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MEDCLI-2910; No. of Pages 4 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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Revisio´n
Actualizacio´n en la gene´tica del ictus Juan Carlos Lo´pez Ferna´ndez a,*, Francisco Rodrı´guez Esparrago´n b y Nisa Buset Rı´os b a b
Servicio de Neurologı´a, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrı´n, Las Palmas de Gran Canaria, Espan˜a Unidad de Investigacio´n, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrı´n, Las Palmas de Gran Canaria, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 4 de noviembre de 2013 Aceptado el 6 de febrero de 2014 On-line el xxx
El ictus es una enfermedad que conlleva unas importantes repercusiones en te´rminos de morbimortalidad, adema´s de costes personales y sociales. Se trata de una entidad compleja en cuya patogenia intervienen mu´ltiples factores ambientales y gene´ticos; a estos u´ltimos se les atribuye un papel hasta en el 50% de los ictus. El objetivo de la revisio´n es analizar los me´todos disponibles para el diagno´stico gene´tico que incluyen estudios de ligamiento, de variacio´n en nu´mero de copias, aproximaciones a genes-candidatos, y de genoma completo (GWAS) y de los polimorfismos asociados a su patogenia. Describimos diversos single nucleotide polymorphisms (SNP, «polimorfismos de un solo nucleo´tido») relacionados con el ictus en los estudios de asociacio´n y GWAS. Se describen SNP del sistema reninaangiotensina-aldosterona, paraoxonasas, o´xido nı´trico, sistema de coagulacio´n-fibrino´lisis, entre otros. Por otra parte, se recoge el papel de ciertos polimorfismos en el fenotipo de la placa carotı´dea, en los aneurismas intracraneales o en los hematomas lobulares. Tambie´n se describen aspectos de farmacogeno´mica, en los que los SNP afectan a la respuesta y seguridad en el uso de distintos fa´rmacos Diversos SNP contribuyen significativamente al riesgo de ictus. El advenimiento de te´cnicas como GWAS ha contribuido a la comprensio´n de la gene´tica y de la farmacogeno´mica del ictus. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Ictus Gene´tica Polimorfismos de un solo nucleo´tido Estudios genoma completo
Update on the genetics of stroke A B S T R A C T
Keywords: Stroke Genetics Single nucleotide polymorphisms Genome-wide association studies
Stroke is a disease with significant morbidity, mortality, and economic and social impacts. It is a complex entity whose pathogenesis involves multiple environmental and genetic factors, with the latter having a role in up to 50% of strokes. The objective of the review is to analyze the available methods for the genetic diagnosis including linkage studies of variation in copy number, gene - candidate approximations, or whole genome (GWAS) and polymorphisms associated with its pathogenesis. We describe several single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with stroke in association studies and GWAS such as SNPs of angiotensin, the aldosterone system, paraoxonases, nitric oxide, coagulation, and fibrinolysis system, among others. We also analyze the role of certain polymorphisms in the phenotype of the carotid plaque, intracranial aneurysms and lobar hemorrhages. Pharmacogenomic aspects in which SNPs affect the response and safety regarding the use of different drugs are also described. Several SNPs that significantly contribute to the risk of stroke are also described. The advent of techniques like GWAS has contributed to the understanding of genetics and pharmacogenomics of stroke. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
* Autor para correspondencia. Correos electro´nicos: [email protected], [email protected] (J.C. Lo´pez Ferna´ndez). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.009
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez Ferna´ndez JC, et al. Actualizacio´n en la gene´tica del ictus. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.02.009
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El ictus es una enfermedad compleja en cuya patogenia intervienen mu´ltiples factores, siendo la herencia uno de ellos1. El papel de estos factores de riesgo depende de interacciones entre ambiente y gene´tica. La heredabilidad se estima en un 37,5% de los casos de ictus isque´mico, distribuye´ndose con frecuencia variable por subtipos2. Me´todos diagno´sticos en gene´tica En primer lugar esta´n los ana´lisis de ligamiento que evalu´an variantes gene´ticas dentro de una familia a lo largo de varias generaciones, tratando de identificar asociaciones entre marcadores cromoso´micos y fenotipos de enfermedad; son u´tiles en enfermedades monoge´nicas, cuando el riesgo que confieren los genes en cuestio´n es alto. En cambio, son poco eficaces para el estudio de las enfermedades polige´nicas. Otro me´todo consiste en analizar genes candidatos a trave´s de estudios de casos y controles en los que se evalu´an diferencias en la frecuencia de ciertas variantes