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PNEUMO-465; No. of Pages 8
Revue de Pneumologie clinique (2014) xxx, xxx—xxx
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REVUE GÉNÉRALE
Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique Use of pulmonary function tests and biomarkers studies to diagnose and follow-up interstitial lung disease in systemic sclerosis T. Hua-Huy a, S. Rivière b, K.P. Tiev c, A.T. Dinh-Xuan a,∗ a
UPRES-EA 2511, service de physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, AP—HP, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75014 Paris, France b Service de médecine interne, Hôpital Saint-Antoine, université Pierre-et-Marie-Curie, 75012 Paris, France c Hôpital privé de Vitry, site Pasteur, 94400 Vitry-sur-Seine, France
MOTS CLÉS Sclérodermie systémique ; Pneumopathie interstitielle diffuse ; Explorations fonctionnelles respiratoires ; Biomarqueurs ; Monoxyde d’azote
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Résumé La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) survient au cours de la sclérodermie systémique (ScS) et constitue l’une des principales causes de mortalité de la maladie. La prévalence de la PID associée à la ScS (PID-ScS) varie de 33 % à 100 % selon les méthodes diagnostiques. Les symptômes cliniques comme la dyspnée d’effort, la toux sèche et les douleurs thoraciques ne sont pas spécifiques et apparaissent souvent de fac ¸on tardive, impliquant d’autres explorations plus approfondies pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique. La tomodensitométrie pulmonaire en coupes fines est plus sensible que la radiographie traditionnelle dans la détection de la PID-ScS. Les explorations fonctionnelles respiratoires de par leur nature non invasive sont régulièrement utilisées pour évaluer le retentissement de la ScS sur la fonction respiratoire. La valeur diagnostique du lavage bronchoalvéolaire et des examens anatomopathologiques par biopsie pulmonaire demeure controversée. Ces examens sont
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.T. Dinh-Xuan).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003 0761-8417/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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T. Hua-Huy et al. néanmoins indispensables pour étudier les mécanismes physiopathologiques cellulaires et moléculaires de la PID-ScS. Plusieurs biomarqueurs sériques comme le surfactant-A (SP-A), -D (SP-D), la glycoprotéine Klebs de type mucine (KL-6) et la chimiokine CCL-18 ont été impliqués dans la PID-ScS. Leur concentration sérique est corrélée à la sévérité de la maladie. Enfin, la concentration alvéolaire du monoxyde d’azote mesurée dans l’air expiré permet de détecter précocement des patients sclérodermiques ayant un risque élevé d’aggravation de la fonction respiratoire. Un traitement précoce par immunosuppresseurs permettrait à ces patients d’éviter l’évolution de leur maladie vers la phase fibrosante irréversible de l’atteinte interstitielle pulmonaire. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Systemic sclerosis; Interstitial lung disease; Pulmonary function tests; Biomarkers; Nitric oxide
Summary Interstitial lung disease (ILD) is becoming one of the main causes of death of patients with systemic sclerosis (SSc). The prevalence of ILD associated with SSc (SSc-ILD) varies from 33% to 100% according to diagnostic methods. Clinical features such as dyspnea on exertion, dry cough, and chest pains are not specific and usually late-appearing, implying more specific tests in the diagnostic, prognosis, and follow-up of ILD in patients with SSc. High resolution thoracic CT scanner (HRCT) is more sensitive than chest X-ray in the detection of SSc-ILD. Pulmonary function tests (PFT) are non-invasive and periodically used to assess the impacts of SSc on respiratory function. Diagnostic values of bronchoalveolar lavage and histological examination on lung biopsy are controversial. However, these techniques are essential for studying cellular and molecular mechanisms underlying the pathophysiology of SSc-ILD. Several biomarkers such as surfactant-A (SP-A), -D (SP-D), mucin-like high molecular weight glycoprotein (KL-6), and chemokine CCL-18 have been implicated in SSc-PID. Serum levels of these proteins are correlated with the severity of SSc-ILD, as assessed by HRCT and/or PFT. Finally, alveolar concentration of exhaled nitric oxide can be used to screen SSc patients with high risk of deterioration of respiratory function, in whom immunosuppressant treatment could be useful in preventing the evolution to irreversible lung fibrosis. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune d’origine inconnue, caractérisée par une activation du système immunitaire, une dysfonction endothéliale et une fibrose progressive de la peau et des organes internes [1]. L’atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique (ScS) comprend l’hypertension artérielle pulmonaire et la pneumopathie interstitielle diffuse (PID). La crise rénale sclérodermique, qui fut dans les années 1980 la première cause de mortalité, a depuis nettement diminué de fréquence grâce à l’avènement des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. En revanche, faute de traitements efficaces à visée pulmonaire, la fréquence des complications pulmonaires est restée stable, expliquant pourquoi les deux complications pulmonaires réunies sont aujourd’hui devenues la première cause de mortalité des patients atteints de ScS [2]. Dans cette revue générale, nous allons : • brièvement rappeler les principaux signes cliniques de la PID associée à la ScS ; • présenter les examens para-cliniques ; • puis discuter leurs rôles respectifs dans le diagnostic et le suivi thérapeutique des malades atteints de ScS.
Prévalence La prévalence de la PID varie selon les méthodes diagnostiques : la radiographie thoracique est moins performante
que le scanner thoracique en coupes fines pour détecter la PID. La prévalence de la PID retrouvée à la radiographie pulmonaire varie entre 33 % et 65 % [3—5], alors que celle retrouvée avec le scanner thoracique en coupes fines (TDMHR : tomodensitométrie en haute résolution) est plus élevée, et comprise entre 53 % et 93 % [4,6—9]. La prévalence retrouvée au scanner thoracique est plus proche de celle des séries autopsiques, comprise entre 74 % à 100 % [10,11]. Signalons que les atteintes pulmonaires des études autopsiques ne concernent que les patients gravement atteints et ne pourraient de ce fait être représentatives des atteintes respiratoires au cours de la ScS. Dans un tiers des cas, la PID évolue vers une insuffisance respiratoire terminale liée à une perte de volume pulmonaire, elle-même consécutive à la progression de la fibrose pulmonaire [2]. Le profil évolutif de cette complication sévère reste imprévisible. Les facteurs associés à un profil évolutif agressif et rapide sont : le sexe masculin, la forme diffuse de la ScS, une longue évolution de la maladie, l’origine africaine des patients et la présence d’auto-anticorps anti-topoisomérase-1 (ou Scl-70) [12,13].
