Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 2):7-13 ISSN: 0025-7753

MEDICINA CLINICA

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Volumen 141 - Extraordinario 2 - Noviembre 2013

Inhibidores SGLT-2: el reto de un nuevo mecanismo de acción independiente de la insulina en el tratamiento de la diabetes tipo 2 Editor invitado: Santiago Durán García

Introducción S. Durán García

1

Limitaciones de los fármacos dependientes de insulina para el tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 P. Fuente Valerón y P.L. de Pablos-Velasco

www.elsevier.es/medicinaclinica

Situación actual del control de la diabetes mellitus tipo 2 en España. Identificación de las principales barreras en la práctica clínica diaria I. Vinagre Torres e I. Conget Donlo

J. Franch Nadal y P. Conthe Gutiérrez

J. Segura y L.M. Ruilope

26

Inhibidores SGLT-2: de la corteza del manzano y la glucosuria familiar al tratamiento de la diabetes mellitus tipo 2 7

Diabetes mellitus tipo 2 y obesidad: ¿tratar la obesidad o la diabetes? S. Durán García, S. Durán Sanz y A. Durán Sanz

20

Contribución del riñón en la homeostasis de la glucosa 3

¿Es necesario el tratamiento integral de la diabetes mellitus tipo 2 y los factores de riesgo cardiovascular?

D. Mauricio

31

Dapagliflozina, el primer inhibidor SGLT 2 en el tratamiento de la diabetes tipo 2 14

O. González Albarrán y F.J. Ampudia-Blasco

36

¿Es necesario el tratamiento integral de la diabetes mellitus tipo 2 y los factores de riesgo cardiovascular? Josep Franch Nadala,* y Pedro Conthe Gutiérrezb a

EAP Raval Sud-ICS (Barcelona) y redGDPS, Barcelona, España Sección de Medicina Interna, Hospital General Universitario Gregorio Marañón, Madrid, España

b

RESUMEN

Palabras clave: Diabetes mellitus Factor de riesgo Riesgo cardiovascular Control metabólico Síndrome metabólico

La diabetes mellitus, especialmente la tipo 2, es una enfermedad metabólica en la que coexisten diversos factores de riesgo cardiovascular. Esto le confiere un alto riesgo cardiovascular (2-3 veces superior al de la población general masculina y 2-6 veces en las mujeres). La principal causa de muerte entre la población diabética es la enfermedad cardiovascular, seguida por el cáncer. No es posible comparar el riesgo cardiovascular de las personas con diabetes con las que ya han presentado alguna manifestación de la enfermedad cardiovascular (como el infarto de miocardio [IM]), puesto que es necesario individualizar cada caso y valorar conjuntamente cada uno de los factores de riesgo cardiovascular presentes en una determinada persona. La estimación del riesgo cardiovascular de los pacientes con diabetes mediante alguno de los diversos métodos de cálculo existentes es compleja, puesto que la capacidad predictiva individual es muy baja. Estudios como el de Steno han demostrado la validez de una estrategia conjunta de control de todos los factores de riesgo presentes en las personas con diabetes mellitus tipo 2, llegando a alcanzar reducciones cercanas al 50% en la presencia de complicaciones macro y microvasculares, así como de la mortalidad. En el artículo se repasa el papel de cada uno de los factores de riesgo clásicos (hipertensión arterial, dislipemia, tabaquismo, obesidad, sedentarismo) en relación con la diabetes, sus objetivos de control y los beneficios de este control. Por todo ello es necesario recomendar siempre un control integral de todos los factores de riesgo cardiovascular que puedan existir en las personas con diabetes mellitus tipo 2. © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados.

Type 2 diabetes mellitus and cardiovascular risk factors: is comprehensive treatment required? ABSTRACT

Keywords: Diabetes mellitus Risk factor Cardiovascular risk Metabolic control Metabolic syndrome

Diabetes mellitus, especially type 2, is a metabolic disease involving the coexistence of several cardiovascular risk factors. Affected patients are therefore at high cardiovascular risk (2-3 times higher than that of men in the general population and 2-6 times higher than that of women). Cardiovascular disease is the main cause of death in the diabetic population, followed by cancer. Cardiovascular risk cannot be compared between diabetic patients and persons who have already shown one or more manifestations of cardiovascular disease (such as myocardial infarction). Single risk factors should be evaluated in combination with other risk factors and a person´s cardiovascular risk should be individually assessed. Cardiovascular risk assessment in patients with diabetes through current calculations methods is complex because their ability to predict risk in individuals is very low. Studies such as that by Steno have demonstrated the validity of a comprehensive strategy to control all the risk factors present in persons with type 2 diabetes mellitus, which can reduce the development of microand macrovascular complications and mortality by almost 50%.