ge´nicas, generalmente single nucleotide polymorphisms (SNP, «polimorfismos de un solo nucleo´tido»), analizando diferencias en su frecuencia3. Los polimorfismos que aportan mayor informacio´n se denominan tagSNP y se hallan en desequilibrio de ligamiento, disminuyendo la necesidad de genotipificacio´n. Este me´todo solo sirve para SNP descritos y tiene limitaciones, entre las que destaca la dificultad de replicar los hallazgos4. Tambie´n se evalu´an polimorfimos segu´n las variable number tandem repeats (VNTR, «variaciones en el nu´mero de copias»). Estos responden a variaciones estructurales del genoma, secundarias a deleciones, duplicaciones o inversiones, produciendo ası´ un nu´mero distinto de copias de un fragmento de ADN y modificaciones en la estructura y el valor plasma´tico de las proteı´nas relacionadas5. Finalmente, la aproximacio´n al genome-wide association studies (GWAS, «estudios del genoma completo) emplea chips de ADN valorando mu´ltiples SNP, permitiendo identificar nuevos genes y/o regiones que contribuyen a la aparicio´n de numerosas enfermedades complejas6. Un paso posterior pero necesario es realizar estudios de casos y controles o de cohortes, comparando la frecuencia de los SNP. Este tipo de estudios explotara´n su mayor utilidad mediante el desarrollo de lı´neas de trabajo colaborativas en grupos como el Metastroke collaboration1. Los estudios GWAS cubren principalmente el exoma, pero es factible en breve la secuenciacio´n de todo el genoma, lo que permitira´ identificar variantes menos frecuentes7. Las distintas aproximaciones permiten el desarrollo de escalas de riesgo en las que hay una adicio´n de alelos de susceptibilidad, valorando el riesgo relacionado con cada uno8. Las redes bayesianas emplean las variables ya descritas para la estimacio´n de las no conocidas y permiten valorar las influencias entre una causa y su efecto9. ˜ os se han descubiertos numerosos mecanisEn los u´ltimos an mos de regulacio´n de la expresio´n basados en ARN de interferencia, ˜ os y grandes, microARN y ARN-guı´as, ARN nucleolares pequen entre otros. Entre estos avances esta´ la descripcio´n de la expresio´n diferencial de ARN no codificante antisentido (ANRIL), que se transcribe a partir del locus INK4/ARFr situado en la regio´n 21 del brazo corto del cromosoma 910. El concepto emergente sugiere que el ANRIL constituye una modificacio´n epigene´tica y que puede actuar de modulador de la funcio´n ge´nica y del riesgo vascular11. Polimorfismos e ictus en estudios de asociacio´n y genome-wide association studies La funcio´n y la respuesta del sistema renina angiotensina (SRA) se afectan en relacio´n con numerosos polimorfismos con
incremento del riesgo vascular12. Son numerosas las variantes descritas, tales como en la enzima convertidora de la angiotensina13, en el receptor de angiotensina14 y en el gen de la aldosterona15. Los fa´rmacos que inhiben el SRA disminuyen la incidencia de enfermedad vascular y su accio´n se modula por estos SNP16. El o´xido nı´trico se sintetiza en el gen NOS317; hay descritos 3 polimorfismos 4b/a, T-786C y G894T ligados a la patogenia del ictus18. El gen de la paraoxonasa 1 (PON1) codifica una enzima implicada en la defensa frente a la ateroge´nesis19 y tiene influencia en el grosor ı´ntima-media20. Se ha documentado un incremento del riesgo de ictus con diversos polimorfismos relacionados21. Los genes paroxonasas 2 y 3 tambie´n han sido postulados como candidatos en la patogenia de la aterosclerosis22. El ictus de gran vaso se ha relacionado con el gen PHACTR12 y en estudios de gemelos se ha visto que las caracterı´sticas de la placa (ecogenicidad, nu´mero, lateralidad) tienen una heredabilidad hasta del 78%21. Los fenotipos de la placa carotı´dea se han asociado con genes que participan en la inflamacio´n y en la funcio´n endotelial23. En especial, la regio´n 21 del brazo corto del cromosoma 9 ha sido asociada con el ictus isque´mico ateromatoso24 y con aneurismas intracraneales25. En el cromosoma 4, el gen PITX2 tambie´n se ha relacionado con el ictus cardioembo´lico y la fibrilacio´n auricular26. Por otro lado, mutaciones en el gen COL4A1 pueden causar el sı´ndrome hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysm, and muscle cramps (HANAC, «angiopatı´a hereditaria con nefropatı´a, aneurisma y calambres musculares) que puede presentar ictus cardioembo´lico, de vaso grande y leucoencefalopatı´a27. El Wellcome Trust Case Control Consortium ischemic stroke GWAS identifico´ una asociacio´n novel en la regio´n 7p21, en el gen HDAC928, que codifica una histona deacetilasa 9. Este gen participa acelerando la aterosclerosis y el a´cido valproico actu´a inhibie´ndolo, con una menor tasa de ictus29. ˜ o vaso tiene un importante compoLa enfermedad de pequen nente hereditario30, y se ha relacionado con variantes en una proteincinasa31, con genes de la fosforilacio´n oxidativa32 y con un locus en el 17q2533. La transtiretina puede causar depo´sito de amiloide34; estudios