産 業 医学
Jpn
J Ind
Health
1991;
33:
463-474
ア セ
総 説
ト ニ 橋
ト リ ル の 毒 性 本
TOXICOLOGY
和
夫*
OF ACETONITRILE
Kazuo HASHIMOTO* Acetonitrile is a high-polarity organic solvent widely used in various chemical industries and laboratories. It was once used in consumer goods such as cosmetics. Acetonitrile is readily absorbed through the skin, by inhalation and by ingestion, and acute poisoning and even fatal effects are possible via these routes. The oral LD50 of acetonitrile in mice, which are one of the most susceptible animals to acetonitrile, is 170-520mg/kg, and LC50 is about 2,700 ppm after one hour of inhalation. The toxic effects of acetonitrile are attributable to the metabolic release of cyanide, but the symptoms of poisoning may be delayed a few hours or more due to slow hepatic metabolism. No information is available yet about the toxicity of intact molecules of acetonitrile or formaldehyde which may be formed together with cyanide in the body. In subacute toxicity experiments in animals, slight changes in hemograms, histopathologic changes in the lung, increase in thyroid function, and other changes have been reported. No information is available about the accumulation of acetonitrile or its metabolites in tissues following repeated administrations, although formaldehyde is known to have high reactivity with macromolecules. No study has yet been done on the chronic toxicity or carcinogenicity of acetonitrile after prolonged administration. Acetonitrile is not mutagenic in the standard test using Salmonella typhimurium. Inhalation of acetonitrile by pregnant animals may produce malformations in the offspring such as axial skeletal disorders at mateinally toxic levels. Education and information about the toxicity and regulations on the marketing of acetonitrile are of great importance for the safe use of this material. Further studies and information are needed on the chronic effects of acetonitrile, especially its carcinogenic potency, to human beings. Key words: acetonitrile; toxicity; acute poisoning; human case; review 一方 1.は
じ
め
に
ア セ トニ ト リル(acetonitrile,別 ドmethylcyanide,エ CN)は,極
名;メ
チ ル シア ナイ
タ ン ニ ト リルethanenitrile,
CH3-
性 が 高 く,水 や ア ル コ ー ル 類 と よ く混 合 す る
す ぐれ た 中性 溶 剤 で あ る.そ として の 利 用 の ほ か,ア どの有 機 合 成 原 料,石
の 用 途 は,従
業 現 場,化
学 実 験 室 そ の 他 に お け る取 扱 い に
分 な 衛 生 管 理 が 必 要 と さ れ て い る.
本 稿 で は,ア
セ トニ ト リル の 毒 性 お よび 生 体 作 用 に 関
タ ミ ンB1な
の 知 見 を 整 理 し,今
た 近 年 は,
DNA合
成
セ トニ ト リル の 物 理 ・化 学 的 性 質 と主 1と2に
示 す.
受付 Hygie
University for publication,
II.急
速 液体 ク ロマ トグラフの 溶 出
量-反 応 関 係,作
用機 序 な ど
後 の 衛 生 管 理 上 の 参 考 と し た い.
1. Table LD50を
物 で の知 見
1回 投 与 に よ る 急 性 毒 性 3に
各 種 動 物 で 得 ら れ た,ア
ま と め て 示 す.成
績 は,報
セ トニ ト リル の
告者 間 で の実験 諸条
マ ウ ス は 最 も 敏 感 で, 170∼520mg/kg,ラ ら よ り一 桁 多 く,
ne,
性 毒 性-動
件 の 違 い に よ る と考 え ら れ る ば らつ きが あ る が,一
* 金沢大学医学 部衛 生学 教 室
Kanazawa Received
は,十
す る 内 外 の 諸 文 献 か ら,用
やペ プチ ド鎖 合 成 な ど 生 物 工 業 分 野 で の 利 用 が 急 速 に 高
平成3年5月27日 * Department of
知 ら れ,産
膚 接 触,
飲 な どに よ っ て 急 性 毒 性 を も た ら す こ と が
油 化 学 工 業 に お け る ブ タ ジ ェ ン,
剤 な ど,広 範 に わ た っ て い る.ま
な用途 をTable
セ トニ ト リル は シ ア ン基 を持 ち,皮
来 各 種 の溶剤
セ トフ ェ ノ ン,ビ
イ ソプ レン な ど の 抽 出,高
ま って い る1).ア
,ア
蒸 気 吸 入,誤
School May
27,
of
Medicine,
1991
る.モ
1,700∼5,000mg/kg程
ル モ ッ ト,ウ
で は あ る が,マ
サ ギ は,報
般 に
ッ トは こ れ 度 と考 え られ
告数 が少 な い ので不 正確
ウ ス と ラ ッ トの 中 間 に あ る と 推 定 さ れ
464
産 業 医学
Table
a)
From:
Pozzani
1.
Table 2. Extraction
of fatty
Extraction
of unsaturated
acids,
Solvent
for polymer
Molding
of plastics
Removal
of tars,
Purification
spinning
phenols
for synthesis
DNA synthesizer
and peptide
Physicochemical
the odor of acetonitrile fatigue.
of acetonitrile
Health,
Vol.
oils,
fish liver
oils
hydrocarbons
and casting
matter
from
petroleum
hydrocarbons
such
as acetophenone
and Vitamin
sequencer
reactions
in non-aqueous solvent
pressure
of chemicals
liquid
titrations for inorganic chromatographic
and component
Extraction
and refining
Stabilizer
for chlorinated
salts analysis
of transition-metal of copper
complex
and by-product
catalysts
ammonium
sulphate
solvents
manufacture
Pharmaceutical Borman, 1)
solvents Veatch, 3) NIOSH, 4) Federal
33, 1991
at 40 ppm for the
use.
investigations
for promoting
Non-aqueous
From:
J Ind
of acetonitrile.
and vegetable
and coloring
of steroids
Perfume
Jpn
of wool resin
material
Catalyst
patterns
petroleum
Recrystallization
High
Main
animal
Starting
Solvent
properties
et al . 2) Three human subjects detected which they experienced some olfactory
first 2 or 3 h, after
Medium
Physical
33巻,
Register, 5) Smiley. 6)
BI
橋 本:ア
セ トニ トリルの毒 性
Table
Tg., Tergitol
3.
Acute
465
LD50
values
for
る.ウ サ ギ の成 績 で み られ る よ うに,ア
性差 は な い と考 え られ る.年 リルを 含 め た16種
セ トニ ト リル は 性毒性の
齢 差 に つ い て は ア セ トニ ト
の ニ ト リル 類 の ,ラ
よる成 績 が あ り,生 後24∼48時
間(体
ッ ト経 口 投 与 に 重5∼8g)の
の よ り成 熟 した 群 に 比 ベ て,き
群
わ め て敏 感 で
あ る と して い る12).
animal
species
and
strains.
少 な く, LC50の 推 定 は困難 で あ るが ラ ッ トに近 い 値 と 考 え られ る,性 差 に 関 して はネ ル ソ ンラ ッ トでみ る限 り 大 差 はな い と考 え られ る.年 齢差 に つい ては 参考 に な る 資 料 はな い. 3.急
性 中毒 症 状一 全 身症 状
上述 の よ うに アセ トニ トリル に対す る動 物 の感 受性 に は 種差 が あ るが,急 性中毒 症 状 は比較 的共 通 した 経過 が
2.高
濃 度 ア セ トニ ト リル 蒸 気1回
Table
4に 各 種 動 物 に よ る
示 す. LC50は
in various
7 in water.
皮膚 か ら も よ く吸 収 さ れ て 毒 性 を あ らわ す.急
が 他 の3群
acetonitrile
,各
曝露 時 の急 性毒 性
種 曝 露条 件 で の成績 を
マ ウ ス で 約2,700ppm/1時
トで は約16,000ppm/4時
間 曝 露 ,ラ
間 曝 露 で ,先
の成 績 と同 様 に ,々
ウ ス は 蒸 気 曝 露 に 対 して も,ラ
よ り敏 感 で あ る.モ
ル モ ッ トと ウサ ギ のLC50は
とラ ッ トの ほ ぼ 中 間 に 位 置 す る .イ
ッ
の 経 口投 与 な ど ッ ト
マ ウス
ヌに つ い て は 例 数 が
み られ る.ウ サ ギ では90∼100mg/kgの ル の皮 下 注射1∼3時
アセ トニ トリ
間後,呼 吸が 速 く不規 則 とな り,
体 の動 きが 少な く,ま た 全 身麻痺 症 状が あ らわれ る.致 死 量(130mg/kg)で
は, 4∼8時
間 の後,昏 睡 状 態 と
な り痙 攣 を起 と して 死亡 す る15).そ の他 の症 状 として, 高 濃度 アセ トニ トリル蒸 気 の吸 入 では,流 涎,眼,鼻
の
粘 膜刺 激 症状,呼 吸 困難,振 戦,下 痢,低 体温 な どが記
466
産 業 医学
Table 4.
