Klin. Wschr. 54, l

Klinische

!1 (1976)

W°ch nhrif t © by Springer-Verlag 1976

LrBERSICHTEN Das Verner-Morrison-Syndrom Klinik und pathologische Anatomie A. B u r k h a r d t

Pathologisches Institut der Universitfit Heidelberg, (Direktor: Prot\ Dr. W. Doerr) und Pathotogisches Institut der Universit/it Hamburg, (Direktor: Prof. Dr. G. Seifert)

Verner- Morrison-S yndr ome Summary. The Vemer-Morrison Syndrome is a clinically defined entity caused by an islet cell tumor of the pancreas. More than 60 cases have been described so long. The syndrome is characterized by diarrhea, hypokalemia and hypochlorhydria. In addition to a diabetic disposition, raised calcium levels and skin alterations may be present. The diagnosis is a clinical one. A pancreatic tumor should be searched for and removed. Morphologically a benign and a maligne islet cell tumor or a diffuse hyperplasia of the islets of Langerhans can be found. Until now identification of the tumor celIs has not been possible. There seems no doubt that the tumor cells produce a peptide hormone. Secretin, gastric inhibitory polypeptide, vasoactive intestinal polypeptide and combinations of hormones are discussed. The results are contradictory. Theories concerning the formal and causal pathogenesis are only incomplete and unproved up to now. Key words: Islet cell tumors, Verner-Morrison Syndrome, WDHA syndrome, pancreatic cholera. Zusammenfassung. Das Verner-Morrison-Syndrom ist ein eigenstfindiges Krankheitsbitd mit typischen klinischen Beflmden, welche bei einem Inselzelltumor des Pankreas auftreten. Es wurde bisher in fiber 60 F/illen beobachtet. Im Vordergrund stehen Diarrhoen, welcheursfichlich nicht abzukl~irenund therapieresistent sind, zusammen mit ether Hypokalifimie, bet nicht erh6hten Magens/iurewerten und fehlendem Ulcus. Daneben finden sich inkonstant weitere Verfinderungen (diabetische Stoffwechsellage, Calciumspiegelerh6hungen, Hauterscheinungen). Die Diagnose kann nur aufgrund des klinischen Bildes gestellt werden. Bet Verdacht mug ein Pankreastumor r6ntgenologisch oder durch Laparotomie gesucht and gegebenenfalIs entfernt werden. Pathologisch-anatomisch finden sich ein Inselzelladenom oder Carcinom - seltener Inselzellhyperplasien. Es gelang bisher nicht, die Zellen mit einer der bekannten und cytochemisch oder elektronenmikroskopisch definierten endokrinen Zellarten zu identifizieren. Die Produktion eines Peptidhormones, welches die klinische Symptomatik ausl6st, erscheint als sicher. Diskutiert werden Sekretin, gastric inhibitory polypeptide, vasoactive intestinal polypeptide und Hormonkombinationen. Die Befunde auf diesem Gebiet sind noch widersprfichlich. Sowohl zur formalen, als auch zur kausalen Genese der Inselzelladenome gibt es bisher nur unvollst~ndige und unbest~itigte Theorien. Schliisselw6rter: Verner-Morrison-Syndrom, Inselzelltumoren, WDHA-Syndrom, pankreatische Cholera. D u r c h cytochemische, ultrastrukturelle u n d biochemische M e t h o d e n hat m a n in den letzten Jahr,en erkannt, dal3 der M a g e n - und D a r m t r a k t mit seinen Anhangdr/isen im Z u s a m m e n h a n g mit der Ver-

d a u u n g s f u n k t i o n auch ein differenziertes und komplexes endokrines O r g a n darsteltt (vgl. [20, 32, 86, 89,

1071). Der Beschreibung einer K o m b i n a t i o n von Inselzelltumoren mit therapieresistenten Ulcera durch Zollinger und Ellison [126] folgte die A u f f i n d u n g eines h o r m o n a l e n Wirkungsprinzipes - Gastrin - und schliel31ich die Identifizierung der A 1 oder D-Zellen ats Gastrin-produzierende Zellen in den n o r m a l e n Langerhansschen Inseln [39, 64]. Die zunfichst als Variante des Zollinger-EllisonS y n d r o m s aufgefal3te seltenere K o m b i n a t i o n eines Insetzelltumors mit wfil3rigen Durchffillen u n d einer Hypokalifimie beschrieben Priest und Alexander [91] und Verner und M o r r i s o n [116]. In der Folgezeit wurde diese E r k r a n k u n g als eigenes S y n d r o m - ohne Hypersekretion des M a g e n s oder Ulcera - v o n den mit Durchf~illen einhergehenden Ffillen von Zollinger-Ellis o n - S y n d r o m getrennt u n d als Verner-Morrison-Synd r o m t, pankreatische Cholera [70], W D H A - S y n d r o m (Watery diarrhoa, H y p o k a l e m i a , A c h l o r h y d r i a ; [67]) bezeichnet. A u c h beim V . - M . - S y n d r o m ist als Ursache ein v o m Inseladenom produziertes P e p t i d h o r m o n wahrscheinlich.