de genotipificacio´n determinaron la asociacio´n de genotipos con el riesgo de la enfermedad vascular35. El papel del fibrino´geno en la enfermedad vascular ha sido descrito, aunque es objeto de controversia ya que en algunos metaana´lisis no ha demostrado relacio´n causal entre variantes en el gen y el ictus36. El polimorfismo rs380092 en IL-1RN se ha asociado con el ictus criptoge´nico37. Se ha demostrado heredabilidad de fenotipos de la estructura de la fibrina, y estudios GWAS han identificado loci gene´ticos comunes asociados con fenotipos de coagulacio´n y se han asociado con enfermedad de arteria coronaria e ictus de vaso grande38. El activador tisular del plasmino´geno es un mediador primario de la fibrino´lisis y hay trabajos que apoyan la relacio´n de SNP con el ictus de vaso grande39. Los polimorfismos en el gen del inhibidor del activador del plasmino´geno 1, como el polimorfismo promotor del alelo 4G, conllevan niveles aumentados del activador tisular del plasmino´geno y se han relacionado con la patogenia del ictus, aunque su papel sigue siendo controvertido40. Coagulopatı´as hereditarias como los «de´ficits de las proteı´nas C y S, o las mutaciones del factor V Leiden» aumentan el riesgo de trombosis venosas41. Un estudio evidencia que los estados de hipercogulabilidad son ma´s frecuentes en pacientes con un foramen ovale ˜ an un papel patoge´nico en el ictus42. El permeable y desempen factor XII tambie´n se ha asociado a episodios vasculares43, al igual que polimorfismos del factor VII44. ˜ a se ha vinculado a la aparicio´n de La historia familiar de migran ictus asociado45, con datos que apoyan la participacio´n del sistema endotelial46.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez Ferna´ndez JC, et al. Actualizacio´n en la gene´tica del ictus. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.02.009
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Hay vasculopatı´as monoge´nicas que se caracterizan por ictus y demencia, como el cerebral dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL, «arteriopatı´a cerebral autoso´mica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatı´a»)47, o el cerebral autosomal-recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL,«arteriopatı´a cerebral autoso´mica-recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatı´a»)48. Adema´s existen otras enfermedades hereditarias que pueden causar ictus, como las enfermedades de Marfan, de Moyamoya, las neurofibromatosis 1 y 2, o la enfermedad de Fabry49. Estudios de ligamiento han mostrado mutaciones en heterocigosis en el gen alfa-actin (ACTA2), que pueden estar relacionadas con la proliferacio´n anormal de ce´lulas musculares lisas y con la aparicio´n de aneurismas y disecciones ao´rticas (TAAD), enfermedad coronaria prematura, ictus isque´mico o enfermedad de Moyamoya50. El ictus hemorra´gico tambie´n se ha asociado a heredabilidad51. En un ana´lisis de genotipificacio´n GWAS el riesgo heredado fue del 29% (SE, 11%) para loci no-APOE y del 15% para APOE (SE, 10%), con ˜ o del hematoma en cada variaciones en la mortalidad y el taman grupo51. En un trabajo multice´ntrico analizaron polimorfismos de genes relacionados con la hipertensio´n y desarrollaron un score predictivo de riesgo, encontrando asociacio´n con el volumen del hematoma y el mal prono´stico funcional8. En la patogenia de la trombosis venosa cerebral han sido implicados diversos factores y se ha demostrado una relacio´n con las trombofilias hereditarias en torno al 22%. Un metaana´lisis mostro´ una asociacio´n significativa con el factor V Leiden/G1691A, la protrombina/G20210A y con la metiltetrahidrofolato reductasa/ C677T52. Los aneurismas intracraneales caracterizan ciertos trastornos mendelianos, como la poliquistosis renal, la displasia fibromuscular y el Ehlers-Danlos tipo IV o vascular53,54. Se han encontrado asociaciones entre SOX17 (8q11.23–q12.1) y CDKN2A-CDKN2B (9p21.3). La relacio´n de los aneurismas con el polimorfismo CDKN2BAS (SOX17) se confirmo´ en un trabajo posterior de replicacio´n54. Otras regiones relacionadas con aneurismas intracraneales son 4q31.23 (EDNRA), 10q24.32 (CNNM2), 12q22, 18q11.2 (RBBP8), y 20p12.1.3–655. Farmacogeno´mica La farmacogeno´mica es un a´rea con aplicaciones prometedoras. Las variaciones gene´ticas influyen en el metabolismo de los fa´rmacos, en su eficacia y en los potenciales efectos adversos; ası´, puede ser u´til en el desarrollo de nuevos fa´rmacos56. El efecto de la warfarina puede ser influido por variantes gene´ticas56, tambie´n los pacientes que tomaban dabigatran y eran portadores de la mutacio´n CES1rs2244613 tenı´an menor disponibilidad del fa´rmaco57. Las estatinas se pueden ver influidas por variantes gene´ticas que conllevan una menor accio´n hipolipidemiante; adema´s se han asociado con miopatı´a y variantes frecuentes de SLCO1B158. Tambie´n en los portadores de ApoE4/ E4 y ApoE2/E4 se ha descrito un mayor riesgo de hemorragias lobulares. En pacientes que emplean clopidogrel existen variaciones en la respuesta de los portadores de al menos un alelo CYP2C19*2 y en variantes de la paraoxonasa 159. El activador tisular del plasmino´geno se emplea para la recanalizacio´n arterial del ictus isque´mico y se han descrito polimorfismos que pueden ayudar a predecir la respuesta y seguridad del tratamiento60. Conclusiones Existen numerosas evidencias que apoyan el papel patoge´nico de los factores gene´ticos en el riesgo de enfermedad vascular cerebral tanto isque´mica como hemorra´gica. Tambie´n se ha
