YAKUGAKU ZASSHI 135(3) 383―390 (2015) 2015 The Pharmaceutical Society of Japan
383
―Symposium Review―
生物に倣うインドール酸化反応を用いた生物活性アルカロイドの全合成 石川勇人
Total Synthesis of Biologically Active Alkaloids Using Bio-inspired Indole Oxidation Hayato Ishikawa Department of Chemistry, Graduate School of Science and Technology, Kumamoto University; 2391 Kurokami, Chuo-ku, Kumamoto 8608555, Japan. (Received October 3, 2014) Many tryptophan-based dimeric diketopiperazine (DKP) alkaloids including WIN 64821 and ditryptophenaline, which exhibit fascinating biological activities, have been isolated from fungi. These alkaloids possess a unique architecture; therefore several total syntheses of these compounds have been accomplished via bio-inspired reactions. Despite these elegant strategies, we were convinced that a more direct bio-inspired solution for the preparation of tryptophanbased DKP alkaloids was possible because in a true biosynthesis, direct dimerization of tryptophan occurs in aqueous media without incorporation of a protecting group on the substrates. Thus we developed direct bio-inspired dimerization reactions in aqueous, acidic media, along with a novel biomimetic pathway, to provide C2-symmetric and non-symmetric dimeric compounds from commercially available amine-free tryptophan derivatives using Mn(OAc)3, VOF3, and V2O5 as one-electron oxidants. In addition, concise two-pot or three-step syntheses of the naturally occurring dimeric DKP alkaloids (+)-WIN 64821, (-)-ditryptophenaline, and (+)-naseseazine B were accomplished with total yields of 20%, 13%, and 20%, respectively. The present synthesis has several noteworthy features: 1) the tryptophan-based C2symmetric and non-symmetric dimeric key intermediates can be prepared on a multigram scale in one step; 2) the developed oxidation reaction was carried out in aqueous, acidic solution without deactivation of the metal oxidants; 3) protection of the primary amine can be avoided by salt formation in aqueous acid; 4) for the total two-pot operation, the reaction media are environmentally friendly water and ethanol; 5) satisfactory total yields are obtained compared with previously reported syntheses. Key words―bio-inspired reaction; diketopiperazine; one-pot reaction; WIN 64821; ditryptophenaline; naseseazine B
1.
はじめに
合は,以前から積極的に行われており,これまで
自然界は複雑な構造かつ有用な生物活性を持つ有
に,生合成模擬的全合成と銘打った研究成果が数多
機化合物(天然物)が数多く存在する.これまで,
く報告されている.自然界で行われている生合成は
抗生物質や抗がん剤を始めとして,様々な医薬品が
人類の英知を遥かに越える合成経路でなされている
天然より見い出され,人類の健康に大きく寄与して
ことも多く,ときとして有機合成化学の手法として
きた.また,そのような複雑かつ有用な天然物は,
極めて魅力的,かつ効率的な場合がある.一方,生
有機合成化学者の全合成の標的として盛んに研究さ
合成で欠かすことのできない酵素や補酵素の働きを
れ,近代有機合成化学の大きな発展をもたらした.
明らかにすることは現代科学においても容易ではな
一方,自然界でなぜ,どのように天然物が合成され
く,真の意味で生体内での反応をフラスコ内で再現
ているのかを解明することは天然物化学や生化学の
することは,近代有機化学における重要な課題と
大きな表題であり,継続的に活発な研究が行われて
なっている.
いる.この有機合成化学と天然物化学の両分野の融
バイオインスパイアード反応とは生物から着想を 得た有機合成反応を指す.生合成模擬的反応と同義
熊本大学大学院自然科学研究科理学専攻化学講座 (〒8608555 熊本市中央区黒髪 2 丁目 39 番 1 号) e-mail: ishikawa@sci.kumamoto-u.ac.jp 本総説は,日本薬学会第 134 年会シンポジウム S49 で 発表した内容を中心に記述したものである.
語と考えられているが,生合成が酵素レベルで明ら かとなっておらず,「独自に発案した生合成仮説」 をフラスコ内で行う場合はバイオインスパイアード 反応の使用が適切であろうと考えている.