Klinik t970 stellten Stoker und W y n n [t 10] 27 F/ille von wfit3rigen D i a r r h o e n mit Hypokalifimie zusammen, d a v o n 22 mit ktassischem V . - M . - S y n d r o m , d.h. Ffille, bet denen alle vier klinischen Kriterien (wfil3rige Diarrhoe, Hypokalifimie, kein Ulcus, keine erh6hte M a g e n saftsekretion) und pathologisch-anatomisch ein Inselzelladenom v o r h a n d e n waren. In der Literatur finden sich n o c h mindestens 12 weitere, in dieser Z u s a m m e n stellung unberiicksichtigte oder spMer beschriebene F~ilIe ([1, 10]; [14] (Fall 1); [25, 34, 36, 54, 94, 99, 100, 113, 124]). 30 Ffille sind beschrieben, bet denen die A n g a b e n der A u t o r e n unvollstfindig sind, welche entt Im folgenden V.-M.-Syndrom.

A, Burkhardt: Das Verner-Morrison-Syndrom

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weder klinisch ein teilweise atypisches oder unvollst/indiges Bild bieten, oder pathologisch-anatomisch kein Inselzelladenom aufwiesen (d.h. normale oder hyperptastische Inseln), (5 bei Stoker und Wynn [110]; 4 F/ille in der Zusammenstellung von Martini [68]; 3 in der Zusammenstellung von Verner [115]; auBerdem [8]; [14] (Fall 2); [17] (4 Ffille); [40] (Fall 22); [42, 43, 45, 47, 51, 53, 81]; [97] (2 Ffille); [108] (2 F~ilte); [117]). fSberschneidungen yon Fallbeschreibungen fin-

den sich bei Creutzfeldt [19] und Koehnen-Schm/ihling u. Mitarb. [58] mit Classen u. Mitarb. [17], Edmeads u. Mitarb. [24] mit Mathews u. Mitarb. [69], Gjone u. Mitarb. [36] und Ofstadt u. Mitarb. [80]. Daneben gibt es noch eine ganze Reihe von Grenzf/illen, deren Zurechnung zum V.-M.-Syndrom anhand der Angaben nicht eindeutig zu entscheiden ist, oder welche eine Verwandtschaft zum V.-M.-Syndrom erkennen lassen [5, 7, 9, 15, 37, 49, 55, 62].

Tabelle 1. Zusammenstellung der wichtigsten Befunde bei den bisher beschriebenen Ffitlen von V.-M.-Syndrom, aufgegliedert nach Vollst/indigkeit der beschriebenen Befunde. Nfihere Angaben und Autoren s. Text. Zum Tell in Anlehnung an Stoker und Wynn [110] Gruppe I Diagnose sicher

Gruppe II Diagnose wahrscheinlich

34

31

m/innlich weiblich

15 19

9 22

davon 45 - 65 Jahre

18 Jahre bis 72 Jahre 20

26 Jahre bis 66 Jahre 14

davon 1 Jahr±2 Monate

10 Tage bis 14 Jahre 11

Anzahl Geschlecht Alter Dauer der Diarrhoe

5 Wochen bis 14 Jahre 7

K +-Werte i.S.

unter 3,0 mequ. fiber 3,0 mequ ,,niedrig" k.A.

20 2 2

12 6 4 9

Magens~iure

anacide sub-, normacide Hypersekretion k.A.

15 19

3 15 2 11

Ulcus

kein Ulcus Ulcu s * k.A.

34

24 3 4

Steatorrhoe

vorhanden nicht vorhanden k.A.

2 15 17

6 4 21

Kohlehydratstoffwechsel

normal diabetisch ** hypoglyk/imisch k.A.

11 11

8 12 1 10

normal erh6ht erniedrigt k.A.

9 13 1 11

20

Steroidwirkung

Besserung kein Erfolg k.A.

11 6 17

6 4 21

Besonderheiten

Schwangerschaff*** Hautver/inderungen dilat. Gallenblase andere endokr. TU

2 6 7 3

2 7 1 2

Verlauf

gestorben davon an Hypokali/imie iiberleben k.A.

19 9 12 3

10 5 9 12

Ca ++-Werte i.S.

12

5 6

k.A. =keine Angaben, * Befunde mit Besonderheiten, ** einschliel31ich latent diabetisch, *** Ausbruch der Krankheit bzw. Besserung der Krankheit in der Schwangerschaft.

A. Burkhardt: Das Verner-Morrison-Syndrom

Es sind somit bisher in der Literatur mindestens 34 F~ille von V.-M.-Syndrom beschrieben, daneben 31 - 42 Ffille, welche in den Kreis des V.-M.-Syndroms geh6ren. Die Abgrenzung zum Zollinger-Ellison-Syndrom ffillt h/iufig schwer (z.B. Hypersekretion des Magens bei sonst typischem Bild; Ulcera bei Steroid-Medikation, Gastrin- oder Steroideffekt?,- vgl. die Ffille yon Priest und Alexander [91] und von Shafer [105]; oder das Vorhandensein von 2 Plurihormonellen-Tu-

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moren, wie im Falle von Jones [53]). Sie wird erst mSglich sein, wenn das Krankheitsbild, so wie das Zollinger-Ellison-Syndrom, hormonal eindeutig deftniert und durch entsprechende Hormonbestimmungen im Serum, bzw. im Tumor gesichert werden kann. In der Tabelle 1 und 2 ist eine fJbersicht fiber die wichtigsten Daten der bisher beobachteten F/ille gegeben.

