© Masson, Paris. Ann Fr Anesth R&anim, 11

- 619-622,

ARTICLE ORIGINAL

1992

Effets vasculaires de I'urapidil administrd en cours de circulation extracorporelle Vascular effects of urapidil during extra-corporeal circulation J.J. LEHOT, P.G. DURAND, M. GEORGE, J.M. ZABOT, J. VILLARD, S.

ESTANOVE

Departement d'AnesthEsie-R~animation, HSpital Cardiologique Louis-Pradel, Lyon Montchat, 69394 Lyon Cede× 03

RESUME: L'urapidil est un alpha-1 bloquant qui poss~de 6galement des effets stimulants sur les r6cepteurs sErotoninergiques centraux. Ceci lui conf~re des effets vasodilatateurs artEriels mais ses effets veineux sont plus difficiles h mettre en Evidence. La circulation extracorporelle n o r m o t h e r m i q u e h debit constant est utilisEe pour Etudier, d ' u n e part les effets sur la pression art6rielle et les resistances pEriphEriques totales, et d'autre part les effets sur le niveau du r6servoir veineux et la capacitance veineuse de patients b6n6ficiant d ' u n e chirurgie cardiaque. Vingt-six patients anesthEsiEs par fentanyl et midazolam reqoivent de fa~on alEatoire 12,5 mg d'urapidil ou u n placebo. Sous urapidil, la pression art6rielle baisse de 33 % puis regagne les valeurs du groupe placebo. Les resistances pEriph6riques totales s'abaissent de 1384 h 927 dyn - s • cm -5 h la 2 ~ minute. Le niveau du reservoir veineux est significativem e n t plus bas dans le groupe urapidil de la 2 = h la 8e minute, ce qui suggbre u n e a u g m e n t a t i o n de la capacitance veineuse durant cette pEriode. Cette Etude confirme les effets veinodilatateurs de l'urapidil mais ses effets apparaissent plus marqu6s d a n s le present modEle que dans les conditions hEmodynamiques habituelles. La bri~vet6 de l'effet serait expliqu6e par la faible quantitE administrEe_ Mots-clEs : C I R C U L A T I O N E X T R A C O R P O R E L L E C H I R U R G I E : cardiaque.

INTRODUCTION

La circulation extracorporelle (CEC) constitue un module exp6rimental retenu par Gu~roN et coll. [2] pour 6tudier les variations de capacitance veineuse. Cependant, elle est le plus souvent pratiquEe en hypothermie durant la chirurgie cardiaque, ce qui peut modifier la pharmacocin6tique et les effets pharmacodynamiques des medicaments. Travaillant en routine avec une CEC normothermique, ce module a 6t6 choisi pour 6tudier les effets vasculaires de l'urapidil. En effet, h debit constant, les variations de pression art6rielle refl~tent les variations de resistances vasculaires pEriphEriques, et les variations du niveau du r6servoir veineux refl~tent les variations de capacitance veineuse. PATIENTS ET MI~THODES Vingt-six aduhes bEn~ficiant d ' u n e intervention de chirurgie cardiaque rEglEe ont 6t6 i n d u s dans l'6tude (tableau I), apr~s avis du Comit6 d'Ethique et consentement inform6 des patients. Ceux-ei ont re~u une pr6m6dication orale par

Re~u le 20 mars 1992, accept6 apr~s revision le 7 septembre 1992.

; C(EUR : mddicaments antihypertenseurs (urapidil) ;

Tableau I. - - CaractEristiques des patients (~___SD)

A g e (annEes) Sexe (H/F) Poids (kg) Taille (cm) Traitements prEopEratoires calcium-bloqueurs bEta-bloqueurs dErivEs nitres digitaliques diurEtiques

-

-

-

-

-

-

-

-

-

-

OpErations rEalisEes * -- RVM -- RVA -- RVT -- PAC - - an6vrysme du ventricule gauche

Groupe urapidil (n = 13)

Groupe placebo (n = 13)

60 + 9 10/3

61 + 10 12/1

72 + 11 168 + 9

75 + 13 172 + 7

7 7 5 2 2

6 6 5 3 3

2 2 0 10

4 3 1 6

1

0

RVM : remplacement valvulaire mitral ; RVA : remplacement valvulaire aortique ; RVT : remplacement valvulaire tricuspidien ; PAC : pontage aortocoronaire. * Certains patients ont subi une opdration multiple.