Acute
inhalation
toxicity
for acetonitrile
高 濃 度 の ア セ ト ニ ト リル 蒸 気 曝 露 に よ る急 性 中 毒 か ら 回 復 した 動 物 や 中毒 死 し た 動 物 の 肺 に は,中 血,肺
気 腫,無
気 肺,肺
等 度 また は
胞膜 の増殖 な ど
の 変 化 が み られ る2,16∼18). 4.局 1)皮
膚:皮
2)眼:眼
膚 へ の 直 接 作 用 に 関 し て は ア セ ト ンの 作
あ る11).蒸 気 曝 露 ま た は 腹 腔 内 投 与 の い ウスで 角膜 混 濁 作用 を示
ム ス タ ー は8,000ppm,
60分
曝露 で 眼 の刺激
症 状 を あ らわ す. 5.経
Health,
animal
655ppmで
は,
ッ トで, 618,
や 鼻 の 刺 激 症 状,各
サ ギ を 用 い た 研 究 で ア セ トニ ト リ
ル の 高 い 経 皮 吸 収 性 を 観 察 して い る.吸
収 性 は ア セ トニ
ト リル の 原 液 を 接 触 さ せ た と き が 最 も高 く,水
で希 釈 し
た 液 で は 低 く な る.経
皮 吸 収 時 のLD50は
経 口投 与 の 場
合 と 同 程 度 で あ る.人
間 に お い て も,ア
セ トニ ト リル の
経 皮 吸 収 に よ る と考 え られ る,小
児 の急 性 中毒 症 例 が報
告 され て い る19).
亢 進,興
6,239ppmの 1か 月 曝露
種 の 神 経 症 状,体
重減
濃 度 群 で は 死 亡 す る も の も み られ る.
1日7時
3∼5日
の 研 究 で は,ラ
ッ
してい
間,週5日,
目に 体 重 抑 制 と5週
91日
目に ヘ マ トク
モ グ ロ ビ ン値 の 低 下 が 認 め られ て い る2).
サ ル で は330ppm,
Pozzaniら2)は,ウ
1,847,
間,週5目,
ヌで は350ppm,
リ ッ ト値,ヘ
皮吸 収性
尿 細 管 の腫 脹や
月 曝 露 の 無 作 用 濃 度 を618ppmと
間 の 曝 露 で,
に肺胞
脳 内 出 血 の認 め ら
呼 吸 困 難 と軽 度 の 貧 血 も み られ る.こ
る20).イ
1991
26匹 中10匹
肝 小 葉 中 心 の 腫 脹 が み られ て い る.大
トで の1か
33,
皮 剥 離 と分 泌 過 多 を とも
な っ た 局 所 の 浮 腫 な ど が 観 察 さ れ る.腎
させ る と,眼
Vol.
species.
管 支 の 炎 症,上
少 が あ り,中,高
へ の 直 接 作 用 も ア セ トン の そ れ と 同 程 度
ず れ で も ア セ トニ ト リ ル は,マ す14).ハ
Ind
ア セ ト ニ ト リル 蒸 気 に1日6時
用 に 似 る とす る報 告 が 一 例 の み あ る11).
(作 用 度5)で
血 管 の 充 血,気
れ た 例 も あ る2).ラ
所 症状
Jpn
in various
の 変 化 が み られ る.
載 さ れ て い る.
高 度 の充 血,出
33巻,
91日
間 の 曝 露 の 終 期 頃 に腱 反 射 の
奮 性 の 高 ま りが み られ,
660ppmと
膜 ま た は 硬 膜 下 の 出 血 が あ っ た.ア の ニ ト リル 類 に は,ウ
サ ギ,ラ
ッ トへ の 亜 急 性 投 与 で 甲
状 腺 肥 大 作 用 の あ る こ と が 知 られ,こ ト リ ル が 最 も 強 い21).ア
とも に脳硬
セ トニ トリルそ の他
の 作 用 は アセ トニ
セ トニ ト リル は ウサ ギ で 甲状腺
肥 大 と並 行 して 眼 球 突 出 を 起 こ さ せ,同
時に副腎髄質の
増 殖 を も た ら す22,23).こ れ ら の 作 用 機 序 に つ い ては,ア セ トニ ト リル か ら遊 離 す る シ ア ン の酸 素 消 費 抑 制 に 基づ III.亜 急 性 毒 性
雄 お よび 雌 ラ ッ トで, ト リ ル蒸 気 の1目7時
166,
く と考 え られ て い る.そ 330,
間,週5日,
655ppmの 90日
ア セ トニ
一 部 をTable
166,
330ppmの
少 数 に 肺 胞 の 組 織 球 集 積,無
気 肺,気
の 他 亜 急 性 毒 性 に 関す る知 見 の
ま とめ て 示 す .
間の 曝露 で は体 IV.慢
重 と臓 器 重 量 の 増 加 に 対 照 と の 差 は み られ な い. 90日 後 の 組 織 学 的 検 査 で は,
5に
ラ ッ トの う ち の 管 支 炎,肺
炎など
性
毒
性
動 物 に よ る ア セ トニ ト リル の慢 性 毒 性 研 究 は知 られて い な い.し
か し,後
述 す る よ う に ア セ トニ トリル の毒 性
橋本:ア セ トニ トリル の毒性
467
機 序 と し て,体 で,こ
内 で の シ ア ン の 遊 離 が 考 え られ て い る の
こで は 無 機 シ ア ンに よ る 慢 性 毒 性 研 究 の 知 見 を 簡
単 に 紹 介 す る. Philbrickら25)は,幼 ま た は メチ オ ニ ン,ビ た 餌 に,シ
若 ラ ッ トを 正 常 餌
タ ミ ンB12お
よび沃 素量 を減 ら し
ア ン 化 カ リ ウ ム1,500ppm,ま
ン化 カ リ ウ ム2,400ppmを
た は チオ シア
状 腺 へ の影 響 を11別
混 じて 飼 育 し,神
経 系 と甲
月 余 に わ た っ て 観 察 した.こ
死 亡 例 は な か った が,シ
の間
ア ン 化 カ リウ ム投 与 群 で は,体
重 増 加 の 抑 制 が 正 常 餌,栄
養 素 制 限 餌 い ず れ に もみ ら れ
た.シ
オ シ ア ン化 カ リ ウ ム い ず れ に
ア ン化 カ リ ウ ム,チ
も,甲
状 腺 機 能 の 低 下 が あ った が,こ
制 限 餌 に 強 く あ らわ れ て い る.チ
れ は と くに 栄 養 素
オ シ ア ン化 ナ ト リ ウ ム
投 与 群 で は 血 糖 中 サ イ ロキ シ ン濃 度 の 上 昇 が み ら れ た. シ ア ン ま た は チ オ シ ア ン投 与 い ず れ の 群 も,栄 餌 の場 合,脊
養 素制 限
髄 白 質 に お け る ミエ リ ン変 性 が 認 あ られ て
い る. V.ア
セ トニ ト リル の 代 謝
ア セ トニ ト リル が 体 内 で シ ア ン を 遊 離 し,こ チ オ シ ア ンに 代 謝 さ れ る こ と に つ い て は,
れ が更 に
Pozzaniら2)
の 各 種 の 動 物 実 験 で 明 らか に さ れ て い る,し
か し,そ
代 謝 速 度 は 他 の 各 種 ニ ト リ ル に 比 べ て 遅 い.ラ 2,340mg/kgの
ア セ トニ ト リル を 腹 腔 内 投 与 し た の ち,
11日 間 の 尿 中 代 謝 物 の 排 泄 量 は,未 ル が12.5%,遊
変 化 の ア セ トニ ト リ
離 シ ア ンが 約0.035%,チ
結 合 物 が2.3%で 泄 は4日
の
ッ トで
あ った16,17).ア
目 で 終 り,あ
オ シ ア ンな ど
セ トニ ト リル 自 体 の 排
とは 遊 離 シ ア ン と 結 合 物 の み が 排
出 さ れ て い る. ア セ トニ ト リル か ら シ ア ンが 遊 離 す る 代 謝 経 路 に つ い て は,肝
ミ ク ロ ゾ ー ム 薬 物 代 謝 系 に よ る酸 化 反 応 が 提 示
さ れ て い る28,27).こ の 反 応 の 最 終 代 謝 物 の 一 つ と し て 示 さ れ て い る ホ ル ム ア ル デ ヒ ドは,ま が,す
だ 検 出 され てい ない
みや か に酸 化 さ れ て 蟻 酸 に な る と 考 え ら れ
る28,29).ま た,シ
ア ンは ロ ダ ネ ー ス の 作 用 に よ りチ オ シ
ア ン(ロ
代 謝 され る30,31).以 上 の 代 謝 反 応 過 程
をFig.