*Autor para correspondencia. Correo electrónico: [email protected] (J. Franch Nadal). 0025/7753$ - see front matter © 2013 Elsevier España, S.L. Todos los derechos reservados

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The present article reviews each of the classical cardiovascular risk factors (hypertension, dyslipidemia, smoking, obesity, sedentariness) in relation to diabetes, as well as their recommended targets and the benefits of their control. In view of the above, a comprehensive approach is recommended to control the multiple risk factors that can coexist in persons with type 2 diabetes mellitus. © 2013 Elsevier España, S.L. All rights reserved.

Enfermedad cardiovascular como primera causa de muerte en población diabética Las personas que padecen la enfermedad diabética constituyen un grupo poblacional con una mayor morbimortalidad que la población general. Esto ha sido comprobado reiteradamente por numerosos estudios1. Globalmente, estos estudios han demostrado que el riesgo cardiovascular (RCV) de un varón con diabetes es aproximadamente 2-3 veces superior que el de uno que no tuviera la enfermedad. En la mujer diabética se incrementa aún más este riesgo, llegando a alcanzar las 4-6 veces2 (fig. 1). Se estima que el diagnóstico de diabetes mellitus (DM) conlleva de promedio una reducción de 7 años en la esperanza de vida3 y un incremento de la edad de la pared arterial (“edad vascular”) de hasta 15 años4.

Varones no DM

Ya resulta clásico el análisis realizado a partir de los datos del estudio NAHNES II entre población norteamericana5, en el que se comprobó que las causas de mortalidad entre la población diabética eran mayoritariamente de tipo cardiovascular (75%), predominando el IM (69%). Es decir, en el año 1993 la gran mayoría de las personas con diabetes se moría por un problema cardiovascular. Estudios posteriores han ido matizando esta cifra en distintas poblaciones y diferentes años. En la actualidad, afortunadamente, cada vez se tratan mejor los factores de RCV (FRCV) en general y esto hace que se reduzca el porcentaje de muertes atribuidas a la causa cardiovascular, especialmente entre los varones con diabetes. Las mujeres no han experimentado un descenso significativo en la reducción de la mortalidad6. Algunos estudios, principalmente en países orientales, ya sitúan el cáncer como la primera causa de muerte también entre la población con diabetes. En España hay pocos estudios que analicen esta even-

Varones DM

40 35 30 25 20 15 10 5 0 Enfermedad CV (RR = 2)

Muerte CV (RR = 2)

Claudicación intermitente (RR = 3,8)

Mujeres no DM

AVC (RR = 2,5)

CP isquémica (RR = 1,7)

Insuficiencia cardíaca (RR = 2,2)

Mujeres DM

30 25 20 15 10 5 0 Enfermedad CV (RR = 2,7)

Muerte CV (RR = 4,7)

Claudicación intermitente (RR = 6,5)

AVC (RR = 3,6)

CP isquémica (RR = 2,6)

Insuficiencia cardíaca (RR = 5,2)

Figura 1. Incidencia media anual (%) de episodios cardiovasculares en población diabética y no diabética (Framingham). AVC: accidente vascular cerebral; CP: cardiopatía; CV: cardiovascular; DM: diabetes mellitus; RR: riesgo relativo.