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˜ an diversos polimorfismos demostrado el papel que desempen en un a´rea prometedora como la farmacogeno´mica, lo que permitira´ un mayor conocimiento de la eficacia y seguridad de diversos fa´rmacos. El advenimiento de nuevas te´cnicas, como GWAS, ha contribuido enormemente a la comprensio´n de la gene´tica de esta enfermedad compleja. No obstante, se requiere el desarrollo de colaboraciones para seguir profundizando en la patogenia de esta enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existen conflictos de intereses. Bibliografı´a 1. Traylor M, Farrall M, Holliday EG, Sudlow C, Hopewell JC, Cheng YC, et al. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 2012;11:951–62. 2. Bevan S, Traylor M, Adib-Samii P, Malik R, Paul NL, Jackson C, et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations. Stroke. 2012;43:3161–7. 3. Tabor HK, Risch NJ, Myers RM. Candidate-gene approaches for studying complex genetic traits: Practical considerations. Nat Rev Genet. 2002;3:391–7. 4. Dichgans M, Markus HS. Genetic association studies in stroke: Methodological issues and proposed standard criteria. Stroke. 2005;36:2027–31. 5. Pollex RL, Hegele RA. Copy number variation in the human genome and its implications for cardiovascular disease. Circulation. 2007;115:3130–8. 6. Meschia JF, Nalls M, Matarin M, Brott TG, Brown Jr RD, Hardy J, et al. Siblings with ischemic stroke study: Results of a genome-wide scan for stroke loci. Stroke. 2011;42:2726–32. 7. Ng PC, Kirkness EF. Whole genome sequencing. Methods Mol Biol. 2010;628:215–26. 8. Falcone GJ, Biffi A, Devan WJ, Brouwers HB, Anderson CD, Valant V, et al. Burden of blood pressure-related alleles is associated with larger hematoma volume and worse outcome in intracerebral hemorrhage. Stroke. 2013;44:321–6. 9. Peng B, Zhu D, Ander BP, Zhang X, Xue F, Sharp FR, et al. An integrative framework for Bayesian variable selection with informative priors for identifying genes and pathways. PLoS One. 2013;8:e67672. 10. Wang XQ, Crutchley JL, Dostie J. Shaping the genome with non-coding RNAs. Curr Genomics. 2011;12:307–21. 11. Chen K, Rajewsky N. The evolution of gene regulation by transcription factors and microRNAs. Nat Rev Genet. 2007;8:93–103. 12. Zhang H, Sun M, Sun T, Zhang C, Meng X, Zhang Y, et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and ischemic stroke: A meta-analysis. Cerebrovasc Dis. 2011;32:431–8. 13. Zee RY, Ridker PM, Stampfer MJ, Hennekens CH, Lindpaintner K. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of stroke. Circulation. 1999;99:340–3. 14. Plat AW, Stoffers HE, de Leeuw PW, van Schayck CP, Soomers FL, Kester AD, et al. The association between arterial stiffness and the angiotensin II type 1 receptor (A1166C) polymorphism is influenced by the use of cardiovascular medication. J Hypertens. 2009;27:69–75. 15. Brenner D, Labreuche J, Poirier O, Cambien F, Amarenco P, Investigators G. Renin-angiotensin-aldosterone system in brain infarction and vascular death. Ann Neurol. 2005;58:131–8. 16. Gorelick PB. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE. Lancet Neurol. 2002;1:149–56. 17. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:5193–7. 18. Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in Asian population: A meta-analysis. PLoS One. 2013;8:e60472. 19. Mackness M, Mackness B. Paraoxonase 1 and atherosclerosis: Is the gene or the protein more important? Free Radic Biol Med. 2004;37:1317–23. 20. Roest M, Jansen AC, Barendrecht A, Leus FR, Kastelein JJ, Voorbij HA. Variation at the paraoxonase gene locus contributes to carotid arterial wall thickness in subjects with familial hypercholesterolemia. Clin Biochem. 2005;38:123–7. 21. Dahabreh IJ, Kitsios GD, Kent DM, Trikalinos TA. Paraoxonase 1 polymorphisms and ischemic stroke risk: A systematic review and meta-analysis. Genet Med. 2010;12:606–15. 22. Zhang G, Li W, Li Z, Lv H, Ren Y, Ma R, et al. Association between paraoxonase gene and stroke in the Han Chinese population. BMC Med Genet. 2013;14:16. 23. Gardener H, Beecham A, Cabral D, Yanuck D, Slifer S, Wang L, et al. Carotid plaque and candidate genes related to inflammation and endothelial function in Hispanics from northern Manhattan. Stroke. 2011;42:889–96. 24. Gschwendtner A, Bevan S, Cole JW, Plourde A, Matarin M, Ross-Adams H, et al. Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke. Ann Neurol. 2009;65:531–9.
