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H. Vahrson und R. Rauskolb: Therapieergebnisse bei Carcinoma in situ
Es zeigt sich also, dab zytogenetisch bereits Zeichen der malignen Transformation nachweisbar sind, wenn histologisch noch vSllig unaufffillige Befunde erhoben werden. Erst wenn eine abnorme Zellinie einen Selektionsvorteil gewonnen hat, werden auch histologisch erste Zeichen der Malignit~it deutlich.
130. Herren H. Vahrson und R. Rauskolb (Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitfit GielSen): Therapieergebnisse bei Carcinoma in situ und Stadium I a der Cervix uteri. Beim Carcinoma in situ wird an der Universitfits-Frauenklinik Giel3en bei jiingeren Frauen und Risiko-Pat. meist nut die scharfe Konisation (frfiher auch Portioamputation), bei filteren Frauen sowie bei zusfitzlicher Indikation anschliel3end die abdominale oder vaginale TE des Uterus vorgenommen. Die Langzeitbeobachtung von 136 Pat., die yon 1957-1970 behandelt wurden, gibt Aufschlul~ fiber die Prognose beider Behandlungsformen. Untersucht wurden Todesursachen und Karzinomfrequenz. Es sind zwei fast gleich grol3e Kollektive: Von 67 Pat. mit alleiniger Kouisation verstarben 7 innerhalb einer Beobachtungszeit von 3-10 Jahren (10 lahre tiberlebend 19:26 = 73,1% ], davon abet 6 an extragenitalen Leiden und nut I an fraglichem Genitalkarzinom und Altersschwfiche. Von den 69 Pat. mit TE des Uterus ist innerhalb 3-10 ]ahren keine verstorben (10 ]ahre fiberlebend 24:24 = 100%). In der Karzinomfrequenz sind beide Kollektive gleichwertig: Bei den konisierten Pat. trat das bereits erwfihnte fragliche Genitalkarzinom innerhalb 3 Jahren und I Kollumkarzinom innerhalb 10 Jahren auf. Bei den Pat. mit Uterusexstirpation wurde ein Vaginalkarzinom innerhalb 10 Jahren beobachtet. Die Mortalitfit der nut konisierten Pat. war also erheblich h6her, bedingt durch das grSl3ere Risiko in dieser Gruppe. Hinsichtlich der spfiteren Karzinomentstehung sind beide Gruppen mit nur einem gesicherten Karzinom gleich stark belastet. Die Konisation ist also bei der Behandlung des Carcinoma in situ der Uterusexstirpation gleichwertig. Das Stadium I wird erst seit 1966 an der Universitfits-Frauenklinik GieBen unterteilt: Grenze ist 5 mm Infiltrationstiefe. Bisher konnten 43 Pat. mit einem Stadium I a fiber mehr als 3 Jahre beobachtet werden. Bei den drei zusammengefal3ten Therapiegruppen: ,,minimal" (Konisation + Radium} 2, ,,adfiquat" (abdominale oder vaginale TE) 26 und ,,maximal" (Wertheim bzw. abdominale TE mit Lymphonodektomie und Radiumvorbestrahlung oder Operation mit kombinierter Nachbestrahlung) 15 Pat., trat nur in der adfiquat behandelten Gruppe nach 5 Jahren ein Scheidenstumpf- und parametranes Rezidiv bei derselben Patientin auf. Die histologische Diagnose auBerhalb mul3te im Sinne eines Ca in situ interpretiert werden, bei uns fand sich im Operationsprfiparat ein nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom unter 5 mm Infiltrationstiefe, aber mit netziger Infiltration. Wfihrend wir in den ersten Jahren beim Stadium I a nach der Konisation zunfichst eine intrazervikale Radiumeinlage und danach die abdominale TE mit Lymphonodektomie vorgenommen hatten, sind wir yon dieser Therapie wieder abger/ickt und bevorzugen die einfache abdominale oder vaginale TE mit oder ohne Adnexe. Findet sich noch Karzinomgewebe im Operationsprfiparat wird
G. Bastert et al.: In-vitro-Testung von Karzinomen
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eine kombinierte Radium-Hochvoltbestrahlung angeschlossen. Das Nquivalent f/Jr die einfache TE im Stadium I a ist die Radiumbestrahlung der Cervix ahne zusfitzliche Perkutanbestrahlung bet inoperablen Pat. Die einfache abdominale oder vaginale TE, wahlweise die Radiumbestrahlung der Portio stellt u.E. die adfiquate Therapie des Stadium Ia dar, die alleinige Konisation als ,,minimale" Therapie ebenso wie die Operation nach Wertheim mit Lymphonodektomie sollten Sonderf~llen vorbehalten bleiben.