384
YAKUGAKU ZASSHI
Fig. 1.
Vol. 135 No. 3 (2015)
Natural Tryptophan-based Diketopiperazine Alkaloids
今回,われわれが標的とするトリプトファン由来
Lera らによりこれらアルカロイド類の生合成を考
二量体型ジケトピペラジンアルカロイド類は多様な
慮した高度な全合成が報告され,大きな注目を集め
二量化結合様式を有し,また,特異な生物活性を有
16,17) そのほかにも,先端有機合成化学を駆使し た.
するものが数多く知られている.13) Figure 1 にその
たこれらアルカロイド類の独自の全合成が複数の研
一部を示した.WIN 64821 (1),ジトリプトフェナ
1830) いずれの手 究グループにより報告されている.
リン( 2 )は Aspergillus 属の細菌から単離された
法も精巧な合成手法であるが,実際に自然界で行わ
C3sp3-C3sp3 結合を有するアルカロイドであり,その
れている生合成には,特別な保護基の導入は必要な
生物活性としてサブスタンス P アンタゴニスト活
く,また,水中で,酵素の疎水場を利用して生合成
性を有することが知られている.49) ナセセアジン B
されていることが予想される.われわれは異なる架
(3)は Streptomyces 属の細菌から単離された C3sp3
橋様式を有するこれら二量体アルカロイド類が同一
-C7sp2 結合を有するアルカロイドであり,いまだ生
の生合成経路により生成されていると推定し,独自
物活性は報告されていないが,その特異な結合様式
に生合成仮説を立案した.さらに,提案する生合成
10,11) そのほかにもペスタラ に興味が持たれている.
をフラスコ内で再現し,3 種の天然物を短段階で合
ジン B(4)12,13)は N1-C3sp3 結合,アスペルギラジン
成することに成功したので本総説で紹介する.31,32)
(5)14) は N1-C7sp2 結合をそれぞれ有しており,抗イ
2.
生合成仮説
ンフルエンザ活性や抗 HIV 活性を有することが知
生物は酵素を巧みに用い水中で化学変換を行って
られている.これらの化合物群は,その特異的な構
いる.また,有機合成において水は環境に優しく理
造や有用な生物活性から注目され,全合成研究も盛
想的な溶媒である.しかしながら,フラスコ内で反
んに行われてきた. 1981 年,世界に先駆けてバイ オインスパイアード反応を鍵工程とした 2 の全合成 が日野,中川らによって達成された.15)
毒性のある
タリウムを酸化剤として用いる点や,鍵反応が低収 率である点などの問題があったが,バイオインスパ イアード反応による全合成アプローチが,短工程で の合成を可能にすることを示した非常に重要な研究 で あ る . そ れ か ら 27 年 後 , Movassaghi ら , de
石川勇人
熊本大学大学院自然科学研究科准教 授.博士(薬学). 1999 年東京薬科大 学製薬学科卒業. 2004 年千葉大学大学 院医学薬学教育府博士後期課程修了. その後,米国スクリプ研究所化学科に て博士研究員,同研究所アシスタント プロフェサー,東京理科大学助教を経 て 2011 年より現職. 2013 年有機合成 化学奨励賞受賞.
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YAKUGAKU ZASSHI
Scheme 1.
385
Proposed Biosynthetic Pathway
応を再現しようとする場合,基質となる有機化合物
位上に共鳴混成体として存在する(中間体 A, B,
は水に溶解しない場合が多く,さらに,用いる試薬
C ).これら中間体がそれぞれの組み合わせで二量
によっては水により失活してしまうという問題が生
化し,さらに,対応するアミノ酸とジケトピペラジ
じる.したがって,通常の天然物合成研究では有機
ン形成後,Fig. 1 に示すような天然物へ誘導されて
溶媒中で反応を行い,反応性の高い官能基は人工的
いると考えた.なお,近年,Boger らのグループに
な保護基を用いてその活性を失活させ,順次フラグ
より,モノテルペノイドインドールアルカロイドの
メントを構築していく手法が常法である.これまで
一種であるビンカアルカロイド類の全合成におい
に報告されている生合成を考慮した全合成において
て,塩酸水溶液とトリフルオロエタノールの混合溶
も上記の理由から,水を溶媒として用いている例は
媒中での塩化鉄を用いた酸化的ラジカルカップリン
ほとんどない.一方,われわれは生合成においてア
グ反応が報告されている.3335) また,2014 年,渡辺
ルカロイドを基質とする場合,酸性条件では水中で
らはジトリプトフェナリン(2)が,シトクローム
反応が行えると考えた.塩基性部位を有するアルカ
P450 による酸化反応により,ラジカル中間体を経
ロイドは,中性及び塩基性条件下では上述の理由か
由して生合成されていることを示した.36)
ら水を溶媒として反応を行うことは困難であるが, 酸性条件下では塩を形成することで水に可溶とな
3.
