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Die Histotopik des pathologisehen Epithels der Cervix uteri E. Burghardt, Graz Bei dem Studium in Stufenserie aufgeschnittener Konisationspr/iparate wurde beobachtet, dab an erkrankten Cervices mehrere Typen eines pathologischen Plattenepithels nebeneinander bestehen k6nnen. Solche Epithelvarianten unterscheiden sich einerseits durch ihren Aufbau, andererseits zeigen sic, wenn sic benachbart sind, eine scharfe gegenseitige Abgrenzung [1]. Aul3erdem erweckte diese Untersuchung den Eindruck, dab eine Regelhaftigkeit bezfiglich der Lokalisation der unterscheidbaren Ver/inderungen besteht. Die sogenannten Dysplasien wurden z. B. weiter vaginalw/irts gefunden als etwa die eher undifferenzierten Carcinomata in situ. Um solche Eindrficke zu dokumentieren, wurde in 152 F/illen die Lokalisation jeder Epitheltype an der Zervix bestimmt [2, 4, 8]. Untersucht wurde jeweils ein medianer Schnitt aus 152 Konisationspr/iparaten, die in Stufenserien aufgeschnitten waren. Die Grenzen verschiedener Epithelformen wurden in den Pr~iparaten markiert und die Epithelstrecken vermessen. Diese wurden dann auf Gerade iibertragen und schlieglich relativiert, so dab sie bezfiglich ihrer L/inge vergleichbar waren. Als Bezugspunkte, denen die Epithelstrecken zugeordnet wurden, wurden der /iul3ere Muttermund und die sogenannte letzte Zervixdriise gew/ihlt. Der ~uBere Muttermund wurde nur als Hilfspunkt genommen, da er nach Verformung der fixierten Zervix nicht mehr sicher bestimmt werden kann [2, 3]. Mit der letzten Zervixdrfise wurde eine neuer Bezugspunkt eingeftihrt. Bisher durchgeffihrte Untersuchungen bezogen sich zumeist auf mehr oder minder konstruierte Punkte, die in irgendeiner Beziehung zum/iul3eren Muttermund standen [6, 7, 9, 10]. Bei der letzten Zervixdrfise handelt es sich hingegen um einen Punkt von biologischer Bedeutung. Die letzte Zervixdrfise zeigt n~mlich die Stelle an, bis zu der auch das oberfl/ichliche Zylinderepithel an der Zervix gereicht haben mug. Vaginalw/irts der letzten Zervixdrfise liegt das origin~ire Plattenepithel. Ein Plattenepithel, das proximal der letzten Drfise, d. h. fiber dem Drfisenfeld lokalisiert ist, mul3 sekund~ir entstanden sein. Demnach sind auch Ver/inderungen, die diesseits der letzten Zervixdrfise liegen, innerhalb der sogenannten Umwandlungszone entstanden. Die letzte Zervixdrfise als Bezugspunkt erlaubt daher Rfickschlfisse fiber den Boden, aus dem sich eine epitheliale Atypie entwickelt hat. Die vermessenen Epithelstrecken mul3ten vor allem in Beziehung zur letzten Drfise gebracht werden. Dazu wurde ein Bezugsschema konstruiert, in das der/iugere Muttermund als Hilfspunkt eingezeichnet wurde, das aber darfiber hinaus drei typische Positionen der letzten Drfise berficksichtigte: Die ideale Lage am fiuf3eren Muttermund, die Lage an der Portioaugenfl/iche im Falle einer Ektopie und schlieBlich die Lage etwas in den Zervikalkanal zurfickgezogen, wie dies vor allem im Senium zu finden ist. Jede einzelne vermessene Epithelstrecke wurde schliel31ich der-
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artig in dieses Schema eingetragen, dag ihre Beziehung zu den Bezugspunkten den natfirlichen Verh/iltnissen entsprach [2, 4]. Bei der Untersuchung der Carcinomata in situ zeigte sich, dab die Ver/inderungen haupts~ichlich im Bereiche des Drfisenfeldes, zum Teil aber auch auBerhalb der letzten Zervixdrfise lokalisiert waren. Vielfach reichten die Ver/inderungen bis in die h6heren Abschnitte des am Konus befindlichen Kanals. Auffallend war, dab in einer betr/ichtlichen Zahl yon F~illen die distale oder die proximale Grenze der Epithelver/inderungen genau mit der Position der