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tualidad7 y concluyen que la enfermedad CV (ECV) sigue siendo la primera causa de muerte entre la población con diabetes (el 31% de los casos), pero que cada vez se va incrementando la mortalidad por cáncer, probablemente por un mejor tratamiento de los FRCV. Sea cual sea la primera causa de muerte de la población diabética, en los próximos años resultará imprescindible seguir tratando los FRCV si queremos mejorar la duración y la calidad de vida de las personas con diabetes. Riesgo cardiovascular en diabetes. ¿Es equivalente al riesgo coronario? Pocos temas han ocasionado tantas polémicas en medicina desde que en 1998 salió publicado el artículo de Haffner et al8, en el que trabajando sobre registros poblacionales finlandeses observaron que a 7 años la mortalidad de las personas con diabetes que no habían tenido previamente ningún IM no difería significativamente de las personas previamente infartadas. A pesar de que en la discusión los propios autores recomiendan realizar más estudios, rápidamente se equiparó a la diabetes como un equivalente de riesgo coronario exactamente igual que el infartado y, por tanto, candidato a los objetivos de prevención secundaria, y lógicamente a un tratamiento más intensivo con un mayor número de fármacos. Poco tiempo después, el grupo de Tayside, con Evans a la cabeza, publica la réplica con un estudio metodológicamente muchísimo más correcto9, poniendo en evidencia los errores del estudio de Haffner et al. En este estudio, el riesgo que tenían los diabéticos era significativamente menor que el de los pacientes que ya hubieran tenido un infarto previamente (las odds ratio [OR] fueron de 0,32 para un episodio de infarto agudo de miocardio [IAM] y de 0,74 para la mortalidad global). A partir de ese momento surgieron docenas de estudios apoyando una u otra hipótesis, incluyendo varios metaanálisis que mayoritariamente apoyaban la hipótesis de Evans et al, el diabético no tiene tanto RCV como el infartado10. En España se ha publicado un estudio que reproduce la metodología de ambos autores y que demuestra claramente que el RCV del diabético es significativamente inferior al del infartado previamente (OR de 0,34 para IAM, 0,12 para mortalidad coronaria, 0,39 para mortalidad global)11. Pero, posiblemente, nos estamos equivocando al formular esta pregunta y poner a todos los diabéticos (y a todos los infartados) en el mismo saco. Análisis más pormenorizados han permitido observar la importancia de algunas variables en el RCV. Probablemente, la más importante es el tiempo de evolución de la DM tipo 2 (DM2): generalmente, a partir de los 10 años desde el diagnóstico (7 en el estudio español) el RCV se incrementa de forma importante12. Aunque evidentemente esto también depende de la capacidad de realizar un diagnóstico precoz y de otros factores, la interpretación más lógica sería el efecto repetido a través del tiempo de los factores de RCV, la glucosilación de determinadas proteínas de la pared vascular y de la presencia de sustancias como los productos finales de la degradación de la glucosa. Por tanto, a mayor evolución de la enfermedad más RCV, pero siempre individualizando en función del control metabólico y las características personales de cada paciente. Otra cosa distinta, como se verá más adelante, es que alcanzado este punto de mayor riesgo atribuible a los años de evolución de la DM2 se consiga reducir el RCV con un tratamiento más intensivo de la glucemia. La glucemia como inductor de riesgo de enfermedad cardiovascular Otro de los temas polémicos es conocer el papel de la glucemia en la ECV, puesto que parecen existir 2 argumentos contradictorios: – La glucemia es la variable definitoria de la DM. Se ha comprobado que a mayores valores de glucemia (tanto basal13 como posprandial14), mayor es la presencia de la ECV. También se ha observado

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un fenómeno denominado “memoria glucémica”, en alusión al impacto cardiovascular de la cantidad y el tiempo que permanezca la glucemia elevada15. – Pero, por otro lado, los estudios que pretenden reducir la glucemia para evitar la ECV han fracasado. Tan solo el UKPDS consiguió algunos resultados en el subgrupo de obesos tratados con metformina (¿será por la metformina?). Los estudios más recientes que han pretendido alcanzar un control glucémico estricto (ACCORD, VADT, ADVANCE) no han conseguido evitar significativamente la ECV16. Por tanto, probablemente nos encontramos con una situación paradójica. El exceso de glucosa empeora la ECV, pero el tratamiento (incluso la normalización) de esta hiperglucemia no permite mejorar el pronóstico. Esta filosofía es la que está llevando a replantear los objetivos de control glucémico en determinados grupos de personas con diabetes. ¿Cómo estimar el riesgo cardiovascular en el paciente diabético? La primera pregunta que se formularían algunos autores es acerca de la necesidad de estimar el RCV en las personas con diabetes, puesto que siempre las consideran de muy alto riesgo y que, por tanto, no sería necesario calcular el RCV. Estos mismos profesionales fijarían los objetivos de control de la glucemia, la presión arterial (PA) y la dislipemia independientemente de su RCV y argumentarían, no sin razón, que es necesario tratar estos factores de riesgo no solo para reducir la ECV, sino también para evitar las complicaciones microvasculares, donde también se ha demostrado su efecto nocivo. Por tanto, si vamos a tratar igual la glucemia, la PA y los lípidos, ¿por qué calcular el RCV? Otro grupo de profesionales argumentaría la necesidad de individualizar también en temas de RCV entre las personas con diabetes. Probablemente, no sería necesario calcularlo en un diabético que ya hubiera tenido un infarto o que llevara muchos años de evolución de la enfermedad, y que, además, tuviera una concentración de factores de RCV. Pero en un diabético recién diagnosticado con pocos factores de RCV, probablemente sí será útil clasificarlo como de riesgo bajomedio-alto, al menos para decidir los objetivos de control de los valores de lipoproteínas de baja densidad (LDL), a partir de los cuales estaría indicado el tratamiento hipolipemiante o para decidir el uso de antiagregantes en prevención primaria. Ambos grupos de profesionales tienen razón en algunos de sus planteamientos y lo más importante es que ambos pretenden lo mejor para sus pacientes. En el caso de que decidamos estimar el RCV en nuestro paciente con diabetes hay 2 grandes grupos de métodos de cálculo del RCV17: 1. Métodos cualitativos o semicuantitativos. Básicamente registran la presencia de los factores de riesgo con la filosofía que a mayor número de factores de riesgo, más riesgo. Son, evidentemente, los más fáciles de utilizar, son muy intuitivos, pero dan la misma importancia a cualquiera de los factores de riesgo, cuando en la práctica clínica sabemos que, por ejemplo, en el accidente vascular cerebral (al revés que lo que ocurre en el IAM) la PA puede tener más importancia que la dislipemia. Probablemente, el más utilizado es el de las sociedades europeas de cardiología e hipertensión arterial (HTA)18. 2. Métodos cuantitativos. A partir del seguimiento de una población en el tiempo se observa la presencia inicial de unos determinados factores de riesgo y se observa si durante este seguimiento se ha presentado algún episodio CV adverso. A partir de esta observación se diseñan modelos multivariantes que permiten estimar la probabilidad de presentar el episodio según la presencia e intensidad de cada factor de riesgo. En el caso de la DM2 se pueden subdividir en 2 grandes grupos: – Los que se basan en poblaciones generales con algunos casos de diabetes: Framingham, REGICOR, SCORE, etc.