水中バイオインスパイアード二量化反応の開
発
る.また,塩を形成することで求核性を有するアミ
提案する生合成仮説をフラスコ内で再現するべ
ン部位の不対電子は失活すると考えた.すなわち,
く,まず,不斉点を持たない Nb-メチルトリプタミ
酸性水溶液中でアミン部位が塩形成により保護され
ン(6 )をモデル基質として 1 M 塩酸水溶液中,二
ている状態であると考えることができる.われわれ
量化反応を促進させる酸化剤の検討を行った(Ta-
は自然界において,このような状況下でアルカロイ
ble 1).酸化剤は有機溶媒中で電子豊富な芳香環同
ドが生合成されているという着想を得た.以下,ト
士のビアリールカップリングを進行させる金属酸化
リプトファン由来二量体型ジケトピペラジンアルカ
剤を選定し,反応に用いた.酸化剤として 5 価のモ
ロイド類のわれわれの提案する生合成仮説について
リブデン試薬(MoCl5),2 価の銅試薬(Cu(acac)2,
説明する(Scheme 1).酸性水溶液中,有機化合物
CuBr2 ), 3 価の鉄試薬( FeCl3 )などを用いて検討
であるトリプトファン誘導体は塩を形成し水に可溶
を行ったが,塩形成により基質は水に完全に溶解し
となる.生じた塩は水中で働く一電子酸化剤によ
ているものの反応は全く進行せず,原料を回収する
り,望まない 1 級アミン部位の酸化を伴うことな
のみであった( Table 1, Entries 1 4 ).一方,低温
く,インドール環部が選択的に酸化される.イン
条件下,1.5 当量の酢酸マンガン(Mn(OAc)3 ・2H2
ドール環上に生じるラジカルは C3 位,C7 位,N1
O)を用いた場合に,反応は 2 時間で終了し,望む
386
YAKUGAKU ZASSHI
Table 1.
Vol. 135 No. 3 (2015)
The Screening of Oxidants for Bio-inspired Oxidative Dimerization Reaction
Entry
Oxidants (eq)
Temp. [° C]
Time [h]
1 2 3 4 5 6 7
MoCl5 (2.0) Cu(acac)2 (1.5) CuBr2 (1.5) FeCl3 (2.0) Mn(OAc)3 (1.5) VOF3 (1.5) V2O5 (0.55)
23 2380 2380 2380 0 0 0
5 19 19 19 2 2 12
Yield [%] 7
8
9
recovered 6
― ― ― ― 7 9 8
― ― ― ― 37 30 50
― ― ― ― 9 12 ―
>90 >90 >90 >90 trace 12 19
ラジカルを経由して生成したと考えられる C2-対称
ムクロマトグラフィーで容易に分離可能であった.
型の 3 位同士で結合した二量化生成物で,天然から
しかしながら,3 M 塩酸水溶液中では反応の効率に
単離報告のあるキモナンチン(7)37)を 7%,ナセセ
問題があり,多くの原料が回収された.そこで,本
アジン B(3)と同様の C3sp3-C7sp2 結合を有する非
二量化反応における酸の影響を精査することとし
対称型二量体 838) を 37%得た(Table 1, Entry 5).
