostik ein kurativer Therapieansatz nicht mehr möglich erscheint. Bei begründetem Verdacht übernhemen die Krankenkassen nach einer primären kurativen Therapie die Kosten für die FDG-PET zum Nachweis von Rezidiven, wenn durch andere bildgebende Verfahren die Diagnose nicht eindeutig gestellt werden konnte. Es ist empfehlenswert, vor der Durchführung der FDG-PET einen Kostenübernahmeantrag bei der Krankenkasse zu stellen.
Aktuelle Entwicklungen Neue PET-Tracer | Auch wenn FDG der am häufigsten verwendete Radiotracer für die PET ist, so ist die PET-Technologie bei weitem nicht auf den Glukosestoffwechsel limitiert. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer innovativer PETTracer entwickelt. Diese sind häufig mit Gallium-68 anstelle von Fluor-18 markiert und können spezifische Strukturen und Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzellen mit hoher Sensitivität und Spezifität detektieren. Diese neuen Tracer ermöglichen auch eine genauere molekulare Charakterisierung des Tumors.
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Somatostatinanaloga | Viele europäische Zentren der Maximalversorgung bieten die PET mit Ga-68-markierten Somatostatinanaloga (z. B. DOTATOC, DOTATATE, DOTANOC) in der Routineversorgung an. Diese Tracer binden mit hoher Affinität an Somatostatinrezeptoren und können differenzierte neuroendokrine Tumore inkl. pulmonaler Karzinoide mit hoher Sensitivität detektieren. Diese zumeist niedrig proliferativen Tumore stellt die FDG-PET häufig nur mit einer eingeschränkten Sensitivität dar (▶ Abb. 4) [18]. Hohes Zukunftspotenzial haben auch Tracer, die die Tumorangiogenese darstellen (RGD-Peptide) [19] oder sich durch die Bindung an den Chemokinrezeptor CXCR4 zur Beurteilung des Malignitäts- und Metastasierungspotenzials eignen [20]. Diese Tracer werden zurzeit noch erforscht und deswegen im Gegensatz zu den Somatostatinanaloga in der Klinik vorerst nur in Einzelfällen eingesetzt. PET / MR | Die PET / MR, bei der die CT-Komponente durch ein vollwertiges MRT ersetzt wurde, stellt eine vielversprechende neue Methode zum onkologischen Staging dar [21]. Insbesondere bei Lungenkarzinompatienten, bei denen bereits eine aktuelle CT-Untersuchung vorliegt, könnte die PET / MR zukünftig eine interessante Option sein. Der hohe endogene Weichgewebskontrast der MRT könnte die Detektion ossärer Metastasen [22] sowie die Beurteilung der mediastinalen Strukturen, der Leber und der Nebennieren erleichtern. Im Gegensatz zur PET / CT ist die PET / MR derzeit noch nicht breit verfügbar. Daher liegen aktuell noch nicht genügend klinische Daten vor, um die Wertigkeit dieser jungen Technologie beim Stagings des Lungenkarzinoms abschließend zu beurteilen.