Clinique La dyspnée d’effort est le symptôme le plus fréquent dont l’aggravation marque un tournant évolutif de l’atteinte pulmonaire. Ce symptôme est néanmoins peu spécifique et
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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EFR et biomarqueurs dans la fibrose pulmonaire liée à la sclérodermie systémique peut parfois être d’apparition tardive, traduisant déjà une atteinte pulmonaire importante et étendue de la fibrose pulmonaire [14]. Les facteurs prédictifs de l’aggravation de la PID sont peu nombreux, comprenant la capacité vitale forcée (CVF) et l’étendue de la fibrose pulmonaire visualisée au scanner thoracique [15]. Seule la détection précoce des formes de fibrose pulmonaire ayant un risque élevé d’aggravation serait cliniquement utile, car elle permettrait alors l’identification de patients atteints de ScS nécessitant un traitement approprié et précoce afin d’empêcher l’évolution de la fibrose pulmonaire vers un stade irréversible [16,17].
Diagnostic L’examen de référence pour le diagnostic de PID est la tomodensitométrie (TDM) pulmonaire. Les EFR permettent d’évaluer le retentissement de la PID sur la fonction respiratoire. Le LBA permet de quantifier le nombre de cellules inflammatoires signant l’alvéolite au prix d’un examen considéré comme invasif par la majorité des patients. Il n’existe pas de corrélation étroite entre les anomalies retrouvées avec ces différents examens.
Examens radiologiques La sensibilité de la radiographie thoracique pour évaluer l’extension de l’atteinte interstitielle dans la PID est faible par rapport à la TDM thoracique, surtout dans la phase débutante de la maladie [18]. Les signes évocateurs sont un syndrome interstitiel, des images en aspect de verre dépoli, un épaississement septal, de type réticulaire ou en « rayon de miel » dans les formes les plus évoluées [19]. D’autres anomalies sont moins fréquemment retrouvées comme des adénopathies médiastinales, des anomalies pleurales, des micronodules parenchymateux ou souspleuraux [7,20,21]. Plusieurs études ont trouvé une bonne corrélation entre les images radiologiques et les aspects histologiques [22—24]. Les images en verre dépoli correspondent généralement au niveau anatomopathologique à des zones d’inflammation des poumons, avec un infiltrat abondant intra-alvéolaire et interstitiel de cellules mononucléées. Ces images en verre dépoli sont communément considérées comme le reflet de la phase précoce et inflammatoire de la PID [20]. Dans l’histoire naturelle de l’évolution de la fibrose pulmonaire, les « images en verre dépoli » se transforment peu à peu en images réticulaires. Les images en « rayon de miel » correspondent à une fibrose évoluée et rétractile responsable de bronchiectasies ou de bronchioloectasies par traction [25]. La fibrose pulmonaire débute de fac ¸on multifocale, touchant plusieurs zones du parenchyme pulmonaire en même temps. Sa progression se fait par phases successives [14,26]. La présence isolée des images en verre dépoli est davantage le reflet d’une pneumopathie inflammatoire pouvant parfois être réversible avec régression des images tomodensitométriques. En revanche, les lésions réticulaires ou en aspect de rayon de miel sont des images totalement irréversibles [25,27].
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Goh et al. [15] ont montré que la CVF et l’étendue de la fibrose visualisée au scanner thoracique permettaient d’identifier les patients présentant un risque élevé d’aggravation de la fibrose pulmonaire. Les patients ayant à la fois une fibrose étendue (supérieure à 20 %) et une diminution de la CVF (inférieure à 70 %) avaient davantage de risque d’avoir une fibrose rapidement évolutive associée à une plus forte mortalité. Cependant, l’ensemble de ces paramètres (score tomodensitométrique et valeurs de la CVF) ne mesure que l’étendue des lésions « irréversibles », la valeur pronostique de ces paramètres restant faible.
Explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) Les EFR sont des examens non invasifs et reproductibles qui permettent d’évaluer le retentissement de la sclérodermie sur la fonction respiratoire. Elles peuvent mettre en évidence un trouble ventilatoire restrictif, caractérisé par une diminution de la capacité pulmonaire totale (CPT). Le syndrome restrictif est souvent associé à une diminution de la CVF et de la diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) [28]. Bien que la définition du syndrome restrictif soit basée sur la diminution de la CPT, la CVF et la DLCO sont plus souvent utilisées comme critères de jugement objectifs dans les essais cliniques. Les études évaluant l’efficacité des médicaments, comme le cyclophosphamide ou l’interféron␥ (IFN-␥), ont utilisé les valeurs absolues pour calculer le pourcentage de variation des paramètres respiratoires. La réduction de la CVF ≥ 10 % ou de la DLCO ≥ 15 % (à partir des valeurs mesurées à l’inclusion) a été utilisée dans les essais cliniques testant l’efficacité des médicaments dans la prise en charge thérapeutique des PID [15,29]. Dans les études prospectives et longitudinales évaluant la PID, la diminution de la CVF est plus performante que la différence alvéolo-artérielle en oxygène ou la réduction de la DLCO pour prédire la dégradation de la fonction respiratoire et la mortalité des malades [30—33]. Il existe une corrélation significative entre la CVF (atteinte fonctionnelle) et l’étendue des lésions pulmonaires évaluées par la TDM-HR (atteinte anatomo-radiologique) [15]. La valeur de la DLCO est inversement proportionnelle à l’épaisseur de la membrane alvéolo-capillaire et directement proportionnelle au volume capillaire pulmonaire comme l’ont montré Roughton et Forster dans leur description princeps du phénomène de diffusion alvéolocapillaire des gaz [34]. Ainsi, la diminution de la DLCO peut être le reflet soit d’un épaississement de la membrane alvéolo-capillaire, soit d’une diminution du volume capillaire pulmonaire. Les patients atteints de ScS ayant une DLCO initiale inférieure à 55 % de la valeur théorique ont un plus grand risque de développer une HTAP sur une période de suivi de 5,4 ans en moyenne [32,35,36]. D’après Steen et al., la diminution isolée de la DLCO est plus sensible que les anomalies scannographiques de la TDM-HR pour prédire l’aggravation de la fibrose pulmonaire dans la ScS [37]. Le test de marche de six minutes est un test fonctionnel qui mesure la distance de marche (que le patient effectue à une allure vive, sans courir) parcourue en 6 minutes. Cette distance intègre la capacité de l’appareil locomoteur et la capacité d’adaptation cardiorespiratoire à l’exercice. La désaturation en oxygène, pendant et au décours du test
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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de marche de 6 minutes, est un signe de sévérité de la PID [38,39] et de l’HTAP [39,40]. Bien que la reproductibilité et la validité du test soient satisfaisantes chez les patients ayant une ScS [41], les études évaluant la corrélation entre la distance de marche et les paramètres fonctionnels respiratoires (CVF et DLCO) donnent des résultats contradictoires, probablement à cause de l’hétérogénéité interindividuelle des facteurs de comorbidité et de déconditionnement à l’exercice d’origine non respiratoire [40—43].