10

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– Los que se basan exclusivamente en poblaciones con diabetes: UKPDS, AVANCE, entre otros.

Tabla 1 ADA 2013. Manejo de la hipertensión arterial en el paciente con diabetes mellitus • Medir la presión arterial en todas las visitas rutinarias

Todos los métodos nos ofrecen una estimación de probabilidad poblacional, pero cuando se ha querido analizar la validez individual de esta estimación de riesgo, los resultados son decepcionantes, puesto que la mayor parte de los IAM se presentan en gente con un riesgo medio-alto (que son la mayor parte de la población) y no entre los de riesgo muy alto. Por tanto son métodos válidos para poblaciones, pero difícilmente predictivos para una persona determinada19.

• Confirmar las cifras elevadas en visitas separadas Objetivos • < 140 mmHg de sistólica en personas con diabetes mellitus e hipertensión (menores niveles como < 130 mmHg podrían ser apropiados en ciertos pacientes si el objetivo puede ser conseguido sin problemas especiales) • < 80 mmHg de diastólica en pacientes con diabetes mellitus Tratamiento de presión arterial

Estrategia integral en el control del riesgo cardiovascular en el paciente con diabetes mellitus tipo 2

• Presión arterial ≥ 120/80 mmHg: cambios en estilos de vida

Como ya se ha comentado anteriormente, los pacientes con DM2 constituyen una población de RCV muy elevado, entre 2 y 6 veces más alto que el de los individuos sin diabetes, y la presencia de factores de riesgo mayores en pacientes con DM2, como la HTA, la presencia de dislipemia y el tabaquismo, contribuyen fuertemente a empeorar su pronóstico a largo plazo. Numerosos ensayos aleatorizados han analizado el efecto de la intervención terapéutica sobre un solo factor y han mostrado beneficios limitados, tanto a nivel macro como microvascular. El estudio Steno-2, hace ya casi una década20,21, analizó el efecto de una intervención terapéutica integral sobre distintos factores de riesgo modificables en comparación con la práctica clínica habitual sobre la incidencia de ECV en pacientes diabéticos tipo 2 de alto riesgo con microalbuminuria. La variable principal de este estudio abierto incluyó la mortalidad de causa cardiovascular, IM no fatal, ictus no fatal, cirugía de revascularización o amputación. Se concluyó que una intervención terapéutica intensiva dirigida a controlar los diferentes factores de riesgo en pacientes con DM2 con microalbuminuria reduce casi un 50% el riesgo de complicaciones cardiovasculares y microvasculares. Estos resultados tienen una clara aplicación práctica, puesto que confirman que es precisa una intervención terapéutica multifactorial en pacientes diabéticos de riesgo elevado. A la vista de estos resultados positivos, en los últimos años se viene recomendado la aplicación de una intervención terapéutica integral en todos los pacientes con DM2. Revisaremos, sin embargo, de forma individual, por razones didácticas y de síntesis necesaria, las principales consideraciones que merece cada factor de riesgo cardinal (aparte de la propia hiperglucemia crónica ya comentada) en cuanto a los objetivos terapéuticos recomendados actualmente en el paciente con DM2, sin profundizar en su tratamiento específico, por razones de brevedad requerida.