131. Herren G. Bastert, H. J. Hohorst, H. Schmidt-Matthiesen und G. Voelcker (Abteilung fiir Gynfikologie und Onkologie des Zentrums der Frauenheilkunde und Geburtshilfe und Abteilung f/ir Zellchemie des Gustav-Emden-Zentrums der Biologischen Chemie der ~.-W.-Goethe-Universit~t Frankfurt a. M.): Erste Ergebnisse der In-vitro-Testung yon Karzinomen gegenfiber ,,aktiviertem Endoxan". Seit einem Jahr haben wir an der Universit~its-Frauenklinik Frankfurt damit begonnen, alle anfallenden Tumoren mit Hilfe eines biochemischen Verfahrens nach Volm et al. in-vitro auf ihre Sensibilitfit gegenfiber Zytostatika zu testen. Bislang entzog sich das in der gynfikologischen Onkologie an zentraler Stelle stehende Zytosta~ikum: Endoxan | chemische Kurzbezeichnung: Cyclophosphamid, einer Testnng, da nur direkt wirksame Zytostatika in-vitro Verwendung finden k6nnen. BekanntermaBen ist Cyclophosphamid eine Substanz, die zur Wirkform in den Leberzellmikrosomen ,,gegiftet" werden mnB. Ffir In-vitro-Zwecke wurde Cyclophosphamid bisher zur Aktivierung Labortieren injiziert oder mit Leberstiickchen inkubiert und das Tierserum bzw. der Leberfiberstand in den Versuchsansatz eingebracht, Da jedoch dem Versuchsansatz zwangsI~iufig FremdeiweiiSe bzw. Leberextrakte mit zugesetzt werden, sind die In-vitro-Testergebnisse bisher unbefriedigend oder nicht interpretierbar (Abb. 1). Bet dem Milzgewebe wurde die RNA-Synthese, gemessen am 3H-Uridineinbau, allein durch den Zusatz yon 5% Rattenserum um 100'% gesteigert. Bet Zusatz yon 5% Rattenserum, das akti~ viertes Cyclophosphamid enthielt, entsprechend einer Dasis yon 100 mg/kg KG, trat ebenfalls eine Einbausteigerung auf. Bet dem Rektumcarcinom wurde schon durch das Rattenserum allein der sH-Uridineinbau um 95% gehemmt. Die genannten Schwierigkeiten lassen sich bet Verwendung yon chemisch dargestelltem 4-Hydroxycyclophosphamid umgehen, da diese Substanz den ersten in den Leberzellmikrosomeu entstehenden Cyclophosphamidmetaboliten darstellt, der in-vitro spontan fiber alle zgtostatisda wirksamen Cyclophosphamidmetabolite wetter zerffillt. Bislang haben wir 29 Tnmoreu in-vitro gegenfiber 4-Hydroxycyelophosphamid getestet (Abb. 2]. Von 14 Mammakarzinomen wiesen 5 eine ~H-Uridineinbauhemmung um mehr als 5 0 0 auf, d. h. eine Sensibilit/it gegen Cyclophosphamid. 4 weitere Mammakarzinome zeigten noch eine gewisse Beeintrfichtigung des 3H-Uridineinbaus, w~hrend 5 Mammakarzinome vfllig unbeeinfluBt blieben. Von a Ovarialkarzinomen waren 4 gegenfiber 4-Hydroxycyelophosphamid sensibe]. Histologisch differenzierte Tumoren waren in-vitro fiberwiegend gegen 4-Hydroxycyclophosphamid resistent, w~ihrend in der Gruppe der entdifferenzierten Tumoren eine groBe Zahl in-vitro empfindlicher Tumoren zu finden waren.
