Redaktion: Prof. Dr. H. Hornbostel, Hamburg Prof. Dr. W. Kaufmann, Köln Prof. Dr. W. Siegenthaler, Ziirich
Dtsch. med. Wschr. 102 (1977), 1160-1163 © Georg Thieme Verlag, Stuttgart
Die Therapie der Myasthen la gravis
F. Jerusalem Neurologische Poliklinik der Universität Zürich
Funktionsstörungen der Kontaktstellen zwischen den motorischen Nervenfasern und den Muskelfasern (Endplatten, neuromuskuläre Synapsen oder myoneuraler Apparat) verursachen eine Myasthenie. Ihr Hauptsymptom ist eine krankhafte Ermüdbarkeit der Muskulatur. Diese Funktionsstörung beruht wahrscheinlich auf einer Blockierung der postsynaptischen Endplattenmembran durch einen Antikörper, der sich bei der Mehrzahl (80-90%) der Myasthenie-Kranken nachweisen lägt. Zur Behandlung der Myasthenie zu empfehlen sind Cholinesterasehemmer: Neostigminbromid (Prostigmin®), Pyridostigminbromid (Mestinon®), Ambenoniumchlorid (Mytelase®), Thymektomie, Immunsuppressiva: Prednison, ACTH, Azathioprin (Imurel®, Imurek®), Ductus-thoracicus-Drainage. Die Anwendung von Cholinesterasehemmern beruht auf einer Hemmung der in der postsynaptischen Endplattenregion lokalisierten Cholinesterase. Dieses Enzym inaktiviert das Acetylcholin, das durch den Nervenimpuls von dem präsynaptischen Teil der Endplatte ausgeschiittet wird und die Muskelfaser erregt. Durch die Behandlung mit Cholinesterasehemmern soll also die erregende Wirkung des Acetylcholins auf die Muskulatur verbessert werden. Der gute Therapieeffekt der Thymektomie ist gesichert, ihre Wirkungsweise jedoch nicht vollkommen geklärt. Wahrscheinlich beruht der Behandlungserfolg auf einer Einwirkung auf die zellulären Immunreaktionen, deren wesentliche Komponenten die im Thymus gebildeten T-Lymphozyten (T-Zellen) sind, und möglicherweise auch auf einer Anderung humoraler Immunreaktionen, an denen T-Zellen ebenfalls beteiligt sind (3, 10). Auch die Behandlungserfolge mit Prednison, ACTH und Azathioprin sowie die Ductus-thoracicus-Drainage beruhen wahrscheinlich auf immunsuppressiven Effekten.
Wahl der Therapieform Es besteht noch keine volle übereinstimmung bezüglich
der speziellen Indikationen und Durchfiihrungsart der verschiedenen Therapieformen und ihrer Kombination. Zu empfehlen ist folgendes, von den meisten Autoren vertretene und in unserer Klinik bewährte Behandlungsprogramm. Kranke mit einer rein okulären Myasthenie oder einer sehr leichten generalisierten Form, die durch kleine bis mittlere Dosen von Cholinesterasehemmern (zum Beispiel 30-240 mg Mestinon täglich) beschwerdefrei oder voll zufriedenstellend gebessert sind, werden ausschlieglich mit Cholinesterasehemmern behandelt. Sollte diese Therapie nicht ausreichen, empfiehlt sich bei Kranken unter 60 Jahren die Thymektomie. Sie ist ferner bei allen mittelschweren und schweren Myasthenien indiziert, sofern die Kranken jiinger als 60 Jahre alt sind. Heute wird die Indikationsstellung zur Thymektomie nicht mehr von der Dauer der Erkrankung abhängig gemacht. Da der Behandlungserfolg nach der Thymektomie oft erst nach Wochen, Monaten oder Jahren einsetzt, miissen im allgemeinen auch postoperativ Cholinesterasehemmer eingesetzt werden. Sollten sie ungeniigend wirken, ist Prednison zu versuchen. Prednison oder Azathioprin empfehlen sich als Mittel der ersten Wahl bei allen mittelschweren und schweren Myasthenien, bei denen aus verschiedenen Gründen keine Thymektomie vorgenommen werden kann oder eine Altersinvolution der Thymusdriise zu erwarten ist. Es handelt sich also vorwiegend um die Altersmyasthenien, die erfahrungsgemäg ausgezeichnet auf Prednison ansprechen, dagegen bei ausschlieglicher Anwendung
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Aktuelle Therapie
Jerusalem: Die Therapie der Myasthenia gravis
von Cholinesterasehemmern eine schlechte Prognose haben (9).
