Valdenaire, Klein: Des-Phe-Insulin Des-Phe-1nsu1n bei bei lnsulinresistenz lnsulinresistenz und und -allergie -allergie

Nr. 46, 16.November November1979, 1979, 104. 104. Jg. Jg. 4, 16.

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Diado. med. Wschr. Wschr. 104 104 (1979), (1979), 1637-1639 Dtsdi. med.

Behandlung von Diabetikern mit Insulinresistenz und -allergie mit Des-Phe-Insulin

Treatment of diabetic patients with insulin resistance and allergy using des-phe-insulin

Erste Mitteilung

Eleven patients were treated with pure porcine des-phe-

K. Valdenaire und W. Klein I. Innere innere Abteilung Hohengatow des Krankenhauses Berlin-Spandau (Chefarzt: Dr. W. Klein)

Elf Patienten wurden mit reinem Des-Phe-Insulin vom Schwein (Insulin 02S Hoechst) behandelt. Bei sieben Patienten wurde Insulin 02S wegen hohen Jnsulinbedarfs angewendet, und zwar in drei Fällen erfolgreich, in einem Fall mit mäßigem Erfolg, zweimal erfolglos, und in einem Fall steht das Ergebnis noch aus. Insgesamt konnte also bei der Hälfte der Patienten eine wesentliche Senkung des Insulinbedarfs erzielt werden. Vier Patienten erhielten Insulin 02S wegen einer Allergie. In drei Fällen war der Erfolg eindeutig, im vierten Fall mindestens wahrscheinlich. Die bisherigen Befunde bezüglich der geringeren Immunogenität und Antigenität von Des-Phe-Insulinen Des-Phe-Insulinen scheinen scheinen sich sich klinisch klinisch zu zu bestätigen. bestätigen. Bei der Behandlung des Diabetes mellitus stellen die antikörperbedingte Insulinresistenz und allergische Reaktionen auf Fremdinsulin Probleme Probleme dar. dar. Um Um hier hier AbAbhilfe zu schaffen, wurden Insulinhornologe Insulinhomologe mit geminderter Immunogenität und Antigenität entwickelt. Das führte zu einer Modifikation des Insulins, die durch chemische Abspaltung der N-terrninalen N-terminalen Aminosäure Aminosäure PhePhenylalanin der Insulin-B-Kette erhalten wird, dem DesPhenylalanin- (Des-Phe-)Insulin.

Die Die Abspaltung Abspaltung der der N-terminalen N-terminalenAminosäure AminosäureB1 B3(Phe(Phenylalanin) wirkt sich auf die Bindung an Insulinantikörper aus. Die freie Energie für die Komplexbildung mit hochaffinen hochaf finen Antikörpern Antikörpern wird wird um um 23% 23% gesenkt und mit niedrigaf niedrigaffinen finen Antikörpern sogar um 51%, wie Kerp und

insulin (Insulin 02S 025 Hoechst). In sçven patients insulin 02S was used because of high insulin requirements. Three cases were treated successfully, one case moderately successfully, there was no success in two cases and in one case the result remains to be seen. In more than half of the patients a considerable decrease of insulin requirement could thus be achieved. Four patients received insulin insulin 025 025 because of allergy. Success was evident in three cases and and at at least probable in the fourth case. Results up to now showing less immunogenicity and antigenicity of des-phe-insulin des-phe-insulin seem seem to be confirmed clinically.

Im Insulin 02S (Hoechst) stand uns eine neutrale Suspension von arnorphem amorphem Des-Phe-Insulin vom vom Schwein Schwein zur Verfügung, das keine Zumischung von unmodifiziertem Insulin und keinen Zusatz eines Depotstoffes enttern hält. Klinisch-pharmakologisch besitzt Des-Phe-Insulin die

gleiche blutzuckersenkende Wirkung Wirkung wie wie das das entspreentsprechende speziesgleiche Insulin (2, 3). Die blutzuckersenkende Wirkung von Insulin 02S setzt allmählich ein und erreicht nach 3-4 Stunden ein Maximum, ehe sie im Laufe von weiteren 8-12 Stunden abklingt. Die gesamte Wirkungsdauer beträgt etwa 10 bis 14 Stunden.