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Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1
2 3 4
Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V. Krebs in Deutschland 2009/2010. Berlin: Robert Koch-Institut, Gesellschaft der epidemiologischen Krebsregister in Deutschland e. V.; 2013 Jemal A, Bray F, Center MM et al. Global cancer statistics. CA Cancer J Clin 2011; 61: 69–90 Goeckenjan G, Sitter H, Thomas M et al. Prävention, Diagnostik, Therapie und Nachsorge des Lungenkarzinoms. Pneumologie 2010; 64 (Suppl 2): e1–e164 Krause BJ, Beyer T, Bockisch A et al. FDG-PET / CT in der Onkologie. Nuklearmedizin 2007; 2007: 291–301
5
Ettinger DS, Wood DE, Akerley W et al. Non-small cell lung cancer, version 1.2015. J Natl Compr Canc Netw 2014; 12: 1738–1761 6 Hellwig D, Ukena D, Paulsen F et al. Metaanalyse zum Stellenwert der Positronen-Emissions-Tomographie mit F-18-Fluorodesoxyglukose (FDG-PET) bei Lungentumoren Diskussionsbasis der deutschen Konsensus-Konferenz Onko-PET 2000. Pneumologie 2001; 55: 367–377 7 Dietlein M, Weber K, Gandjour A et al. Cost-effectiveness of FDG-PET for the management of solitary pulmonary nodules: a decision analysis based on cost reimbursement in Germany. Eur J Nucl Med 2000; 27: 1441–5146 8 Keith CJ, Miles KA, Griffiths MR et al. Solitary pulmonary nodules: accuracy and cost-effectiveness of sodium iodide FDG-PET using Australian data. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2002; 29: 1016–1023 9 Lejeune C, Al Zahouri K, Woronoff-Lemsi MC et al. Use of a decision analysis model to assess the medicoeconomic implications of FDG PET imaging in diagnosing a solitary pulmonary nodule. Eur J Health Econ 2005; 6: 203–214 10 De Wever W, Vankan Y, Stroobants S, Verschakelen J. Detection of extrapulmonary lesions with integrated PET / CT in the staging of lung cancer. Eur Respir J 2007; 29: 995–1002 11 Herder GJ, Kramer H, Hoekstra OS et al. Traditional versus up-front [18F] fluorodeoxyglucose-positron emission tomography staging of non-small-cell lung cancer: a Dutch cooperative randomized study. J Clin Oncol 2006; 24: 1800–1806 12 van Tinteren H, Hoekstra OS, Smit EF et al. Effectiveness of positron emission tomography in the preoperative assessment of patients with suspected non-smallcell lung cancer: the PLUS multicentre randomised trial. Lancet 2002; 359: 1388–1393 Vollständiges Literaturverzeichnis unter http://dx.doi.org/10.1055/s-0041-101521
Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Biersack ist ehemaliger Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. med. Markus Essler ist Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn
DOI 10.1055/s-0041-101521 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 679–683 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Abb. 4 28-jährige Patientin mit Z. n. Lobektomie (linker Oberlappen) bei hochdifferenziertem ACTH-produzierendem neuroendokrinem Tumor der Lunge (typisches Karzinoid) vor 4 Jahren. Durch erneuten ACTH-Anstieg entstand ein Verdacht auf ein Rezidiv. Eine DOTATOC-PET / CT wurde zur Lokalisationsdiagnostik durchgeführt. Hierbei zeigte sich ein metastasensuspekter Somatostatinrezeptor-positiver Lymphknoten links hilär (A, Pfeil), hier korrespondierend ein diskretes Weichgewebsplus in der CT (B). Da sich ansonsten in der GanzkörperPET kein Hinweis auf weitere Metastasen ergab (C) wurde der Befund reseziert, mit histologischem Nachweis einer Lymphknotenmetastase des Karzinoids. Postoperativ fiel das ACTH wieder in den Normbereich ab.
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Konsequenz für Klinik und Praxis ▶ Bei Patienten mit potenziell operabelem NSCLC empfehlen die Leitnilien den Einsatz von FDG-PET zum Staging von Lymphknoten- und Fernmetastasen [3, 5, 23, 24] ▶ Bei suspekten mediastinalen Lymphknoten ohne bekannte Fernmetastasen sollte der Lymphknoten-Status mittels EBUS-gesteuerter Punktion oder Mediastinoskopie abgeklärt werden. Der Verdacht auf Fernmetastasen sollte pathologisch bestätigt werden, bevor eine potenziell kurative Therapie ausgeschlossen wird. ▶ Auch beim SCLC im limitierten Stadium empfehlen Leitlinien die FDG-PET / CT zum Staging [3, 25, 26].