Cholinesterasehemmer Die oralen, intravenösen und intramuskulären Äquivalenzdosen, der Wirkungseintritt und die Wirkungsdauer dieser Mittel sind in der Tabelle 1 dargestellt. Das Mittel der ersten 'Wahl ist gewöhnlich das Mestinon. Man beginnt die Behandlung mit kleinen Dosen von ein- bis zweimal 10 mg Mestinon täglich. Dann erhöht man unter täglicher ambulanter Kontrolle langsam und wenn möglich unter Beibehaltung der gewohnten körperlichen Belastung. Wegen der begrenzten Wirkungsdauer sind 4 bis 6 tägliche Einzeldosen fiir die endgiiltige Einstellung notwendig. Die meisten der leichten Myasthenieformen benötigen eine tägliche Mestinon-Dosis von 30-240 mg. Es ist hier darauf hinzuweisen, daß zahlreiche der okulären Myasthenien mit Cholinesterasehemmern nicht befriedigend einzustellen sind. Tab. 1. Orale, intravenöse und intramuskuläre Aquivalenzdosen, Wirkungseintritt und Wirkungsdauer der gebräuchlichen Cholinesterasehemmer Dosis [mg]
Medikament
oral Neostigmin (Prostigmin)
15
Pyridostigmin (Mestinon)
60
Ambenonium
intra-
Wirkungseintritt bei oraler Gabe
Wirkungs-
dauer [h]
venös
intramuskulär
0,5
1,0-1,5
15-30
2-3
2,0
2,0
ca. 60
3-6
ca. 60
6-8
[mili]
10
180
10
Prostigmin eignet sich wegen seiner schon nach 15 bis 30 Minuten einsetzenden Wirkung besonders zur raschen überwindung myasthenischer Reaktionen, zum Beispiel als erste Dosis am Morgen, um das Ankleiden und Friihstücken möglichst rasch zu ermöglichen. Da Prostigmin eine kurze Wirkungsdauer hat, sind Einzelgaben in Abständen von 2 bis 3 Stunden notwendig. Mytelase wirkt länger; daher können die Dosen in sechsstiindlichen Abständen gegeben werden. Zunächst soll immer versucht werden, mit einem einzigen Medikament auszukommen. Nur gelegentlich ist die Kombination verschiedener Substanzen notwendig. Nach eigener Erfahrung gibt es viel mehr MyastheniePatienten, die eine zu hohe Dosis von Cholinesterasehemmern als eine zu niedrige einnehmen. Das muE wegen der Möglichkeit der Entwicklung einer cholinergischen Krise und auch wegen der tierexperimentell nachgewiesenen Schädigung der Endplattenstruktur durch die Cholinesterasehemmer vermieden werden (6, 7). Gelegentlich ist es auch nötig, die Dosis bei speziellen körperlichen und psychischen Belastungen, Infektionen oder während der Menstruation kurzzeitig zu ändern. Bei einzelnen Patienten ist es möglich, ihnen solche klei-
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nen Dosisänderungen selbst zu iiberlassen. Immer besteht aber die Gefahr, daS die Kranken das therapeutisch sinnvolle Mag iiberschreiten. Während einer Schwangerschaft kann eine Erhöhung, aber auch eine Reduzierung der Dosis notwendig werden. Ferner mug immer mit spontanen Verschlechterungen, aber auch mit Remissionen der Myasthenie gerechnet und die Dosis den jeweiligen Verhältnissen angepagt werden. Aus den hier skizzierten und auch aus psychologischen Griinden ist es wiinschenswert, dal? der Myasthenie-Kranke immer von demselben Arzt kontrolliert und betreut wird. Jeder Arzt, der Cholinesterasehemmer anwendet, muE ihre Nebenwirkungen kennen. Die wichtigsten Symptome der Oberdosierung sind Miose, Diarrhoe, Bauchkrämpfe, Schwitzen und Hypersalivation, Bradykardie, Schwäche der Atemmuskulatur und allgemeine Muskelschwäche, Faszikulieren und Tremor. Die Verwechslung einer cholinergen Krise mit einer myasthenischen Schwäche kann zum Tod fiihren. Die Frage, ob eine Unterdosierung vorliegt, id& sich nach klinischen und elektromyographischen Kriterien sowie auch mit Hilfe des Tensilon-Tests beantworten. Es ist jedoch zu beriicksichtigen, da0 gelegentlich einige Muskelgruppen noch myasthenisch sind, während andere bereits cholinergisch reagieren.