た.酸性度の異なる様々な酸性水溶液中で反応を
また,天然からの報告例はないが,ラジカルの共鳴
行った結果,塩酸,硫酸,メタンスルホン酸,トリ
混成を考えれば生成が予測される C3sp3-C5sp2 結合
クロロ酢酸,リン酸を用いた場合に反応は速やかに
を有する非対称型二量体 9 が 9%で得られた.更な
進行し,対応する二量体を与えた( Table 2, En-
る酸化剤の検討の結果,三フッ化酸化バナジウム
tries 1 5 ).一方で,弱酸である蟻酸や酢酸を添加
(VOF3),五酸化バナジウム(V2O5)でも同様に二
した場合,基質は水に溶解するものの反応は全く進
量化反応が進行することを見い出した( Table 1,
行しなかった( Table 2, Entries 6, 7 ).最も効率的
Entries 6, 7 ).Nb-メチルトリプタミン( 6)を基質
に二量化反応を進行させた酸はメタンスルホン酸で
とした場合は,いずれの反応も化合物 8 が主生成物
あり,3 の合成の際の鍵中間体となる 13 を収率 28
であった.
%で得ることができ,二量体の総収率は 79 %と良
上記の検討で酸性水溶液中,インドール環部を選
好な値であった(Table 2, Entry 3).また,三フッ
択的に酸化し,二量化反応を進行させる酸化剤を見
化酸化バナジウム,五酸化バナジウムを酸化剤とし
い出すことに成功したため,天然物合成へと展開す
て酸の検討を行った結果,酢酸マンガンと同様に,
ることを視野に入れ,不斉点を有する市販のトリプ
メタンスルホン酸が最も効率的に二量化生成物を与
トファンエチルエステル(10)を基質とした反応の
えた( Table 2, Entries 8, 9 ).興味深いことに,三
検討を行った(Table 2).まず,3 M 塩酸水溶液中,
フッ化酸化バナジウムを酸化剤として用いた場合に
酢酸マンガンを用いて反応を行った.その結果,反
は酢酸マンガンとほぼ同等の結果であったが,二核
応は問題なく進行し,1 の絶対立体配置と同様の立
錯体である五酸化バナジウムを低温条件下用いる
体を持つ 11, 2 と同様の立体を有する 12, 3 と同様
と,反応時間は長時間になるものの,3 位同士の二
の立体を有する 13 及びそのジアステレオマー 14 を
量化反応が効率的に進行し,11 及び 12 がそれぞれ
それぞれ得ることができた(Table 2, Entry 1).な
28%で得られた.また,今回開発した反応はグラム
お,得られる 4 種の二量体は通常のシリカゲルカラ
スケールで行っても再現よく進行し,市販の 10 か
Vol. 135 No. 3 (2015)
Table 2.
YAKUGAKU ZASSHI
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The Bio-inspired Oxidative Dimerization Reaction with Tryptophan Ethyl Ester
Oxidants(eq)
Acid
pK a
Temp. [° C]
Time
1 2 3 4 5 6 7
Mn(OAc)3 (1.2)
HCl H2SO4 MeSO3H Cl3CO2H H3PO4 HCO2H AcOH
-8.0 -3.0 -2.6 0.7 2.1 3.8 4.8
0 0 0 0 0 023 023
8
VOF3 (1.1)
MeSO3H
-2.6
9
V2O5 (0.65)
MeSO3H
-2.6
Entry
Yield [%] 11
12
13
14
recovered 10
40 min 40 min 40 min 2h 2h 24 h 24 h
7 15 19 12 12 ― ―
4 8 11 9 8 ― ―
12 23 28 27 21 ― ―
9 20 21 20 17 ― ―
37 9 4 14 14 >90 >90
-10
30 min
19
11
28
21
8
-15
129 h
28
28
14
10
0
らわずか一段階で天然物合成の鍵中間体を大量に供
ン雰囲気下,常圧条件で加熱したところ,目的とす
給することができる.
る 1 は生成するものの,その単離収率は 59 %と中
4.
WIN 64821,ジトリプトフェナリン,ナセセ
アジン B の 3 段階合成
程度に留まった.本反応では副生成物として,エタ ノール,二酸化炭素,イソブテンが生じる.そこ
天然物合成のための鍵二量体が十分量得られたの
で,反応系内から効率的にこれら副生成物を除去す
で,更なる誘導化による天然物の全合成を目指し
るべく,減圧下( 1 mbar )同様の反応を行った.