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13 Zeliadt SB, Loggers ET, Slatore CG et al. Preoperative PET and the Reduction of Unnecessary Surgery Among Newly Diagnosed Lung Cancer Patients in a Community Setting. J Nucl Med 2014; 55: 379–385 14 Dietlein M, Weber K, Gandjour A et al. Cost-effectiveness of FDG-PET for the management of potentially operable non-small cell lung cancer: priority for a PET-based strategy after nodal-negative CT results. Eur J Nucl Med 2000; 27: 1598–1609 15 Sloka JS, Hollett PD, Mathews M. Cost-effectiveness of positron emission tomography for non-small cell lung carcinoma in Canada. Med Sci Monit 2004; 10: MT73– MT80 16 Nguyen VH, Peloquin S, Lacasse Y. Cost-effectiveness of positron emission tomography for the management of potentially operable non-small cell lung cancer in Quebec. Can Respir J 2005; 12: 19–25 17 Alzahouri K, Lejeune C, Woronoff-Lemsi MC et al. Cost-effectiveness analysis of strategies introducing FDG-PET into the mediastinal staging of non-small-cell lung cancer from the French healthcare system perspective. Clin Radiol 2005; 60: 479–492 18 Scheidhauer K, Miederer M, Gaertner FC. PET-CT bei neuroendokrinen Tumoren und nuklearmedizinische Therapiemöglichkeiten. Radiologe 2009; 49: 217–223 19 Gaertner FC, Kessler H, Wester HJ et al. Radiolabelled RGD peptides for imaging and therapy. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2012; 39 (Suppl 1): S126–S138
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20 George GP, Pisaneschi F, Nguyen QD, Aboagye EO. Positron emission tomographic imaging of CXCR4 in cancer: challenges and promises. Mol Imaging 2014; 13: 1–19 21 Gaertner FC, Furst S, Schwaiger M. PET / MR: a paradigm shift. Cancer Imaging 2013; 13: 36–52 22 Eiber M, Takei T, Souvatzoglou M et al. Performance of whole-body integrated 18F-FDG PET / MR in comparison to PET / CT for evaluation of malignant bone lesions. J Nucl Med 2014; 55: 191–197 23 Vansteenkiste J, De Ruysscher D, Eberhardt WE et al. Early and locally advanced non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi89–v98 24 Reck M, Popat S, Reinmuth N et al. Metastatic non-small-cell lung cancer (NSCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2014; 25 (Suppl 3): III27–III39. 25 Kalemkerian GP, Akerley W, Bogner P et al. Small cell lung cancer. J Natl Compr Canc Netw 2013; 11: 78–98. 26 Fruh M, De Ruysscher D, Popat S et al. Small-cell lung cancer (SCLC): ESMO Clinical Practice Guidelines for diagnosis, treatment and follow-up. Ann Oncol 2013; 24 (Suppl 6): vi99–vi105
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Warburg-Effekt | Viele maligne Tumoren, darunter auch Lungenkarzinome und ihre Metastasen, haben eine deutlich erhöhte Glukoseaufnahme – der intrazelluläre Energiestoffwechsel verschiebt sich von der oxidativen Phosphorylierung zugunsten der anaeroben Glykolyse (Warburg-Effekt). Tumordetektion mit PET | Die Positronen-Emissions-Tomographie (PET) nutzt den Warburg-Effekt aus. Das Verfahren misst die Verteilung des intravenös injizierten Radiotracers Fluor-18-Fluorodeoxyglukose (F-18-FDG) im Körper des Patienten. So können stoffwechselaktive maligne Prozesse
mit hoher Sensitivität auf nicht-invasive Weise lokalisiert werden. Die PET ▶ liefert somit funktionelle Informationen über die Stoffwechselaktivität des Gewebes und ▶ ermöglicht zusammen mit der anatomischen Bildgebung (CT oder MRT) eine genaue Detektion von Tumorläsionen. ▶ verbessert im Rahmen des Primärstagings die Einordnung morphologisch grenzwertig großer mediastinaler Lymphknoten ▶ unterscheidet zwischen benignen, unspezifisch vergrößerten Lymphknoten und Metastasen. Limitationen | Entzündliche Prozesse besitzen oftmals ebenfalls einen gesteigerten Glukosestoffwechsel, sodass es nicht immer möglich ist, zwischen Malignität und Inflammation zu unterscheiden. Lungenkarzinompatienten, die meist Raucher sind, leiden häufig an einer chronisch obstruktiven Bronchitis. Aus diesem Grund sind in der PET-Bildgebung neben einem bestehenden Lungenkarzinom auch häufig entzündlich bedingte pulmonale Rundherde und benigne vergrößerte mediastinale Lymphnoten zu sehen. Hybrid-Bildgebung | Zumeist wird die Fluorodeoxyglukose-PET (FDG) zusammen mit einer Computertomografie in einem Hybrid-PET / CTScanner durchgeführt. Die anschließende Fusion der funktionellen (PET) und anatomischen (CT) Bilder ermöglicht eine präzise anatomische Zuordnung pathologischer Stoffwechselprozesse. ▶ Abb. 1 zeigt eine PET / CT-Aufnahme, die im Rahmen des Primärstagings bei einem Patienten mit bronchoskopisch gesichertem NSCLC gemacht wurde. Strahlenbelastung | Die Strahlenexposition der FDG-PET wird von vielen Parametern beeinflusst. ▶ Zum einen ist sie abhängig von der verwendeten Aktivitätsmenge des Radiotracers. ▶ Unter anderen spielen beispielsweise auch die Pharmakokinetik, ▶ Hydratationszustand und ▶ Intervall der Blasenentleerung des Patienten eine Rolle. Gaertner FC et al. Stellenwert der PET ... Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 679–683
Heruntergeladen von: University of British Columbia. Urheberrechtlich geschützt.