letzten Zervixdrfise zusammenfiel. Wurden die Carcinomata in situ in drei Reifegrade unterteilt und jede Gruppe getrennt in das Schema eingetragen, so ergab sich als bemerkenswerte Tatsache, dab die undifferenzierten Carcinomata in situ praktisch durchwegs im Bereiche des Drfisenfeldes lagen und vielfach in die h6heren Abschnitte des Kanals reichten; die mittelreifen Typen verhielten sich zum GroBteil ~ihnlich, jedoch fanden sich in rund 18% die Epithelstrecken auch auf3erhalb des Dr/isenfeldes an der Ektozervix; schlieBlich waren die hochdifferenzierten Carcinomata in situ niemals in den oberen Abschnitten des Kanals ausgebildet. Sic nahmen mit rund 45% Strecken ein, die vaginalw~irts der letzten Zervixdrfise lagen. Die Dysplasien verhielten sich anders als die Carcinomata in situ. In keinem einzigen Fall reichte eine Dysplasie in die h6heren Abschnitte des Kanals. Die Ver~inderungen waren meist an der Ektozervix, aber immer noch im Bereiche des Driisenfeldes lokalisiert. Wurden die Dysplasien in Dysplasien h6heren und geringen Grades unterteilt, so lagen die geringgradigen Dysplasien weiter vaginalw/irts als ihre h6hergradigen Gegenstficke. SchlieBlich fiel auch bei den Dysplasien auf, dab viele Epithelstrecken genau an der Stelle der letzten Zervixdrfise endeten. Diese Untersuchungen zeigten eindeutig, dab die Dysplasien anders lokalisiert waren als die Carcinomata in situ. Demnach verhielten sich Dysplasien und Carcinomata in situ nicht so, als ob sic nur die aufeinanderfolgenden Stufen der gleichen Ver/inderung w/iren. Die Regelhaftigkeit bezfiglich der Lokalisation beider Ver/inderungen war besonders deutlich gegeben, wenn beide Verfinderungen gleichzeitig an derselben Muttermundslippe zu finden waren. Hier zeigte sich, dab die Dysplasien mit nur geringen Ausnahmen stets weiter vaginalw~irts gelegen waren als die Carcinomata in situ. Das gleiche galt ffir verschieden differenzierte Carcinomata in situ an der gleichen Muttermundslippe: Mit nut einer einzigen Ausnahme lagen die h6her differenzierten Ver/inderungen stets weiter in der Peripherie als die geringer differenzierten. Damit ergibt sich eine wichtige Gesetzm~iBigkeit: Je h6her differenziert eine atypische Epithelform ist, desto welter ist sic in der Peripherie der Zervix lokalisiert. Die Dysplasien verhalten sich dabei/ihnlich, wie die h6her differenzierten Carcinomata in situ. Da es sich in dem untersuchten Material fast ausschlieBlich um persistierende Dysplasien handelte, kann angenommen werden, dab diese nichts anderes darstellten als besonders hochdifferenzierte Formen eines atypischen Epithels, das durchaus bereits die biologische Wertigkeit eines Carcinoma in situ haben kann. Ein weiterer Unterschied ergab sich bei der r/iumlichen Zuordnung eines metaplastischen Epithels [8]. Hier wurde zwischen einer einfachen und einer atypischen Plattenepithelmetaplasie unterschieden. Von einer atypischen Metaplasie wurde gesprochen, wenn das metaplastische Epithel in seinem Aufbau sowie an Zellen und Kernen deutliche Zeichen der Atypie zeigte. Das metaplastische Epithel war erwar-
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tungsgem/iB nur innerhalb des Drfisenfeldes ausgebildet. Zu unserer fJberraschung war die atypische Plattenepithelmetaplasie aber eindeutig weiter vaginalw~irts lokalisiert als die einfache Plattenepithelmetaplasie. Letztere fand sich am h/iufigsten innerhalb des Kanals, w/ihrend die atypische Plattenepithelmetaplasie etwa zur H/ilfte an der Ektozervix im Bereiche des nach augen verlagerten Dr/isenfeldes zu finden war. Im Gegensatz zu diesen Ver~inderungen war eine atypische basale Hyperplasie, also eine atypische Proliferation der basalen Zellschichten im