Thymektomie Nach neueren Untersuchungen zeigt sich die seit längerer Zeit bekannte giinstige Wirkung der Thymektomie bei iiber 70% der Fälle (5, 16). Die Thymektomie wird nicht empfohlen bei rein okulären und sehr milden, voll befriedigend auf Cholinesterasehemmer ansprechenden generalisierten Myasthenien; bei den letzteren geben jedoch die geringsten Hinweise auf eine ungiinstige Entwicklung oder ein mangelhaftes Ansprechen auf die Medikamente die Operationsindikation. Auch bei okulären Myasthenien, die nicht auf Cholinesterasehemmer befriedigend ansprechen, sollte nach unserer Meinung thymektomiert werden. Die Thymektomie empfiehlt sich dagegen nicht bei Myasthenie-Kranken iiber 60 Jahre (17). Thymome sind dagegen wegen der eventuellen Malignität oder ihrer Ausdehnung ins Perikard und in die Pleura wenn möglich immer zu operieren. Bei transzervikaler Thymektomie beträgt die Opera-. tionsletalität 0,5%, bei transthorakaler 3%; die Thymome sollen mit einer Operationsletalität von 6% belastet sein (15). Bei 63 in der Ziircher Chirurgischen Universitätsklinik durchgefiihrten Thymektomien waren keine Todesfälle zu beklagen (12). Durch enge Zusammenarbeit zwischen Operateur, Anästhesisten und Neurologen in der prä- und unmittelbaren postoperativen Phase ist das Operationsrisiko erheblich vermindert worden. Dem Neurologen kommt dabei die Aufgabe zu, die Dosis der Cholinesterasehemmer präoperativ sorgfältig und unter Umständen mit Hilfe elektrophysiologischer Testmethoden auf die auskömmliche Minimaldosis einzustellen und fiir einen möglichst optimalen allgemeinen Gesundheitszustand des Kranken, gegebenenfalls mit fachinternistischer Therapie, zu sorgen (8). Wir geben in der unmittelbaren postoperativen
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Nr. 32, 12. August 1977, 102. Jg.
Jerusalem: Die Therapie der Myasthenia gravis
Phase im Wachsaal zunächst keine Cholinesterasehemmer; erst am zweiten oder dritten postoperativen Tag wird die medikamentöse Therapie wieder begonnen. Die Dosis ist dann der augenblicklichen myasthenischen Schwäche, die sich deutlich von dem präoperativen Zustand unterscheiden kann, anzupassen und zunächst täglich zu iiberpriifen.
Prednison und ACTH Die Behandlung mit Prednison ist zu empfehlen, wenn die Kranken nicht befriedigend auf Cholinesterasehemmer reagieren, wenn oder solange die Thymektomie noch ohne Wirkung ist oder wenn sie wegen des Alters des Kranken iiber 60 Jahre oder aus anderen Griinden nicht durchgefiihrt wird. Wir geben nach der Empfehlung von Warmolts und Engel (18) jeden zweiten Tag 100 mg Prednison morgens in einer Dosis. Im Gegensatz zu den genannten Autoren verordnen wir oft eine kleine Mestinon-Dosis zusätzlich. 14 Tage bis 3 Monate vergehen gewöhnlich, bis eine anhaltende Besserung eintritt. So lange muß die obengenannte hohe Dosis beibehalten werden. Gelegentlich ist am Prednison-freien Tag die myasthenische Schwäche so stark ausgeprägt, daß tägliche Dosen vorteilhafter sind. Wenn sich eine anhaltende Besserung eingestellt hat, wird Prednison langsam bis zur Erhaltungsdosis, die gewöhnlich zwischen 30 bis 50 mg jeden zweiten Tag liegt, reduziert. Die Erhaltungsdosis soli nach einem Jahr versuchsweise abgesetzt werden. Beit etwa 80% der Kranken kommt es innerhalb der ersten Woche der Prednison-Medikation zu einer meist 3-8 Tage anhaltenden Verschlechterung der Myasthenie (4). Die ersten zwei Behandlungswochen sollen deshalb unter stationärer Oberwachung erfolgen. Bei 17-32% der Kranken entwickeln sich während der Behandlung die bekannten ernsthaften Nebenwirkungen (Ulkusblutung, aseptische Knochennekrose, Wirbelkörperkompression, Katarakt u. a.), iiber deren mögliche Entwicklung wir die Patienten bei Behandlungsbeginn informieren. Gleichzeitig kann aber auch auf gute Behandlungserfolge bei 80-90% der Kranken hingewiesen werden. Bemerkenswert sind Placebo-Effekte bzw. Spontanremissionen: Von sieben Kranken, die 6 Monate lang in einer Doppelblindstudie neben Cholinesterasehemmern Placebo erhielten, waren drei so gebessert, daf? eine Prednison-Therapie nicht mehr nötig war (11).