Kasuistik

Mitarbeiter (S) (S) für für Des-Phe-Insulin Des-Phe-InsulinVom vom Rind Rind zeigen zeigen konnten. Die Immunogenität von Des-Phe-B1-Rinderinsulin ist erheblich geringer als von chromatographiertem Rinderinsulin. Die tern Die Konzentration Konzentrationder derdurch durchchrochro-

Fall 1: Die S8jährige Patientin A. E. wurde 1975 ambulant mit Insulin behandelt. Sie erhielt 32/20 E Depot-Insulin Hoechst CR und

matographisch hochgereinigtes Rinderinsulin induzierten Antikörperbindungsstellen für Insulin ist dreifach höher als die durch Des-Phe-B1-Rinderinsulin induzierte (4, 6).

im Patientenplasma mit dem Radioimmunoassay von Boehringer

Normalgewichtige Diabetiker weisen bei identischem BlutzuckerVerlauf am Blutzuckerverlauf am künstlichen künstlichen endokrinen Pankreas mit Des-Phe-Schweineinsulin einen signifikant geringeren

Insulinverbrauch auf als mit nativem Schweineinsulin. Als Ursache hierfür wird die verminderte Bindung an Antikörper angenommen (1). Das bedeutet, daß die Nterminalen Aminosäuren, insbesondere B1 (Phenylalanm), wesentliche fin), wesentliche Bestandteile Bestandteile der der Immundeterminanten Immundeterminanten des des Insulins Insulins sind. sind. 0012-0472/79 0012-0472/79

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Hoher Insulinbedarf und Insulinresistenz zweimal SO mg Phenformin. Vier Monate später wurden Blutzuckerwerte bis 26,4 mmol/l (475 mg/dl) festgestellt, die Urinzuckertagesausscheidung betrug maximal 113 g, Aceton war stark positiv. Das

bestimmte antikörpergebundene Insulin betrug 69°/o. In der Folge wurde durch mehrfachen Wechsel des Insulins, Dosiserhöhung, Zusatz oraler Antidiabetika sowie Corticoidgaben erfolglos versucht, der Stoffwechselentgleisung zu begegnen. Erst mit AltInsulin-Infusionen (Infusionsgeschwindigkeit 12 EIh) E/h) konnte eine leidliche Stoffwechsellage erzielt werden, während die Reduktion der

Infusionsgeschwindigkeit auf 10 E/h zum sofortigen Blutzuckeranstieg, zum Anstieg der Glykosurie und zur Entwicklung einer Ketose führte.

Ein anschließender Umstellungsversuch auf 280 E Insulin 03R (Kombination von 25°/o gelostem gelöstem Des-Phe-Insulin und 75°/o kristal-

$02.00 © 1979 Georg Thieme Publishers

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Q Georg Thieme Verlag, Stuttgart

Valdenaire, Klein: Klein: Des-Phe-Insulin Des-Phe-Insulin bei bei Insulinresistenz lnsulinresistenzund und-allergie -allergie

Deutsche Medizinische Medizinische Wochenschrift Wochenschrift

linem Insulin vom Rind) (Hoechst) mißlang. Nach Absetzen des Insulins und Gabe von 15 mg Glibenclamid plus 200 mg Buformin

Hoechst Hoechst CR CR und und 03R 03R zwischen zwischen 26 26 und und 47°/o. 47°/o. Kontrollen Kontrollen bei bei 02S 02S

kerotischen Stoffkam es in wenigen Tagen zu einer erneuten ketotischen wechselenrgleisung. wechselentgleisung.

Mit 508 E Alt-Insulin in drei Dosen subkutan konnte schließlich eine mäßige Stoffwechseleinstellung erzielt werden: Blutzuckertagesrnmol/l (268-219-279-238 mg/dl). Urinprofil 14,8-12,2-15,4-13,1 mmol/l zuckertagesausscheidung 64,8 g. Aceton negativ. Insulin OiR OiR (reines (reines Des-Phe-Insulin Des-Phe-Insulinvom vom Nun wurde dosisgleich Insulin

stehen noch aus.