- Cambios en estilos de vida

Hipertensión arterial y diabetes La HTA y la DM2 son 2 entidades con elevada prevalencia, que con frecuencia coexisten en el mismo paciente, aumentando considerablemente el RCV. Datos del estudio de Framingham mostraron hace años que la HTA se asocia a un incremento del 72% en el riesgo de mortalidad total y del 57% del riesgo de episodios cardiovasculares en los pacientes diabéticos. Después de ajustar por la HTA, el riesgo poblacional atribuible a la DM fue del 7% para la mortalidad total y del 9% para los episodios cardiovasculares. Eso quiere decir que una parte muy importante del riesgo debe ser atribuida a la elevación de la PA en estos sujetos. Diversas guías internacionales22,23 han venido recomendado en la última década, desde el JNC 200322 hasta las recomendaciones 2007 de las sociedades europeas de hipertensión y de cardiología23, como objetivo de control tensional una PA < 130/80 mmHg en los pacientes diabéticos. No obstante, una revisión más crítica de los ensayos clínicos24-26 puso de manifiesto que no había clara evidencia al respecto, pues en la mayoría de ensayos las cifras finales de PA conseguida en el grupo asignado al tratamiento intenso estaban entre 130-135 mmHg.

• Presión arterial ≥ 140/80 mmHg:

- Tratamiento farmacológico: IECA o ARA-II en personas con diabetes mellitus e hipertensión 2 o más agentes suelen ser requeridos para conseguir objetivos Administrar ≥ 1 agente antihipertensivo por la noche Monitorizar creatinina sérica/filtrado glomerular y K sérico si se utiliza IECA/ ARA-II o diurético ADA: American Diabetes Association; ARA-II: antagonista de los receptores de la angiotensina II; IECA: inhibidor de la enzima de conversión de la angiotensina.

Por otra parte, los resultados del reciente estudio ACCORD27, en el que los pacientes fueron asignados a una meta terapéutica de PA sistólica < 120 mmHg y el grupo control a una PA < 140/90 mmHg, con un seguimiento medio de 4,7 años, han mostrado que los sujetos asignados al grupo de tratamiento intenso no se beneficiaron de una reducción en la tasa de episodios cardiovasculares (objetivo compuesto). La PA óptima en los sujetos con DM o en aquellos con alteración de la glucemia en ayunas/intolerancia a la glucosa no está aún bien definida. El actual peso de la evidencia sugiere que en los pacientes con DM2/alteración de la glucosa en ayunas/intolerancia a la glucosa, una meta de PA de 130 a 135 mmHg es aceptable. No obstante, con un tratamiento más intenso (< 130 mmHg) se ha observado que el riesgo de ictus siguió bajando, pero sin beneficio con respecto al riesgo de otras complicaciones macrovasculares y microvasculares (cardíaco, renal y retiniano) y, por el contrario, se incrementó el riesgo de efectos secundarios importantes. Por tanto, parece razonable conseguir una PA sistólica de entre 130-135 mmHg, y que en sujetos con muy elevado riesgo de ictus, y de forma individualizada, se valoren los posibles beneficios de una reducción más intensa de la PA valorando el potencial incremento de los efectos secundarios26. Las recomendaciones respecto a la prevención cardiovascular en el paciente diabético relacionado con el control de la PA se reflejan en la tabla 1, según las recomendaciones de la ADA 201328. Es conocido que el control de la PA en los pacientes diabéticos dista, en la práctica, de ser óptimo y la mayoría de pacientes requiere una combinación de 2 o más fármacos y un seguimiento estrecho para conseguir un control adecuado22-25. Dislipemia y diabetes La prevalencia de la dislipemia en el paciente diabético es muy elevada, en la práctica > 50%. Se caracteriza por presentar alteraciones cuantitativas y cualitativas, siendo estas últimas las que se asocian a un mayor riesgo aterogénico. La dislipemia aumenta el riesgo de sufrir lesiones arterioscleróticas y juega un papel importante a nivel de la pared vascular desde las etapas iniciales, donde la infiltración de los lípidos va a desencadenar una serie de procesos bioquímicos, hasta sus etapas más avanzadas, donde la presencia de lípidos en el núcleo necrótico va a hacer que