Das Lungenkarzinom ist häufigste onkologische Todesursache bei Männern und die dritthäufigste bei Frauen. Bei über 50 000 Neuerkrankungen in Deutschland pro Jahr beträgt die relative 5-Jahres-Überlebensrate lediglich 16 % bei Männern und 21 % bei Frauen [1]. Eine frühzeitige Detektion von Metastasen ermöglicht bessere Therapieplanung. Dieser Beitrag zeigt, dass die PET-Bildgebung eine effiziente Methode für ein präzises Staging darstellt.
Übersicht ▶ Falsch-negative Ergebnisse können z. B. bei zu
geringer Läsionsgröße (< 8–10 mm) oder bei bronchioalveolären Karzinomen und pulmonalen Karzinoiden vorkommen.
Die US-amerikanische Leitlinie des National Comprehensive Cancer Network empfiehlt unklare solide, nicht-kalzifizierte pulmonale Rundherde ab einer Größe von 8 mm mithilfe der FDG-PET / CT abzuklären [5]. Bei kleineren Herden erscheint die FDG-PET nicht sinnvoll.
Abb. 1 Präoperatives Staging bei einem 52-jährigen Patienten mit histologisch gesichertem NSCLC (Plattenepithelkarzinom). Präoperativ ist in der FDG-PET / CT-Bilgebung ein stark FDG-speichernder Primarius im rechten zentralen Unterlappen zu sehen (Pfeil). Es gab keine Anhaltspunkte für Lymphknoten- oder Fernmetastasen. Es gab eine physiologische FDG-Anreicherung u. a. im Myokard, in der Muskulatur, in der Leber sowie in den Harnorganen. Postoperatives Staging: pT1a pN0 M0 G3.
Bei einem normalgewichtigen Patienten mit 70 kg und einer injizierten Aktivitätsmenge von 350 MBq FDG beträgt die effektive Dosis im Mittel ca. 6,7 mSv. Die Strahlenexposition durch die CTKomponente hängt stark vom verwendeten CTProtokoll und -System ab und kann von ca. 1 mSv (low-dose-CT-Protokoll auf aktuellen Geräten) bis über 18 mSv (diagnostisches CT-Protokoll inkl. Gabe von CT-Kontrastmittel) betragen. Die Strahlenexposition durch eine PET / CT-Untersuchung sollte für jedes verwendete System und Protokoll separat abgeschätzt werden [4].