Lavage bronchoalvéolaire L’analyse cellulaire du liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) permet d’éliminer une infection bronchopulmonaire et d’affirmer une alvéolite active chez les patients ayant une sclérodermie systémique dont les signes cliniques et fonctionnels évoquent une atteinte pulmonaire. L’alvéolite est caractérisée par une augmentation des polynucléaires neutrophiles [44—50], associée ou non à une augmentation des polynucléaires éosinophiles [44,45,47,50,51]. Certaines études ont également trouvé une augmentation des lymphocytes chez des patients sclérodermiques [44,48,49] mais l’alvéolite à lymphocytes est plutôt présente dans les formes débutantes et peu sévères de fibrose pulmonaire [49]. Certaines études ont montré que l’augmentation des neutrophiles ou des éosinophilies dans le liquide du LBA est associée à des formes évoluées de la PID [45,47,52]. Bien que plusieurs études utilisent la neutrophilie du LBA comme critère d’évaluation de la sévérité de la PID, et dans le suivi thérapeutique des essais cliniques [44,45,48—50,53], la valeur pronostique de ce marqueur reste controversée [15,44,50]. En revanche, le LBA est un outil indispensable pour étudier les mécanismes physiopathologiques cellulaires et moléculaires de la PID liée à la ScS [44,50,54].
Histo-anatomo-pathologie Les patients atteints de sclérodermie systémique ayant une inflammation pulmonaire sont plus susceptibles d’aggraver leur fonction respiratoire au cours de l’évolution de leur maladie [55,56]. Les informations scientifiques des études anatomopathologiques des poumons prélevés en postmortem chez les patients présentant une fibrose pulmonaire publiées avant 1990 semblent aujourd’hui discutables, notamment par l’étude de Harrison et al. montrant la présence de foyers inflammatoires alvéolaires actifs associée à une fibrose pulmonaire étendue [55,57]. Les dernières recommandations de l’ATS/ERS publiées en 2013 reprennent la classification des principaux types de lésions histologiques de la PID avec néanmoins des modifications portant sur la nosologie et les ajouts concernant l’aspect biomoléculaire de la maladie [58]. Les formes anatomopathologiques de la PID les plus fréquemment observées au cours de la sclérodermie sont la pneumopathie interstitielle non spécifique (ou NSIP) et la pneumopathie interstitielle commune (ou UIP). L’aspect histologique de NSIP semble plus fréquent que celui d’UIP bien que les fréquences relatives de ces deux formes varient selon les études [22,59,60]. Dans une étude rétrospective portant sur les biopsies chirurgicales pulmonaires de 80 patients atteints de ScS, Bouros et al. ont trouvé un aspect de NSIP chez 62 patients (77,5 %), d’UIP chez 6 patients, et de fibrose en
rayons de miel avec une perte complète de l’architecture alvéolaire chez 6 patients [61]. En revanche, le pronostic de la fibrose pulmonaire ne semble pas dépendant de l’aspect histologique alors qu’il est fortement corrélé à la diminution de la CVF et de la DLCO [15,29—37]. Dans ces conditions, la biopsie pulmonaire itérative n’est pas justifiée pour suivre les patients atteints de ScS avec une fibrose pulmonaire, contrairement à la fibrose pulmonaire idiopathique où la présence d’une UIP, synonyme de pronostic péjoratif, nécessite le recours à la biopsie pulmonaire pour sa mise en évidence.
Biomarqueurs sériques Plusieurs biomarqueurs ont été impliqués dans le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique de la PID dans la ScS. Ces biomarqueurs peuvent être différenciés et classés selon leurs origines cellulaires. Provenant des cellules épithéliales alvéolaires de type-2, les protéines du surfactant-A (SP-A), -D (SP-D) et la glycoprotéine Klebs de type mucine à haut poids moléculaire (KL-6) dont la concentration sérique est corrélée à la sévérité de la maladie évaluée par la TDM-HR [62,63] ou par les EFR [64—66], sont les biomarqueurs les plus spécifiques pour l’évaluation du pronostic de la maladie [67,68]. La chimiokine CCL-18, essentiellement sécrétée par les macrophages alvéolaires activés par les cytokines de type Th2, joue un rôle important dans la fibrose pulmonaire par stimulation des fibroblastes responsables de la production excessive des collagènes [69,70]. L’augmentation de la concentration sérique de CCL-18 est associée au développement de la fibrose pulmonaire ainsi qu’à la réduction de la CVF et de la DLCO chez les patients atteints de la ScS [71]. La concentration de CCL-18 dans le liquide de LBA est également plus élevée chez des patients sclérodermiques avec une alvéolite active, attestée par la cellularité leucocytaire [72]. Plus récemment, nous avons montré que la concentration sérique de CCL-18 permet d’identifier les patients ScS possédant un risque élevé d’aggravation de la fonction respiratoire sur une période de suivi de 33 mois en moyenne [73]. Enfin, les biomarqueurs d’origine endothéliale comme le VEGF, l’endothéline-1 ou les molécules d’adhésion vasculaire sont parfois associés à l’activité de la PID [74—76]. Ces marqueurs endothéliaux sont néanmoins considérés comme plus spécifiques de l’HTAP (que de la PID) dans la sclérodermie systémique [68].