Ober die Behandlung mit ACTH liegen weniger Erfahrungen vor. Brunner und Mitarbeiter (4) empfehlen 10 Tage lang täglich 100 E intravenös oder 160 E intramuskulär und dann eine Erhaltungsdosis von 100 E intramuskulär einmal wöchentlich.
Azathioprin Wir wählen im allgemeinen zunächst Prednison als immunsuppressives Therapeutikum. Einzelne Autoren ziehen dagegen Azathioprin vor und haben bei iiber 80% der Behandelten iiber gute Erfolge berichtet (1, 13, 14). Empfohlen werden täglich 150-200 mg (etwa 2 mg/kg Körpergewicht). Bei Frauen muß wegen der Möglichkeit teratogener Schäden auf eine zuverlässige Antikonzep-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
tion geachtet werden. Die Besserung der Myasthenie setzt meistens erst schleichend im zweiten bis sechsten Behandlungsmonat ein, so daß Cholinesterasehemmer, falls sie wirksam' sind, beibehalten werden miissen. Die Behandlung soll 1-2 Jahre fortgesetzt werden. Wöchentliche Blutbildkontrollen sowie Untersuchungen der Transaminasen und der Nierenchemie einmal im Monat sind erforderlich. Azathioprin sollte bei Leukozytenzahlen unter 2,5-2,0 X 109/1 voriibergehend abgesetzt werden. In einzelnen Fallen einer sehr schweren generalisierten Myasthenie hat sich die Kombination von kleinen Dosen Prednison und Azathioprin bewährt.
Ductus-thoracicus-Drainage Bei sehr schweren, akut sich verschlechternden My-
asthenien kann durch eine Ductus-thoracicus-Drainage innerhalb von nur 2 Tagen eine Besserung erzielt werden, die jedoch nach Beendigung der Drainage rasch wieder verschwindet (13). Tab. 2. Pharmaka mit ungiinstigen Effekten auf die Myasthenie und mögliche Ersatzpräparate ungünstiger Effekt
Antibiotika Colistin Neomycin Streptomycin Tetracyclin Sulfonamide Benzothiadiazine o-Penicillamin
Hydantoin Mg-haltige Abführmittel
Ersatzpräparate
Penicillin Nalidixinsäure Chloramphenicol Erythromycin
Nitrofurane Spironolacton Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon u. a.
Carbamazepin Natriumsulfat
Pharmaka mit ungiinstigen Effekten bei der Myasthenie Verschiedene Medikamente, die eine Potenzierung der myasthenischen Funktionsstörung verursachen können, und entsprechende Ersatzpräparate sind in der Tabelle 2 aufgeführt (2). Intensivierungen der Myasthenie werden auch unter Chinin, Chinolin, verschiedenen Grippemitteln, Morphin und seinen Derivaten beobachtet. Relaxantien, speziell das Curare und seine Derivate, sowie Inhalationsanästhetika sind gefährlich. Deshalb ist der Anästhesist gegebenenfalls iiber die Erkrankung des Patienten zu informieren. Der Kranke selbst sollte in seinen Ausweispapieren einen Vermerk iiber seine Krankheit und die derzeitige Therapie tragen. Wir vermeiden Myotonolytika und geben bei den psychisch bekanntlich häufig labilen Myasthenie-Patienten Neuround Thymoleptika sowie Tranquilizer nur bei dringlicher Notwendigkeit in möglichst kleinen Dosen und mit sorgfältiger Oberwachung. Literatur (1) Balzereit, F.: persönliche Mitteilung. (Die Publikation erfolgte in einem von G. Hertel et al. im Thieme-
Verlag, Stuttgart, herausgegebenen Such fiber Myasthenia gravis.) (2) Berndt, S. F.: Pharmakologie der motorischen Endplatte. (Die Publikation erfolgt 1977 in einem von G.