ダ ン)に 1に 示 す.上
ロ ー ムP-450の
記 の ア セ トニ ト リル代 謝 は,チ
トク
誘 導 剤 で あ る ア セ ト ンや エ タ ノ ー ル に よ
っ て 促 進 さ れ る が32,33),一 方,阻
害 剤 の コバ ル トは こ の
代 謝 を 抑 制 す る27). 人 間 の ア セ ト ニ ト リル へ の 曝 露 に お い て も,動
物 の場
合 と 同 様 に シ ア シ遊 離 とチ オ シ ア ン形 成 が み ら れ る. Table
6に
人 間 で お こ な わ れ た 吸 入 実 験 お よび 中 毒 事 故
に お け る,血
液,尿,各
ア ン測 定 例 を 示 す.
種 臓 器 で の シ ア ン お よび チ オ シ
468
産 業 医学
33巻,
Fig. 1. Possible pathway of acetonitrile metabolism microsamal mixed-function oxydase system,26,27) formaldehyde28) and cyanide30,31) metabolism. a, c: fied, b, d: identified in vitro and in vivo.
Table 6.
Quantitative
biotransformation
of acetonitrile
in human
Jpn
J Ind
Health,
Vol. 33,
1991
by hepatic and that of not identi-
after
inhalation
exposure.
トニ ト リル の 肝 内 で の 代 謝 を 阻 害 す る 四 塩 化 ナ ト リウム
VI.ア セ トニ トリル 中毒 の作 用 機 序 アヤ トニ ト リル中毒,と
くに急 性 中毒 や 中毒 死 の原 因
前 処 理 が,毒
性 を 弱 め る こ と な どが あ げ ら れ る.一 方,
毒 性 の す ベ て を 無 機 シ ア ン に 求 め る こ とへ の疑 問 も出さ
につ いて は,現 在 無機 シア ン説 が一 般 的で あ る.こ の理
れ て い る.す
由 と して,動 物 お よび人 間 の急 性 中毒 に際 しては,血 液
の ア セ トニ ト リル を 作 用 させ て も,無
な わ ち,
in vitro, in vivoと も に,中 毒量 機 シ ア ンや シア ヒ
や諸 臓器 中 に遊 離 シ ア ンが検 出 され る こ と,無 機 シ ア ン
ド リ ンに 対 し て 濃 度 依 存 的 に 阻 害 され る チ トクロー ムC
の解 毒 に用 い られ るチ オ硫 酸 ナ トリウム,亜 硫酸 塩 な ど
酸 化 酵 素 の活 性 に 大 き い 影 響 を あ らわ さ な い35),シ ア ン
の投 与 が アセ トニ トリル 中毒 に も有効 で あ る こ と,ア セ
お よび ア セ トニ ト リル の そ れ ぞ れLD50投
与 後,組 織 中
橋 本:ア
セ トニ ト リル の 毒 性
469
に検出され るシア ン量 は,他 の ニ ト リルの場 合 に比 ベ て 少ないな どの理 由に基 づ いて い る.一 方斉 藤 ら36)は,最 近 アセ トニ トリルがin vitroの 神 経 培養 細胞 で,他 の ニ
この報 告 は家庭 で発 生 した2人 の小 児 の中毒 例 で あ る. いずれ も,女 性 の マニキ ュア除去 剤 と して 市 販 さ れ た 98∼100%の
アセ トニ トリル液 を 小児 が もて遊 ぶ うち に,
トリル類 と同程 度 の細胞 増殖 抑制 効果 を示す こ とを観 察
経 皮吸 収 また は経 口摂取 して罹 患 した.症 状 は曝露 数時
してい る.ア セ トニ トリルか らシ ア ンへ の 代謝 と同時 に
間 後 にあ らわ れ,嘔 吐,無 反 応,う め きな どが あ った.
生成 され ると考 え られ るホ ル ムア ルデ ヒ ド,お よび そ の
速 脈,浅 く速 い呼 吸,血 圧降 下 な どがみ られ,経 口摂取
酸化に よって生 じる蟻酸 は,生 体 の正 常代謝 過 程 で もみ
例 で は,摂 取12時
られ る37).これ らの代謝 物 が アセ トニ トリル の中毒 症 状
ア ンが検 出 され てい る.
間後 に 死亡 した.両 例 とも血 中に シ
発現 にどの程 度関与 す るの かに つ いて 現在 知見 は得 られ
以上3つ の報告 では,い ず れ も中毒時 または死 亡 後血
ていない.以 上 の ことか ら,ア セ トニ トリル の中毒 症 状
中お よび臓 器 中 に シア ンが検 出 され てお り,中 毒 症 状 ま
や中毒死 の機 序に つい ては,な お検 討す べ き点 が 今後 に
たは 中毒 死 の原 因に 重要 な 役割 を 占めて い る と考 え られ
残され ている と考 え られ る.
る. 報告 例440)
VII.人 間に おけ るア セ トニ トリル急 性 中毒
22歳 の女性 が アセ トニ トリル とアセ トン(い ず れ も量
症例 と症状
不 明)を 故意 に飲 み込 み,約24時
間後 に循 環系 障害 の
報告 例134,38)
ため救 急 施設 に送 ら れ た.最 大 血圧 は40mmHgに
人間におけ るアセ トニ トリル急 性 中毒 の 最初 の 報 告
ち,強 い アシ ドー シスが認 め られ た.循 環 系 へ の対 症 処
は,塗 装 作業にた ず さわ った16名 の人 々の症 例 であ る.
置 に もか かわ らず,そ の後数 時 間で 死亡 した.シ ア ンに
彼 らは内容積約35m3の
対 す る処 理 は と られ なか った.死 後血 液 中 には少 量 の,
タ ン ク内外壁 の刷 毛 に よ る塗 装
作業後,ア セ トニ トリル急 性 中毒 に罹 患 した.用 い た塗 料は,主 溶剤 と して アセ トニ トリルを30∼40%含
むフ
ェノール樹脂系 の防蝕 性塗 料 であ った. 16名 中4名 は直 接塗装作業をお こな い,他 は塗 料 の調 整 な どの作業 にた
落
尿 中に は多量 のア セ トンが検 出 され た. 24時 間 に もわ た る症状 発 現 の遅延 はア セ トンの 同時 服用 に よる と考 え ら れ た. Table 8に 人 間 での 中毒症 例 を ま とめ て示 す.
ず さわ ったが,全 員 多少 ともアセ トニ ト リル蒸 気 との接 VIII.急性 中毒 の 治療 法
触があ った.塗 装 作業 を お こな った4名 中1名 は と くに 重症で,作 業後14時
間 で死亡 した.他 の3名 は1∼2
動 物 実験 お よび 人間 にお け る急性 中毒 の症 例 の 多 く
週間の入院治療 を受 けた.中 毒症 状 はいず れ の場.合も,
が,シ ア ン中毒 治療 剤 の有 効性 を報 告 して い る, Will
作業終了後数時 間.または それ 以上 経過 した のち に あ らわ
hite14)は,マ
れは じめてい る.悪 心,嘔 吐,胸 痛,脱 力,浅 く速 い 呼
ニ トリル を60分
吸,速 脈,意 識 混濁,痙 攣発 作 な どが あ り,血 圧低 下,
オ硫 化 ナ トリウム液 の腹腔 内投 与 を6回,ま
顔面蒼 白,腱 反射 減 退が み ら れ る.血 中 には 無機 シア ン,チ オ シアンが検 出 され て い る.