Tabelle 2. Zusammenstellung der wichtigsten Befunde bei den bisher beschriebenen F~tllen yon V.-M.-Syndrom. Die Gruppen I und II der Tabelle 1 zusammengefal3t mit Angabe der Prozentwerte (bezogen jeweils a u f die Zahl der F~ille mit diesbeziiglichen Angaben bis auf: a = bezogen a u f die weiblichen Patienten, b bezogen a u f die Gesamtanzahl, ~ bezogen a u f die Zahl der Gestorbenen). A n m e r k u n g e n s. Tabelle 1. Anzahl der F/ille

Prozentwerte

(%) Gesamtzahl Geschlecht

65 m~innlich weiblich

24 41

37 63

davon 4 5 - 6 5 Jahre

18 Jahre bis 72 Jahre 34

53 b

davon t Jahr_+2 M o n a t e

l0 Tage bis 14 Jahre 18

28 b

K +-Werte i.S.

unter 3,0 mequ. fiber 3,0 mequ. ,,niedrig" k.A.

42 8 6 9

75 14 11

Magensfiure

anacide sub-, normacide Hypersekretion k.A.

18 34 2 11

33 63 4

Ulcus

kein Ulcus Ulcus * k.A.

57 3 4

95 5

Steatorrhoe

vorhanden nicht vorhanden k.A.

8 19 38

30 70

Kohlehydratstoffwechsel

normal diabetisch ** hypoglykfimisch k.A.

19 23 1 22

44 54 2

Ca + +-Werte i.S.

normal erh6ht erniedrigt k.A.

14 19 1 31

41 56 3

Steroidwirkung

Besserung kein Erfolg k.A.

17 10 38

63 37

Besonderheiten

Schwangerschaft * * * Hautver/inderungen dilat. Gallenblase andere endokr. T U

4 13 8 5

10 a 20 b 13 b 8b

Verlauf

gestorben davon an Hypokali/imie fiberleben k.A.

29 14 21 15

58 48 ° 42

Alter D a u e r der Diarrhoe

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A. Burkhardt: Das Verner-Morrison-Syndrom

Der klinische Verlauf ist typisch; schwerste, nicht beherrschbare Diarrhoen stehen neben einer Hypokalifimie im Vordergrund. Eine bakterielle Ursache findet sich nicht. Im Gegensatz zum Zollinger-EllisonSyndrom ist der Magensaft anacide, subacide oder normacide. Nach Tumorentfernung wird eine Wandlung der Anaciditfit in eine Sub-, Norm- und Hyperaciditfit beschrieben [36, 80, 94]. Die Anaciditgt findet sich typischerweise bei einer normalen Magenschleimhaut oder sogar bei vermehrt erscheinenden Belegzellen ([36, 127]; [14], Fall 1 und 2),/ihnlich der Belegzellvermehrung beim Zollinger-Ellison-Syndrom. Das V.M.-Syndrom ist somit kein Endstadium des ZollingerEllison-Syndroms mit ,,ausgebrannten" Belegzellen. Ebensowenig erscheint es gerechtfertigt, anzunehmen, dal3 die Diarrhoen ein Vorstadium des Zollinger-Ellison-Syndroms wfiren, wie dies diskutiert wurde [21, 77, 79, 105, 116, 125], auch, wenn in wenigen Ffillen ein Wechsel der Anaciditgt zur Hypersekretion beobachtet wurde [71]. Andersson u. Mitarb. [1] diskutieren, ob auch der Kaliummangel ffir die Hyposekretion des Magens verantwortlich ist. Selten findet sich eine Steatorrhoe (vgl. Tabelle 1), wie sie sich bei den Ffillen von Zollinger-Ellison-Syndrom mit begleitenden Diarrhoen meist findet, beim V.-M.-Syndrom aber milde ist oder fehlt. Die R6ntgenuntersuchung des Darmes ist uncharakteristisch. Eine Dilatation der Schlingen wird bei vielen F/illen yon V.-M.-Syndrom beschrieben [68, 110, 127], die Passagezeit ist jedoch bei den meisten F/illen nicht beschleunigt [34, 108]. Demgegenfiber beschreiben Matsumoto u. Mitarb. [70] und Stoker und Wynn [110] eine erh6hte Passagezeit. Eine Wirkung des vermuteten diarrhogenen Hormons auf die Darmmotilitfit, wie sie Matsumoto u. Mitarb. [70] vermuteten, erscheint deshalb unwahrscheinlich (mangelnde Wirkung yon Tumorextrakten auch im Experiment [35, 54]), andererseits mug man erwfigen, ob der Kaliummangel im Falle der normalen oder gesenkten Motilitfit eine Rolle spielt. Kaliummangel ffihrt beim Hunde und bei der Ratte zu einer Darmparalyse [88, 111]. Diagnostische Bedeutung hat das Ansprechen der Durchffille auf Glucocorticoidmedikation [67, 100]. In der Literatur finden sich 17 Angaben fiber einen Erfolg, 10 Angaben fiber einen mangelnden Erfolg. Ffir die therapeutischen Mil3erfotge ist wahrscheinlich eine nicht ausreichende Dosierung verantwortlich [100]. Der Wirkungsmechanismus der Steroide ist unkIar, eine Hemmung am Wirkungsort oder eine Beeinflussung der Hormonproduktion bzw. -sekretion k6nnten vorliegen. Der Kaliummangel ffihrt zu EKG-Ver~inderungen, Adynamie, Muskelschwfiche und zur hypokali/imi-