Apports respectifs des différents examens complémentaires et place de la mesure du monoxyde d’azote (NO) expiré dans l’évaluation de la PID Les résultats de ces examens complémentaires ne sont pas toujours cohérents, rendant l’interprétation difficile [18,20]. La plupart des auteurs ont néanmoins conclu que l’examen du liquide de LBA est plus sensible que le scanner thoracique pour détecter la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique et que les anomalies du liquide de LBA pourraient précéder les anomalies radiologiques dans la majorité des cas.
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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EFR et biomarqueurs dans la fibrose pulmonaire liée à la sclérodermie systémique Dans une étude prospective réalisée sur 54 patients avec une alvéolite fibrosante cryptogénique et 57 patients sclérodermiques, Wells et al. ont trouvé que la sévérité de l’atteinte fonctionnelle respiratoire n’est pas associée à la présence d’images en verre dépoli visualisées par la TDM-HR et que les EFR ne permettent pas, de ce fait, de distinguer la phase inflammatoire précoce de la phase fibrosante irréversible de la PID. Cette constatation est valable tant pour l’examen initial que pour les études de suivi de la maladie [77]. Au final, les données anatomopathologiques, cytologiques et radiologiques confirment l’existence d’une inflammation pulmonaire à la phase initiale de la PID. Cette phase inflammatoire semble transitoire et difficile à détecter. Il s’agit cependant de la seule phase au cours de laquelle nous avons la possibilité d’agir de fac ¸on précoce et efficace afin de changer le cours de la maladie par un traitement antiinflammatoire empêchant l’évolution ultérieure vers une fibrose irréversible. En effet l’inflammation pulmonaire évolue, mais de fac ¸on non linéaire, avec des phases d’accalmie et des périodes d’exacerbation, vers le développement d’une fibrose irréversible, altérant de fac ¸on définitive la fonction d’échanges gazeux des poumons. Malgré son intérêt pour le diagnostic de l’alvéolite, la fibroscopie bronchique et le LBA sont difficilement réalisables de fac ¸on répétée pour le suivi des malades. Il serait alors intéressant de disposer d’un paramètre biologique plus facilement accessible pour le personnel soignant, et moins invasif pour le malade pour détecter cette inflammation et suivre son évolution au cours du temps ou en réponse à telle ou telle intervention thérapeutique. En effet, la mesure du monoxyde d’azote dans l’air expiré présente tous les avantages susmentionnés d’autant plus qu’elle s’avère efficace dans l’évaluation de l’inflammation pulmonaire. Au cours de la PID associée à la ScS, l’activation immunitaire stimule la NOS inductible et déclenche une forte production de NO. Les premières études analysant la fraction totale du NO expiré (FENO ) [78—82] ont mis en évidence une augmentation de la FENO chez les patients sclérodermiques avec PID [78—81] ou même sans PID [82]. L’augmentation du NO expiré était significativement liée à la présence d’une alvéolite active évaluée par l’analyse cellulaire du LBA [80]. Le modèle à deux compartiments permet de séparer le NO alvéolaire (CA NO) du NO bronchique [83]. Nous [84] et d’autres équipes [85,86] ont trouvé que la CA NO est augmentée chez les patients atteints de ScS comparativement aux volontaires sains. L’augmentation de la CA NO est associée à l’alvéolite diagnostiquée par l’analyse cellulaire du LBA [87] et/ou par la tomodensitométrie pulmonaire [84—90]. De plus, la CA NO est corrélée à la sévérité de la PID [84], permettant d’identifier les patients ScS ayant un risque élevé d’aggravation de la PID (diminution significative de la CVF ≤ 10 % ou de mortalité) [90]. En plus, la CA NO est un excellent biomarqueur de la PID car nous avons montré qu’elle est significativement associée à la capacité des sérums ScS à induire la prolifération des fibroblastes pulmonaires humains et sa conversion en myofibroblastes, un processus physiopathologique primordial dans l’évolution de la PID vers la fibrose pulmonaire irréversible [91]. En résumé, la mesure de la CA NO permet d’orienter les patients ScS ayant un risque élevé de PID qui pourront
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prioritairement être diagnostiqués par la TDM-HR [89]. Dans le suivi au long-terme de ces patients à risque, la CA NO dont la mesure est non invasive permet d’évaluer de fac ¸on itérative et précise l’inflammation alvéolaire afin de détecter les patients en périodes d’exacerbations qui pourraient bénéficier des traitements précoces et intensifs par immunosuppresseurs [92]. Bien que les résultats obtenus à partir des études cliniques soient encourageants, la place de cet examen dans l’exploration des atteintes pulmonaires des patients sclérodermiques n’est pas encore établie. Des études multicentriques impliquant un grand nombre de patients, tout comme une plus large diffusion de cette technique dans le milieu hospitalier, seront nécessaires pour faire passer cet examen du domaine de la recherche aux EFR de routine dans la détection de l’inflammation alvéolaire et le suivi évolutif de la PID associée à la sclérodermie systémique.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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Revue de Pneumologie clinique (2014) xxx, xxx—xxx
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REVUE GÉNÉRALE
Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique Use of pulmonary function tests and biomarkers studies to diagnose and follow-up interstitial lung disease in systemic sclerosis T. Hua-Huy a, S. Rivière b, K.P. Tiev c, A.T. Dinh-Xuan a,∗ a
UPRES-EA 2511, service de physiologie-explorations fonctionnelles, hôpital Cochin, AP—HP, université Paris Descartes, Sorbonne Paris Cité, 75014 Paris, France b Service de médecine interne, Hôpital Saint-Antoine, université Pierre-et-Marie-Curie, 75012 Paris, France c Hôpital privé de Vitry, site Pasteur, 94400 Vitry-sur-Seine, France
MOTS CLÉS Sclérodermie systémique ; Pneumopathie interstitielle diffuse ; Explorations fonctionnelles respiratoires ; Biomarqueurs ; Monoxyde d’azote
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Résumé La pneumopathie interstitielle diffuse (PID) survient au cours de la sclérodermie systémique (ScS) et constitue l’une des principales causes de mortalité de la maladie. La prévalence de la PID associée à la ScS (PID-ScS) varie de 33 % à 100 % selon les méthodes diagnostiques. Les symptômes cliniques comme la dyspnée d’effort, la toux sèche et les douleurs thoraciques ne sont pas spécifiques et apparaissent souvent de fac ¸on tardive, impliquant d’autres explorations plus approfondies pour améliorer le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique. La tomodensitométrie pulmonaire en coupes fines est plus sensible que la radiographie traditionnelle dans la détection de la PID-ScS. Les explorations fonctionnelles respiratoires de par leur nature non invasive sont régulièrement utilisées pour évaluer le retentissement de la ScS sur la fonction respiratoire. La valeur diagnostique du lavage bronchoalvéolaire et des examens anatomopathologiques par biopsie pulmonaire demeure controversée. Ces examens sont
Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (A.T. Dinh-Xuan).