ナ トリウムの腹 腔 内投 与2回 で,致 死 率 を有意 に減 少 さ
報告例239)
ウスで3,800お
よび5,000ppmア
セト
間吸 入 させ た のち, 100分 間 ご とに チ たは亜 硝 酸
せ た と してい る.チ オ硫酸 ナ トリウム前 処 理 も同様 の効 果 があ った.中 毒 症例 の項 で述 ベ た よ うに,一 般 に アセ
19歳 の男性が誤 って アセ トニ トリル液 を床 に こぼ し,
トニ トリルの 中毒症 状 は,曝 露 後 時 間を経 て発 現 す るの
これを除 くため に床 に熱湯 を 流 して 清掃 作業 を お こな っ
で,曝 露 後 長時 間 の治 療 と経過 観 察 が必要 と考 え られ て
た.夕 刻5時 に この 作業 を終 って 帰宅 したが,夜9時
い る.
頃
から上腹部 痛,悪 心 を訴 えて 就床 した.夜 中に な って大 量 の嘔吐があ った.翌 朝昏 睡 と痙 攣状 態 のた め救 急病 院 に運ばれ た.血 液 お よび尿 中 に大量 の シア ン,チ オ シア ン,アセ トニ トリルが検 出 され た ので ,コ バ ル トEDTA, ハイ ドロオキシ コバ ラ ミンな どの 抗 シア ン中毒剤 に よる
IX.催 奇形 性お よび 胎 児毒 性 妊娠 後6∼19日
の間,毎 日125,
190, 275mg/kgの
アセ トニ トリル の経 口投 与 を受 けた ラ ッ トで,最 大 量群 のす べて に体 重減 少 と一 部 に死亡 がみ られ たが,他 に は
治療がな された.し か し6日 後 心衰 弱の た め に 死 亡 し
と くに中毒 症 状 は観 察 され なか った.最 大量 群 で,初 期
た.死 後 の検査 結果 をTable 7に ま とめ て示 す.
の吸 収胎 児 と着床 後 の死亡 が増 加 した. 3群 と もに奇形
報告 例319) 先の2つ の報告 は いずれ も職業 性 中毒 症 例 であ るが,
の発生 は 認め られ なか った41). ハ ム ス ターに よる研 究 で は,妊 娠8日
目に5,000ppm
Summary
of laboratory
dato of acute
acetonitrile
intoxication
in human.
33
Amdur.34)
7.
産業医 学
From:
Table
470
巻 JpnJ I ndHea l t h,Vol . 33 ,1 9 9 1 ,
Table
8.
Summary
of reports
on
human
acetonitrile
poisoning .
橋本 :アセ トニ トリル の毒 性 471
472
産 業医 学
Table
9.
Teratogenic
の ア セ トニ ト リル に60分
effects of acetonitrile in Syrian golden different administration routes.
間 曝 露 させ る と,
6匹 中2匹
の 親 か ら 生 ま れ た 胎 児 の 中 に 脳 脱,頭
蓋 分 離,肋
な ど が み られ た. 8,000ppmで
癒 合障 害 が著 明 に
出 現 した.胸
は,骨
露 で は 胎 児 の 異 常 は み ら れ な い. 曝 露 の 場 合 も,チ
に よ っ て,異 mg/kgア
骨癒 合
μg/mlの
よ び8,000
形児 や
の場 合 もチ オ硫酸 ナ
ト リ ウ ム の 投 与 に よ っ て 異 常 児 の 出 現 が 抑 え られ た43). 以 上 の 成 績 を ま とめ てTable
Health,
Vol. 33,
following
1991
three
しの 条 件 下 にSCEの,ま
XII.発
たS9
癌
性
間 に お け る 知 見 は 現 在 の と こ ろ 得 られ て い な い.
オ硫 酸 ナ トリウム の 同時投 与
吸 収 胎 児 の 増 加 が み られ て い る.こ
hamster
濃 度 で, S9な
XIII.そ 常 胎 児 の 出 現 が 防 が れ て い る.300∼400
セ トニ ト リル の 経 口投 与 に よ っ て,奇
J Ind
ア セ トニ ト リ ル の 発 癌 性 に 関 す る動 物 実 験 の成 績や 人
3,800ppm曝
5,000お
Jpn
存 在 下 に 染 色 体 異 常 を そ れ ぞ れ 軽 度 に 増 加 さ せ た46).
骨 の 欠 損 を と も な う脊 髄 脱 出 の み られ る も
の も あ り,平 均 体 重 は 対 照 群 よ り小 さ い.
ppmの
33巻,
ア セ トニ ト リル のin
vitroに お け る 各 種 細 胞 系 へ の作
用 を 調 ベ た 成 績 が 二,三 報 告 され て い る.ネ 細 胞 の 蛋 白量 抑 制 作 用 のID50は562mMで Dierickx48)は
9に 示 す.
の他 の毒 性
ズ ミ3T3-L1 あ っ た47).
ア セ トニ ト リル を 含 む114物
質 に つ い て,
人 の 肺 腫 瘍 由 来 細 胞 の蛋 白 量 抑 制 作 用 を 観 察 し, PI50を X.変 ア セ トニ ト リル は,サ
異
97,
98お
よび100に
Aroclor,
1254に
原
性
ル モ ネ ラ菌TA 対 して,
10mg/プ
494mMと 1535,
し て い る.
1537, XIV.許
レ ー ト ま で,
よ る代 謝 活 性 系 の 有 無 に か か わ らず 変
容
た ア セ トニ ト リル は サ ル モ
は,多
ネ ラTA
0.27∼2,710mMの
間 で変
米 国 で は と の ほ か にSTEL(60ppm)が
か し 同 じ研 究 で,マ
ウスに
100に
対 して,
異 原 性 を 示 さ な か っ た45).し LD50の60%の
ア セ トニ ト リル を 腹 腔 内 投 与 した の ち の
小 核 試 験 で 弱 陽 性 の 結 果 を 得 て い る. XI.染
ア セ トニ ト リル を 含 む108種
類 の 化 学 物 質 の ,ハ
る49).ま hazard
くの 国 がTWAを40ppm(70mg/m3)と
た,
Pitt50)に
index)(気
シ ア ン ガ ス が82で
色 体へ の 影 響
し, 勧 告さ れ て い
よ って 提 出 され たVHI(vapour
中 飽 和 濃 度/許 容 濃 度 ×1,000)で ア セ トニ ト リル は2.4と
XV.お ムス
度
労 働 環 境 に お け る ア セ トニ ト リル の許 容 濃 度 基 準 値
異 原 性 を示 して い な い49).ま 98,
濃
わ
ア セ トニ ト リル は 有 機 溶 剤,有
り
に 機 合 成 原 料 と して今後
タ ー卵 細 胞 に 対 す る染 色 体 異 常 と姉 妹 染 色 分 体 交 換 作 用
も 使 用 量 の 増 大 が 見 込 ま れ て い る.こ
(SCE)を
ニ ト リル 類 に 比 べ て 毒 性 が 低 い た め,比
調 べ た 成 績 が あ る,ア
セ トニ ト リル は5,000
は,
な って い る.
の 物 質 は 従来 他 の 較 的 安 易 に取 り
橋 本:ア
セ トニ ト リル の 毒 性
473
扱われて きて い る.そ の毒 性は 生体 内で遊 離 す る シア ン に基づ くと考 え られて い るが,こ れが アセ トニ トリルの 作用 のすべ てでは ない とす る意 見 もあ り,今 後 の検 討課 題 となっている.ま た,ア セ トニ トリルの使 用量 の増 大 に ともなって漏 出事故 な どが発 生 す る危険 性 もあ り,今 後もその取扱 いに は十 分 な労働 衛 生学 的 管理 が必 要 で あ る.ま た,米 国で発 生 した よ うな 一般 家庭 での事 故 な ど の未然防止 のため,本 物 質 の毒 性 に 関す る啓 蒙や 流 通上 での規制 が十 分お こな われ ねは な らない.