H. Vahrson und R. Rauskolb: Therapieergebnisse bei Carcinoma in situ
Es zeigt sich also, dab zytogenetisch bereits Zeichen der malignen Transformation nachweisbar sind, wenn histologisch noch vSllig unaufffillige Befunde erhoben werden. Erst wenn eine abnorme Zellinie einen Selektionsvorteil gewonnen hat, werden auch histologisch erste Zeichen der Malignit~it deutlich.
130. Herren H. Vahrson und R. Rauskolb (Zentrum der Frauenheilkunde und Geburtshilfe der Universitfit GielSen): Therapieergebnisse bei Carcinoma in situ und Stadium I a der Cervix uteri. Beim Carcinoma in situ wird an der Universitfits-Frauenklinik Giel3en bei jiingeren Frauen und Risiko-Pat. meist nut die scharfe Konisation (frfiher auch Portioamputation), bei filteren Frauen sowie bei zusfitzlicher Indikation anschliel3end die abdominale oder vaginale TE des Uterus vorgenommen. Die Langzeitbeobachtung von 136 Pat., die yon 1957-1970 behandelt wurden, gibt Aufschlul~ fiber die Prognose beider Behandlungsformen. Untersucht wurden Todesursachen und Karzinomfrequenz. Es sind zwei fast gleich grol3e Kollektive: Von 67 Pat. mit alleiniger Kouisation verstarben 7 innerhalb einer Beobachtungszeit von 3-10 Jahren (10 lahre tiberlebend 19:26 = 73,1% ], davon abet 6 an extragenitalen Leiden und nut I an fraglichem Genitalkarzinom und Altersschwfiche. Von den 69 Pat. mit TE des Uterus ist innerhalb 3-10 ]ahren keine verstorben (10 ]ahre fiberlebend 24:24 = 100%). In der Karzinomfrequenz sind beide Kollektive gleichwertig: Bei den konisierten Pat. trat das bereits erwfihnte fragliche Genitalkarzinom innerhalb 3 Jahren und I Kollumkarzinom innerhalb 10 Jahren auf. Bei den Pat. mit Uterusexstirpation wurde ein Vaginalkarzinom innerhalb 10 Jahren beobachtet. Die Mortalitfit der nut konisierten Pat. war also erheblich h6her, bedingt durch das grSl3ere Risiko in dieser Gruppe. Hinsichtlich der spfiteren Karzinomentstehung sind beide Gruppen mit nur einem gesicherten Karzinom gleich stark belastet. Die Konisation ist also bei der Behandlung des Carcinoma in situ der Uterusexstirpation gleichwertig. Das Stadium I wird erst seit 1966 an der Universitfits-Frauenklinik GieBen unterteilt: Grenze ist 5 mm Infiltrationstiefe. Bisher konnten 43 Pat. mit einem Stadium I a fiber mehr als 3 Jahre beobachtet werden. Bei den drei zusammengefal3ten Therapiegruppen: ,,minimal" (Konisation + Radium} 2, ,,adfiquat" (abdominale oder vaginale TE) 26 und ,,maximal" (Wertheim bzw. abdominale TE mit Lymphonodektomie und Radiumvorbestrahlung oder Operation mit kombinierter Nachbestrahlung) 15 Pat., trat nur in der adfiquat behandelten Gruppe nach 5 Jahren ein Scheidenstumpf- und parametranes Rezidiv bei derselben Patientin auf. Die histologische Diagnose auBerhalb mul3te im Sinne eines Ca in situ interpretiert werden, bei uns fand sich im Operationsprfiparat ein nicht verhornendes Plattenepithelkarzinom unter 5 mm Infiltrationstiefe, aber mit netziger Infiltration. Wfihrend wir in den ersten Jahren beim Stadium I a nach der Konisation zunfichst eine intrazervikale Radiumeinlage und danach die abdominale TE mit Lymphonodektomie vorgenommen hatten, sind wir yon dieser Therapie wieder abger/ickt und bevorzugen die einfache abdominale oder vaginale TE mit oder ohne Adnexe. Findet sich noch Karzinomgewebe im Operationsprfiparat wird
G. Bastert et al.: In-vitro-Testung von Karzinomen
183
eine kombinierte Radium-Hochvoltbestrahlung angeschlossen. Das Nquivalent f/Jr die einfache TE im Stadium I a ist die Radiumbestrahlung der Cervix ahne zusfitzliche Perkutanbestrahlung bet inoperablen Pat. Die einfache abdominale oder vaginale TE, wahlweise die Radiumbestrahlung der Portio stellt u.E. die adfiquate Therapie des Stadium Ia dar, die alleinige Konisation als ,,minimale" Therapie ebenso wie die Operation nach Wertheim mit Lymphonodektomie sollten Sonderf~llen vorbehalten bleiben.