Fall 7: Bei der 80jährigen Patientin M. H. ist der Diabetes seit 1962 bekannt. Nach der letzten ambulanten Einstellung mit 52 E Insulin Monotard Monotard und und 10 10 mg mg Glibenclamid Glibenclamid zeigte zeigte sich sich eine eine dekomdekomInsulin pensierte pcnsierte Stoffwechsellage. Stoffwechscllage. Die Behandlung wurde von 72/16 E Insulin Insulin Monotard Monotard auf auf 02S 02S umgestellt. umgestellt. Die Die letzte letzte Dosis Dosis von von 80/20 80/20 E E 02S ergab eine noch unbefriedigende Stoffwechsellage. Stoffweehsellage. Das Endergebnis steht noch aus. Bei Verwendung von Monotard lag das

Alt-Typ, Hoechst) in der Überlegung Uberlegung gegeben, gegebcn, eine cinc antikörperbedingte Resistenz könne mit reinem Des-Phe-Insulin durchbrochen

antikörpergehundene Insulin Insulin bei bei 58°/o. 58°/o. antikörpergebundene

werden. Hierunter kam es bereits am ersten Tag zu einer we-

Insulinallergie

sentlichen Besserung der der Stoffwechsellage: Stoffwechsellage: Blutzuckertagesprofil sentlichen Blutzuckcrtagesprofil 5,88-9,94-8,83 mg/dl, sämtliche Werte postpost5,88-9,94-8,83 mmol/l (106-179-159 mg/dI, prandial), Urinzuckertagesausscheidung 3 g, Aceton negativ. In den Insulindosis auf 400 E OiR zuriick, zurück, die nächsten 35 Tagen ging die insulindosis in drei Dosen täglich subkuran subkutan verabfolgt wurde.

Im Im weiteren weiteren Verlauf Verlauf stellten stellten wir wir die die Behandlung Behandlung auf auf Insulin Insulin 02S 02S in hochkonzentrierter Form Form (1 (1 ml ml = 100 100lE) lE)um. um.Der DerSpezieswechsel Spezieswechsel

FallS8 bis Fall bis 10: 10: Bei Bei den den drei drei Patientinnen Patientinnen O. O. G. G. (69 (69 Jahre), Jahre), R. R. K. K. (55 Jahre) und E. N. (65 Jahre) wurde die Behandlung auf Insulin 02S umgestellt, nachdem typische verzögerte allergische Reaktionen an den Injektionsstellen Injekrionsstellen aufgetreten waren. In allen 3 Fällen brachte die Umstellung prompt den gewünschten Erfolg. Die entzündlichen Reizetscheinungen Reizerscheinungen an den Injektionsstellen lnjektionsstellen traten nicht mehr auf.

wurde in Kauf genommen, da Insulin 02R in hochkonzentrierter Form noch nicht zur Verfügung stand und die großen InjektionsInjcktionsvolumina der Patientin zunehmend zunehmend Beschwerden Beschwerden bereiteten. bereiteten.Der Der Insulinbedarf Insulinbedarf ging ging nunmehr nunmehr weiter weiter auf auf schließlich schließlich 110/100 110/100 E E 02S 02S

Im Fall 8 war vor Umstellung Depot-Insulin Hoechst CR und

täglich zurück.

Infusionsurographie zu einem generalisierten, generalisierren, großflächigen, maku-