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Hertel et al. im Thieme-Verlag, Stuttgart, herausgegebenen Buch iiber Myasthenia gravis.) Birnbaum, G., P. Tsairis: Suppressor lymphocytes in myasthenia gravis and effect of adult thymectomy. Ann. N. Y. Acad. Sci. 274 (1976), 527. Brunner, N. G., Ch. L. Berger, T. Namba, D. Grob: Corticotropin and generalized myasthenia gravis. Comparative studies and role in management. Ann. N. Y. Acad. Sci. 274 (1976), 577.
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Warmolts, J. R., W. K. Engel: Benefit from alternate-day prednisone in myasthenia gravis. New Engl. J. Med. 286 (1972), 17.
Prof. Dr. F. Jerusalem Neurologische Poliklinik der Universität CH-8091 Zürich, Rämistr. 100
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Die Therapie der Myasthen la gravis
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Funktionsstörungen der Kontaktstellen zwischen den motorischen Nervenfasern und den Muskelfasern (Endplatten, neuromuskuläre Synapsen oder myoneuraler Apparat) verursachen eine Myasthenie. Ihr Hauptsymptom ist eine krankhafte Ermüdbarkeit der Muskulatur. Diese Funktionsstörung beruht wahrscheinlich auf einer Blockierung der postsynaptischen Endplattenmembran durch einen Antikörper, der sich bei der Mehrzahl (80-90%) der Myasthenie-Kranken nachweisen lägt. Zur Behandlung der Myasthenie zu empfehlen sind Cholinesterasehemmer: Neostigminbromid (Prostigmin®), Pyridostigminbromid (Mestinon®), Ambenoniumchlorid (Mytelase®), Thymektomie, Immunsuppressiva: Prednison, ACTH, Azathioprin (Imurel®, Imurek®), Ductus-thoracicus-Drainage. Die Anwendung von Cholinesterasehemmern beruht auf einer Hemmung der in der postsynaptischen Endplattenregion lokalisierten Cholinesterase. Dieses Enzym inaktiviert das Acetylcholin, das durch den Nervenimpuls von dem präsynaptischen Teil der Endplatte ausgeschiittet wird und die Muskelfaser erregt. Durch die Behandlung mit Cholinesterasehemmern soll also die erregende Wirkung des Acetylcholins auf die Muskulatur verbessert werden. Der gute Therapieeffekt der Thymektomie ist gesichert, ihre Wirkungsweise jedoch nicht vollkommen geklärt. Wahrscheinlich beruht der Behandlungserfolg auf einer Einwirkung auf die zellulären Immunreaktionen, deren wesentliche Komponenten die im Thymus gebildeten T-Lymphozyten (T-Zellen) sind, und möglicherweise auch auf einer Anderung humoraler Immunreaktionen, an denen T-Zellen ebenfalls beteiligt sind (3, 10). Auch die Behandlungserfolge mit Prednison, ACTH und Azathioprin sowie die Ductus-thoracicus-Drainage beruhen wahrscheinlich auf immunsuppressiven Effekten.
Wahl der Therapieform Es besteht noch keine volle übereinstimmung bezüglich
der speziellen Indikationen und Durchfiihrungsart der verschiedenen Therapieformen und ihrer Kombination. Zu empfehlen ist folgendes, von den meisten Autoren vertretene und in unserer Klinik bewährte Behandlungsprogramm. Kranke mit einer rein okulären Myasthenie oder einer sehr leichten generalisierten Form, die durch kleine bis mittlere Dosen von Cholinesterasehemmern (zum Beispiel 30-240 mg Mestinon täglich) beschwerdefrei oder voll zufriedenstellend gebessert sind, werden ausschlieglich mit Cholinesterasehemmern behandelt. Sollte diese Therapie nicht ausreichen, empfiehlt sich bei Kranken unter 60 Jahren die Thymektomie. Sie ist ferner bei allen mittelschweren und schweren Myasthenien indiziert, sofern die Kranken jiinger als 60 Jahre alt sind. Heute wird die Indikationsstellung zur Thymektomie nicht mehr von der Dauer der Erkrankung abhängig gemacht. Da der Behandlungserfolg nach der Thymektomie oft erst nach Wochen, Monaten oder Jahren einsetzt, miissen im allgemeinen auch postoperativ Cholinesterasehemmer eingesetzt werden. Sollten sie ungeniigend wirken, ist Prednison zu versuchen. Prednison oder Azathioprin empfehlen sich als Mittel der ersten Wahl bei allen mittelschweren und schweren Myasthenien, bei denen aus verschiedenen Gründen keine Thymektomie vorgenommen werden kann oder eine Altersinvolution der Thymusdriise zu erwarten ist. Es handelt sich also vorwiegend um die Altersmyasthenien, die erfahrungsgemäg ausgezeichnet auf Prednison ansprechen, dagegen bei ausschlieglicher Anwendung
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von Cholinesterasehemmern eine schlechte Prognose haben (9).