schen Nephrose mit Nierenfunktionsst6rung und erh6hten Reststickstoffwerten. Eine Besserung tritt nach Katiumsubstitution ein. St6rungen im Calciumstoffwechsel, welche bei einer Reihe von Ffillen beobachtet wurden, werden als Vitamin-D-artige oder Parathormon-artige Wirkung des Tumorhormons gedeutet [28]. Seif u. Mitarb. [100] ffihren die Hypercalcfimie auf eine Prostaglandinwirkung zurtick (s.u.). H/iufig wird eine diabetische Stoffwechsellage gefunden, diese deutet man ats Folge der Hypokatifimie [19, 70], oder als Folge des Inselverlustes durch Tumoroccupation [124]. Sie ist aber auch als Folge einer glucagonartigen Wirkung des vom Tumor sezernierten Hormons denkbar [100]. Hautver/inderungen (Vitiligo, Flushes, R6tung im Gesicht, Teleangiektasien) werden gelegentlich beobachtet [1,54, 57, 68, 70, 78, 98, 124]. Auch hier bestehen Beziehungen zum Glucagonom (s.u.). Eine Zusammenstellung der wichtigsten diagnostischen Kriterien gibt Tabelle 3. Heilung kann nur die Exstirpation des Tumors und seiner Metastasen nach vorher herbeigeffihrter symptomatischer Remission durch Glucocorticoidmedikation und Elektrolytsubstitution bringen. In den meisten Fgllen wird die Diagnose aber zu sprit gestellt, oder die Hypokali/imie macht ein operatives Eingreifen schwierig. Von 50 Ffillen mit Verlaufsberichten fiberlebten 21 Patienten, 29 starben. Der Tod tritt Tabelle 3 : Zusammenstellung der klinisch-diagnostischen Kriterien

Haup tbefunde I. Diarrhoe (Ausschlul3 anderer Ursachen) It. Hypokalifimie (therapieresistent) III. Anacidit~it oder Hypochlorhydrie (bei normaler Magenschleimhaut, bzw. eher vermehrten Belegzellen, Biopsie !) Nebenbefunde zur Sicherung der Diagnose Dysharmonie und Dilatation des Dtinndarmes Ansprechen der Diarrhoe atff Steroide Dilatierte Gallenblase Hypercalcgmie Diabetische Stoffwechsellage (latent oder manifest) Hauterscheinungen (Flushes, Vitiligo, Teleangiektasien) Spannung und Schmerzen im Oberbauch Befunde, die gegen ein V.-M.-Syndrom sprechen Hyperaciditgt Ulcus Steatorrhoe Befunde, die nicht gegen ein V.-M.-Syndrom sprechen Erh6hte Serumgastrinspiegel Diagnostisehe Sicherung Angiographischer Tumornachweis im Pankreas Laparotomie Histologie

A. Burkhardt: Das Verner-Morrison-Syndrom

meist durch Herzversagen als Folge einer Hypokalifimie ein, fiber eine hypokali/imische Nephrose oder fiber eine interkurrente Infektion und Sepsis bei allgemeiner Abwehrschwfiche. Bei malignen Tumoren ffihren h~iufig auch die Metastasen zum Tode. Sie finden sich auBer in den lokalen Lymphknoten ganz fiberwiegend in der Leber, selten in den Lungen. Andere Lokalisationen dfirfen als ausgesprochene Rari~t gelten (fragliche Metastase in das Glomus caroticum im Falle Herzog und M filler [45]).