た. まず, 3 位同士で二量化した対称型の WIN
その結果,収率低下を招いていた副反応は抑えら
64821 ( 1 )の全合成を行った. 1 は鍵中間体 11 と
れ,収率は 73%まで向上した.さらに,中間体 11
フェニルアラニンの脱水縮合反応に続く,ジケトピ
から 1 までの 2 段階の化学変換はワンポット反応へ
ペラジン形成(分子内アミド化反応)により導かれ
展開することができた.すなわち, 11 と 2 当量の
る.脱水縮合反応に際して,われわれは近年,国嶋
フェニルアラニン誘導体との DMT-MM を用いた
らにより開発された 4-(4,6-dimethoxy-1,3,5-triazin-
脱水縮合後,溶媒を留去し,フラスコ内の減圧度を
2-yl ) -4-methylmorpholinium chloride ( DMT-MM )
保ったまま 230 ° C に加熱すると目的とする WIN
に着目した.3944) 本試薬は中性条件下,塩基などの
64821 ( 1 )が,ワンポット,収率 70 %で得ること
添加剤を一切必要としない上,環境に優しいアル
ができた.本合成をまとめると,本合成は市販のト
コールや水を溶媒としてカルボン酸とアミンの選択
リプトファンエチルエステル(10)から,五酸化バ
的脱水縮合反応を進行させることができる.した
ナジウムを用いたバイオインスパイアード反応を経
がって,中間体 11 を基質として,2 当量の N-Boc-
由して,わずか 2 ポット,反応に使用した溶媒は環
フェニルアラニンをエタノール中,DMT-MM を縮
境に優しい水とエタノールのみであり,総収率も
合剤として反応を行った(Scheme 2).その結果,
20%と非常に効率的な合成となっている.
望む脱水縮合は速やかに進行し,定量的に目的とす
同様の 2 ポット合成戦略はナセセアジン B( 3 )
るジアミド体 15 を得た. 1 の合成のための Boc 基
の全合成にも適用できた(Scheme 3).すなわち,
の除去に続くジケトピペラジン形成反応は,無溶媒
酢酸マンガン若しくは三フッ化酸化バナジウムを用
条件下,230° C に加熱する手法を採用した.アルゴ
いたバイオインスパイアード反応により主生成物と
388
YAKUGAKU ZASSHI
Scheme 2.
Scheme 3.
Vol. 135 No. 3 (2015)
Synthesis of WIN 64821
Synthesis of Naseseazine B
して得られる非対称二量体型化合物 13 を基質とし,
いた場合に良好な結果を得ることはできなかった.
2 当量の N-Boc- プロリンを 1 級アミンと 2 級アミ
そこで,脱水縮合剤の再検討を行った( Scheme
ンの双方に縮合させ,ワンポットで加熱による Boc
4 ).最終的に,同様のアルカロイド合成において
基の除去及びジケトピペラジン形成を行った.その
de Lera ら に よ り 頻 繁 に 用 い ら れ て い る O- ( 7-
結果,70%と非常に良好な収率で 3 が得られた.ナ
,N ′ -tetramethyluroniazabenzotriazol-1-yl ) -N,N,N ′
セセアジン B ( 3 )は市販品 10 からわずか 2 ポッ
um hexa‰uorophosphate ( HATU ) を 縮 合 剤 と し
ト,総収率 20%で合成できる.
て,添加剤にトリエチルアミンを用いた場合に,目
一方,ジトリプトフェナリン(2)の合成におけ
的とする縮合体を中程度の収率で縮合体 16 を得る
る中間体 12 と N-Me-Boc-フェニルアラニンとの脱
16) 続く 16 のジケトピペラジン形 ことに成功した.
水 縮 合 反 応 は DMT-MM で は 全 く 進 行 し な か っ
成反応は,減圧条件下,無溶媒条件で加熱すること
た.問題点を明らかにすべく,副生成物の探索を
により達成され,定量的に 2 を得ることができた.
行ったところ,N-Me-Boc-フェニルアラニンエチル
本合成では市販の 10 から五酸化バナジウムによる
エステルが単離された.この結果は,中間体 12 よ
バイオインスパイアード反応を経由して,総収率
り溶媒として用いるエタノールの方が高い反応性を
13%で 2 を得ることができる.