Cholinesterasehemmer Die oralen, intravenösen und intramuskulären Äquivalenzdosen, der Wirkungseintritt und die Wirkungsdauer dieser Mittel sind in der Tabelle 1 dargestellt. Das Mittel der ersten 'Wahl ist gewöhnlich das Mestinon. Man beginnt die Behandlung mit kleinen Dosen von ein- bis zweimal 10 mg Mestinon täglich. Dann erhöht man unter täglicher ambulanter Kontrolle langsam und wenn möglich unter Beibehaltung der gewohnten körperlichen Belastung. Wegen der begrenzten Wirkungsdauer sind 4 bis 6 tägliche Einzeldosen fiir die endgiiltige Einstellung notwendig. Die meisten der leichten Myasthenieformen benötigen eine tägliche Mestinon-Dosis von 30-240 mg. Es ist hier darauf hinzuweisen, daß zahlreiche der okulären Myasthenien mit Cholinesterasehemmern nicht befriedigend einzustellen sind. Tab. 1. Orale, intravenöse und intramuskuläre Aquivalenzdosen, Wirkungseintritt und Wirkungsdauer der gebräuchlichen Cholinesterasehemmer Dosis [mg]
Medikament
oral Neostigmin (Prostigmin)
15
Pyridostigmin (Mestinon)
60
Ambenonium
intra-
Wirkungseintritt bei oraler Gabe
Wirkungs-
dauer [h]
venös
intramuskulär
0,5
1,0-1,5
15-30
2-3
2,0
2,0
ca. 60
3-6
ca. 60
6-8
[mili]
10
180
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Prostigmin eignet sich wegen seiner schon nach 15 bis 30 Minuten einsetzenden Wirkung besonders zur raschen überwindung myasthenischer Reaktionen, zum Beispiel als erste Dosis am Morgen, um das Ankleiden und Friihstücken möglichst rasch zu ermöglichen. Da Prostigmin eine kurze Wirkungsdauer hat, sind Einzelgaben in Abständen von 2 bis 3 Stunden notwendig. Mytelase wirkt länger; daher können die Dosen in sechsstiindlichen Abständen gegeben werden. Zunächst soll immer versucht werden, mit einem einzigen Medikament auszukommen. Nur gelegentlich ist die Kombination verschiedener Substanzen notwendig. Nach eigener Erfahrung gibt es viel mehr MyastheniePatienten, die eine zu hohe Dosis von Cholinesterasehemmern als eine zu niedrige einnehmen. Das muE wegen der Möglichkeit der Entwicklung einer cholinergischen Krise und auch wegen der tierexperimentell nachgewiesenen Schädigung der Endplattenstruktur durch die Cholinesterasehemmer vermieden werden (6, 7). Gelegentlich ist es auch nötig, die Dosis bei speziellen körperlichen und psychischen Belastungen, Infektionen oder während der Menstruation kurzzeitig zu ändern. Bei einzelnen Patienten ist es möglich, ihnen solche klei-
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nen Dosisänderungen selbst zu iiberlassen. Immer besteht aber die Gefahr, daS die Kranken das therapeutisch sinnvolle Mag iiberschreiten. Während einer Schwangerschaft kann eine Erhöhung, aber auch eine Reduzierung der Dosis notwendig werden. Ferner mug immer mit spontanen Verschlechterungen, aber auch mit Remissionen der Myasthenie gerechnet und die Dosis den jeweiligen Verhältnissen angepagt werden. Aus den hier skizzierten und auch aus psychologischen Griinden ist es wiinschenswert, dal? der Myasthenie-Kranke immer von demselben Arzt kontrolliert und betreut wird. Jeder Arzt, der Cholinesterasehemmer anwendet, muE ihre Nebenwirkungen kennen. Die wichtigsten Symptome der Oberdosierung sind Miose, Diarrhoe, Bauchkrämpfe, Schwitzen und Hypersalivation, Bradykardie, Schwäche der Atemmuskulatur und allgemeine Muskelschwäche, Faszikulieren und Tremor. Die Verwechslung einer cholinergen Krise mit einer myasthenischen Schwäche kann zum Tod fiihren. Die Frage, ob eine Unterdosierung vorliegt, id& sich nach klinischen und elektromyographischen Kriterien sowie auch mit Hilfe des Tensilon-Tests beantworten. Es ist jedoch zu beriicksichtigen, da0 gelegentlich einige Muskelgruppen noch myasthenisch sind, während andere bereits cholinergisch reagieren.