Plattenepithel, haupts/ichlich im Bereiche des originfiren Plattenepithels ausgebildet. Nur in wenigen F/illen land sich eine basale Hyperplasie auch in einem Plattenepithel fiber dem Drfisenfeld; dann aber nur an der Ektozervix oder in der unmittelbaren Umgebung des /iugeren Muttermundes. Geht man nun vonder begrfindeten Annahme aus, dab ein atypisches Plattenepithel im Bereiche des Drfisenfeldes direkt und unvermittelt fiber eine atypische Plattenepithelmetaplasie entsteht und nimmt man an, dab die Entwicklung eines atypischen Epithels aus einem zun/ichst ordnungsgem/iB differenzierten Plattenepithel fiber eine atypische basale Hyperplasie verl/iuft, so ergeben sich weitere Folgerungen bezfiglich der Morphogenese einer atypischen Epithelform: Je welter eine atypische Epithelform kanalw/irts lokafisiert ist, desto geringer ist ihre Differenzierung, desto gr613er ist aber auch die Wahrscheinlichkeit, dab sic direkt fiber eine atypische Plattenepithelmetaplasie entstanden ist. Je h6her hingegen die Differenzierungsform eines atypischen Epithels ist, desto weiter liegt dieses in der Peripherie der Zervix und desto gr6Ber auch die Wahrscheinlichkeit, dab es aus dem origin/iren Plattenepithel fiber einen Mechanismus entstanden ist, wie ihn etwa die atypische basale Hyperplasie darsteUt. In peripheren Abschnitten des Drfisenfeldes gibt es offenbar noch eine dritte M6glichkeit, bei der fiber eine einfache Plattenepithelmetaplasie zun/ichst ein ordnungsgem~iB differenziertes Plattenepithel entstanden ist, das dann erst sekund/ir fiber eine basale Hyperplasie umgebaut wird. Alle diese und/ihnliche Feststellungen beruhen auf der Annahme, dab das atypische Plattenepithel in dem Bereieh entstanden ist, in dem es lokalisiert wurde und dab es keine Ausbreitung fiber die Stelle seiner prim/iren Entstehung zeigt. Es ist allerdings immer wieder behauptet worden, dab etwa ein Carcinoma in situ imstande w/ire, sich auf Kosten des benachbarten unver/inderten Epithels auszubreiten, indem es dieses zerst6rt, verdr/ingt oder assimiliert. Nun sprieht aber der Nachweis von scharfen Grenzen zwischen einem Carcinoma in situ und dem normalen Plattenepithel und vor allem auch zwischen verschiedenen Formen eines atypischen Epithels gegen die M6glichkeit einer fl/ichenhaften Ausbreitung intraepithelialer Karzinome. Es hat sich allerdings die Frage ergeben, ob fiber diesen RfickschluB hinaus noch weitere Beweise ffir ein Verharren des atypisehen Epithels in seinem Felde gefunden werden k6nnten. Diese Frage ist erst aufgetaucht, nachdem wir die Untersuchungen fiber die Lokalisation der atypischen Epithelformen beendet hatten. Es fiel nun auf, dab die Grenzen des atypischen Epithels so h/iufig mit der Position der letzten Drfise zusammenfielen. Das war durchaus verst/indlich, wenn man die Bedeutung der letzten Dr/ise bedenkt. Das atypisehe Epithel entsteht n~imlich, wie bereits auseinandergesetzt, entweder im Bereich des Drfisenfeldes, das durch die letzte Drfise begrenzt wird oder im Bereiche des origin/iren Plattenepithels, dessen proximale Grenze gleichfalls mit der letzten Drfise gegeben ist. Existiert also kein aktives F1/ichen-