J. Franch Nadal et al / Med Clin (Barc). 2013;141(Supl 2):7-13 Tabla 2 Manejo de la dislipemia en el paciente con diabetes mellitus (ADA 2013) Objetivos • El objetivo primario en diabéticos sin ECV es un cLDL < 100 mg/dl (A) • En los individuos con ECV se puede considerar un objetivo de cLDL < 70 mg/dl, usando dosis altas de estatinas (B) • Si no se alcanzan los objetivos propuestos con la dosis máxima de estatinas tolerada puede ser suficiente una reducción de cLDL del 30-40% respecto al basal (A) • Son deseables valores de triglicéridos < 150 mg/dl y cHDL > 40 mg/dl en los varones y > 50 mg/dl en las mujeres. Sin embargo, el objetivo de cLDL y el tratamiento con estatinas siguen siendo la estrategia prioritaria (C) Recomendaciones de tratamiento • Se deben introducir MEV centradas en la reducción de grasas saturadas, grasas trans e ingesta de colesterol; incremento de ácidos grasos omega 3, de alimentos ricos en fibra, así como en esteroles y estanoles vegetales, pérdida de peso (si está indicada) y aumento de la actividad física (A) • Independientemente de los valores lipídicos basales se añadirán estatinas en pacientes diabéticos: – Con ECV (A) – Sin ECV, mayores de 40 años y que tengan uno o más factores de riesgo cardiovascular (FRCV) (A) ADA: American Diabetes Association; cHDL: colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad; cLDL: colesterol unido a lipoproteínas de baja densidad; ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; MEV: modificaciones en los estilos de vida.

esas placas sean más vulnerables y tengan más riesgo de rotura. La alteración cuantitativa más frecuente en el diabético tipo 2 es la disminución del colesterol unido a lipoproteínas de alta densidad (cHDL), asociándose la hipertrigliceridemia. Aproximadamente un 5-10% de los diabéticos tienen triglicéridos (TG) > 400 mg/dl y aproximadamente la mitad TG > 200 mg/dl. Los valores de colesterol total y colesterol unido a LDL (cLDL) son muy variables y con frecuencia se encuentran en valores similares a los de los pacientes no diabéticos. Las alteraciones cualitativas se basan en cambios en la composición lipídica de las lipoproteínas y en el metabolismo lipídico. Estas se deben, entre otros factores, al efecto de la insulinorresistencia originando la glucosilación de las proteínas de membrana, toxicidad directa sobre la célula endotelial, oxidación de las lipoproteínas y disminución de la actividad fibrinolítica del plasma (aumento del PAI-1). Las lipoproteínas de muy baja densidad (VLDL) tienen mayor concentración de colesterol y TG, siendo más grandes y menos densas, manteniéndose más tiempo en plasma circulante por el mal reconocimiento de la lipoproteinlipasa y receptores hepáticos, aumentando su potencial aterogénico. Las LDL tienen mayor concentración de TG y mayor proporción colesterol/apo B, siendo más pequeñas, densas y glucosiladas. Al no ser reconocidas por el receptor de LDL hepático se eliminan por vía macrófago favoreciendo el desarrollo de células espumosas. En la práctica clínica, el objetivo primordial viene marcado por la reducción de la cifra de cLDL debido a las numerosísimas evidencias en sentido favorable cuando se reducen los valores de cLDL en el paciente diabético con estatinas, tanto en prevención primaria como secundaria29. Las recomendaciones actuales de la ADA 201328 se resumen en la tabla 2. Diabetes y tabaco El tabaco constituye, actualmente, la principal causa evitable de muerte en todo el mundo. Los diabéticos son una población especialmente susceptible a los efectos perjudiciales del tabaco30. Es bien conocido que el tabaco tiene efectos muy negativos sobre la diabetes y que favorece la aparición o acelera la evolución de las complicaciones