Fall 2: Der 76jährige Patient E. B. war bislang mit 24 E DepotInsulin Hoechst CR sehr gut eingestellt. Ambulant kam es zu einer schweren Stoffwechselentgleisung ohne erkennbaren Grund mit Blutzuckeranstieg Blutzuckeranstieg über über 22,2 22,2 mmol/l mmol/l (400 (400 mg/dl) mg/dl) und und Entwicklung Entwicklung einer Ketose. Ketose. Die Die Insulindosen Insulindosen mußten mußten stark stark erhöht erhöht werden. werden. SchließSchließeiner lich konnte konnte mit mit insgesamt insgesamt 380 380 E E Alt-Insulin, Alt-Insulin, verabfolgt verabfolgt in in sieben sieben lich Dosen Dosen täglich täglich intravenös, intravenös,eine eineleidliche leidlicheStabilisierung Stabilisierungder derStoffwechStoffwechsellage sellage erzielt erzielt werden. werden. Die Die Behandlung Behandlung wurde wurde dann dann dosisgleich dosisgleich auf auf Des-Phe-Insulin Des-Phe-Insulin 02S 02S umgestellt, umgestellt,worauf woraufes eszu zueinem einemraschen raschenRückRückgang gang des des Insulinbedatfs Insulinbedarfskam. kam.Mit Mitzuletzt zuletzt48/12 48/12F.E02S 02Swar wareine eineausausgezeichnete gezeichnete Stoffwechsellage Stoffwechsellage erreicht erreicht (6,61-8,83-9,49 (6,61-8,83-9,49 mmol/l, mmol/l, ententsprechend mg/dl Blutzucker Blutzuckerim imTagesprofil, Tagesprofil, Urinsprechend 119-159-171 mg/dl Urinzuckertagesausschcidung zuckertagesausscheidung bis bis15 15g, g,Aceton Acetonnegativ). negativ).Wegen Wegennachnach-

mittiiglicher Erhöhung des mittäglicher des Blutzuckers Blutzuckers und undnächtlicher nächtlicherHypoHyposchließlich glykämien wurde die Gesamtdosis von 60 E Insulin 02S schliefilich morgens morgens in in einer einer Injektion Injektion verabreicht. verabreicht.Die Dieambulante ambulanteNachbeobNachbeobachtung ergab weiterhin èinen sehr guten Befund. Das antikörpergebundene Insulin hatte hatte vor vor Umstellung Umstellung auf auf 02S 02S Insulin Insulin51°/o 51°/obebetragen. Kontrollen Kontrollen stehen stehen noch noch aus. aus. tragen.

Fall 3: Die 6Sjährige Patientin G. B. erhielt 140/100 E Insulin Novo Rapitard. Dabei betrugen die postprandialen Blutzucker bis 19,5 mmol/l mrnol/l (352 (352 mg/dl). mg/dl). Nach Nach Umstellung Umstellungauf aufInsulin Insulin025 02Sverminverminderte sich der Insulinbedarf Jnsulinbedarf auf auf zuletzt zuletzt112/40 112/40E. E. Damit ergab sich eine eine sehr sehr gute gute Einstellung. Einstellung. Blutzuckertagesprofil Blutzuckertagesprofil 8,60-10,16-10,21 8,60-10,16-10,21 mmol/I mmol/l (155-183-184 (155-183-1 84 mg/dl). mg/dl).

Fall 4: 4: Die Die 71 7ljährige Insulin. Bei Bei Fall jährige Patientin Patientin G. G. S. erhält seit 1974 Insulin. einer Dosis Dosis von von 68/48 68/48 EE Komb-Insulin Komb-Insulinwurde wurdesie siemit mitdekompendekompeneiner siertern Diabetes in der Klinik aufgenommen. Nach Umstellung auf siertem Insulin 02S kam es zum Rückgang des Insulinbedarfs auf 80/8 E

und und zu zu einer guten

Stoffwechsellage: Stoffwcchsellage:

9,99-10,66-7,33 mniol/1 mmol/J

(180-192--132 mg/dl) Blutzucker Blutzucker im Tagesprofil. Glykosurie (180-192-132 mg/dl) Glykosutie von von 1,4 g/d, Aceton negativ. Antikörpergebundenes Insulin unter KombInsulin 02S 19%, 19%, 31% 31% und und 29%. 29%. Instilin 88%, nach Umstellung auf 02S FallS: Fall 5:Bei Beider der62jährigen 62jährigen Patientin Patientin D. D. M. M. war war die die Einstellung mit

80/40 E Komb-Insulin nur mäßig, ebenso nach Umstellung auf 80/40 E 02S. Erst nach Erhöhung der Insulindosis auf 96/44 E 02S bei bei zusätzlicher Corticoidgabe wurde eine gute Einstellung Einstellung erreicht. erreicht. Antikörpergebundenes Antikörpergebundenes Insulin Insulin unter unter Komb-Insulin Komb-Insulin 470/e, 47°/o, unter 02SInsulin Insulin 53°/o.