Itormonaler Wirkstoff

Von Anfang an wurde vermutet, dab beim V.-M.Syndrom ein vom Inseladenom produziertes Peptidhormon ffir die Symptomatik verantwortlich ist. Zu fordern w/iren drei Wirkungen : 1. Wirkung auf Wasser und Elektrolytaustausch im Darm (diarrhogen: [21, 56, 67, 78]), 2. Wirkung auf den Kaliumhaushalt direkt oder indirekt, 3. Hemmung der S/iureproduktion in der Magenschleimhaut (vgl. [50]). Als m6gliche ursfichliche Hormone wurden diskutiert: Sekretin, Pankreozynin, Glucagon, Insulin, Serotonin, Prostaglandine, Histamin, Gastric inhibitory polypeptide (GIP), Vasoactive intestinal peptide (VIP); neben einem monohormonalen Wirkstoff ist auch an ein polyhormonales Wirkungsprinzip zu denken. Heute ist die Diskussion im wesentlichen auf 3 M6glichkeiten eingeengt: Glucagon in Verbindung mit Gastrin, Sekretin, Gastric inhibitory polypeptide (GIP) und Vasoactive intestinal peptide (VIP), als weitere M6glichkeit muB ein diesen Peptidhormonen verwandter anderer Stoff (noch unbekannt oder normalerweise nicht vorkommend) genannt werden.

a) GIucagon in Verbindung mit Gastrin Barbezat und Grossman [2, 3] zeigten, dab Glucagon - ebenso wie Pentagastrin, GIP und VIP, nicht aber Sekretin oder Cholecystokinin - im Experiment die intestinale Sekretion stimulieren. Beim Hund 16st die Kombination Glucagon-Pentagastrin explosive Durchl?~ille aus. Die Autoren spekulieren, ob dieser Mechanismus auch die DurchfNle des V.-M.-Syndroms aust6sen k6nnte, zumal Gtucagon auch die Magensekretion hemmt [2, 22, 63] und erh6hte Gastrin-

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spiegel beim V.-M.-Syndrom beobachtet wurden

(s.u.). Auch die Hautverfinderungen, ebenso wie die Hyperglykfimien lassen an eine Glucagonwirkung denken (Hauterscheinungen beim Glucagonom, vgl. [66, 73]). Es wfire auch m6glich, dab der excessive Kaliumverlust durch eine glucagonartige Hormonwirkung entsteht. Glucagon hat spezifische Beziehungen zum Kaliumhaushalt [12, 26, 33, 92, 121]. Die sehr seltenen und bisher nur vereinzelt genau beschriebenen Glucagonome allerdings lassen klinisch excessive Durchfglle vermissen und verhalten sich histochemisch anders, so dab eine besondere hormonale Konstetlation oder ein zweiter Wirkstoff mitwirken miiBte.

b) Sekretin Die Sekretintheorie grtindet sich im wesentlichen auf Untersuchungen von Zollinger u. Mitarb. [18, 60, 93, 112, 127]; die im Tierversuch eine choleretische und pankreassekretionsstimulierende Wirkung von Extrakten aus Tumormetastasen nachwiesen, wie es einer Sekretinwirkung entsprechen wfirde. Neben der erh6hten Galle- und Pankreassekretion sollen die Durchf/ille durch gteichzeitige Hemmung der Rtickresorption im Darm (Hemmung des Mucosa-Serosa Transfers im Experiment durch Sekretin und durch Tumorextrakte [34, 35]) oder eine zus~itzliche aktive Wasser- und Elektrolytsekretion im Jejunum entstehen [93]. Die intraven6se Gabe von Sekretin soll akut beim Menschen Durchffille verursachen [122, 127]. Sekretin hemmt die Magensekretion [I6, 38, 59, 95, 123]. Unter Sekretinwirkung verbindet sich Gastrin weiterhin mit seinem Receptor, der gesamte Komplex wird jedoch weniger aktiv [52] - es handelt sich also um eine nichtkompetative Hemmung. AuBerdem hat Sekretin - ebenso wie Glucagon [76] - eine choleretische Wirkung [114]. In mehreren Ffillen von V.-M.-Syndrom wurde eine aufffiltig dilatierte, mit dfinnflfissiger Galle angeffillte Galtenblase bei fehlenden Konkrementen oder Gangverschlfissen beschrieben ([ 14, 17, 27, 35, 54, 65, 124, 127] ; demgegenfiber ,,normale" Gallenblase im Falte yon Knappe [57] und Jacobs [51], sonst fehlende Angaben). Dieser Befund darf als relativ charakteristisch ftir das V.-M.Syndrom gelten, ob aber eine Sekretinwirkung vorliegt, muB fraglich bleiben. Gegen Sekretin als Wirkstoff sprechen neuere Befunde bei mehreren F/illen von V.-M.-Syndrom. Jacobs u. Mitarb. [5t] stellten bei Zufuhr von exogenem Sekretin zwar einen Anstieg der Bicarbonatkonzentration, nicht aber des Pankreassaftvolumens fest. Schoenemann u. Mitarb. [98], Gjone u. Mitarb.