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crónicas propias de esta enfermedad. El tabaquismo incrementa la severidad y frecuencia de las complicaciones micro y macrovasculares de los pacientes con diabetes que tienen mayor dependencia del tabaco, y 3 veces más probabilidades de morir de ECV. La ADA (American Diabetes Association)28 enfatiza que solo el hecho de fumar y ser diabético implica 14 veces más probabilidades de experimentar padecimientos cardíacos, en relación con los no diabéticos no fumadores, y que otros órganos y sistemas pueden verse afectados. Podemos considerar reconocido que el tabaquismo empeora el pronóstico de los pacientes con DM, pues diversos estudios prospectivos revelan que los fumadores diabéticos tienen 3 veces mayor probabilidad de morir debido a una ECV que los diabéticos no fumadores. Además de ello, diversos estudios encontraron una asociación entre el tabaquismo activo y un aumento del riesgo de desarrollar diabetes. La población evaluada en los estudios incluidos en su revisión sistemática fue de más de 1.200.000 personas, de las que más de 45.000 desarrollaron diabetes durante un período de seguimiento de 5 a 30 años. Hay una relación clara entre la cantidad de tabaco consumido y el número de sujetos que se convierten en diabéticos. A pesar de todo lo anteriormente indicado hay encuestas donde solo el 58% de los diabéticos fumadores han sido advertidos por su médico para que dejen de fumar31. Las estrategias para abordar el problema del tabaquismo en el paciente diabético representan una intervención económicamente eficaz para los diabéticos fumadores. En primer lugar debe considerarse clave educar; una vez que el personal de salud reconozca la fuerte influencia que tienen las creencias que rodean el consumo de tabaco en este grupo de pacientes, debe sistemáticamente ofrecerles educación, consejo y apoyo para derribar las barreras que les impiden dejar de fumar, y estimular la prevención y abandono del tabaquismo en los diabéticos. Dejar de fumar se consigue mediante una combinación de estrategias múltiples que actualmente pueden incluir apoyo farmacológico. La recomendación actual y persistente de la ADA28 es que a todos los pacientes se les debe aconsejar no fumar con máxima prioridad (evidencia A). Diabetes, obesidad y sedentarismo La obesidad se ha considerado desde hace mucho tiempo un factor de RCV importante. No obstante, en los últimos años se ha establecido que el vínculo existente entre la cantidad de grasa corporal y la ECV está más directamente relacionado con la distribución central de la grasa corporal que con la adiposidad total. La obesidad es verdaderamente prevalente en el mundo actual y muy concretamente en nuestro ámbito. Unos 6 millones de españoles mayores de 18 años (un 16%) tienen problemas de obesidad. Y se calcula que alrededor del 40% de la población adulta sufre exceso de peso.  La obesidad incrementa la mortalidad y disminuye la esperanza y la calidad de vida, especialmente en adultos jóvenes. Además de la HTA, la DM, las hiperlipemias y el hábito de fumar, se reconoce la influencia que el exceso de peso puede tener en el incremento de la ECV isquémica, de manera directa o interaccionando con otros factores de riesgo. Hoy en día está bien establecido que la obesidad no es tan solo un factor contribuyente que subyace en los principales FRCV, sino también un factor de riesgo independiente trascendente para la ECV. Cada vez es mayor la evidencia que sugiere que el mecanismo que subyace en la relación entre la obesidad, las alteraciones metabólicas y la ECV está relacionado con una alteración de la regulación de la función del tejido adiposo. En los últimos años se ha establecido que el vínculo entre la cantidad de grasa corporal y la ECV está más directamente relacionado con la distribución central de la grasa corporal que con la adiposidad total. La obesidad central se asocia a una respuesta inflamatoria crónica que se caracteriza por un aumento de las concentraciones plasmáticas de factores proinflamatorios y reactivos de fase aguda y unas