本総説の作成にあた り,国際化学物質安 全 性 計 画(IPCS, WHO)の 援助をいただきました.原 稿作成に当た って資料の整 理とタイプの労をいただ きました鈴木貴子氏お よ び出村千恵子 氏に感謝いたします. 文
献
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著者 へ の通 信先:橋 本 和 夫, 〒920 金 沢 市宝 町13-1 金 沢 大学 医 学 部衛 生学 教 室
to Department
Health,
Reprint requests
of Hygiene, School of Medicine, Kanazawa University, 13-1 Takara-machi, Kanazawa, 920 Japan (K. Hashimoto)
Jpn
J Ind
Health
1991;
33:
463-474
ア セ
総 説
ト ニ 橋
ト リ ル の 毒 性 本
TOXICOLOGY
和
夫*
OF ACETONITRILE
Kazuo HASHIMOTO* Acetonitrile is a high-polarity organic solvent widely used in various chemical industries and laboratories. It was once used in consumer goods such as cosmetics. Acetonitrile is readily absorbed through the skin, by inhalation and by ingestion, and acute poisoning and even fatal effects are possible via these routes. The oral LD50 of acetonitrile in mice, which are one of the most susceptible animals to acetonitrile, is 170-520mg/kg, and LC50 is about 2,700 ppm after one hour of inhalation. The toxic effects of acetonitrile are attributable to the metabolic release of cyanide, but the symptoms of poisoning may be delayed a few hours or more due to slow hepatic metabolism. No information is available yet about the toxicity of intact molecules of acetonitrile or formaldehyde which may be formed together with cyanide in the body. In subacute toxicity experiments in animals, slight changes in hemograms, histopathologic changes in the lung, increase in thyroid function, and other changes have been reported. No information is available about the accumulation of acetonitrile or its metabolites in tissues following repeated administrations, although formaldehyde is known to have high reactivity with macromolecules. No study has yet been done on the chronic toxicity or carcinogenicity of acetonitrile after prolonged administration. Acetonitrile is not mutagenic in the standard test using Salmonella typhimurium. Inhalation of acetonitrile by pregnant animals may produce malformations in the offspring such as axial skeletal disorders at mateinally toxic levels. Education and information about the toxicity and regulations on the marketing of acetonitrile are of great importance for the safe use of this material. Further studies and information are needed on the chronic effects of acetonitrile, especially its carcinogenic potency, to human beings. Key words: acetonitrile; toxicity; acute poisoning; human case; review 一方 1.は
じ
め
に
ア セ トニ ト リル(acetonitrile,別 ドmethylcyanide,エ CN)は,極
名;メ
チ ル シア ナイ
タ ン ニ ト リルethanenitrile,
CH3-
性 が 高 く,水 や ア ル コ ー ル 類 と よ く混 合 す る
す ぐれ た 中性 溶 剤 で あ る.そ として の 利 用 の ほ か,ア どの有 機 合 成 原 料,石
の 用 途 は,従
業 現 場,化
学 実 験 室 そ の 他 に お け る取 扱 い に
分 な 衛 生 管 理 が 必 要 と さ れ て い る.
本 稿 で は,ア
セ トニ ト リル の 毒 性 お よび 生 体 作 用 に 関
タ ミ ンB1な
の 知 見 を 整 理 し,今
た 近 年 は,
DNA合
成
セ トニ ト リル の 物 理 ・化 学 的 性 質 と主 1と2に
示 す.
受付 Hygie
University for publication,
II.急
速 液体 ク ロマ トグラフの 溶 出
量-反 応 関 係,作
用機 序 な ど
後 の 衛 生 管 理 上 の 参 考 と し た い.
1. Table LD50を
物 で の知 見
1回 投 与 に よ る 急 性 毒 性 3に
各 種 動 物 で 得 ら れ た,ア
ま と め て 示 す.成
績 は,報
セ トニ ト リル の
告者 間 で の実験 諸条
マ ウ ス は 最 も 敏 感 で, 170∼520mg/kg,ラ ら よ り一 桁 多 く,
ne,
性 毒 性-動
件 の 違 い に よ る と考 え ら れ る ば らつ きが あ る が,一
* 金沢大学医学 部衛 生学 教 室
Kanazawa Received
は,十
す る 内 外 の 諸 文 献 か ら,用
やペ プチ ド鎖 合 成 な ど 生 物 工 業 分 野 で の 利 用 が 急 速 に 高
平成3年5月27日 * Department of
知 ら れ,産
膚 接 触,
飲 な どに よ っ て 急 性 毒 性 を も た ら す こ と が
油 化 学 工 業 に お け る ブ タ ジ ェ ン,
剤 な ど,広 範 に わ た っ て い る.ま
な用途 をTable
セ トニ ト リル は シ ア ン基 を持 ち,皮
来 各 種 の溶剤
セ トフ ェ ノ ン,ビ
イ ソプ レン な ど の 抽 出,高
ま って い る1).ア
,ア
蒸 気 吸 入,誤
School May
27,
of
Medicine,
1991
る.モ
1,700∼5,000mg/kg程
ル モ ッ ト,ウ
で は あ る が,マ
サ ギ は,報
般 に
ッ トは こ れ 度 と考 え られ
告数 が少 な い ので不 正確
ウ ス と ラ ッ トの 中 間 に あ る と 推 定 さ れ
464
産 業 医学
Table
a)
From:
Pozzani
1.
Table 2. Extraction
of fatty
Extraction
of unsaturated
acids,
Solvent
for polymer
Molding
of plastics
Removal
of tars,
Purification
spinning
phenols
for synthesis
DNA synthesizer
and peptide
Physicochemical
the odor of acetonitrile fatigue.
of acetonitrile
Health,
Vol.
oils,
fish liver
oils
hydrocarbons
and casting
matter
from
petroleum
hydrocarbons
such
as acetophenone
and Vitamin
sequencer
reactions
in non-aqueous solvent
pressure
of chemicals
liquid
titrations for inorganic chromatographic
and component
Extraction
and refining
Stabilizer
for chlorinated
salts analysis
of transition-metal of copper
complex
and by-product
catalysts
ammonium
sulphate
solvents
manufacture
Pharmaceutical Borman, 1)
solvents Veatch, 3) NIOSH, 4) Federal
33, 1991
at 40 ppm for the
use.
investigations
for promoting
Non-aqueous
From:
J Ind
of acetonitrile.
and vegetable
and coloring
of steroids
Perfume
Jpn
of wool resin
material
Catalyst
patterns
petroleum
Recrystallization
High
Main
animal
Starting
Solvent
properties
et al . 2) Three human subjects detected which they experienced some olfactory
first 2 or 3 h, after
Medium
Physical
33巻,
Register, 5) Smiley. 6)
BI
橋 本:ア
セ トニ トリルの毒 性
Table
Tg., Tergitol
3.
Acute
465
LD50
values
for
る.ウ サ ギ の成 績 で み られ る よ うに,ア
性差 は な い と考 え られ る.年 リルを 含 め た16種
セ トニ ト リル は 性毒性の
齢 差 に つ い て は ア セ トニ ト
の ニ ト リル 類 の ,ラ
よる成 績 が あ り,生 後24∼48時
間(体
ッ ト経 口 投 与 に 重5∼8g)の
の よ り成 熟 した 群 に 比 ベ て,き
群
わ め て敏 感 で
あ る と して い る12).
animal
species
and
strains.
少 な く, LC50の 推 定 は困難 で あ るが ラ ッ トに近 い 値 と 考 え られ る,性 差 に 関 して はネ ル ソ ンラ ッ トでみ る限 り 大 差 はな い と考 え られ る.年 齢差 に つい ては 参考 に な る 資 料 はな い. 3.急
性 中毒 症 状一 全 身症 状
上述 の よ うに アセ トニ トリル に対す る動 物 の感 受性 に は 種差 が あ るが,急 性中毒 症 状 は比較 的共 通 した 経過 が
2.高
濃 度 ア セ トニ ト リル 蒸 気1回
Table
4に 各 種 動 物 に よ る
示 す. LC50は
in various
7 in water.
皮膚 か ら も よ く吸 収 さ れ て 毒 性 を あ らわ す.急
が 他 の3群
acetonitrile
,各
曝露 時 の急 性毒 性
種 曝 露条 件 で の成績 を
マ ウ ス で 約2,700ppm/1時
トで は約16,000ppm/4時
間 曝 露 ,ラ
間 曝 露 で ,先
の成 績 と同 様 に ,々
ウ ス は 蒸 気 曝 露 に 対 して も,ラ
よ り敏 感 で あ る.モ
ル モ ッ トと ウサ ギ のLC50は
とラ ッ トの ほ ぼ 中 間 に 位 置 す る .イ
ッ
の 経 口投 与 な ど ッ ト
マ ウス
ヌに つ い て は 例 数 が
み られ る.ウ サ ギ では90∼100mg/kgの ル の皮 下 注射1∼3時
アセ トニ トリ
間後,呼 吸が 速 く不規 則 とな り,
体 の動 きが 少な く,ま た 全 身麻痺 症 状が あ らわれ る.致 死 量(130mg/kg)で
は, 4∼8時
間 の後,昏 睡 状 態 と
な り痙 攣 を起 と して 死亡 す る15).そ の他 の症 状 として, 高 濃度 アセ トニ トリル蒸 気 の吸 入 では,流 涎,眼,鼻
の
粘 膜刺 激 症状,呼 吸 困難,振 戦,下 痢,低 体温 な どが記
466
産 業 医学
Table 4.