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wachstum des krebsigen Oberfl/ichenepithels, so dfirfte das auf dem jeweils verschiedenen Boden entstandene atypische Epithel die letzte Drfise nicht fiberschreiten. Im Rahmen unserer Untersuchungen haben wit aber doch eine Reihe von F/illen dokumentiert, die in dem Auswertungsschema die Grenze der letzten Drfise fiberschritten hatten. Das in Frage stehende Problem mul3te also nochmals fiberprfift werden. Die Untersuchungen fiber die Lokalisation des pathologischen Epithels erfolgten jeweils an einem Medianschnitt des Konus. Zur Oberprfifung des Verhaltens vom Epithel zur letzten Zervixdrfise wurden nun auch alle benachbarten Parallelschnitte untersucht [2, 5]. Dabei stellte sich bei einem Teil der F/ille heraus, dab die tats/ichlich letzte Drfise erst im Parallelschnitt zu finden war und dal3 diese dann sehr genau mit der Epithelgrenze zusammenfiel. In anderen F/illen zeigte sich, dab eine zystisch ausgeweitete letzte Drfise nicht richtig auf die Oberfl/iche projiziert worden war. Schliel31icb gab es auch F~ille, bei denen fiber der letzten Drfise eine zun/ichst nicht erkannte, bei genauerer Betrachtung jedoch deutliche Epithelgrenze vorhanden war. Nach dieser Revision kamen wir zu folgendem Ergebnis: Die atypischen Epithelformen lagen in rund 97% entweder diesseits oder jenseits der letzten Zervixdrfise. In 46% fiel die Epithelgrenze mit der Position der letzten Zervixdrfise zusammen. Nur in 3% zog ein gleichf6rmig aufgebautes Epithel fiber die letzte Drfise hinweg [3]. Aber auch diese Ausnahmen k6nnen ihre Erkl~irung finden. Es kann sein, daf3 sich in diesen F/illen eine aufsteigende Uberh/iutung abgespielt hatte. Bei der aufsteigenden (]lberh/iutung kommt es zur Heilung eines Epitheldefektes im Zylinderepithelbereich durch das angrenzende Plattenepithel. Das ist die einzige Ausnahme bei der eine Epithelform die Grenze der letzten Driise zu fiberschreiten vermag. Das neugebildete Plattenepithel kann dann sp~iter eine atypische Umwandlung erfahren haben. Letztlich ist es auch denkbar, dab diesseits und jenseits der letzten Driise in verschiedenen Feldern derartig ~ihnliche Varianten eines atypischen Plattenepitbels entstanden sind, dab sie nicht auseinandergehalten werden k6nnen. Wir k/Snnen also mit Sicherheit annehmen, dab das atypische Plattenepithel keine Potenz zur fl~ichenhaften bzw. zur intraepithelialen Ausbreitung zeigt. Demnach ist jegfiche Theorie fiber die Karzinogenese, die auf der Notwendigkeit einer intraepithelialen Ausbreitung des initialen Krebsherdes fuf3t, abzulehnen. Der Krebs kann daher auch nicht von einer mutierten oder infizierten Einzelzelle ausgehen, da er sich in diesem Falle intraepithelial und zum Teil auf grol3e Strecken ausbreiten mfiBte. Es gibt, abgesehen von den hier aufgezeigten Untersuchungsergebnissen, auch sonst keinen morphologisch fagbaren Anhaltspunkt daffir, dab eine solche Ausbreitung existieren wfirde. Im fibrigen spricht auch die bereits seit langem bekannte und in Stufenserienschnitten eindeutig nachweisbare multizentrische Entstehung von Krebsherden eindeutig gegen solche Theorien. Nach den vorliegenden morphologischen und morphometrischen Untersuchungen entsteht der Krebs auf abgrenzbaren Strecken oder besser gesagt, in abgrenzbaren Feldern. Die krebsige Umwandlung geht offenbar gleichzeitig von allen Zellen des Feldes aus. Eine aktive fl/ichenhafte Ausbreitung des Feldes ist nicht m6glich. Zu einer Vergr66erung des initialen Krebsherdes kann es demnach nur durch Apposition neuer Felder kommen. Das Aussehen des atypischen Epithels in diesen Feldern h~ingt durchaus von der Lokalisation der Felder bzw. von dem Boden ab, auf dem sich die Umwandlung abgespielt hat. Die Differenzierung des atypischen Epi-
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thels ist u m so h6her, je weiter vaginalw~rts es gelegen ist, das heil3t, je eher es in einem praeexistenten Plattenepithel e n t s t a n d e n ist. G e r i n g e D i f f e r e n z i e r u n g s g r a d e sprechen ffir eine Entstehung fiber m e t a p l a s t i s c h e Vorg~inge. C a r c i n o m a t a in situ und D y s p l a s i e n verhalten sich dabei wie verschiedene Differenzierungsformen einer biologisch gleichwertigen Ver~tnderung.