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Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez Ferna´ndez JC, et al. Actualizacio´n en la gene´tica del ictus. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.02.009
MEDCLI-2910; No. of Pages 4 Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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Revisio´n
Actualizacio´n en la gene´tica del ictus Juan Carlos Lo´pez Ferna´ndez a,*, Francisco Rodrı´guez Esparrago´n b y Nisa Buset Rı´os b a b
Servicio de Neurologı´a, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrı´n, Las Palmas de Gran Canaria, Espan˜a Unidad de Investigacio´n, Hospital Universitario de Gran Canaria Dr. Negrı´n, Las Palmas de Gran Canaria, Espan˜a
´ N D E L A R T I´ C U L O INFORMACIO
R E S U M E N
Historia del artı´culo: Recibido el 4 de noviembre de 2013 Aceptado el 6 de febrero de 2014 On-line el xxx
El ictus es una enfermedad que conlleva unas importantes repercusiones en te´rminos de morbimortalidad, adema´s de costes personales y sociales. Se trata de una entidad compleja en cuya patogenia intervienen mu´ltiples factores ambientales y gene´ticos; a estos u´ltimos se les atribuye un papel hasta en el 50% de los ictus. El objetivo de la revisio´n es analizar los me´todos disponibles para el diagno´stico gene´tico que incluyen estudios de ligamiento, de variacio´n en nu´mero de copias, aproximaciones a genes-candidatos, y de genoma completo (GWAS) y de los polimorfismos asociados a su patogenia. Describimos diversos single nucleotide polymorphisms (SNP, «polimorfismos de un solo nucleo´tido») relacionados con el ictus en los estudios de asociacio´n y GWAS. Se describen SNP del sistema reninaangiotensina-aldosterona, paraoxonasas, o´xido nı´trico, sistema de coagulacio´n-fibrino´lisis, entre otros. Por otra parte, se recoge el papel de ciertos polimorfismos en el fenotipo de la placa carotı´dea, en los aneurismas intracraneales o en los hematomas lobulares. Tambie´n se describen aspectos de farmacogeno´mica, en los que los SNP afectan a la respuesta y seguridad en el uso de distintos fa´rmacos Diversos SNP contribuyen significativamente al riesgo de ictus. El advenimiento de te´cnicas como GWAS ha contribuido a la comprensio´n de la gene´tica y de la farmacogeno´mica del ictus. ß 2013 Elsevier Espan˜a, S.L. Todos los derechos reservados.
Palabras clave: Ictus Gene´tica Polimorfismos de un solo nucleo´tido Estudios genoma completo
Update on the genetics of stroke A B S T R A C T
Keywords: Stroke Genetics Single nucleotide polymorphisms Genome-wide association studies
Stroke is a disease with significant morbidity, mortality, and economic and social impacts. It is a complex entity whose pathogenesis involves multiple environmental and genetic factors, with the latter having a role in up to 50% of strokes. The objective of the review is to analyze the available methods for the genetic diagnosis including linkage studies of variation in copy number, gene - candidate approximations, or whole genome (GWAS) and polymorphisms associated with its pathogenesis. We describe several single nucleotide polymorphisms (SNPs) associated with stroke in association studies and GWAS such as SNPs of angiotensin, the aldosterone system, paraoxonases, nitric oxide, coagulation, and fibrinolysis system, among others. We also analyze the role of certain polymorphisms in the phenotype of the carotid plaque, intracranial aneurysms and lobar hemorrhages. Pharmacogenomic aspects in which SNPs affect the response and safety regarding the use of different drugs are also described. Several SNPs that significantly contribute to the risk of stroke are also described. The advent of techniques like GWAS has contributed to the understanding of genetics and pharmacogenomics of stroke. ˜ a, S.L. All rights reserved. ß 2013 Elsevier Espan
* Autor para correspondencia. Correos electro´nicos: [email protected], [email protected] (J.C. Lo´pez Ferna´ndez). ˜ a, S.L. Todos los derechos reservados. 0025-7753/$ – see front matter ß 2013 Elsevier Espan http://dx.doi.org/10.1016/j.medcli.2014.02.009
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez Ferna´ndez JC, et al. Actualizacio´n en la gene´tica del ictus. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.02.009
G Model
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El ictus es una enfermedad compleja en cuya patogenia intervienen mu´ltiples factores, siendo la herencia uno de ellos1. El papel de estos factores de riesgo depende de interacciones entre ambiente y gene´tica. La heredabilidad se estima en un 37,5% de los casos de ictus isque´mico, distribuye´ndose con frecuencia variable por subtipos2. Me´todos diagno´sticos en gene´tica En primer lugar esta´n los ana´lisis de ligamiento que evalu´an variantes gene´ticas dentro de una familia a lo largo de varias generaciones, tratando de identificar asociaciones entre marcadores cromoso´micos y fenotipos de enfermedad; son u´tiles en enfermedades monoge´nicas, cuando el riesgo que confieren los genes en cuestio´n es alto. En cambio, son poco eficaces para el estudio de las enfermedades polige´nicas. Otro me´todo consiste en analizar genes candidatos a trave´s de estudios de casos y controles en los que se evalu´an diferencias en la frecuencia de ciertas variantes ge´nicas, generalmente single nucleotide polymorphisms (SNP, «polimorfismos de un solo nucleo´tido»), analizando diferencias en su frecuencia3. Los polimorfismos que aportan mayor informacio´n se denominan tagSNP y se hallan en desequilibrio de ligamiento, disminuyendo la necesidad de genotipificacio´n. Este me´todo solo sirve para SNP descritos y tiene limitaciones, entre las que destaca la dificultad de replicar los hallazgos4. Tambie´n se evalu´an polimorfimos segu´n las variable number tandem repeats (VNTR, «variaciones en el nu´mero de copias»). Estos responden a variaciones estructurales del genoma, secundarias a deleciones, duplicaciones o inversiones, produciendo