http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003 0761-8417/© 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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T. Hua-Huy et al. néanmoins indispensables pour étudier les mécanismes physiopathologiques cellulaires et moléculaires de la PID-ScS. Plusieurs biomarqueurs sériques comme le surfactant-A (SP-A), -D (SP-D), la glycoprotéine Klebs de type mucine (KL-6) et la chimiokine CCL-18 ont été impliqués dans la PID-ScS. Leur concentration sérique est corrélée à la sévérité de la maladie. Enfin, la concentration alvéolaire du monoxyde d’azote mesurée dans l’air expiré permet de détecter précocement des patients sclérodermiques ayant un risque élevé d’aggravation de la fonction respiratoire. Un traitement précoce par immunosuppresseurs permettrait à ces patients d’éviter l’évolution de leur maladie vers la phase fibrosante irréversible de l’atteinte interstitielle pulmonaire. © 2014 Elsevier Masson SAS. Tous droits réservés.
KEYWORDS Systemic sclerosis; Interstitial lung disease; Pulmonary function tests; Biomarkers; Nitric oxide
Summary Interstitial lung disease (ILD) is becoming one of the main causes of death of patients with systemic sclerosis (SSc). The prevalence of ILD associated with SSc (SSc-ILD) varies from 33% to 100% according to diagnostic methods. Clinical features such as dyspnea on exertion, dry cough, and chest pains are not specific and usually late-appearing, implying more specific tests in the diagnostic, prognosis, and follow-up of ILD in patients with SSc. High resolution thoracic CT scanner (HRCT) is more sensitive than chest X-ray in the detection of SSc-ILD. Pulmonary function tests (PFT) are non-invasive and periodically used to assess the impacts of SSc on respiratory function. Diagnostic values of bronchoalveolar lavage and histological examination on lung biopsy are controversial. However, these techniques are essential for studying cellular and molecular mechanisms underlying the pathophysiology of SSc-ILD. Several biomarkers such as surfactant-A (SP-A), -D (SP-D), mucin-like high molecular weight glycoprotein (KL-6), and chemokine CCL-18 have been implicated in SSc-PID. Serum levels of these proteins are correlated with the severity of SSc-ILD, as assessed by HRCT and/or PFT. Finally, alveolar concentration of exhaled nitric oxide can be used to screen SSc patients with high risk of deterioration of respiratory function, in whom immunosuppressant treatment could be useful in preventing the evolution to irreversible lung fibrosis. © 2014 Elsevier Masson SAS. All rights reserved.
La sclérodermie systémique est une maladie auto-immune d’origine inconnue, caractérisée par une activation du système immunitaire, une dysfonction endothéliale et une fibrose progressive de la peau et des organes internes [1]. L’atteinte pulmonaire au cours de la sclérodermie systémique (ScS) comprend l’hypertension artérielle pulmonaire et la pneumopathie interstitielle diffuse (PID). La crise rénale sclérodermique, qui fut dans les années 1980 la première cause de mortalité, a depuis nettement diminué de fréquence grâce à l’avènement des inhibiteurs de l’enzyme de conversion de l’angiotensine. En revanche, faute de traitements efficaces à visée pulmonaire, la fréquence des complications pulmonaires est restée stable, expliquant pourquoi les deux complications pulmonaires réunies sont aujourd’hui devenues la première cause de mortalité des patients atteints de ScS [2]. Dans cette revue générale, nous allons : • brièvement rappeler les principaux signes cliniques de la PID associée à la ScS ; • présenter les examens para-cliniques ; • puis discuter leurs rôles respectifs dans le diagnostic et le suivi thérapeutique des malades atteints de ScS.
Prévalence La prévalence de la PID varie selon les méthodes diagnostiques : la radiographie thoracique est moins performante
que le scanner thoracique en coupes fines pour détecter la PID. La prévalence de la PID retrouvée à la radiographie pulmonaire varie entre 33 % et 65 % [3—5], alors que celle retrouvée avec le scanner thoracique en coupes fines (TDMHR : tomodensitométrie en haute résolution) est plus élevée, et comprise entre 53 % et 93 % [4,6—9]. La prévalence retrouvée au scanner thoracique est plus proche de celle des séries autopsiques, comprise entre 74 % à 100 % [10,11]. Signalons que les atteintes pulmonaires des études autopsiques ne concernent que les patients gravement atteints et ne pourraient de ce fait être représentatives des atteintes respiratoires au cours de la ScS. Dans un tiers des cas, la PID évolue vers une insuffisance respiratoire terminale liée à une perte de volume pulmonaire, elle-même consécutive à la progression de la fibrose pulmonaire [2]. Le profil évolutif de cette complication sévère reste imprévisible. Les facteurs associés à un profil évolutif agressif et rapide sont : le sexe masculin, la forme diffuse de la ScS, une longue évolution de la maladie, l’origine africaine des patients et la présence d’auto-anticorps anti-topoisomérase-1 (ou Scl-70) [12,13].