Acute
inhalation
toxicity
for acetonitrile
高 濃 度 の ア セ ト ニ ト リル 蒸 気 曝 露 に よ る急 性 中 毒 か ら 回 復 した 動 物 や 中毒 死 し た 動 物 の 肺 に は,中 血,肺
気 腫,無
気 肺,肺
等 度 また は
胞膜 の増殖 な ど
の 変 化 が み られ る2,16∼18). 4.局 1)皮
膚:皮
2)眼:眼
膚 へ の 直 接 作 用 に 関 し て は ア セ ト ンの 作
あ る11).蒸 気 曝 露 ま た は 腹 腔 内 投 与 の い ウスで 角膜 混 濁 作用 を示
ム ス タ ー は8,000ppm,
60分
曝露 で 眼 の刺激
症 状 を あ らわ す. 5.経
Health,
animal
655ppmで
は,
ッ トで, 618,
や 鼻 の 刺 激 症 状,各
サ ギ を 用 い た 研 究 で ア セ トニ ト リ
ル の 高 い 経 皮 吸 収 性 を 観 察 して い る.吸
収 性 は ア セ トニ
ト リル の 原 液 を 接 触 さ せ た と き が 最 も高 く,水
で希 釈 し
た 液 で は 低 く な る.経
皮 吸 収 時 のLD50は
経 口投 与 の 場
合 と 同 程 度 で あ る.人
間 に お い て も,ア
セ トニ ト リル の
経 皮 吸 収 に よ る と考 え られ る,小
児 の急 性 中毒 症 例 が報
告 され て い る19).
亢 進,興
6,239ppmの 1か 月 曝露
種 の 神 経 症 状,体
重減
濃 度 群 で は 死 亡 す る も の も み られ る.
1日7時
3∼5日
の 研 究 で は,ラ
ッ
してい
間,週5日,
目に 体 重 抑 制 と5週
91日
目に ヘ マ トク
モ グ ロ ビ ン値 の 低 下 が 認 め られ て い る2).
サ ル で は330ppm,
Pozzaniら2)は,ウ
1,847,
間,週5目,
ヌで は350ppm,
リ ッ ト値,ヘ
皮吸 収性
尿 細 管 の腫 脹や
月 曝 露 の 無 作 用 濃 度 を618ppmと
間 の 曝 露 で,
に肺胞
脳 内 出 血 の認 め ら
呼 吸 困 難 と軽 度 の 貧 血 も み られ る.こ
る20).イ
1991
26匹 中10匹
肝 小 葉 中 心 の 腫 脹 が み られ て い る.大
トで の1か
33,
皮 剥 離 と分 泌 過 多 を とも
な っ た 局 所 の 浮 腫 な ど が 観 察 さ れ る.腎
させ る と,眼
Vol.
species.
管 支 の 炎 症,上
少 が あ り,中,高
へ の 直 接 作 用 も ア セ トン の そ れ と 同 程 度
ず れ で も ア セ トニ ト リ ル は,マ す14).ハ
Ind
ア セ ト ニ ト リル 蒸 気 に1日6時
用 に 似 る とす る報 告 が 一 例 の み あ る11).
(作 用 度5)で
血 管 の 充 血,気
れ た 例 も あ る2).ラ
所 症状
Jpn
in various
の 変 化 が み られ る.
載 さ れ て い る.
高 度 の充 血,出
33巻,
91日
間 の 曝 露 の 終 期 頃 に腱 反 射 の
奮 性 の 高 ま りが み られ,
660ppmと
膜 ま た は 硬 膜 下 の 出 血 が あ っ た.ア の ニ ト リル 類 に は,ウ
サ ギ,ラ
ッ トへ の 亜 急 性 投 与 で 甲
状 腺 肥 大 作 用 の あ る こ と が 知 られ,こ ト リ ル が 最 も 強 い21).ア
とも に脳硬
セ トニ トリルそ の他
の 作 用 は アセ トニ
セ トニ ト リル は ウサ ギ で 甲状腺
肥 大 と並 行 して 眼 球 突 出 を 起 こ さ せ,同
時に副腎髄質の
増 殖 を も た ら す22,23).こ れ ら の 作 用 機 序 に つ い ては,ア セ トニ ト リル か ら遊 離 す る シ ア ン の酸 素 消 費 抑 制 に 基づ III.亜 急 性 毒 性
雄 お よび 雌 ラ ッ トで, ト リ ル蒸 気 の1目7時
166,
く と考 え られ て い る.そ 330,
間,週5日,
655ppmの 90日
ア セ トニ
一 部 をTable
166,
330ppmの
少 数 に 肺 胞 の 組 織 球 集 積,無
気 肺,気
の 他 亜 急 性 毒 性 に 関す る知 見 の
ま とめ て 示 す .
間の 曝露 で は体 IV.慢
重 と臓 器 重 量 の 増 加 に 対 照 と の 差 は み られ な い. 90日 後 の 組 織 学 的 検 査 で は,
5に
ラ ッ トの う ち の 管 支 炎,肺
炎など
性
毒
性
動 物 に よ る ア セ トニ ト リル の慢 性 毒 性 研 究 は知 られて い な い.し
か し,後
述 す る よ う に ア セ トニ トリル の毒 性
橋本:ア セ トニ トリル の毒性
467
機 序 と し て,体 で,こ
内 で の シ ア ン の 遊 離 が 考 え られ て い る の
こで は 無 機 シ ア ンに よ る 慢 性 毒 性 研 究 の 知 見 を 簡
単 に 紹 介 す る. Philbrickら25)は,幼 ま た は メチ オ ニ ン,ビ た 餌 に,シ
若 ラ ッ トを 正 常 餌
タ ミ ンB12お
よび沃 素量 を減 ら し
ア ン 化 カ リ ウ ム1,500ppm,ま
ン化 カ リ ウ ム2,400ppmを
た は チオ シア
状 腺 へ の影 響 を11別
混 じて 飼 育 し,神
経 系 と甲
月 余 に わ た っ て 観 察 した.こ
死 亡 例 は な か った が,シ
の間
ア ン 化 カ リウ ム投 与 群 で は,体
重 増 加 の 抑 制 が 正 常 餌,栄
養 素 制 限 餌 い ず れ に もみ ら れ
た.シ
オ シ ア ン化 カ リ ウ ム い ず れ に
ア ン化 カ リ ウ ム,チ
も,甲
状 腺 機 能 の 低 下 が あ った が,こ
制 限 餌 に 強 く あ らわ れ て い る.チ
れ は と くに 栄 養 素
オ シ ア ン化 ナ ト リ ウ ム
投 与 群 で は 血 糖 中 サ イ ロキ シ ン濃 度 の 上 昇 が み ら れ た. シ ア ン ま た は チ オ シ ア ン投 与 い ず れ の 群 も,栄 餌 の場 合,脊
養 素制 限
髄 白 質 に お け る ミエ リ ン変 性 が 認 あ られ て
い る. V.ア
セ トニ ト リル の 代 謝
ア セ トニ ト リル が 体 内 で シ ア ン を 遊 離 し,こ チ オ シ ア ンに 代 謝 さ れ る こ と に つ い て は,
れ が更 に
Pozzaniら2)
の 各 種 の 動 物 実 験 で 明 らか に さ れ て い る,し
か し,そ
代 謝 速 度 は 他 の 各 種 ニ ト リ ル に 比 べ て 遅 い.ラ 2,340mg/kgの
ア セ トニ ト リル を 腹 腔 内 投 与 し た の ち,
11日 間 の 尿 中 代 謝 物 の 排 泄 量 は,未 ル が12.5%,遊
変 化 の ア セ トニ ト リ
離 シ ア ンが 約0.035%,チ
結 合 物 が2.3%で 泄 は4日
の
ッ トで
あ った16,17).ア
目 で 終 り,あ
オ シ ア ンな ど
セ トニ ト リル 自 体 の 排
とは 遊 離 シ ア ン と 結 合 物 の み が 排
出 さ れ て い る. ア セ トニ ト リル か ら シ ア ンが 遊 離 す る 代 謝 経 路 に つ い て は,肝
ミ ク ロ ゾ ー ム 薬 物 代 謝 系 に よ る酸 化 反 応 が 提 示
さ れ て い る28,27).こ の 反 応 の 最 終 代 謝 物 の 一 つ と し て 示 さ れ て い る ホ ル ム ア ル デ ヒ ドは,ま が,す
だ 検 出 され てい ない
みや か に酸 化 さ れ て 蟻 酸 に な る と 考 え ら れ
る28,29).ま た,シ
ア ンは ロ ダ ネ ー ス の 作 用 に よ りチ オ シ
ア ン(ロ
代 謝 され る30,31).以 上 の 代 謝 反 応 過 程
をFig.