Literatur 1. Bajardi, F.: {Jber Wachstumsbeschr~inkungen des Collumcarcinoms in seinem invasiven und auch priiinvasiven Stadium. Arch. Gyniik. 197, 407 (1962) 2. Burghardt, E.: Histologische Friihdiagnose des Zervixkrebses. Stuttgart: Thieme 1972 3. Burghardt, E.: Gibt es ein Fliichenwachstum des intraepithelialen Carcinomas an der Cervix. Arch. Gynfik. 215, 1 (1973) 4. Burghardt, E., Holzer, E.: Die Lokalisation des pathologischen Cervixepithels. I. Carcinomata in situ, Dysplasien und abnormes Plattenepithel. Arch. Gyniik. 209, 305 (1970) 5. Burghardt, E., Holzer, E.: Die Lokalisation des pathologischen Cervixepithels. IV. Epithelgrenzen. Letzte Cervixdriise. Schlul3folgerungen. Arch. Gyniik. 212, 130 (1972) 6. Castano-Almendral, A., Mfiller, H., Naujoks, H., Castano-Almendral, J. L.: Topographical and Histological Localization of Dysplasias, Carcinoma in Situ, Microinvasions and Microcarcinomata. Gyn. Onc. 1, 320 (1973) 7. Fennel, R. H., Jr.: Carcinoma in situ of the cervix with early invasive changes. Cancer 8, 302 (1955) 8. Holzer, E., Burghardt, E.: Die Lokalisation des pathologischen Cervixepithels. II. Aufsteigende Oberhiiutung, Plattenepithelmetaplasie und basale Hyperplasie. Arch. Gyn~k. 210, 395 (1971) 9. Przybora, L. A., Plutowa, A.: Histological topography of carcinoma in situ of the cervix uteri. Cancer 12, 263 (1959) 10. Reagan, J. W., Patten, F., Jr.: Dysplasia: A basic reaction to injury in the uterine cervix. Ann. N.Y. Acad. Sci. 97, 662 (1962)
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Die Histotopik des pathologisehen Epithels der Cervix uteri E. Burghardt, Graz Bei dem Studium in Stufenserie aufgeschnittener Konisationspr/iparate wurde beobachtet, dab an erkrankten Cervices mehrere Typen eines pathologischen Plattenepithels nebeneinander bestehen k6nnen. Solche Epithelvarianten unterscheiden sich einerseits durch ihren Aufbau, andererseits zeigen sic, wenn sic benachbart sind, eine scharfe gegenseitige Abgrenzung [1]. Aul3erdem erweckte diese Untersuchung den Eindruck, dab eine Regelhaftigkeit bezfiglich der Lokalisation der unterscheidbaren Ver/inderungen besteht. Die sogenannten Dysplasien wurden z. B. weiter vaginalw/irts gefunden als etwa die eher undifferenzierten Carcinomata in situ. Um solche Eindrficke zu dokumentieren, wurde in 152 F/illen die Lokalisation jeder Epitheltype an der Zervix bestimmt [2, 4, 8]. Untersucht wurde jeweils ein medianer Schnitt aus 152 Konisationspr/iparaten, die in Stufenserien aufgeschnitten waren. Die Grenzen verschiedener Epithelformen wurden in den Pr~iparaten markiert und die Epithelstrecken vermessen. Diese wurden dann auf Gerade iibertragen und schlieglich relativiert, so dab sie bezfiglich ihrer L/inge vergleichbar waren. Als Bezugspunkte, denen die Epithelstrecken zugeordnet wurden, wurden der /iul3ere Muttermund und die sogenannte letzte Zervixdriise gew/ihlt. Der ~uBere Muttermund wurde nur als Hilfspunkt genommen, da er nach Verformung der fixierten Zervix nicht mehr sicher bestimmt werden kann [2, 3]. Mit der letzten Zervixdrfise wurde eine neuer Bezugspunkt eingeftihrt. Bisher durchgeffihrte Untersuchungen bezogen sich zumeist auf mehr oder minder konstruierte Punkte, die in irgendeiner Beziehung zum/iul3eren Muttermund standen [6, 7, 9, 10]. Bei der letzten Zervixdrfise handelt es sich hingegen um einen Punkt von biologischer Bedeutung. Die letzte Zervixdrfise zeigt n~mlich die Stelle an, bis zu der auch das oberfl/ichliche Zylinderepithel an der Zervix gereicht haben mug. Vaginalw/irts der letzten Zervixdrfise liegt das origin~ire Plattenepithel. Ein Plattenepithel, das proximal der letzten Drfise, d. h. fiber dem Drfisenfeld lokalisiert ist, mul3 sekund~ir entstanden sein. Demnach sind auch Ver/inderungen, die diesseits der letzten Zervixdrfise liegen, innerhalb der sogenannten Umwandlungszone entstanden. Die letzte Zervixdrfise als Bezugspunkt erlaubt daher Rfickschlfisse fiber den Boden, aus dem sich eine epitheliale Atypie entwickelt hat. Die vermessenen Epithelstrecken mul3ten vor allem in Beziehung zur letzten Drfise gebracht werden. Dazu wurde ein Bezugsschema konstruiert, in das der/iugere Muttermund als Hilfspunkt eingezeichnet wurde, das aber darfiber hinaus drei typische Positionen der letzten Drfise berficksichtigte: Die ideale Lage am fiuf3eren Muttermund, die Lage an der Portioaugenfl/iche im Falle einer Ektopie und schlieBlich die Lage etwas in den Zervikalkanal zurfickgezogen, wie dies vor allem im Senium zu finden ist. Jede einzelne vermessene Epithelstrecke wurde schliel31ich der-