Der solitäre pulmonale Rundherd Sensitivität und Spezifität| Die FDG-PET ist eine etablierte Methode zur Dignitätsbeurteilung unklarer pulmonaler Rundherde. Meta-Analysen zeigen, dass die FDG-PET maligne Rundherde mit mehr als 10 mm Durchmesser mit einer 96 %gen Sensitivität und einer 80 %gen Spezifität darstellt. ▶ Falsch-positive Befunde kommen z. B. bei infektiösen oder granulomatös-entzündlichen glukoseaviden Prozessen wie aktiver Tuberkulose oder Sarkoidose vor. Gaertner FC et al. Stellenwert der PET ... Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 679–683
Kosteneffizienz | Eine gesundheitsökonomische Studie aus dem Jahr 2000 in Deutschland verglich bei Patienten mit solitären Lungenrundherden unter 3 cm die Effektivität verschiedener diagnostischer Maßnahmen: ▶ „wait-and-watch“ ▶ Nadelbiopsie ▶ diagnostische Chirurgie ▶ FDG-PET Die höchste Lebenserwartung und beste Kosteneffektivität wurde durch den Einsatz der FDG-PET erlangt, sofern der Anteil maligner Rundherde > 20 % betrug [7]. Auch Analysen auf Basis des französischen und des australischen Gesundheitssystems zeigten, dass Dignitätsabklärung unklarer pulmonaler Rundherde mit FDG-PET unnötige Resektionen vermeiden und die Gesamtkosten für das Gesundheitssystem senken kann. Im Vergleich waren diagnostische Strategien mit FDG-PET am kosteneffizientesten [8, 9].
Staging des Lungenkarzinoms Lymphknoten-Analyse | Die FDG-PET / CT erhöht deutlich die Genauigkeit des N-Stagings gegenüber der alleinigen CT, da sie die Stoffwechselaktivität mediastinaler Lymphknoten miteinbezieht. Die PET / CT unterscheidet zwischen einem N2/3 und einem N0/1-Status mit einer Sensitivität von 83 % und einer Spezifität von 89 %. Beim alleinigen CT-Staging liegen diese Werte bei 56 % und 81 % [3]. Bei der Lymphknoten-Analyse sind 1. der hohe negative prädiktive Wert und 2. die Differenzierung von N2 und N3 (d. h. kontralateraler Lymphknoten-Befall) besonders relevant, weil ein N3-Status in der Regel Inoperabilität bedeutet. Lymphknoten, die in der PET beziehungsweise in der CT auffällig waren, müssen invasiv untersucht werden. Das geschieht heute i. d. R. mit EBUS-gesteuerter Punktion (endobronchialer Ultraschall), oder durch Mediastinoskopie (▶ Abb. 2). Fernmetastasen | Auch in der Detektion extrapulmonaler hämatogener Fernmetastasen (MStaging) ist die PET / CT mit einer diagnostischen Genauigkeit von 97 % der alleinigen CT überlegen, die im Vergleich hierzu eine Genauigkeit
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von 88 % aufweist [10]. Häufig sind es Skelettoder Nebennierenmetastasen, die die FDG-PET unerwarteter Weise aufzeigt (▶ Abb. 3). Ein Vorteil der FDG-PET / CT ist die Möglichkeit der Ganzkörperuntersuchung: So können sowohl der Primärtumor als auch Lymphknoten- und Fernmetastasen auf einmal dargestellt werden.
Das macht weitere Untersuchungen (z. B. Skelettszintigrafie, Knochenmarkbiopsie, Röntgen) ggf. unnötig. Zudem ist die FDG-PET zur Diagnostik von Skelettmetastasen der Skelettszintigrafie mit jeweils > 90 % Sensitivität und Spezifität überlegen (Skelettszintigrafie: Sensitivität 82 %, Spezifität 62 %). Auch beim kleinzelligen Lungenkarzinom hat sich das Staging mittels FDG-PET / CT bewährt. Hier kann zwischen der limited-disease (LD) und der extensive-disease (ED) mit einer Sensitivität von 93 % und einer Spezifität von 100 % unterschieden werden (konventionelle Untersuchungen: 79 % Sensitivität, 100 % Spezifität). Cave Bei Hirnmetastasen hat die FDG-PET eine Sensitivität von lediglich ca. 60 %, hier bleibt die MRT das Verfahren der Wahl [3].