131. Herren G. Bastert, H. J. Hohorst, H. Schmidt-Matthiesen und G. Voelcker (Abteilung fiir Gynfikologie und Onkologie des Zentrums der Frauenheilkunde und Geburtshilfe und Abteilung f/ir Zellchemie des Gustav-Emden-Zentrums der Biologischen Chemie der ~.-W.-Goethe-Universit~t Frankfurt a. M.): Erste Ergebnisse der In-vitro-Testung yon Karzinomen gegenfiber ,,aktiviertem Endoxan". Seit einem Jahr haben wir an der Universit~its-Frauenklinik Frankfurt damit begonnen, alle anfallenden Tumoren mit Hilfe eines biochemischen Verfahrens nach Volm et al. in-vitro auf ihre Sensibilitfit gegenfiber Zytostatika zu testen. Bislang entzog sich das in der gynfikologischen Onkologie an zentraler Stelle stehende Zytosta~ikum: Endoxan | chemische Kurzbezeichnung: Cyclophosphamid, einer Testnng, da nur direkt wirksame Zytostatika in-vitro Verwendung finden k6nnen. BekanntermaBen ist Cyclophosphamid eine Substanz, die zur Wirkform in den Leberzellmikrosomen ,,gegiftet" werden mnB. Ffir In-vitro-Zwecke wurde Cyclophosphamid bisher zur Aktivierung Labortieren injiziert oder mit Leberstiickchen inkubiert und das Tierserum bzw. der Leberfiberstand in den Versuchsansatz eingebracht, Da jedoch dem Versuchsansatz zwangsI~iufig FremdeiweiiSe bzw. Leberextrakte mit zugesetzt werden, sind die In-vitro-Testergebnisse bisher unbefriedigend oder nicht interpretierbar (Abb. 1). Bet dem Milzgewebe wurde die RNA-Synthese, gemessen am 3H-Uridineinbau, allein durch den Zusatz yon 5% Rattenserum um 100'% gesteigert. Bet Zusatz yon 5% Rattenserum, das akti~ viertes Cyclophosphamid enthielt, entsprechend einer Dasis yon 100 mg/kg KG, trat ebenfalls eine Einbausteigerung auf. Bet dem Rektumcarcinom wurde schon durch das Rattenserum allein der sH-Uridineinbau um 95% gehemmt. Die genannten Schwierigkeiten lassen sich bet Verwendung yon chemisch dargestelltem 4-Hydroxycyclophosphamid umgehen, da diese Substanz den ersten in den Leberzellmikrosomeu entstehenden Cyclophosphamidmetaboliten darstellt, der in-vitro spontan fiber alle zgtostatisda wirksamen Cyclophosphamidmetabolite wetter zerffillt. Bislang haben wir 29 Tnmoreu in-vitro gegenfiber 4-Hydroxycyelophosphamid getestet (Abb. 2]. Von 14 Mammakarzinomen wiesen 5 eine ~H-Uridineinbauhemmung um mehr als 5 0 0 auf, d. h. eine Sensibilit/it gegen Cyclophosphamid. 4 weitere Mammakarzinome zeigten noch eine gewisse Beeintrfichtigung des 3H-Uridineinbaus, w~hrend 5 Mammakarzinome vfllig unbeeinfluBt blieben. Von a Ovarialkarzinomen waren 4 gegenfiber 4-Hydroxycyelophosphamid sensibe]. Histologisch differenzierte Tumoren waren in-vitro fiberwiegend gegen 4-Hydroxycyclophosphamid resistent, w~ihrend in der Gruppe der entdifferenzierten Tumoren eine groBe Zahl in-vitro empfindlicher Tumoren zu finden waren.