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artig in dieses Schema eingetragen, dag ihre Beziehung zu den Bezugspunkten den natfirlichen Verh/iltnissen entsprach [2, 4]. Bei der Untersuchung der Carcinomata in situ zeigte sich, dab die Ver/inderungen haupts~ichlich im Bereiche des Drfisenfeldes, zum Teil aber auch auBerhalb der letzten Zervixdrfise lokalisiert waren. Vielfach reichten die Ver/inderungen bis in die h6heren Abschnitte des am Konus befindlichen Kanals. Auffallend war, dab in einer betr/ichtlichen Zahl yon F~illen die distale oder die proximale Grenze der Epithelver/inderungen genau mit der Position der letzten Zervixdrfise zusammenfiel. Wurden die Carcinomata in situ in drei Reifegrade unterteilt und jede Gruppe getrennt in das Schema eingetragen, so ergab sich als bemerkenswerte Tatsache, dab die undifferenzierten Carcinomata in situ praktisch durchwegs im Bereiche des Drfisenfeldes lagen und vielfach in die h6heren Abschnitte des Kanals reichten; die mittelreifen Typen verhielten sich zum GroBteil ~ihnlich, jedoch fanden sich in rund 18% die Epithelstrecken auch auf3erhalb des Dr/isenfeldes an der Ektozervix; schlieBlich waren die hochdifferenzierten Carcinomata in situ niemals in den oberen Abschnitten des Kanals ausgebildet. Sic nahmen mit rund 45% Strecken ein, die vaginalw~irts der letzten Zervixdrfise lagen. Die Dysplasien verhielten sich anders als die Carcinomata in situ. In keinem einzigen Fall reichte eine Dysplasie in die h6heren Abschnitte des Kanals. Die Ver~inderungen waren meist an der Ektozervix, aber immer noch im Bereiche des Driisenfeldes lokalisiert. Wurden die Dysplasien in Dysplasien h6heren und geringen Grades unterteilt, so lagen die geringgradigen Dysplasien weiter vaginalw/irts als ihre h6hergradigen Gegenstficke. SchlieBlich fiel auch bei den Dysplasien auf, dab viele Epithelstrecken genau an der Stelle der letzten Zervixdrfise endeten. Diese Untersuchungen zeigten eindeutig, dab die Dysplasien anders lokalisiert waren als die Carcinomata in situ. Demnach verhielten sich Dysplasien und Carcinomata in situ nicht so, als ob sic nur die aufeinanderfolgenden Stufen der gleichen Ver/inderung w/iren. Die Regelhaftigkeit bezfiglich der Lokalisation beider Ver/inderungen war besonders deutlich gegeben, wenn beide Verfinderungen gleichzeitig an derselben Muttermundslippe zu finden waren. Hier zeigte sich, dab die Dysplasien mit nur geringen Ausnahmen stets weiter vaginalw~irts gelegen waren als die Carcinomata in situ. Das gleiche galt ffir verschieden differenzierte Carcinomata in situ an der gleichen Muttermundslippe: Mit nut einer einzigen Ausnahme lagen die h6her differenzierten Ver/inderungen stets weiter in der Peripherie als die geringer differenzierten. Damit ergibt sich eine wichtige Gesetzm~iBigkeit: Je h6her differenziert eine atypische Epithelform ist, desto welter ist sic in der Peripherie der Zervix lokalisiert. Die Dysplasien verhalten sich dabei/ihnlich, wie die h6her differenzierten Carcinomata in situ. Da es sich in dem untersuchten Material fast ausschlieBlich um persistierende Dysplasien handelte, kann angenommen werden, dab diese nichts anderes darstellten als besonders hochdifferenzierte Formen eines atypischen Epithels, das durchaus bereits die biologische Wertigkeit eines Carcinoma in situ haben kann. Ein weiterer Unterschied ergab sich bei der r/iumlichen Zuordnung eines metaplastischen Epithels [8]. Hier wurde zwischen einer einfachen und einer atypischen Plattenepithelmetaplasie unterschieden. Von einer atypischen Metaplasie wurde gesprochen, wenn das metaplastische Epithel in seinem Aufbau sowie an Zellen und Kernen deutliche Zeichen der Atypie zeigte. Das metaplastische Epithel war erwar-