Prospektive Studien (Evidenzgrad 1a) haben gezeigt, dass präoperatives N- und M-Staging mithilfe der FDG-PET die Anzahl unnötiger Thorakotomien und Mediastinoskopien signifikant reduziert [3, 11–13]. Gesundheitsökonomie | Eine Analyse auf der Basis des deutschen Gesundheitssystems kam zu
dem Schluss, dass die FDG-PET eine kosteneffektive Methode beim präoperativen Staging ist. So konnte bei Patienten mit NSCLC, die in der CT unauffällige mediastinale Lymphknoten hatten, besser bestimmt werden, ob eine Operation notwendig ist [14]. Eine kanadische Studie verglich in einer Modellrechnung mit einem Anteil nichtoperabler Tumoren von 34 % zwei Staging-Strategien: ▶ alleinige CT ▶ CT + FDG-PET. Ausgehend von insgesamt 1000 Patienten senkte der zusätzliche Einsatz der FDG-PET die Zahl unnötiger chirurgischer Eingriffe von 99 auf 9. Dies reduzierte erheblich die Kosten und erhöhte geringfügig die Lebenserwartung in der FDG-PETGruppe [15]. In einer weiteren kanadischen Studie hingegen war die CT + FDG-PET-Staging-Strategie mit moderaten Zusatzkosten verbunden, dennoch verbesserten sich die Überlebensraten der Patienten im Mittel um 0,3 Jahre [16]. Auch in einer französischen Studie war das präoperative Staging mit FDG-PET bei Patienten mit NSCLC insgesamt effektiver und kosteneffektiver als die CT-Strategie [17].
Kostenerstattung Private Krankenkassen erstatten in der Regel die Kosten einer FDG-PET bei Lungenkarzinomen. Gesetzliche Krankenversicherung | Im Rahmen der gesetzlichen Krankenversicherung kann die FDG-PET zur Charakterisierung von LungenAbb. 2 71-jährige Patientin mit NSCLC des rechten Oberlappens (Pfeile, A, B). Die FDG-PET erhärtete den Verdacht auf mediastinale LymphknotenMetastasen (Pfeile, C, D). Die Diagnose wurde anschließend punktionszytologisch gesichert.
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Übersicht
Übersicht Abb. 3 Primärstaging bei einem 67-jährigen Patienten mit SCLC. Die FDG-PET / CT zeigt multiple Knochenmarksmetastasen (Pfeile, A, C), die größtenteils keine oder lediglich angedeutete morphologische Korrelate (Sklerosen bzw. Lysen) in der CT aufweisen (B, D).
Dr. med. Florian Gärtner ist Stellvertretender Direktor und geschäftsführender Oberarzt an der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn florian.gaertner@ ukb.uni-bonn.de
Dr. med. Jens Buermann ist Oberarzt an der Klinik und Poliklinik für Allgemein-, Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. med. Dirk Skowasch ist Sektionsleiter Pneumologie an der Medizinischen Klinik und Poliklinik II Pneumologie Universitätsklinikum Bonn
rundherden im ambulanten und stationären Bereich erstattet werden. Dies gilt insbesondere bei Patienten mit erhöhtem Operationsrisiko, wenn die Dignität peripherer Rundherde beurteilt werden muss und wenn eine Diagnosestellung mittels einer invasiven Methodik nicht möglich ist. Wenn ein Lungenkarzinom bereits gesichert ist, werden die Kosten für die FDG-PET zur primären Bestimmung des Tumorstadiums erstattet. Ausnahmen sind Fälle, in denen bereits vor der PET-Diagnostik ein kurativer Therapieansatz nicht mehr möglich erscheint. Bei begründetem Verdacht übernhemen die Krankenkassen nach einer primären kurativen Therapie die Kosten für die FDG-PET zum Nachweis von Rezidiven, wenn durch andere bildgebende Verfahren die Diagnose nicht eindeutig gestellt werden konnte. Es ist empfehlenswert, vor der Durchführung der FDG-PET einen Kostenübernahmeantrag bei der Krankenkasse zu stellen.
Aktuelle Entwicklungen Neue PET-Tracer | Auch wenn FDG der am häufigsten verwendete Radiotracer für die PET ist, so ist die PET-Technologie bei weitem nicht auf den Glukosestoffwechsel limitiert. In den letzten Jahren wurde eine Vielzahl neuer innovativer PETTracer entwickelt. Diese sind häufig mit Gallium-68 anstelle von Fluor-18 markiert und können spezifische Strukturen und Rezeptoren auf der Oberfläche der Tumorzellen mit hoher Sensitivität und Spezifität detektieren. Diese neuen Tracer ermöglichen auch eine genauere molekulare Charakterisierung des Tumors.