Clinique La dyspnée d’effort est le symptôme le plus fréquent dont l’aggravation marque un tournant évolutif de l’atteinte pulmonaire. Ce symptôme est néanmoins peu spécifique et
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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EFR et biomarqueurs dans la fibrose pulmonaire liée à la sclérodermie systémique peut parfois être d’apparition tardive, traduisant déjà une atteinte pulmonaire importante et étendue de la fibrose pulmonaire [14]. Les facteurs prédictifs de l’aggravation de la PID sont peu nombreux, comprenant la capacité vitale forcée (CVF) et l’étendue de la fibrose pulmonaire visualisée au scanner thoracique [15]. Seule la détection précoce des formes de fibrose pulmonaire ayant un risque élevé d’aggravation serait cliniquement utile, car elle permettrait alors l’identification de patients atteints de ScS nécessitant un traitement approprié et précoce afin d’empêcher l’évolution de la fibrose pulmonaire vers un stade irréversible [16,17].
Diagnostic L’examen de référence pour le diagnostic de PID est la tomodensitométrie (TDM) pulmonaire. Les EFR permettent d’évaluer le retentissement de la PID sur la fonction respiratoire. Le LBA permet de quantifier le nombre de cellules inflammatoires signant l’alvéolite au prix d’un examen considéré comme invasif par la majorité des patients. Il n’existe pas de corrélation étroite entre les anomalies retrouvées avec ces différents examens.
Examens radiologiques La sensibilité de la radiographie thoracique pour évaluer l’extension de l’atteinte interstitielle dans la PID est faible par rapport à la TDM thoracique, surtout dans la phase débutante de la maladie [18]. Les signes évocateurs sont un syndrome interstitiel, des images en aspect de verre dépoli, un épaississement septal, de type réticulaire ou en « rayon de miel » dans les formes les plus évoluées [19]. D’autres anomalies sont moins fréquemment retrouvées comme des adénopathies médiastinales, des anomalies pleurales, des micronodules parenchymateux ou souspleuraux [7,20,21]. Plusieurs études ont trouvé une bonne corrélation entre les images radiologiques et les aspects histologiques [22—24]. Les images en verre dépoli correspondent généralement au niveau anatomopathologique à des zones d’inflammation des poumons, avec un infiltrat abondant intra-alvéolaire et interstitiel de cellules mononucléées. Ces images en verre dépoli sont communément considérées comme le reflet de la phase précoce et inflammatoire de la PID [20]. Dans l’histoire naturelle de l’évolution de la fibrose pulmonaire, les « images en verre dépoli » se transforment peu à peu en images réticulaires. Les images en « rayon de miel » correspondent à une fibrose évoluée et rétractile responsable de bronchiectasies ou de bronchioloectasies par traction [25]. La fibrose pulmonaire débute de fac ¸on multifocale, touchant plusieurs zones du parenchyme pulmonaire en même temps. Sa progression se fait par phases successives [14,26]. La présence isolée des images en verre dépoli est davantage le reflet d’une pneumopathie inflammatoire pouvant parfois être réversible avec régression des images tomodensitométriques. En revanche, les lésions réticulaires ou en aspect de rayon de miel sont des images totalement irréversibles [25,27].
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Goh et al. [15] ont montré que la CVF et l’étendue de la fibrose visualisée au scanner thoracique permettaient d’identifier les patients présentant un risque élevé d’aggravation de la fibrose pulmonaire. Les patients ayant à la fois une fibrose étendue (supérieure à 20 %) et une diminution de la CVF (inférieure à 70 %) avaient davantage de risque d’avoir une fibrose rapidement évolutive associée à une plus forte mortalité. Cependant, l’ensemble de ces paramètres (score tomodensitométrique et valeurs de la CVF) ne mesure que l’étendue des lésions « irréversibles », la valeur pronostique de ces paramètres restant faible.
Explorations fonctionnelles respiratoires (EFR) Les EFR sont des examens non invasifs et reproductibles qui permettent d’évaluer le retentissement de la sclérodermie sur la fonction respiratoire. Elles peuvent mettre en évidence un trouble ventilatoire restrictif, caractérisé par une diminution de la capacité pulmonaire totale (CPT). Le syndrome restrictif est souvent associé à une diminution de la CVF et de la diffusion pulmonaire du monoxyde de carbone (DLCO) [28]. Bien que la définition du syndrome restrictif soit basée sur la diminution de la CPT, la CVF et la DLCO sont plus souvent utilisées comme critères de jugement objectifs dans les essais cliniques. Les études évaluant l’efficacité des médicaments, comme le cyclophosphamide ou l’interféron␥ (IFN-␥), ont utilisé les valeurs absolues pour calculer le pourcentage de variation des paramètres respiratoires. La réduction de la CVF ≥ 10 % ou de la DLCO ≥ 15 % (à partir des valeurs mesurées à l’inclusion) a été utilisée dans les essais cliniques testant l’efficacité des médicaments dans la prise en charge thérapeutique des PID [15,29]. Dans les études prospectives et longitudinales évaluant la PID, la diminution de la CVF est plus performante que la différence alvéolo-artérielle en oxygène ou la réduction de la DLCO pour prédire la dégradation de la fonction respiratoire et la mortalité des malades [30—33]. Il existe une corrélation significative entre la CVF (atteinte fonctionnelle) et l’étendue des lésions pulmonaires évaluées par la TDM-HR (atteinte anatomo-radiologique) [15]. La valeur de la DLCO est inversement proportionnelle à l’épaisseur de la membrane alvéolo-capillaire et directement proportionnelle au volume capillaire pulmonaire comme l’ont montré Roughton et Forster dans leur description princeps du phénomène de diffusion alvéolocapillaire des gaz [34]. Ainsi, la diminution de la DLCO peut être le reflet soit d’un épaississement de la membrane alvéolo-capillaire, soit d’une diminution du volume capillaire pulmonaire. Les patients atteints de ScS ayant une DLCO initiale inférieure à 55 % de la valeur théorique ont un plus grand risque de développer une HTAP sur une période de suivi de 5,4 ans en moyenne [32,35,36]. D’après Steen et al., la diminution isolée de la DLCO est plus sensible que les anomalies scannographiques de la TDM-HR pour prédire l’aggravation de la fibrose pulmonaire dans la ScS [37]. Le test de marche de six minutes est un test fonctionnel qui mesure la distance de marche (que le patient effectue à une allure vive, sans courir) parcourue en 6 minutes. Cette distance intègre la capacité de l’appareil locomoteur et la capacité d’adaptation cardiorespiratoire à l’exercice. La désaturation en oxygène, pendant et au décours du test
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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de marche de 6 minutes, est un signe de sévérité de la PID [38,39] et de l’HTAP [39,40]. Bien que la reproductibilité et la validité du test soient satisfaisantes chez les patients ayant une ScS [41], les études évaluant la corrélation entre la distance de marche et les paramètres fonctionnels respiratoires (CVF et DLCO) donnent des résultats contradictoires, probablement à cause de l’hétérogénéité interindividuelle des facteurs de comorbidité et de déconditionnement à l’exercice d’origine non respiratoire [40—43].