ası´ un nu´mero distinto de copias de un fragmento de ADN y modificaciones en la estructura y el valor plasma´tico de las proteı´nas relacionadas5. Finalmente, la aproximacio´n al genome-wide association studies (GWAS, «estudios del genoma completo) emplea chips de ADN valorando mu´ltiples SNP, permitiendo identificar nuevos genes y/o regiones que contribuyen a la aparicio´n de numerosas enfermedades complejas6. Un paso posterior pero necesario es realizar estudios de casos y controles o de cohortes, comparando la frecuencia de los SNP. Este tipo de estudios explotara´n su mayor utilidad mediante el desarrollo de lı´neas de trabajo colaborativas en grupos como el Metastroke collaboration1. Los estudios GWAS cubren principalmente el exoma, pero es factible en breve la secuenciacio´n de todo el genoma, lo que permitira´ identificar variantes menos frecuentes7. Las distintas aproximaciones permiten el desarrollo de escalas de riesgo en las que hay una adicio´n de alelos de susceptibilidad, valorando el riesgo relacionado con cada uno8. Las redes bayesianas emplean las variables ya descritas para la estimacio´n de las no conocidas y permiten valorar las influencias entre una causa y su efecto9. ˜ os se han descubiertos numerosos mecanisEn los u´ltimos an mos de regulacio´n de la expresio´n basados en ARN de interferencia, ˜ os y grandes, microARN y ARN-guı´as, ARN nucleolares pequen entre otros. Entre estos avances esta´ la descripcio´n de la expresio´n diferencial de ARN no codificante antisentido (ANRIL), que se transcribe a partir del locus INK4/ARFr situado en la regio´n 21 del brazo corto del cromosoma 910. El concepto emergente sugiere que el ANRIL constituye una modificacio´n epigene´tica y que puede actuar de modulador de la funcio´n ge´nica y del riesgo vascular11. Polimorfismos e ictus en estudios de asociacio´n y genome-wide association studies La funcio´n y la respuesta del sistema renina angiotensina (SRA) se afectan en relacio´n con numerosos polimorfismos con
incremento del riesgo vascular12. Son numerosas las variantes descritas, tales como en la enzima convertidora de la angiotensina13, en el receptor de angiotensina14 y en el gen de la aldosterona15. Los fa´rmacos que inhiben el SRA disminuyen la incidencia de enfermedad vascular y su accio´n se modula por estos SNP16. El o´xido nı´trico se sintetiza en el gen NOS317; hay descritos 3 polimorfismos 4b/a, T-786C y G894T ligados a la patogenia del ictus18. El gen de la paraoxonasa 1 (PON1) codifica una enzima implicada en la defensa frente a la ateroge´nesis19 y tiene influencia en el grosor ı´ntima-media20. Se ha documentado un incremento del riesgo de ictus con diversos polimorfismos relacionados21. Los genes paroxonasas 2 y 3 tambie´n han sido postulados como candidatos en la patogenia de la aterosclerosis22. El ictus de gran vaso se ha relacionado con el gen PHACTR12 y en estudios de gemelos se ha visto que las caracterı´sticas de la placa (ecogenicidad, nu´mero, lateralidad) tienen una heredabilidad hasta del 78%21. Los fenotipos de la placa carotı´dea se han asociado con genes que participan en la inflamacio´n y en la funcio´n endotelial23. En especial, la regio´n 21 del brazo corto del cromosoma 9 ha sido asociada con el ictus isque´mico ateromatoso24 y con aneurismas intracraneales25. En el cromosoma 4, el gen PITX2 tambie´n se ha relacionado con el ictus cardioembo´lico y la fibrilacio´n auricular26. Por otro lado, mutaciones en el gen COL4A1 pueden causar el sı´ndrome hereditary angiopathy with nephropathy, aneurysm, and muscle cramps (HANAC, «angiopatı´a hereditaria con nefropatı´a, aneurisma y calambres musculares) que puede presentar ictus cardioembo´lico, de vaso grande y leucoencefalopatı´a27. El Wellcome Trust Case Control Consortium ischemic stroke GWAS identifico´ una asociacio´n novel en la regio´n 7p21, en el gen HDAC928, que codifica una histona deacetilasa 9. Este gen participa acelerando la aterosclerosis y el a´cido valproico actu´a inhibie´ndolo, con una menor tasa de ictus29. ˜ o vaso tiene un importante compoLa enfermedad de pequen nente hereditario30, y se ha relacionado con variantes en una proteincinasa31, con genes de la fosforilacio´n oxidativa32 y con un locus en el 17q2533. La transtiretina puede causar depo´sito de amiloide34; estudios de genotipificacio´n determinaron la asociacio´n de genotipos con el riesgo de la enfermedad vascular35. El papel del fibrino´geno en la enfermedad vascular ha sido descrito, aunque es objeto de controversia ya que en algunos metaana´lisis no ha demostrado relacio´n causal entre variantes en el gen y el ictus36. El polimorfismo rs380092 en IL-1RN se ha asociado con el ictus criptoge´nico37. Se ha demostrado heredabilidad de fenotipos de la estructura de la fibrina, y estudios GWAS han identificado loci gene´ticos comunes asociados con fenotipos de coagulacio´n y se han asociado con enfermedad de arteria coronaria e ictus de vaso grande38. El activador tisular del plasmino´geno es un mediador primario de la fibrino´lisis y hay trabajos que apoyan la relacio´n de SNP con el ictus de vaso grande39. Los polimorfismos en el gen del inhibidor del activador del plasmino´geno 1, como el polimorfismo promotor del alelo 4G, conllevan niveles aumentados del activador tisular del plasmino´geno y se han relacionado con la patogenia del ictus, aunque su papel sigue siendo controvertido40. Coagulopatı´as hereditarias como los «de´ficits de las proteı´nas C y S, o las mutaciones del factor V Leiden» aumentan el riesgo de trombosis venosas41. Un estudio evidencia que los estados de hipercogulabilidad son ma´s frecuentes en pacientes con un foramen ovale ˜ an un papel patoge´nico en el ictus42. El permeable y desempen factor XII tambie´n se ha asociado a episodios vasculares43, al igual que polimorfismos del factor VII44. ˜ a se ha vinculado a la aparicio´n de La historia familiar de migran ictus asociado45, con datos que apoyan la participacio´n del sistema endotelial46.