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A. Burkhardt: Das Verner-Morrison-Syndrom

[36] sowie Seif u. Mitarb. [100] beschreiben eingeschr/inkte, bzw. normale Pankreassaft- und Bicarbonatausscheidung. Ebenso 1/iBt es der h/iufig mitgeteilte Befund einer weitgehenden lipomat6sen Atrophie oder chronischen Pankreatitis [14, 42, 51] fraglich erscheinen, ob das Pankreas zur Abgabe derart groBer Mengen von Fltissigkeit f/ihig gewesen sein k6nnte. Bloom [6], Elias [25] und Ihre [49] fanden in den Tumoren keine Sekretinaktivit/it, Andersson [1] nur eine geringe Sekretinaktivit/it, Karacadag [54] keinen Einflul3 yon Tumorextrakten auf den Galleflul3. Demgegenfiber berichtet Fischer [31] fiber Sekretinnachweis im Tumorextrakt und im Serum bei negativen Befunden f~r Gastrin und Prostaglandine.

c) Gastric inhibitory polypeptide (GIP) und Vasoactive intestinal polypeptide ( VIP ) GIP und VIP sind zwei wahrscheinlich hormonale Polypeptide mit sehr/ihnlicher - dem Glucagon und Sekretin verwandter - Struktur, welche aus der Schleimhaut des Duodenum und des D~nndarms isolierbar sind [3, 72, 96]. Beide hemmen die Magensekretion und stimulieren die Darmsekretion (im Experiment am Hunde [3]). VIP hat aul3erdem eine vasodilatatorische, eine glucagonartige Wirkung auf den Nutzuckerspiegel und eine sekretinartige Wirkung auf das exokrine Pankreas. Semb u. Mitarb. [104] wiesen im Fall von Gjone [36] mit Tumorextrakten eine Gastrone-artige Hemmung der histaminstimulierten Sekretion des Magens nach, bei fehlender Wirkung auf die Pankreassekretion. Sie denken an ein Zusammenwirken von GIP mit dem reaktiv erh6hten Gastrin als Ursache ffir die Diarrhoe. Elias u.Mitarb. [25] wiesen bei ihrem Fall durch Immunftuorescenz neben einer schwach positiyen Reaktion auf Caerulein und Sekretin im Prim/irtumor eine stark positive Reaktion auf GIP sowohl im Prim/irtumor, als auch in den Metastasen nach. Radioimmunoassays auf Gastrin, Sekretin, Glucagon und Enteroglucagon waren negativ. Dieselbe Arbeitsgruppe hat Untersuchungen an 6 F/illen yon V.-M.-Syndrom (ohne n/ihere klinische Daten [6]) vorgelegt, bei denen sie in 4 F/illen einen erh6hten VIP-Blutspiegel, in 2 F/illen eine positive Immunfluorescenz auf VIP und in allen 6 Ffillen extrahierbares VIP im Tumor fanden. Sie bezeichnen den V.-M.-Tumor als ,,Vipom". In einem Fall handelt es sich dabei um einen nicht n~her beschriebenen retroperitonealen Tumor, einmal um eine Inselzellhyperplasie. Proben auf Cholecystokinin, Enteroglucagon, Glucagon, Gastrin und Sekretin fielen negativ aus. Diese gegens/itzlichen Ergebnisse sind noch niclat ganz verstfindlich, zumal nach den Angaben Kreuzreak-

tivit/it zwischen GIP und VIP nicht vorhanden war (zum Problem vgl. McGuigan [72]). Seif u.Mitarb. [100] konnten neuerdings bei einem typischen Fall yon V.-M.-Syndrom sowohl im Plasma als auch im Tumor VIP radioimmunologisch nachweisen und beobachten ein Abfallen der VIP-Werte im Plasma nach Tumorentfernung. Sie fanden gleichzeitig einen erh6hten Gehalt an Prostaglandinen A i m Tumor und schliegen eine Bedeutung yon anderen Hormonen neben dem VIP ffir die Pathogenese des V.-M.-Syndroms nicht aus. Sicherlich pal3t das Wirkungsspektrum von VIP - Vasodilatation, Hyperglyk/imie, Relaxation der intestinalen glatten Muskulatur, Stimulation der Sekretion im Dfinndarm und Hemmung der Salzsfiuresekretion des Magens - gut zur Symptomatik des V.-M.Syndroms. In mehreren F/illen Von V.-M.-Syndrom ist ein erh6hter Gastrinspiegel im Blut gemessen worden ([14], Fall 1; [18, 107], demgegentiber normaler Gastrinspiegel in Fall 22 yon Greider et al. [40]). Dieses zirkulierende Gastrin stammt offensichtlich nicht aus dem Tumor, die Tumorzellen enthalten fluorescenzmikroskopisch kein Gastrin [13, 14], ebenso wie Gastrinextraktionen aus Tumorgewebe bei zahtreichen F/illen yon V.-M.-Syndrom negativ ausfielen [10, 35, 46, 67, 70]. Man kann sich vorstellen, dab bei ungenfigender Wirkung des Gastrins am Erfolgsort die Produktion im Antrum gesteigert wird. Je nach der hormonalen Regulationsbreite des Einzelfalles resultiert aus der Gastrin-Sekretionshemmer (ob nun Sekretin, GIP, VIP oder Glucagon)-Wechselwirkung eine Anacidit/it, eine Subacidit/it oder eine Normacidit/it, in seltenen F/illen vielleicht sogar eine Hypersekretion (Grenzf/ille zum Zollinger-EllisonSyndrom). Eine solche gegenregulatorische Gastrinerh6hun~ erkl/irt den starken - meist reversiblen - Anstieg der Magensaftsekretion nach operativer Entfernung des Pankreasadenoms [108, 117]. Nach diesen Ubertegungen erscheint ein Wirkstoffnachweis im Blut in jedem Falle ungenfigend, er mul3 jeweils durch Tumorextrakte best/itigt werden. Es ist auch an die M6glichkeit zu denken, dab ein dem Glucagon, GIP, VIP und Sekretin nahestehendes noch unbekanntes Peptidhormon mit spezifischer Wirkung auf die Dfinndarmschleimhaut vom Tumor synthetisiert wird. Die vier Hormone sind sehr nahe verwandt [2, 3, 72, 90]. Es w/ire m6glich, dal3 die A 2Zelle, die normalerweise Glucagon produziert, im Zuge der blastomat6sen Verfinderung ein Chim/irenHormon abgibt. Dies wfirde einerseits die Vielgesichtigkeit der Hormonwirkung beim V.-M.-Syndrom erkl/iren, die Schwierigkeit der Zelldifferenzierung [13] andererseits.