Lavage bronchoalvéolaire L’analyse cellulaire du liquide de lavage bronchoalvéolaire (LBA) permet d’éliminer une infection bronchopulmonaire et d’affirmer une alvéolite active chez les patients ayant une sclérodermie systémique dont les signes cliniques et fonctionnels évoquent une atteinte pulmonaire. L’alvéolite est caractérisée par une augmentation des polynucléaires neutrophiles [44—50], associée ou non à une augmentation des polynucléaires éosinophiles [44,45,47,50,51]. Certaines études ont également trouvé une augmentation des lymphocytes chez des patients sclérodermiques [44,48,49] mais l’alvéolite à lymphocytes est plutôt présente dans les formes débutantes et peu sévères de fibrose pulmonaire [49]. Certaines études ont montré que l’augmentation des neutrophiles ou des éosinophilies dans le liquide du LBA est associée à des formes évoluées de la PID [45,47,52]. Bien que plusieurs études utilisent la neutrophilie du LBA comme critère d’évaluation de la sévérité de la PID, et dans le suivi thérapeutique des essais cliniques [44,45,48—50,53], la valeur pronostique de ce marqueur reste controversée [15,44,50]. En revanche, le LBA est un outil indispensable pour étudier les mécanismes physiopathologiques cellulaires et moléculaires de la PID liée à la ScS [44,50,54].
Histo-anatomo-pathologie Les patients atteints de sclérodermie systémique ayant une inflammation pulmonaire sont plus susceptibles d’aggraver leur fonction respiratoire au cours de l’évolution de leur maladie [55,56]. Les informations scientifiques des études anatomopathologiques des poumons prélevés en postmortem chez les patients présentant une fibrose pulmonaire publiées avant 1990 semblent aujourd’hui discutables, notamment par l’étude de Harrison et al. montrant la présence de foyers inflammatoires alvéolaires actifs associée à une fibrose pulmonaire étendue [55,57]. Les dernières recommandations de l’ATS/ERS publiées en 2013 reprennent la classification des principaux types de lésions histologiques de la PID avec néanmoins des modifications portant sur la nosologie et les ajouts concernant l’aspect biomoléculaire de la maladie [58]. Les formes anatomopathologiques de la PID les plus fréquemment observées au cours de la sclérodermie sont la pneumopathie interstitielle non spécifique (ou NSIP) et la pneumopathie interstitielle commune (ou UIP). L’aspect histologique de NSIP semble plus fréquent que celui d’UIP bien que les fréquences relatives de ces deux formes varient selon les études [22,59,60]. Dans une étude rétrospective portant sur les biopsies chirurgicales pulmonaires de 80 patients atteints de ScS, Bouros et al. ont trouvé un aspect de NSIP chez 62 patients (77,5 %), d’UIP chez 6 patients, et de fibrose en
rayons de miel avec une perte complète de l’architecture alvéolaire chez 6 patients [61]. En revanche, le pronostic de la fibrose pulmonaire ne semble pas dépendant de l’aspect histologique alors qu’il est fortement corrélé à la diminution de la CVF et de la DLCO [15,29—37]. Dans ces conditions, la biopsie pulmonaire itérative n’est pas justifiée pour suivre les patients atteints de ScS avec une fibrose pulmonaire, contrairement à la fibrose pulmonaire idiopathique où la présence d’une UIP, synonyme de pronostic péjoratif, nécessite le recours à la biopsie pulmonaire pour sa mise en évidence.
Biomarqueurs sériques Plusieurs biomarqueurs ont été impliqués dans le diagnostic, le pronostic et le suivi thérapeutique de la PID dans la ScS. Ces biomarqueurs peuvent être différenciés et classés selon leurs origines cellulaires. Provenant des cellules épithéliales alvéolaires de type-2, les protéines du surfactant-A (SP-A), -D (SP-D) et la glycoprotéine Klebs de type mucine à haut poids moléculaire (KL-6) dont la concentration sérique est corrélée à la sévérité de la maladie évaluée par la TDM-HR [62,63] ou par les EFR [64—66], sont les biomarqueurs les plus spécifiques pour l’évaluation du pronostic de la maladie [67,68]. La chimiokine CCL-18, essentiellement sécrétée par les macrophages alvéolaires activés par les cytokines de type Th2, joue un rôle important dans la fibrose pulmonaire par stimulation des fibroblastes responsables de la production excessive des collagènes [69,70]. L’augmentation de la concentration sérique de CCL-18 est associée au développement de la fibrose pulmonaire ainsi qu’à la réduction de la CVF et de la DLCO chez les patients atteints de la ScS [71]. La concentration de CCL-18 dans le liquide de LBA est également plus élevée chez des patients sclérodermiques avec une alvéolite active, attestée par la cellularité leucocytaire [72]. Plus récemment, nous avons montré que la concentration sérique de CCL-18 permet d’identifier les patients ScS possédant un risque élevé d’aggravation de la fonction respiratoire sur une période de suivi de 33 mois en moyenne [73]. Enfin, les biomarqueurs d’origine endothéliale comme le VEGF, l’endothéline-1 ou les molécules d’adhésion vasculaire sont parfois associés à l’activité de la PID [74—76]. Ces marqueurs endothéliaux sont néanmoins considérés comme plus spécifiques de l’HTAP (que de la PID) dans la sclérodermie systémique [68].