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tungsgem/iB nur innerhalb des Drfisenfeldes ausgebildet. Zu unserer fJberraschung war die atypische Plattenepithelmetaplasie aber eindeutig weiter vaginalw~irts lokalisiert als die einfache Plattenepithelmetaplasie. Letztere fand sich am h/iufigsten innerhalb des Kanals, w/ihrend die atypische Plattenepithelmetaplasie etwa zur H/ilfte an der Ektozervix im Bereiche des nach augen verlagerten Dr/isenfeldes zu finden war. Im Gegensatz zu diesen Ver~inderungen war eine atypische basale Hyperplasie, also eine atypische Proliferation der basalen Zellschichten im Plattenepithel, haupts/ichlich im Bereiche des originfiren Plattenepithels ausgebildet. Nur in wenigen F/illen land sich eine basale Hyperplasie auch in einem Plattenepithel fiber dem Drfisenfeld; dann aber nur an der Ektozervix oder in der unmittelbaren Umgebung des /iugeren Muttermundes. Geht man nun vonder begrfindeten Annahme aus, dab ein atypisches Plattenepithel im Bereiche des Drfisenfeldes direkt und unvermittelt fiber eine atypische Plattenepithelmetaplasie entsteht und nimmt man an, dab die Entwicklung eines atypischen Epithels aus einem zun/ichst ordnungsgem/iB differenzierten Plattenepithel fiber eine atypische basale Hyperplasie verl/iuft, so ergeben sich weitere Folgerungen bezfiglich der Morphogenese einer atypischen Epithelform: Je welter eine atypische Epithelform kanalw/irts lokafisiert ist, desto geringer ist ihre Differenzierung, desto gr613er ist aber auch die Wahrscheinlichkeit, dab sic direkt fiber eine atypische Plattenepithelmetaplasie entstanden ist. Je h6her hingegen die Differenzierungsform eines atypischen Epithels ist, desto weiter liegt dieses in der Peripherie der Zervix und desto gr6Ber auch die Wahrscheinlichkeit, dab es aus dem origin/iren Plattenepithel fiber einen Mechanismus entstanden ist, wie ihn etwa die atypische basale Hyperplasie darsteUt. In peripheren Abschnitten des Drfisenfeldes gibt es offenbar noch eine dritte M6glichkeit, bei der fiber eine einfache Plattenepithelmetaplasie zun/ichst ein ordnungsgem~iB differenziertes Plattenepithel entstanden ist, das dann erst sekund/ir fiber eine basale Hyperplasie umgebaut wird. Alle diese und/ihnliche Feststellungen beruhen auf der Annahme, dab das atypische Plattenepithel in dem Bereieh entstanden ist, in dem es lokalisiert wurde und dab es keine Ausbreitung fiber die Stelle seiner prim/iren Entstehung zeigt. Es ist allerdings immer wieder behauptet worden, dab etwa ein Carcinoma in situ imstande w/ire, sich auf Kosten des benachbarten unver/inderten Epithels auszubreiten, indem es dieses zerst6rt, verdr/ingt oder assimiliert. Nun sprieht aber der Nachweis von scharfen Grenzen zwischen einem Carcinoma in situ und dem normalen Plattenepithel und vor allem auch zwischen verschiedenen Formen eines atypischen Epithels gegen die M6glichkeit einer fl/ichenhaften Ausbreitung intraepithelialer Karzinome. Es hat sich allerdings die Frage ergeben, ob fiber diesen RfickschluB hinaus noch weitere Beweise ffir ein Verharren des atypisehen Epithels in seinem Felde gefunden werden k6nnten. Diese Frage ist erst aufgetaucht, nachdem wir die Untersuchungen fiber die Lokalisation der atypischen Epithelformen beendet hatten. Es fiel nun auf, dab die Grenzen des atypischen Epithels so h/iufig mit der Position der letzten Drfise zusammenfielen. Das war durchaus verst/indlich, wenn man die Bedeutung der letzten Dr/ise bedenkt. Das atypisehe Epithel entsteht n~imlich, wie bereits auseinandergesetzt, entweder im Bereich des Drfisenfeldes, das durch die letzte Drfise begrenzt wird oder im Bereiche des origin/iren Plattenepithels, dessen proximale Grenze gleichfalls mit der letzten Drfise gegeben ist. Existiert also kein aktives F1/ichen-