A. Burkhardt: Das Verner-Morrison-Syndrom Tabelle 4. Zusammenstellungder wichtigstenpathologisch-anatomischen Befundebeim V.-M.-Syndrom Makroskopisch Pankreastumor

Tabelle 5. Zusammenstellungder pathologisch-anatomischenBefundeam Tumor bei V.-M.-Syndromaufgegliedertnach den Gruppen der Tabellen tund 2 Gruppe I Gruppe II Gesamt Prozent(%) (abgerundet)

- Metastasen(lokale LK., Leber, Lungen) keine Metastasen

Dilatierter Darm Dilatierte Gallenbtase UnaufffilligeMagenschleimhaut Andere endokrineTumoren Mikroskopisch Tumor

- Inselzelltumorvom gemischtenTyp Nicht A-, nicht B-, nicht D-Zelltumor ElektronenmikroskopischSekretgranula Magenschleimhautnormal,eher vermehrte Belegzelten - Vermehrungder G-Zellen? Darmschleimhautunwesentlichverfindert, Oedem der Submucosa Pankreas hfiufiglipomat6s atrophisch Inselhyperplasiemit A-Zellvermehrung -

Pathologische

Anatomie

Wfihrend A- und B-Zelladenome in der Mehrzahl der Ffille einen verh/iltnismfil3ig konstanten insulfiren Aufbau (auch als gyriform oder trabekulfir bezeichnet, d.h. Zetlbfinder von 1 - 4 Zellagen [106]) aufweisen, ist der V.-M.-Tumor und der Zollinger-Eltison-Tumor meist gemischt insulfir und medullfir-basaloid aufgebaut, manchmal noch mit glandul/iren und ductul/iren Formationen [40]. Der V.-M.-Tumor zeigt eine besondere Inkonstanz und Unruhe der Wuchsform [13]. Eine morphotogische Differenzierung zwischen metastasierenden und nicht metastasierenden Tumoren ist nicht m6glich [40]. W/ihrend das Insulinom nur in etwa 10% die Kriterien der Malignit/it aufweist [102], sind die Tumoren der Nicht-B-Zellen (Zollinger-Ellison-Syndrom, Glucagonom und V.-M.-Syndrom) wesentlich hfiufiger maligne (Tabelle 5; Zollinger-Ellison-Syndrom 60% maligne, 30% benigne, 10% Inselhyperplasien [19]). Histochemisch ebenso wie elektronenmikroskopisch findet sich keine unmittelbare Beziehung zu den endokrinen Zellen des Pankreas, des Magendarmtraktes oder ihren Tumoren [13]. Vom Zollinger-EllisonTumor unterscheidet sich der V.-M.-Tumor in den meisten Ffillen durch den negativen Ausfall der Versilberung nach Hellerstr6m und Hellman [44]. Die argyrophile Reaktion bei Versilberung nach Grimelius [41], die vereinzelte Metachromasie nach HC1-Pseudoisocyanin und die schwach positive Bleihaematoxylinreaktion, sowie der elektronenmikroskopische Nachweis von Sekretgranula [13, 18, 24, 40, 100] lassen eine Einordnung in das APUD-Zellsystem gerechtfertigt erscheinen. Beim Zollinger-Eltison-Syndrom in einer Reihe yon Ffillen, beim V.-M.-Syndrom bei einigen Ffillen

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Maligne 18 Benigne 15 unsicher 1 Inselhyperplasie 0 Inselhyperplasie 6 mit Tumor Mehrere Tumoren 3 im Pankreas kein pathologischer 0 Befund

9 9 0 9 1

27 24 1 9 7

42 37 2 14 10

0

3

5

4

4

6

[19, 42, t 17, 127] werden nicht Adenome, sondern hyperplastische Inseln als Ursprung des diarrhogenen Hormons angesehen. Man muB sich hier fragen ebenso wie bei den F/illen mit ,,normalem Pankreas", ob in diesen Ffillen der Tumor tibersehen wurde (Mikroadenom, ektopisches Adenom?). Neuere Untersuchungen [12] zeigen, dat3 Kaliummangel zu Verfinderungen der Inseln mit Vergr6Berungen der A-Zellen fiihrt. Vielleicht sind auch die im Pankreas beschriebehen A-Zellvermehrungen bei vorhandenem Adenom so zu deuten.