Apports respectifs des différents examens complémentaires et place de la mesure du monoxyde d’azote (NO) expiré dans l’évaluation de la PID Les résultats de ces examens complémentaires ne sont pas toujours cohérents, rendant l’interprétation difficile [18,20]. La plupart des auteurs ont néanmoins conclu que l’examen du liquide de LBA est plus sensible que le scanner thoracique pour détecter la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique et que les anomalies du liquide de LBA pourraient précéder les anomalies radiologiques dans la majorité des cas.
Pour citer cet article : Hua-Huy T, et al. Intérêts des explorations fonctionnelles respiratoires et des études des biomarqueurs dans le diagnostic et le suivi évolutif de la pneumopathie interstitielle diffuse dans la sclérodermie systémique. Rev Pneumol Clin (2014), http://dx.doi.org/10.1016/j.pneumo.2014.09.003
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EFR et biomarqueurs dans la fibrose pulmonaire liée à la sclérodermie systémique Dans une étude prospective réalisée sur 54 patients avec une alvéolite fibrosante cryptogénique et 57 patients sclérodermiques, Wells et al. ont trouvé que la sévérité de l’atteinte fonctionnelle respiratoire n’est pas associée à la présence d’images en verre dépoli visualisées par la TDM-HR et que les EFR ne permettent pas, de ce fait, de distinguer la phase inflammatoire précoce de la phase fibrosante irréversible de la PID. Cette constatation est valable tant pour l’examen initial que pour les études de suivi de la maladie [77]. Au final, les données anatomopathologiques, cytologiques et radiologiques confirment l’existence d’une inflammation pulmonaire à la phase initiale de la PID. Cette phase inflammatoire semble transitoire et difficile à détecter. Il s’agit cependant de la seule phase au cours de laquelle nous avons la possibilité d’agir de fac ¸on précoce et efficace afin de changer le cours de la maladie par un traitement antiinflammatoire empêchant l’évolution ultérieure vers une fibrose irréversible. En effet l’inflammation pulmonaire évolue, mais de fac ¸on non linéaire, avec des phases d’accalmie et des périodes d’exacerbation, vers le développement d’une fibrose irréversible, altérant de fac ¸on définitive la fonction d’échanges gazeux des poumons. Malgré son intérêt pour le diagnostic de l’alvéolite, la fibroscopie bronchique et le LBA sont difficilement réalisables de fac ¸on répétée pour le suivi des malades. Il serait alors intéressant de disposer d’un paramètre biologique plus facilement accessible pour le personnel soignant, et moins invasif pour le malade pour détecter cette inflammation et suivre son évolution au cours du temps ou en réponse à telle ou telle intervention thérapeutique. En effet, la mesure du monoxyde d’azote dans l’air expiré présente tous les avantages susmentionnés d’autant plus qu’elle s’avère efficace dans l’évaluation de l’inflammation pulmonaire. Au cours de la PID associée à la ScS, l’activation immunitaire stimule la NOS inductible et déclenche une forte production de NO. Les premières études analysant la fraction totale du NO expiré (FENO ) [78—82] ont mis en évidence une augmentation de la FENO chez les patients sclérodermiques avec PID [78—81] ou même sans PID [82]. L’augmentation du NO expiré était significativement liée à la présence d’une alvéolite active évaluée par l’analyse cellulaire du LBA [80]. Le modèle à deux compartiments permet de séparer le NO alvéolaire (CA NO) du NO bronchique [83]. Nous [84] et d’autres équipes [85,86] ont trouvé que la CA NO est augmentée chez les patients atteints de ScS comparativement aux volontaires sains. L’augmentation de la CA NO est associée à l’alvéolite diagnostiquée par l’analyse cellulaire du LBA [87] et/ou par la tomodensitométrie pulmonaire [84—90]. De plus, la CA NO est corrélée à la sévérité de la PID [84], permettant d’identifier les patients ScS ayant un risque élevé d’aggravation de la PID (diminution significative de la CVF ≤ 10 % ou de mortalité) [90]. En plus, la CA NO est un excellent biomarqueur de la PID car nous avons montré qu’elle est significativement associée à la capacité des sérums ScS à induire la prolifération des fibroblastes pulmonaires humains et sa conversion en myofibroblastes, un processus physiopathologique primordial dans l’évolution de la PID vers la fibrose pulmonaire irréversible [91]. En résumé, la mesure de la CA NO permet d’orienter les patients ScS ayant un risque élevé de PID qui pourront
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prioritairement être diagnostiqués par la TDM-HR [89]. Dans le suivi au long-terme de ces patients à risque, la CA NO dont la mesure est non invasive permet d’évaluer de fac ¸on itérative et précise l’inflammation alvéolaire afin de détecter les patients en périodes d’exacerbations qui pourraient bénéficier des traitements précoces et intensifs par immunosuppresseurs [92]. Bien que les résultats obtenus à partir des études cliniques soient encourageants, la place de cet examen dans l’exploration des atteintes pulmonaires des patients sclérodermiques n’est pas encore établie. Des études multicentriques impliquant un grand nombre de patients, tout comme une plus large diffusion de cette technique dans le milieu hospitalier, seront nécessaires pour faire passer cet examen du domaine de la recherche aux EFR de routine dans la détection de l’inflammation alvéolaire et le suivi évolutif de la PID associée à la sclérodermie systémique.
Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article.
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