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Somatostatinanaloga | Viele europäische Zentren der Maximalversorgung bieten die PET mit Ga-68-markierten Somatostatinanaloga (z. B. DOTATOC, DOTATATE, DOTANOC) in der Routineversorgung an. Diese Tracer binden mit hoher Affinität an Somatostatinrezeptoren und können differenzierte neuroendokrine Tumore inkl. pulmonaler Karzinoide mit hoher Sensitivität detektieren. Diese zumeist niedrig proliferativen Tumore stellt die FDG-PET häufig nur mit einer eingeschränkten Sensitivität dar (▶ Abb. 4) [18]. Hohes Zukunftspotenzial haben auch Tracer, die die Tumorangiogenese darstellen (RGD-Peptide) [19] oder sich durch die Bindung an den Chemokinrezeptor CXCR4 zur Beurteilung des Malignitäts- und Metastasierungspotenzials eignen [20]. Diese Tracer werden zurzeit noch erforscht und deswegen im Gegensatz zu den Somatostatinanaloga in der Klinik vorerst nur in Einzelfällen eingesetzt. PET / MR | Die PET / MR, bei der die CT-Komponente durch ein vollwertiges MRT ersetzt wurde, stellt eine vielversprechende neue Methode zum onkologischen Staging dar [21]. Insbesondere bei Lungenkarzinompatienten, bei denen bereits eine aktuelle CT-Untersuchung vorliegt, könnte die PET / MR zukünftig eine interessante Option sein. Der hohe endogene Weichgewebskontrast der MRT könnte die Detektion ossärer Metastasen [22] sowie die Beurteilung der mediastinalen Strukturen, der Leber und der Nebennieren erleichtern. Im Gegensatz zur PET / CT ist die PET / MR derzeit noch nicht breit verfügbar. Daher liegen aktuell noch nicht genügend klinische Daten vor, um die Wertigkeit dieser jungen Technologie beim Stagings des Lungenkarzinoms abschließend zu beurteilen.
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Übersicht
Interessenkonflikt Die Autoren geben an, dass kein Interessenkonflikt besteht. Literatur 1
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Prof. Dr. med. Hans-Jürgen Biersack ist ehemaliger Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn
Prof. Dr. med. Markus Essler ist Direktor der Klinik und Poliklinik für Nuklearmedizin, Universitätsklinikum Bonn
DOI 10.1055/s-0041-101521 Dtsch Med Wochenschr 2015; 140: 679–683 © Georg Thieme Verlag KG · Stuttgart · New York · ISSN 0012-0472
Abb. 4 28-jährige Patientin mit Z. n. Lobektomie (linker Oberlappen) bei hochdifferenziertem ACTH-produzierendem neuroendokrinem Tumor der Lunge (typisches Karzinoid) vor 4 Jahren. Durch erneuten ACTH-Anstieg entstand ein Verdacht auf ein Rezidiv. Eine DOTATOC-PET / CT wurde zur Lokalisationsdiagnostik durchgeführt. Hierbei zeigte sich ein metastasensuspekter Somatostatinrezeptor-positiver Lymphknoten links hilär (A, Pfeil), hier korrespondierend ein diskretes Weichgewebsplus in der CT (B). Da sich ansonsten in der GanzkörperPET kein Hinweis auf weitere Metastasen ergab (C) wurde der Befund reseziert, mit histologischem Nachweis einer Lymphknotenmetastase des Karzinoids. Postoperativ fiel das ACTH wieder in den Normbereich ab.
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Konsequenz für Klinik und Praxis ▶ Bei Patienten mit potenziell operabelem NSCLC empfehlen die Leitnilien den Einsatz von FDG-PET zum Staging von Lymphknoten- und Fernmetastasen [3, 5, 23, 24] ▶ Bei suspekten mediastinalen Lymphknoten ohne bekannte Fernmetastasen sollte der Lymphknoten-Status mittels EBUS-gesteuerter Punktion oder Mediastinoskopie abgeklärt werden. Der Verdacht auf Fernmetastasen sollte pathologisch bestätigt werden, bevor eine potenziell kurative Therapie ausgeschlossen wird. ▶ Auch beim SCLC im limitierten Stadium empfehlen Leitlinien die FDG-PET / CT zum Staging [3, 25, 26].
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