Thymektomie Nach neueren Untersuchungen zeigt sich die seit längerer Zeit bekannte giinstige Wirkung der Thymektomie bei iiber 70% der Fälle (5, 16). Die Thymektomie wird nicht empfohlen bei rein okulären und sehr milden, voll befriedigend auf Cholinesterasehemmer ansprechenden generalisierten Myasthenien; bei den letzteren geben jedoch die geringsten Hinweise auf eine ungiinstige Entwicklung oder ein mangelhaftes Ansprechen auf die Medikamente die Operationsindikation. Auch bei okulären Myasthenien, die nicht auf Cholinesterasehemmer befriedigend ansprechen, sollte nach unserer Meinung thymektomiert werden. Die Thymektomie empfiehlt sich dagegen nicht bei Myasthenie-Kranken iiber 60 Jahre (17). Thymome sind dagegen wegen der eventuellen Malignität oder ihrer Ausdehnung ins Perikard und in die Pleura wenn möglich immer zu operieren. Bei transzervikaler Thymektomie beträgt die Opera-. tionsletalität 0,5%, bei transthorakaler 3%; die Thymome sollen mit einer Operationsletalität von 6% belastet sein (15). Bei 63 in der Ziircher Chirurgischen Universitätsklinik durchgefiihrten Thymektomien waren keine Todesfälle zu beklagen (12). Durch enge Zusammenarbeit zwischen Operateur, Anästhesisten und Neurologen in der prä- und unmittelbaren postoperativen Phase ist das Operationsrisiko erheblich vermindert worden. Dem Neurologen kommt dabei die Aufgabe zu, die Dosis der Cholinesterasehemmer präoperativ sorgfältig und unter Umständen mit Hilfe elektrophysiologischer Testmethoden auf die auskömmliche Minimaldosis einzustellen und fiir einen möglichst optimalen allgemeinen Gesundheitszustand des Kranken, gegebenenfalls mit fachinternistischer Therapie, zu sorgen (8). Wir geben in der unmittelbaren postoperativen
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Nr. 32, 12. August 1977, 102. Jg.
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Phase im Wachsaal zunächst keine Cholinesterasehemmer; erst am zweiten oder dritten postoperativen Tag wird die medikamentöse Therapie wieder begonnen. Die Dosis ist dann der augenblicklichen myasthenischen Schwäche, die sich deutlich von dem präoperativen Zustand unterscheiden kann, anzupassen und zunächst täglich zu iiberpriifen.
Prednison und ACTH Die Behandlung mit Prednison ist zu empfehlen, wenn die Kranken nicht befriedigend auf Cholinesterasehemmer reagieren, wenn oder solange die Thymektomie noch ohne Wirkung ist oder wenn sie wegen des Alters des Kranken iiber 60 Jahre oder aus anderen Griinden nicht durchgefiihrt wird. Wir geben nach der Empfehlung von Warmolts und Engel (18) jeden zweiten Tag 100 mg Prednison morgens in einer Dosis. Im Gegensatz zu den genannten Autoren verordnen wir oft eine kleine Mestinon-Dosis zusätzlich. 14 Tage bis 3 Monate vergehen gewöhnlich, bis eine anhaltende Besserung eintritt. So lange muß die obengenannte hohe Dosis beibehalten werden. Gelegentlich ist am Prednison-freien Tag die myasthenische Schwäche so stark ausgeprägt, daß tägliche Dosen vorteilhafter sind. Wenn sich eine anhaltende Besserung eingestellt hat, wird Prednison langsam bis zur Erhaltungsdosis, die gewöhnlich zwischen 30 bis 50 mg jeden zweiten Tag liegt, reduziert. Die Erhaltungsdosis soli nach einem Jahr versuchsweise abgesetzt werden. Beit etwa 80% der Kranken kommt es innerhalb der ersten Woche der Prednison-Medikation zu einer meist 3-8 Tage anhaltenden Verschlechterung der Myasthenie (4). Die ersten zwei Behandlungswochen sollen deshalb unter stationärer Oberwachung erfolgen. Bei 17-32% der Kranken entwickeln sich während der Behandlung die bekannten ernsthaften Nebenwirkungen (Ulkusblutung, aseptische Knochennekrose, Wirbelkörperkompression, Katarakt u. a.), iiber deren mögliche Entwicklung wir die Patienten bei Behandlungsbeginn informieren. Gleichzeitig kann aber auch auf gute Behandlungserfolge bei 80-90% der Kranken hingewiesen werden. Bemerkenswert sind Placebo-Effekte bzw. Spontanremissionen: Von sieben Kranken, die 6 Monate lang in einer Doppelblindstudie neben Cholinesterasehemmern Placebo erhielten, waren drei so gebessert, daf? eine Prednison-Therapie nicht mehr nötig war (11).