ダ ン)に 1に 示 す.上
ロ ー ムP-450の
記 の ア セ トニ ト リル代 謝 は,チ
トク
誘 導 剤 で あ る ア セ ト ンや エ タ ノ ー ル に よ
っ て 促 進 さ れ る が32,33),一 方,阻
害 剤 の コバ ル トは こ の
代 謝 を 抑 制 す る27). 人 間 の ア セ ト ニ ト リル へ の 曝 露 に お い て も,動
物 の場
合 と 同 様 に シ ア シ遊 離 とチ オ シ ア ン形 成 が み ら れ る. Table
6に
人 間 で お こ な わ れ た 吸 入 実 験 お よび 中 毒 事 故
に お け る,血
液,尿,各
ア ン測 定 例 を 示 す.
種 臓 器 で の シ ア ン お よび チ オ シ
468
産 業 医学
33巻,
Fig. 1. Possible pathway of acetonitrile metabolism microsamal mixed-function oxydase system,26,27) formaldehyde28) and cyanide30,31) metabolism. a, c: fied, b, d: identified in vitro and in vivo.
Table 6.
Quantitative
biotransformation
of acetonitrile
in human
Jpn
J Ind
Health,
Vol. 33,
1991
by hepatic and that of not identi-
after
inhalation
exposure.
トニ ト リル の 肝 内 で の 代 謝 を 阻 害 す る 四 塩 化 ナ ト リウム
VI.ア セ トニ トリル 中毒 の作 用 機 序 アヤ トニ ト リル中毒,と
くに急 性 中毒 や 中毒 死 の原 因
前 処 理 が,毒
性 を 弱 め る こ と な どが あ げ ら れ る.一 方,
毒 性 の す ベ て を 無 機 シ ア ン に 求 め る こ とへ の疑 問 も出さ
につ いて は,現 在 無機 シア ン説 が一 般 的で あ る.こ の理
れ て い る.す
由 と して,動 物 お よび人 間 の急 性 中毒 に際 しては,血 液
の ア セ トニ ト リル を 作 用 させ て も,無
な わ ち,
in vitro, in vivoと も に,中 毒量 機 シ ア ンや シア ヒ
や諸 臓器 中 に遊 離 シ ア ンが検 出 され る こ と,無 機 シ ア ン
ド リ ンに 対 し て 濃 度 依 存 的 に 阻 害 され る チ トクロー ムC
の解 毒 に用 い られ るチ オ硫 酸 ナ トリウム,亜 硫酸 塩 な ど
酸 化 酵 素 の活 性 に 大 き い 影 響 を あ らわ さ な い35),シ ア ン
の投 与 が アセ トニ トリル 中毒 に も有効 で あ る こ と,ア セ
お よび ア セ トニ ト リル の そ れ ぞ れLD50投
与 後,組 織 中
橋 本:ア
セ トニ ト リル の 毒 性
469
に検出され るシア ン量 は,他 の ニ ト リルの場 合 に比 ベ て 少ないな どの理 由に基 づ いて い る.一 方斉 藤 ら36)は,最 近 アセ トニ トリルがin vitroの 神 経 培養 細胞 で,他 の ニ
この報 告 は家庭 で発 生 した2人 の小 児 の中毒 例 で あ る. いずれ も,女 性 の マニキ ュア除去 剤 と して 市 販 さ れ た 98∼100%の
アセ トニ トリル液 を 小児 が もて遊 ぶ うち に,
トリル類 と同程 度 の細胞 増殖 抑制 効果 を示す こ とを観 察
経 皮吸 収 また は経 口摂取 して罹 患 した.症 状 は曝露 数時
してい る.ア セ トニ トリルか らシ ア ンへ の 代謝 と同時 に
間 後 にあ らわ れ,嘔 吐,無 反 応,う め きな どが あ った.
生成 され ると考 え られ るホ ル ムア ルデ ヒ ド,お よび そ の
速 脈,浅 く速 い呼 吸,血 圧降 下 な どがみ られ,経 口摂取
酸化に よって生 じる蟻酸 は,生 体 の正 常代謝 過 程 で もみ
例 で は,摂 取12時
られ る37).これ らの代謝 物 が アセ トニ トリル の中毒 症 状
ア ンが検 出 され てい る.
間後 に 死亡 した.両 例 とも血 中に シ
発現 にどの程 度関与 す るの かに つ いて 現在 知見 は得 られ
以上3つ の報告 では,い ず れ も中毒時 または死 亡 後血
ていない.以 上 の ことか ら,ア セ トニ トリル の中毒 症 状
中お よび臓 器 中 に シア ンが検 出 され てお り,中 毒 症 状 ま
や中毒死 の機 序に つい ては,な お検 討す べ き点 が 今後 に
たは 中毒 死 の原 因に 重要 な 役割 を 占めて い る と考 え られ
残され ている と考 え られ る.
る. 報告 例440)
VII.人 間に おけ るア セ トニ トリル急 性 中毒
22歳 の女性 が アセ トニ トリル とアセ トン(い ず れ も量
症例 と症状
不 明)を 故意 に飲 み込 み,約24時
間後 に循 環系 障害 の
報告 例134,38)
ため救 急 施設 に送 ら れ た.最 大 血圧 は40mmHgに
人間におけ るアセ トニ トリル急 性 中毒 の 最初 の 報 告
ち,強 い アシ ドー シスが認 め られ た.循 環 系 へ の対 症 処
は,塗 装 作業にた ず さわ った16名 の人 々の症 例 であ る.
置 に もか かわ らず,そ の後数 時 間で 死亡 した.シ ア ンに
彼 らは内容積約35m3の
対 す る処 理 は と られ なか った.死 後血 液 中 には少 量 の,
タ ン ク内外壁 の刷 毛 に よ る塗 装
作業後,ア セ トニ トリル急 性 中毒 に罹 患 した.用 い た塗 料は,主 溶剤 と して アセ トニ トリルを30∼40%含
むフ
ェノール樹脂系 の防蝕 性塗 料 であ った. 16名 中4名 は直 接塗装作業をお こな い,他 は塗 料 の調 整 な どの作業 にた
落
尿 中に は多量 のア セ トンが検 出 され た. 24時 間 に もわ た る症状 発 現 の遅延 はア セ トンの 同時 服用 に よる と考 え ら れ た. Table 8に 人 間 での 中毒症 例 を ま とめ て示 す.
ず さわ ったが,全 員 多少 ともアセ トニ ト リル蒸 気 との接 VIII.急性 中毒 の 治療 法
触があ った.塗 装 作業 を お こな った4名 中1名 は と くに 重症で,作 業後14時
間 で死亡 した.他 の3名 は1∼2
動 物 実験 お よび 人間 にお け る急性 中毒 の症 例 の 多 く
週間の入院治療 を受 けた.中 毒症 状 はいず れ の場.合も,
が,シ ア ン中毒 治療 剤 の有 効性 を報 告 して い る, Will
作業終了後数時 間.または それ 以上 経過 した のち に あ らわ
hite14)は,マ
れは じめてい る.悪 心,嘔 吐,胸 痛,脱 力,浅 く速 い 呼
ニ トリル を60分
吸,速 脈,意 識 混濁,痙 攣発 作 な どが あ り,血 圧低 下,
オ硫 化 ナ トリウム液 の腹腔 内投 与 を6回,ま
顔面蒼 白,腱 反射 減 退が み ら れ る.血 中 には 無機 シア ン,チ オ シアンが検 出 され て い る.