Co´mo citar este artı´culo: Lo´pez Ferna´ndez JC, et al. Actualizacio´n en la gene´tica del ictus. Med Clin (Barc). 2014. http://dx.doi.org/ 10.1016/j.medcli.2014.02.009
G Model
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Hay vasculopatı´as monoge´nicas que se caracterizan por ictus y demencia, como el cerebral dominant arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CADASIL, «arteriopatı´a cerebral autoso´mica dominante con infartos subcorticales y leucoencefalopatı´a»)47, o el cerebral autosomal-recessive arteriopathy with subcortical infarcts and leukoencephalopathy (CARASIL,«arteriopatı´a cerebral autoso´mica-recesiva con infartos subcorticales y leucoencefalopatı´a»)48. Adema´s existen otras enfermedades hereditarias que pueden causar ictus, como las enfermedades de Marfan, de Moyamoya, las neurofibromatosis 1 y 2, o la enfermedad de Fabry49. Estudios de ligamiento han mostrado mutaciones en heterocigosis en el gen alfa-actin (ACTA2), que pueden estar relacionadas con la proliferacio´n anormal de ce´lulas musculares lisas y con la aparicio´n de aneurismas y disecciones ao´rticas (TAAD), enfermedad coronaria prematura, ictus isque´mico o enfermedad de Moyamoya50. El ictus hemorra´gico tambie´n se ha asociado a heredabilidad51. En un ana´lisis de genotipificacio´n GWAS el riesgo heredado fue del 29% (SE, 11%) para loci no-APOE y del 15% para APOE (SE, 10%), con ˜ o del hematoma en cada variaciones en la mortalidad y el taman grupo51. En un trabajo multice´ntrico analizaron polimorfismos de genes relacionados con la hipertensio´n y desarrollaron un score predictivo de riesgo, encontrando asociacio´n con el volumen del hematoma y el mal prono´stico funcional8. En la patogenia de la trombosis venosa cerebral han sido implicados diversos factores y se ha demostrado una relacio´n con las trombofilias hereditarias en torno al 22%. Un metaana´lisis mostro´ una asociacio´n significativa con el factor V Leiden/G1691A, la protrombina/G20210A y con la metiltetrahidrofolato reductasa/ C677T52. Los aneurismas intracraneales caracterizan ciertos trastornos mendelianos, como la poliquistosis renal, la displasia fibromuscular y el Ehlers-Danlos tipo IV o vascular53,54. Se han encontrado asociaciones entre SOX17 (8q11.23–q12.1) y CDKN2A-CDKN2B (9p21.3). La relacio´n de los aneurismas con el polimorfismo CDKN2BAS (SOX17) se confirmo´ en un trabajo posterior de replicacio´n54. Otras regiones relacionadas con aneurismas intracraneales son 4q31.23 (EDNRA), 10q24.32 (CNNM2), 12q22, 18q11.2 (RBBP8), y 20p12.1.3–655. Farmacogeno´mica La farmacogeno´mica es un a´rea con aplicaciones prometedoras. Las variaciones gene´ticas influyen en el metabolismo de los fa´rmacos, en su eficacia y en los potenciales efectos adversos; ası´, puede ser u´til en el desarrollo de nuevos fa´rmacos56. El efecto de la warfarina puede ser influido por variantes gene´ticas56, tambie´n los pacientes que tomaban dabigatran y eran portadores de la mutacio´n CES1rs2244613 tenı´an menor disponibilidad del fa´rmaco57. Las estatinas se pueden ver influidas por variantes gene´ticas que conllevan una menor accio´n hipolipidemiante; adema´s se han asociado con miopatı´a y variantes frecuentes de SLCO1B158. Tambie´n en los portadores de ApoE4/ E4 y ApoE2/E4 se ha descrito un mayor riesgo de hemorragias lobulares. En pacientes que emplean clopidogrel existen variaciones en la respuesta de los portadores de al menos un alelo CYP2C19*2 y en variantes de la paraoxonasa 159. El activador tisular del plasmino´geno se emplea para la recanalizacio´n arterial del ictus isque´mico y se han descrito polimorfismos que pueden ayudar a predecir la respuesta y seguridad del tratamiento60. Conclusiones Existen numerosas evidencias que apoyan el papel patoge´nico de los factores gene´ticos en el riesgo de enfermedad vascular cerebral tanto isque´mica como hemorra´gica. Tambie´n se ha