Fall Fall 6: 6: Bei Bei dem dem S2jährigen S2jährigen Patienten Patienten H. H. S. S. war war die die Behandlung Behandlung von 60/40 E Depot-Insulin Depot-Insulin Hoechst Hoechst CR CR auf auf schließlich schließlich192/144 192/144EE 03R 03R umgestellt umgestellt worden. worden. Wegen Wegen schlechter schlechter Stoffwechsellage Stoffwechsellage erfolgte erfolgte eine weitere Umstellung auf 02S, das fortlaufend bis auf 220/170 E erhöht werden werden mußte. mußte. Das Das antikörpergebundene antikörpergebundene Insulin Insulin lag lag bei bei erhöht mehrfachen Messungen während der Behandlung mit Depot-Insulin

Insulin Monotard, Monorard, im Fall FaIl 99 Komb-Insulin Komb-Insulin SS und und im im Fall Fall 10 10 DepotDepot-

Insulin Hoechst CS und Insulin Insulin Monotard Monotatd gegeben gegeben worden. worden.

Fall Fall 11: il: Bei Beider der78jährigcn 78jährigenPatientin Patientin M. M. H. H. kam kam es es nach nach einer einer lösen Exanthem. Da es über mehr als 2 Wochen anhielt, wurden zunächst sämtliche Medikamente abgesetzt. Nachdem auch nun der gewünschte gewünschte Erfolg Erfolg nicht nicht eingetreten eingetreten war, war, wurde wurde die die Behandlung Behandlung

von von Insulin Insulin Novo Novo Lente Lente dosisgleich dosisgleich auf auf Insulin Insulin 02S 02S umgestellt. umgestellt. Nunmehr klang die Allergie ab.

Diskussion Bei vier Patienten lag eine absolute Insulinresistenz vor (Insulinbedarf über (Insulinbedarf über 200 200E/d E/d über mehr als 2 Tage), Tage), die die nicht sekundärer Natur war. Von ihnen wurden drei ererfolgreich mit dem Des-Phe-Insulin 02S behandelt: Der In-

sulinbedarf ging stark zurück, und es konnte eine gute Stoff wechsellage erzielt werden, die vorher nicht bestanden hatte. Von drei Patienten, die eine verminderte Insulinemp-

findlichkeit (Insulinbedarf zwischen 100 und 200 E/d) hatten, ging bei einem der Insulinbedarf von ll6EKombInsulin auf 88 E Insulin 02S täglich zurück. Bei ihm betrug vor der Umstellung auf auf Des-Phe-Insulin Des-Phe-Insulin das das antikörantikörnach längerer längerer 02S-Applika02S-Applikapergebundene Insulin 88%, nach

tion lag es bei 19, 29 und schließlich 31%. Im übrigen sind die Untersuchungen des dcs antikörpergebundenen Insulins noch unvollständig, so daß weitergehende Aussagen zur Zeit nicht möglich sind. Als Erklärung für den Rückgang Rückgang des des Insulinbedarfs Insulinbedarfs bei bei unseren erfolgreich mit Insulin 02S behandelten Patienten sehen wir die geringere Antigenität des Des-Phe-Insulins an. Ob bei längerfristigen Gaben von Des-Phe-In-

sulin die Antikörperbildung abnimmt, muß durch geeignete Untersuchungen geklärt werden.

Weiterhin darf festgestellt werden, daß die Anwendung einer reinen Des-Phe-Präparation wie Insulin 02S Fällen von von Insulinallergie Insulinallergie erfolgerfolgin allen beschriebenen Fällen reich war. Das könnte allein darauf beruhen, daß Insulin 02S eine neutrale Zubereitung ohne jegliche Zusätze ist. Da sich jedoch jedoch bei bei drei drei unserer unsererPatienten Patientenallergische allergischeReReaktionen auch nach neutralen Insulinen ohne Verzögerungsstoffe entwickelt hatten, könnte die erfolgreiche Umstellung auf 02S auf die geringere Antigenität des Des-Phe-Insulins zurückzuführen zurückzuführen sein. sein.

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Fink u. a.: Pseudohyperkaliämie Pseudohyperkalimie bei beimyeloproliferativen myeloproliferativen Erkrankungen Erkrankungen

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