ナ トリウムの腹 腔 内投 与2回 で,致 死 率 を有意 に減 少 さ
報告例239)
ウスで3,800お
よび5,000ppmア
セト
間吸 入 させ た のち, 100分 間 ご とに チ たは亜 硝 酸
せ た と してい る.チ オ硫酸 ナ トリウム前 処 理 も同様 の効 果 があ った.中 毒 症例 の項 で述 ベ た よ うに,一 般 に アセ
19歳 の男性が誤 って アセ トニ トリル液 を床 に こぼ し,
トニ トリルの 中毒症 状 は,曝 露 後 時 間を経 て発 現 す るの
これを除 くため に床 に熱湯 を 流 して 清掃 作業 を お こな っ
で,曝 露 後 長時 間 の治 療 と経過 観 察 が必要 と考 え られ て
た.夕 刻5時 に この 作業 を終 って 帰宅 したが,夜9時
い る.
頃
から上腹部 痛,悪 心 を訴 えて 就床 した.夜 中に な って大 量 の嘔吐があ った.翌 朝昏 睡 と痙 攣状 態 のた め救 急病 院 に運ばれ た.血 液 お よび尿 中 に大量 の シア ン,チ オ シア ン,アセ トニ トリルが検 出 され た ので ,コ バ ル トEDTA, ハイ ドロオキシ コバ ラ ミンな どの 抗 シア ン中毒剤 に よる
IX.催 奇形 性お よび 胎 児毒 性 妊娠 後6∼19日
の間,毎 日125,
190, 275mg/kgの
アセ トニ トリル の経 口投 与 を受 けた ラ ッ トで,最 大 量群 のす べて に体 重減 少 と一 部 に死亡 がみ られ たが,他 に は
治療がな された.し か し6日 後 心衰 弱の た め に 死 亡 し
と くに中毒 症 状 は観 察 され なか った.最 大量 群 で,初 期
た.死 後 の検査 結果 をTable 7に ま とめ て示 す.
の吸 収胎 児 と着床 後 の死亡 が増 加 した. 3群 と もに奇形
報告 例319) 先の2つ の報告 は いずれ も職業 性 中毒 症 例 であ るが,
の発生 は 認め られ なか った41). ハ ム ス ターに よる研 究 で は,妊 娠8日
目に5,000ppm
Summary
of laboratory
dato of acute
acetonitrile
intoxication
in human.
33
Amdur.34)
7.
産業医 学
From:
Table
470
巻 JpnJ I ndHea l t h,Vol . 33 ,1 9 9 1 ,
Table
8.
Summary
of reports
on
human
acetonitrile
poisoning .
橋本 :アセ トニ トリル の毒 性 471
472
産 業医 学
Table
9.
Teratogenic
の ア セ トニ ト リル に60分
effects of acetonitrile in Syrian golden different administration routes.
間 曝 露 させ る と,
6匹 中2匹
の 親 か ら 生 ま れ た 胎 児 の 中 に 脳 脱,頭
蓋 分 離,肋
な ど が み られ た. 8,000ppmで
癒 合障 害 が著 明 に
出 現 した.胸
は,骨
露 で は 胎 児 の 異 常 は み ら れ な い. 曝 露 の 場 合 も,チ
に よ っ て,異 mg/kgア
骨癒 合
μg/mlの
よ び8,000
形児 や
の場 合 もチ オ硫酸 ナ
ト リ ウ ム の 投 与 に よ っ て 異 常 児 の 出 現 が 抑 え られ た43). 以 上 の 成 績 を ま とめ てTable
Health,
Vol. 33,
following
1991
three
しの 条 件 下 にSCEの,ま
XII.発
たS9
癌
性
間 に お け る 知 見 は 現 在 の と こ ろ 得 られ て い な い.
オ硫 酸 ナ トリウム の 同時投 与
吸 収 胎 児 の 増 加 が み られ て い る.こ
hamster
濃 度 で, S9な
XIII.そ 常 胎 児 の 出 現 が 防 が れ て い る.300∼400
セ トニ ト リル の 経 口投 与 に よ っ て,奇
J Ind
ア セ トニ ト リ ル の 発 癌 性 に 関 す る動 物 実 験 の成 績や 人
3,800ppm曝
5,000お
Jpn
存 在 下 に 染 色 体 異 常 を そ れ ぞ れ 軽 度 に 増 加 さ せ た46).
骨 の 欠 損 を と も な う脊 髄 脱 出 の み られ る も
の も あ り,平 均 体 重 は 対 照 群 よ り小 さ い.
ppmの
33巻,
ア セ トニ ト リル のin
vitroに お け る 各 種 細 胞 系 へ の作
用 を 調 ベ た 成 績 が 二,三 報 告 され て い る.ネ 細 胞 の 蛋 白量 抑 制 作 用 のID50は562mMで Dierickx48)は
9に 示 す.
の他 の毒 性
ズ ミ3T3-L1 あ っ た47).
ア セ トニ ト リル を 含 む114物
質 に つ い て,
人 の 肺 腫 瘍 由 来 細 胞 の蛋 白 量 抑 制 作 用 を 観 察 し, PI50を X.変 ア セ トニ ト リル は,サ
異
97,
98お
よび100に
Aroclor,
1254に
原
性
ル モ ネ ラ菌TA 対 して,
10mg/プ
494mMと 1535,
し て い る.
1537, XIV.許
レ ー ト ま で,
よ る代 謝 活 性 系 の 有 無 に か か わ らず 変
容
た ア セ トニ ト リル は サ ル モ
は,多
ネ ラTA
0.27∼2,710mMの
間 で変
米 国 で は と の ほ か にSTEL(60ppm)が
か し 同 じ研 究 で,マ
ウスに
100に
対 して,
異 原 性 を 示 さ な か っ た45).し LD50の60%の
ア セ トニ ト リル を 腹 腔 内 投 与 した の ち の
小 核 試 験 で 弱 陽 性 の 結 果 を 得 て い る. XI.染
ア セ トニ ト リル を 含 む108種
類 の 化 学 物 質 の ,ハ
る49).ま hazard
くの 国 がTWAを40ppm(70mg/m3)と
た,
Pitt50)に
index)(気
シ ア ン ガ ス が82で
色 体へ の 影 響
し, 勧 告さ れ て い
よ って 提 出 され たVHI(vapour
中 飽 和 濃 度/許 容 濃 度 ×1,000)で ア セ トニ ト リル は2.4と
XV.お ムス
度
労 働 環 境 に お け る ア セ トニ ト リル の許 容 濃 度 基 準 値
異 原 性 を示 して い な い49).ま 98,
濃
わ
ア セ トニ ト リル は 有 機 溶 剤,有
り
に 機 合 成 原 料 と して今後
タ ー卵 細 胞 に 対 す る染 色 体 異 常 と姉 妹 染 色 分 体 交 換 作 用
も 使 用 量 の 増 大 が 見 込 ま れ て い る.こ
(SCE)を
ニ ト リル 類 に 比 べ て 毒 性 が 低 い た め,比
調 べ た 成 績 が あ る,ア
セ トニ ト リル は5,000
は,
な って い る.
の 物 質 は 従来 他 の 較 的 安 易 に取 り
橋 本:ア
セ トニ ト リル の 毒 性
473
扱われて きて い る.そ の毒 性は 生体 内で遊 離 す る シア ン に基づ くと考 え られて い るが,こ れが アセ トニ トリルの 作用 のすべ てでは ない とす る意 見 もあ り,今 後 の検 討課 題 となっている.ま た,ア セ トニ トリルの使 用量 の増 大 に ともなって漏 出事故 な どが発 生 す る危険 性 もあ り,今 後もその取扱 いに は十 分 な労働 衛 生学 的 管理 が必 要 で あ る.ま た,米 国で発 生 した よ うな 一般 家庭 での事 故 な ど の未然防止 のため,本 物 質 の毒 性 に 関す る啓 蒙や 流 通上 での規制 が十 分お こな われ ねは な らない.
本総説の作成にあた り,国際化学物質安 全 性 計 画(IPCS, WHO)の 援助をいただきました.原 稿作成に当た って資料の整 理とタイプの労をいただ きました鈴木貴子氏お よ び出村千恵子 氏に感謝いたします. 文
献
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