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˜ an diversos polimorfismos demostrado el papel que desempen en un a´rea prometedora como la farmacogeno´mica, lo que permitira´ un mayor conocimiento de la eficacia y seguridad de diversos fa´rmacos. El advenimiento de nuevas te´cnicas, como GWAS, ha contribuido enormemente a la comprensio´n de la gene´tica de esta enfermedad compleja. No obstante, se requiere el desarrollo de colaboraciones para seguir profundizando en la patogenia de esta enfermedad. Conflicto de intereses Los autores declaran que no existen conflictos de intereses. Bibliografı´a 1. Traylor M, Farrall M, Holliday EG, Sudlow C, Hopewell JC, Cheng YC, et al. Genetic risk factors for ischaemic stroke and its subtypes (the METASTROKE collaboration): a meta-analysis of genome-wide association studies. Lancet Neurol. 2012;11:951–62. 2. Bevan S, Traylor M, Adib-Samii P, Malik R, Paul NL, Jackson C, et al. Genetic heritability of ischemic stroke and the contribution of previously reported candidate gene and genomewide associations. Stroke. 2012;43:3161–7. 3. Tabor HK, Risch NJ, Myers RM. Candidate-gene approaches for studying complex genetic traits: Practical considerations. Nat Rev Genet. 2002;3:391–7. 4. Dichgans M, Markus HS. Genetic association studies in stroke: Methodological issues and proposed standard criteria. Stroke. 2005;36:2027–31. 5. Pollex RL, Hegele RA. Copy number variation in the human genome and its implications for cardiovascular disease. Circulation. 2007;115:3130–8. 6. Meschia JF, Nalls M, Matarin M, Brott TG, Brown Jr RD, Hardy J, et al. Siblings with ischemic stroke study: Results of a genome-wide scan for stroke loci. Stroke. 2011;42:2726–32. 7. Ng PC, Kirkness EF. Whole genome sequencing. Methods Mol Biol. 2010;628:215–26. 8. Falcone GJ, Biffi A, Devan WJ, Brouwers HB, Anderson CD, Valant V, et al. Burden of blood pressure-related alleles is associated with larger hematoma volume and worse outcome in intracerebral hemorrhage. Stroke. 2013;44:321–6. 9. Peng B, Zhu D, Ander BP, Zhang X, Xue F, Sharp FR, et al. An integrative framework for Bayesian variable selection with informative priors for identifying genes and pathways. PLoS One. 2013;8:e67672. 10. Wang XQ, Crutchley JL, Dostie J. Shaping the genome with non-coding RNAs. Curr Genomics. 2011;12:307–21. 11. Chen K, Rajewsky N. The evolution of gene regulation by transcription factors and microRNAs. Nat Rev Genet. 2007;8:93–103. 12. Zhang H, Sun M, Sun T, Zhang C, Meng X, Zhang Y, et al. Association between angiotensin II type 1 receptor gene polymorphisms and ischemic stroke: A meta-analysis. Cerebrovasc Dis. 2011;32:431–8. 13. Zee RY, Ridker PM, Stampfer MJ, Hennekens CH, Lindpaintner K. Prospective evaluation of the angiotensin-converting enzyme insertion/deletion polymorphism and the risk of stroke. Circulation. 1999;99:340–3. 14. Plat AW, Stoffers HE, de Leeuw PW, van Schayck CP, Soomers FL, Kester AD, et al. The association between arterial stiffness and the angiotensin II type 1 receptor (A1166C) polymorphism is influenced by the use of cardiovascular medication. J Hypertens. 2009;27:69–75. 15. Brenner D, Labreuche J, Poirier O, Cambien F, Amarenco P, Investigators G. Renin-angiotensin-aldosterone system in brain infarction and vascular death. Ann Neurol. 2005;58:131–8. 16. Gorelick PB. New horizons for stroke prevention: PROGRESS and HOPE. Lancet Neurol. 2002;1:149–56. 17. Radomski MW, Palmer RM, Moncada S. An L-arginine/nitric oxide pathway present in human platelets regulates aggregation. Proc Natl Acad Sci U S A. 1990;87:5193–7. 18. Wang M, Jiang X, Wu W, Zhang D. Endothelial NO synthase gene polymorphisms and risk of ischemic stroke in Asian population: A meta-analysis. PLoS One. 2013;8:e60472. 19. Mackness M, Mackness B. Paraoxonase 1 and atherosclerosis: Is the gene or the protein more important? Free Radic Biol Med. 2004;37:1317–23. 20. Roest M, Jansen AC, Barendrecht A, Leus FR, Kastelein JJ, Voorbij HA. Variation at the paraoxonase gene locus contributes to carotid arterial wall thickness in subjects with familial hypercholesterolemia. Clin Biochem. 2005;38:123–7. 21. Dahabreh IJ, Kitsios GD, Kent DM, Trikalinos TA. Paraoxonase 1 polymorphisms and ischemic stroke risk: A systematic review and meta-analysis. Genet Med. 2010;12:606–15. 22. Zhang G, Li W, Li Z, Lv H, Ren Y, Ma R, et al. Association between paraoxonase gene and stroke in the Han Chinese population. BMC Med Genet. 2013;14:16. 23. Gardener H, Beecham A, Cabral D, Yanuck D, Slifer S, Wang L, et al. Carotid plaque and candidate genes related to inflammation and endothelial function in Hispanics from northern Manhattan. Stroke. 2011;42:889–96. 24. Gschwendtner A, Bevan S, Cole JW, Plourde A, Matarin M, Ross-Adams H, et al. Sequence variants on chromosome 9p21.3 confer risk for atherosclerotic stroke. Ann Neurol. 2009;65:531–9.
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G Model
MEDCLI-2910; No. of Pages 4 4
J.C. Lo´pez Ferna´ndez et al / Med Clin (Barc). 2014;xx(x):xxx–xxx
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