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wachstum des krebsigen Oberfl/ichenepithels, so dfirfte das auf dem jeweils verschiedenen Boden entstandene atypische Epithel die letzte Drfise nicht fiberschreiten. Im Rahmen unserer Untersuchungen haben wit aber doch eine Reihe von F/illen dokumentiert, die in dem Auswertungsschema die Grenze der letzten Drfise fiberschritten hatten. Das in Frage stehende Problem mul3te also nochmals fiberprfift werden. Die Untersuchungen fiber die Lokalisation des pathologischen Epithels erfolgten jeweils an einem Medianschnitt des Konus. Zur Oberprfifung des Verhaltens vom Epithel zur letzten Zervixdrfise wurden nun auch alle benachbarten Parallelschnitte untersucht [2, 5]. Dabei stellte sich bei einem Teil der F/ille heraus, dab die tats/ichlich letzte Drfise erst im Parallelschnitt zu finden war und dal3 diese dann sehr genau mit der Epithelgrenze zusammenfiel. In anderen F/illen zeigte sich, dab eine zystisch ausgeweitete letzte Drfise nicht richtig auf die Oberfl/iche projiziert worden war. Schliel31icb gab es auch F~ille, bei denen fiber der letzten Drfise eine zun/ichst nicht erkannte, bei genauerer Betrachtung jedoch deutliche Epithelgrenze vorhanden war. Nach dieser Revision kamen wir zu folgendem Ergebnis: Die atypischen Epithelformen lagen in rund 97% entweder diesseits oder jenseits der letzten Zervixdrfise. In 46% fiel die Epithelgrenze mit der Position der letzten Zervixdrfise zusammen. Nur in 3% zog ein gleichf6rmig aufgebautes Epithel fiber die letzte Drfise hinweg [3]. Aber auch diese Ausnahmen k6nnen ihre Erkl~irung finden. Es kann sein, daf3 sich in diesen F/illen eine aufsteigende Uberh/iutung abgespielt hatte. Bei der aufsteigenden (]lberh/iutung kommt es zur Heilung eines Epitheldefektes im Zylinderepithelbereich durch das angrenzende Plattenepithel. Das ist die einzige Ausnahme bei der eine Epithelform die Grenze der letzten Driise zu fiberschreiten vermag. Das neugebildete Plattenepithel kann dann sp~iter eine atypische Umwandlung erfahren haben. Letztlich ist es auch denkbar, dab diesseits und jenseits der letzten Driise in verschiedenen Feldern derartig ~ihnliche Varianten eines atypischen Plattenepitbels entstanden sind, dab sie nicht auseinandergehalten werden k6nnen. Wir k/Snnen also mit Sicherheit annehmen, dab das atypische Plattenepithel keine Potenz zur fl~ichenhaften bzw. zur intraepithelialen Ausbreitung zeigt. Demnach ist jegfiche Theorie fiber die Karzinogenese, die auf der Notwendigkeit einer intraepithelialen Ausbreitung des initialen Krebsherdes fuf3t, abzulehnen. Der Krebs kann daher auch nicht von einer mutierten oder infizierten Einzelzelle ausgehen, da er sich in diesem Falle intraepithelial und zum Teil auf grol3e Strecken ausbreiten mfiBte. Es gibt, abgesehen von den hier aufgezeigten Untersuchungsergebnissen, auch sonst keinen morphologisch fagbaren Anhaltspunkt daffir, dab eine solche Ausbreitung existieren wfirde. Im fibrigen spricht auch die bereits seit langem bekannte und in Stufenserienschnitten eindeutig nachweisbare multizentrische Entstehung von Krebsherden eindeutig gegen solche Theorien. Nach den vorliegenden morphologischen und morphometrischen Untersuchungen entsteht der Krebs auf abgrenzbaren Strecken oder besser gesagt, in abgrenzbaren Feldern. Die krebsige Umwandlung geht offenbar gleichzeitig von allen Zellen des Feldes aus. Eine aktive fl/ichenhafte Ausbreitung des Feldes ist nicht m6glich. Zu einer Vergr66erung des initialen Krebsherdes kann es demnach nur durch Apposition neuer Felder kommen. Das Aussehen des atypischen Epithels in diesen Feldern h~ingt durchaus von der Lokalisation der Felder bzw. von dem Boden ab, auf dem sich die Umwandlung abgespielt hat. Die Differenzierung des atypischen Epi-
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E. Burghardt: Die Histotopik der Cervix uteri
thels ist u m so h6her, je weiter vaginalw~rts es gelegen ist, das heil3t, je eher es in einem praeexistenten Plattenepithel e n t s t a n d e n ist. G e r i n g e D i f f e r e n z i e r u n g s g r a d e sprechen ffir eine Entstehung fiber m e t a p l a s t i s c h e Vorg~inge. C a r c i n o m a t a in situ und D y s p l a s i e n verhalten sich dabei wie verschiedene Differenzierungsformen einer biologisch gleichwertigen Ver~tnderung.
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