Ober die Behandlung mit ACTH liegen weniger Erfahrungen vor. Brunner und Mitarbeiter (4) empfehlen 10 Tage lang täglich 100 E intravenös oder 160 E intramuskulär und dann eine Erhaltungsdosis von 100 E intramuskulär einmal wöchentlich.
Azathioprin Wir wählen im allgemeinen zunächst Prednison als immunsuppressives Therapeutikum. Einzelne Autoren ziehen dagegen Azathioprin vor und haben bei iiber 80% der Behandelten iiber gute Erfolge berichtet (1, 13, 14). Empfohlen werden täglich 150-200 mg (etwa 2 mg/kg Körpergewicht). Bei Frauen muß wegen der Möglichkeit teratogener Schäden auf eine zuverlässige Antikonzep-
Deutsche Medizinische Wochenschrift
tion geachtet werden. Die Besserung der Myasthenie setzt meistens erst schleichend im zweiten bis sechsten Behandlungsmonat ein, so daß Cholinesterasehemmer, falls sie wirksam' sind, beibehalten werden miissen. Die Behandlung soll 1-2 Jahre fortgesetzt werden. Wöchentliche Blutbildkontrollen sowie Untersuchungen der Transaminasen und der Nierenchemie einmal im Monat sind erforderlich. Azathioprin sollte bei Leukozytenzahlen unter 2,5-2,0 X 109/1 voriibergehend abgesetzt werden. In einzelnen Fallen einer sehr schweren generalisierten Myasthenie hat sich die Kombination von kleinen Dosen Prednison und Azathioprin bewährt.
Ductus-thoracicus-Drainage Bei sehr schweren, akut sich verschlechternden My-
asthenien kann durch eine Ductus-thoracicus-Drainage innerhalb von nur 2 Tagen eine Besserung erzielt werden, die jedoch nach Beendigung der Drainage rasch wieder verschwindet (13). Tab. 2. Pharmaka mit ungiinstigen Effekten auf die Myasthenie und mögliche Ersatzpräparate ungünstiger Effekt
Antibiotika Colistin Neomycin Streptomycin Tetracyclin Sulfonamide Benzothiadiazine o-Penicillamin
Hydantoin Mg-haltige Abführmittel
Ersatzpräparate
Penicillin Nalidixinsäure Chloramphenicol Erythromycin
Nitrofurane Spironolacton Acetylsalicylsäure, Phenylbutazon u. a.
Carbamazepin Natriumsulfat
Pharmaka mit ungiinstigen Effekten bei der Myasthenie Verschiedene Medikamente, die eine Potenzierung der myasthenischen Funktionsstörung verursachen können, und entsprechende Ersatzpräparate sind in der Tabelle 2 aufgeführt (2). Intensivierungen der Myasthenie werden auch unter Chinin, Chinolin, verschiedenen Grippemitteln, Morphin und seinen Derivaten beobachtet. Relaxantien, speziell das Curare und seine Derivate, sowie Inhalationsanästhetika sind gefährlich. Deshalb ist der Anästhesist gegebenenfalls iiber die Erkrankung des Patienten zu informieren. Der Kranke selbst sollte in seinen Ausweispapieren einen Vermerk iiber seine Krankheit und die derzeitige Therapie tragen. Wir vermeiden Myotonolytika und geben bei den psychisch bekanntlich häufig labilen Myasthenie-Patienten Neuround Thymoleptika sowie Tranquilizer nur bei dringlicher Notwendigkeit in möglichst kleinen Dosen und mit sorgfältiger Oberwachung. Literatur (1) Balzereit, F.: persönliche Mitteilung. (Die Publikation erfolgte in einem von G. Hertel et al. im Thieme-
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Prof. Dr. F. Jerusalem Neurologische Poliklinik der Universität CH-8091 Zürich, Rämistr. 100
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Nr. 32, 12. August 1977, 102. Jg.