有していることを示唆している.溶媒や温度など
5.
様々検討を行ったが,DMT-MM を縮合剤として用
今回われわれは,生体内で溶媒として利用されて
おわりに
Vol. 135 No. 3 (2015)
YAKUGAKU ZASSHI
Scheme 4.
389
Synthesis of Ditryptophenaline
いる水に着目し,塩形成を利用する酸性水溶液中で
謝致します.加えて,本研究を遂行して頂いた只野
のアルカロイド合成法を提案するに至った.また,
慎治氏,迎田友里氏に心より感謝申し上げます.な
本概念を利用して,一電子酸化剤を利用するイン
お,本研究の一部は日本学術振興会科学研究費補助
ドール二量化反応を見い出し,トリプトファン由来
金基盤( B ),挑戦的萌芽研究並びに公益財団法人
二量体型ジケトピペラジンアルカロイド類の合成へ
ノバルティス科学振興財団の補助により行われたも
と応用した.本合成における特徴として以下の点が
のです.
挙げられる.1)わずか 1 段階で多くの天然物にみ られる C2- 対称型及び非対称型二量体をグラムス
利益相反
ケールで供給できる.2)開発した酸化反応は金属
REFERENCES
酸化剤が失活することなく酸性水溶液中で行える. 3)酸性水溶液中で,塩形成を利用することにより
1)
1 級アミンを保護することなく酸化反応が行える. 4 ) WIN 64821 ( 1 ) と ナ セ セ ア ジ ン B ( 3 ) の 2
ポット合成では,反応に使用した溶媒は環境に優し い水とエタノールのみである.5)総収率は過去の
2)
報告例と比べても十分良好な値となっている.6) 本合成では酸素や水を気にすることなく行える.7) DMT-MM による縮合と,減圧条件下,加熱による
3)
Boc 基の除去及びジケトピペラジン形成反応をワン
ポット反応へ展開できる. 自然界で行われている生合成の手法は,ときとし て人類の英知を遥かに越えており,天然物全合成に おける新しい合成手法のアイデアを提供してくれ
4)
る.現在,そのような自然界から着想される化学反 応をフラスコ内で再現し,効率的な天然物全合成を
5)
実現するべく,更なる検討を行っている. 謝辞
本研究を行うにあたり,有益なるご助言
6)
を頂きました熊本大学大学院自然科学研究科の西野 宏先生,入江
亮先生に心より感謝申し上げます.
また,質量分析を行って頂きました千葉大学大学院 薬学研究科の高山廣光先生,小暮紀行先生に深く感
開示すべき利益相反はない.
7)
Cordell G. A., Saxton J. E., ``The Alkaloids: Chemistry and Physiology,'' Vol. 20, ed. by Rodrigo R. G. A., Academic Press, New 295. York, 1981, pp. 3 Hino T., Nakagawa M., ``The Alkaloids: Chemistry and Pharmacology,'' Vol. 34, Chap. 1, ed. by Brossi A., Academic Press, New York, 75. 1989, pp. 1 Anthoni U., Christophersen C., Nielsen P. H., ``Alkaloids: Chemical and Biological Perspectives,'' Vol. 13, Chap. 2, ed. by Pelletier S. W., Pergamon Press, London, 1999, pp. 163 236. Barrow C. J., Cai P., Snyder J. K., Sedlock D. M., Sun H. H., Cooper R., J. Org. Chem., 58, 6021 (1993). 6016 Popp J. L., Musza L. L., Barrow C. J., Rudewicz P. J., Houck D. R., J. Antibiot., 419 (1994). 47, 411 Oleynek J. J., Sedlock D. M., Barrow C. J., Appell K. C., Casiano F., Haycock D., Ward S. J., Kaplita P., Gillum A. M., J. Antibiot., 410 (1994). 47, 399 Sedlock D. M., Barrow C. J., Brownell J. E., Hong A., Gillum A. M., Houck D. R., J. An-
390
8)
9) 10)
11) 12)
13) 14)
15) 16) 17)
18) 19) 20) 21)
22) 23)
24)
25)
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YAKUGAKU ZASSHI
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