Formale

und

kausale

Pathogenese

Ob fiber den Ursprungsort (Inselzellen, Gangepithel, Acinusgewebe) der Tumorzellen eine grundsfitzliche Entscheidung m6glich und sinnvoll ist, mul3 fraglich erscheinen, denn einerseits sind nach konventioneller Vorstellung auch die Inseln Bildungen des Gangepithels [29, 30], andererseits mug man, wenn sich die Untersuchungen von Pearse und Polak [87] bestfitigen, an einer Verwandtschaft yon endokrinen Zellen und epithelialem Gangepithel iiberhaupt zweifeln. Sie machten es wahrscheinlich, dab die endokrinen Zellen mit APUD-Charakteristik - also auch die Inselzellen nicht entodermalen Ursprungs sind, sondern im Embryonalstadium aus der Neuralleiste in den MagenDarm-Trakt einwandern, also ektodermalen Ursprungs sind. Welche Faktoren daf~r verantwortlich zu machen sind, dal3 die endokrinen Zellen des Pankreas Adenome bilden, ist unbekannt. Aufgrund der Untersuchungen von Wermer [120] und Moldaer [74, 75] wird hfiufig, insbesondere wenn auch weitere endokrine Adenome vorliegen, eine erbliche, genetisch festgelegte Disposition angenommen (sog. Wermer-Syndrom). Fall 4 von

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A. Burkhardt : Das Verner-Morrison-Syndrom

Moldawer [75] und Familie 1 (Vater) yon Moldawer [74] weisen Beziehungen zum V.-M.-Syndrom auf. Das Niufigere Auftreten bei weiblichen Patienten (Tabelte 2) k6nnte ebenso wie die Beeinflussung der Diarrhoen wfihrend der Schwangerschaft (Besserung in der Schwangerschaft bei den Fallen von Parkins [82] und Zollinger [127], (Fall 1); Beginn der Erkrankung im Falle 4 yon Classen [17] und Fall 1 von Sircus [108]) daf/ir sprechen, dab eine St6rung des hormonalen Gleichgewichtes f/Jr die Adenomentstehung eine Rolle spielt (vgl. Sircus [10]). Interessant sind die Befunde von Schoental u. Mitarb. [99], welche die Entstehung von Pankreasadenomen bei der Ratte nach Gabe von bestimmten Alkaloiden, welche auch in einigen el3baren und medikament6s gebrauchten Pflanzen vorkommen, beobachteten. Sie diskutieren die M6glichkeit, ob das bisher als erblich gedeutete famili/ire Vorkommen auch auf gleiche El3gewohnheiten oder Medizingebrauch zurtickzuffihren sein k6nnte. Pankreasadenome nehmen in ihrer H/iufigkeit vom Pankreskopf zum Pankreasschwanz hin zu [23]. Nach den Angaben yon Seifert und Berdrow [102] liegen 50% aller Pankreasadenome im Schwanzbereich, 30% im Corpusbereich, 20% im Kopfbereich. Die Lokalisationshfiufigkeit beim V.-M.-Syaldrom stimmt hiermit etwa fiberein [1311 Die Verteilung ist wohl nicht allein durch die h6here Inselzahl im Pankreasschwanzbereich erklarbar. Die zahlreichen endokrinen Zellen des Magens und Dtinndarmes neigen im Gegensatz zu den endokrinen Zellen des Pankreas sehr selten zu blastomat6sen Bildungen. Es ist m6glich, dab lokale Gegebenheiten des Pankreas (chronischer Reiz der im duktalen Epithelgewebe gelegenen Zellen, z.B. bei chronischer Pankreatitis; [4, 23]) eine Rolle spielen k6nnten. Hfiufig wird ein lipomat6s-fibrosiertes Pankreas bei Inselzelladenomen gefunden (s.o.). Acinusatrophie und Fibrose nach Pankreasgangstenose oder Unterbindung fiihrt zur tnselneubildung, Entwicklung von Rieseninseln und Mikroadenomen [11, 1031. Seifert [101] und Seifert und Berdrow [102] sehen die endokrinen Adenorne als Regenerationsgeschwfilste des insulfiren Gewebes und des insularen Gangorganes im Narbengewebe an. Seifert [101] sieht eine graduelle Entwicklung von Rieseninseln zu adenomat6sen Hyperplasien und Tumoren. Zollinger u. Mitarb. [127] vertreten die Ansicht, dab Gastrin- und Sekretin-Zellen im Pankreas heterotopes und damit ftir Neoplasien anfi~itliges Gewebe seien. Gegen diese Ansicht spricht das Vorkommen von Insulinomen und Glucagonomen, sowie die Tatsache, dab Gastrinzellen jetzt auch im normalen Pankreas gefunden wurden [39].

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Dr. A. Burkhardt Pathologisches Institut der Universit~t D-2000 Hamburg 20 MartinistraBe 52 Bundesrepublik Deutschland