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concentraciones plasmáticas bajas de adiponectina. La generación de la respuesta inflamatoria ante la expansión adiposa comporta cambios de la composición celular y una interrelación activa entre los diferentes tipos celulares presentes en el tejido adiposo. Además, el patrón de adipocinas que se genera da lugar a una expansión adicional del proceso inflamatorio a nivel hepático. El estudio INTERHEART32 identificó la distribución de grasa central como uno de los 9 factores de riesgo modificables que explicaban hasta un 90% del riesgo de IM. La relación entre obesidad y diabetes ha sido confirmada en diferentes estudios prospectivos llevados a cabo tanto en varones como en mujeres. El desarrollo de la diabetes se asocia no solo con la obesidad, sino también con el aumento de peso y la duración de la obesidad. La diabetes se asoció específicamente con el exceso de tejido adiposo ubicado en la región abdominal. La incidencia de la diabetes aumenta con la circunferencia de la cintura (marcador de obesidad). Las intervenciones que resulten en una pérdida de peso reducen el riesgo de diabetes. Es importante señalar que la pérdida de peso puede mejorar el proceso inflamatorio y debe considerarse un instrumento importante de prevención de la ECV en los individuos obesos. Varios estudios han puesto de manifiesto que el proceso inflamatorio de bajo grado que se ha descrito puede constituir una base común para la obesidad y la aterotrombosis, que mejora de manera considerable con la reducción del peso. Hay numerosos datos que indican que la reducción del consumo energético y el aumento de la actividad física pueden ser eficaces para reducir la PCR, el TNFα, la IL-6 y el PAI-1, y aumentar las concentraciones plasmáticas de adiponectina. De igual modo se ha demostrado que tras una reducción de peso modesta mediante una dieta muy baja en calorías, el perfil de expresión génica proinflamatorio del tejido subcutáneo de los individuos obesos se atenúa y pasa a estar más próximo al de los individuos de control no obesos. La práctica de actividad física está directamente relacionada con la salud, la esperanza de vida y la calidad de esta, aunque los nuevos estilos de vida no las fomentan. Por último hay otros factores concomitantes con la DM que pueden requerir atención dentro de una visión integral de su prevención cardiovascular, como la valoración del tratamiento antiagregante (estado protrombótico). La ADA 2013 recomienda al respecto las consideraciones sintetizadas en la tabla 3. Asimismo es preciso, para una consideración personalizada de objetivos terapéuticos, considerar con una visión global otras comorbilidades presentes comúnmente en el paciente con diabetes (tabla 4)

Tabla 4 Comorbilidades frecuentes asociadas a diabetes • Déficit de audición • SAOS • Hígado graso no alcohólico (esteatosis hepática) • Déficit de testosterona en el varón • Enfermedad periodontal • Algunos tipos de cáncer • Fracturas • Deterioro cognitivo SAOS: síndrome de apnea obstructiva del sueño.

considerando la recomendación actual de seguir un modelo de cuidado de crónicos que asegure interacciones entre un equipo preparado y proactivo y un paciente informado y activo, con el principal objetivo de apoyar a los pacientes en el cambio de comportamiento y evolucionar hacia un sistema asistencial de atención centrado en el paciente. Conclusiones Los pacientes con DM2 constituyen una población de RCV muy elevado, siendo especialmente susceptibles a los efectos perjudiciales de los FRCV. La presencia de factores de riesgo mayores en pacientes con DM2, como la HTA, la dislipidemia, la propia hiperglucemia y el binomio obesidad/sedentarismo contribuye a empeorar su pronóstico cardiovascular a largo plazo y su calidad de vida. Diversas guías internacionales recomiendan actualmente de forma orientativa unos objetivos de control para cada factor de riesgo, acorde con las evidencias sustanciadas en los ensayos clínicos, debiendo siempre ser implantados de forma individualizada bajo criterio del médico clínico responsable. En todo caso, siempre es precisa una intervención terapéutica integral sobre distintos factores de riesgo modificables con una estrategia personalizada de modificación de hábitos, asumida y protagonizada por el paciente y que cristalice en una correcta adherencia terapéutica de forma mantenida. Conflicto de intereses Los autores declaran no tener ningún conflicto de intereses.

Tabla 3 Tratamiento antiagregante en la diabetes • Considerar tratamiento con aspirina (75-162 mg/día) en prevención primaria en los pacientes con diabetes tipo 1 o tipo 2 y RCV aumentado (riesgo en 10 años > 10%). Esto incluye a la mayoría de los varones > 50 años o mujeres > 60 años que tienen al menos un FRCV mayor adicional (historia familiar de ECV, HTA, tabaquismo, dislipidemia o albuminuria) (C) • No hay suficiente evidencia para recomendar la aspirina en prevención primaria en individuos de bajo riesgo, como varones < 50 años o mujeres < 60 años sin otros FRCV mayores. Para pacientes en ese grupo de edad con múltiples FRCV se requerirá una valoración clínica individualizada (C) • Se recomienda aspirina (75-162 mg/día) en prevención secundaria en individuos con diabetes y antecedentes de ECV (A) • Para pacientes con ECV y alergia a la aspirina se debería usar clopidogrel (75 mg/día) (B) • El tratamiento combinado utilizando aspirina (75-162 mg/día) y clopidrogel (75 mg/día) es razonable en el primer año después de un síndrome coronario agudo (B) ECV: enfermedad cardiovascular; FRCV: factores de riesgo cardiovascular; HTA: hipertensión arterial; RCV: riesgo cardiovascular.

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