TirEs a part: J.J. Lehot

620

0,15 mg • k g - 1 de midazolam et 100 mg d'hydroxyzine. L'anesthdsie a 6t6 induite par 30 ixg • kg 1 de fentanyl, 0,2 mg • kg-1 de midazolam et par 0,1 mg • kg 1 de pancuronium. L'entretien a 6t6 r6alis6 par r6injections de fentanyl et de midazolam. La ventilation artlficielle 6tait assur6e par un respirateur Servo A (Siemens) avec une FIo2 6gale a 1. Les coronariens avaient re~u leur traitement anti-angineux habituel avec la pr6m6dication. Les patients 6tant en d6cubitus dorsal strict, la CEC a 6t6 r6alis6e avec un oxyg6nateur ?i membrane Cobe CML en normothermie (temp6rature d'injection = 37 °C ; temp6rature v6sicale = 36,5-37,5 °C) et h6modilution totale par solut6 de Ringer lactate. Le volume de la solution d'amor~age 6tait de 900 m l - m -2. La protection rnyocardique 6tait assur6e par solut6 du St Thomas's Hospital. Environ 10 min apr6s la cardiopl6gie, le traitement d6sign6 par tirage au sort 6tait administr6 dans la ligne veineuse de l'oxyg6nateur (bolus suivi d'un rin~age par 10 ml de solut6 sal6 isotonique). Les patients du groupe 1 recevaient 12,5 mg d'urapidil (Eupressyl®, Laboratoire Byk-France) et ceux du groupe 2 recevaient 5 ml de solut6 sam isotonique (placebo). Un d6bit non pulsatile constant (2,4 1. min-1- m-z) 6tait assur6 par une pompe ~ galet (Sarns). Les perfusions 6taient arr6t6es et aucun autre traitement n'6tait administr6 durant la dur6e de l'6tude (10 min). La pression art6rielle moyenne 6tait mesur6e au niveau d'un cath6ter radial et la pression de l'oreillette droite h l'orifice proximal du cath6ter de Swan-Ganz 7,5 F (Laboratoire BaxterEdwards). Ces pressions 6taient enregistr6es en continu (enregistreur Servomed ®, Hellige). Les r6sistances p6riph6riques totales ont 6t6 calcul6es par la formule habituelle (Pa/d6bit de perfusion). Le niveau du r6servoir veineux de l'oxyg6nateur 6tait not6 toutes les minutes. Les r6sultats ont 6t6 trait6s par analyse de variance pour mesures r6p6t6es, suivie de tests de Newman-Keuls pour les variations intragroupes et de tests t de Student pour les comparaisons intergroupes. Les valeurs ont 6t6 exprim6es en moyenne + SD et ont 6t6 consid6r6es significativement diff6rentes pour p < 0,05.

J.J. LEHOT ET COLL.

20" •

Ill

10"

~1,O o" n-rr ,1~1 ~ -10' rr

-20'

n- ~

-40.

L

-50

URAPIDIL

-

-60

• 2

; 4 5 6 ; 8 TEMPS APRES INJECTION (MIN)

PLACEBO 9

110

Fig. 1. - - Evolution de la pression art6rielle dans le groupe urapidil (n = 13) et dans le groupe placebo (n = 13). Les valeurs sont donn6es en pourcentages de variation de la pression art6rielle initiale_ * diff6rence intergroupe (p < 0,05)_

URAPIDIL

2

O o -2

~z

-4 ,

-6

n-S" re

tl.I

-10

n,"

-12

TEMPS APRES INJECTION (M|N)

Fig. 2. - - Evolution du niveau du r6servoir veineux dans les deux groupes. * diff6rence intergroupe (p < 0,05).

RESULTATS L'fige, le sexe, le poids, la taille, le type d ' i n t e r v e n t i o n , ainsi q u e la p r e s s i o n art6rielle a v a n t injection du produit 6tudi6 (respectivement 76 + 13 et 71 + 13 m m H g ) 6 t a i e n t c o m p a r a b l e s dans les deux g r o u p e s ( t a b l e a u I). D a n s le g r o u p e 1, la pression art6rielle a d i m i n u 6 de 33 + 14 % (p < 0,01), deux m i n u t e s apr6s l ' i n j e c t i o n d ' u r a p i dil (fig. 1), tandis q u e les r6sistances p6riph6riques s'abaissaient de 1 384 + 255 h 927 + 193 d y n . s . c m -5. La p r e s s i o n art6rielle r e s t a n t stable dans le g r o u p e 2, les v a l e u r s r e d e v e n a i e n t similaires dans les d e u x groupes, n e u f m i n u t e s apr6s l'injection. L a p r e s s i o n d a n s l ' o r e i l l e t t e droite 6tait const a m m e n t i n f 6 r i e u r e h 6 m m H g . L e n i v e a u du r 6 s e r v o i r v e i n e u x (fig. 2) a d i m i n u 6 dans les d e u x g r o u p e s d6s la 2 e m i n u t e (p < 0,01). C e p e n d a n t , le n i v e a u dans le g r o u p e 1 6tait s i g n i f i c a t i v e m e n t plus b a s q u e celui d u g r o u p e 2, de l a 2 e a la 8 e m i n u t e (p < 0,05). L a diff6rence de n i v e a u a t t e i g n a i t son m a x i m u m h la 7 e m i n u t e (respectivement - 8,6 _+ 3,6 et - 5,0 + 2,0 ml • kg -1, p < 0,05).

DISCUSSION D a n s le mod61e de C E C n o r m o t h e r m i q u e d6crit, la p r e s s i o n art6rielle et les r6sistances p6riph6riques totales v a r i e n t parall61ement car le d6bit de p e r f u s i o n est c o n s t a n t ( 2 , 4 1 . m i n - 1 - m - : ) . L e sang v e i n e u x 6 t a n t drain6 par simple gravit6 de l'oreillette droite vers le r6servoir de la C E C , il existe u n 6quilibre c o n s t a n t e n t r e le v o l u m e de sang c o n t e n u dans le syst6me v e i n e u x et dans le r6servoir. A i n s i , route a u g m e n t a t i o n de la capacit a n c e v e i n e u s e e n t r a i n e u n e baisse du n i v e a u du r6servoir. Ce travail c o n f i r m e l'effet v a s o d i l a t a t e u r art6riel de l ' u r a p i d i l et m e t e n 6vidence son effet v e i n o d i latateur. L a baisse des r6sistances p 6 r i p h 6 r i q u e s totales est m a x i m a l e ~ la 2 e m i n u t e apr6s i n j e c t i o n de l'urapidil. L a baisse de p r e s s i o n art6rielle de 33 % parait i m p o r t a n t e , c o m p t e t e n u de la dose a d m i n i s t r 6 e (12,5 mg). Les effets o b t e n u s p a r d ' a u t r e s a u t e u r s dans les c o n d i t i o n s h 6 m o d y n a m i ques h a b i t u e l l e s sont m o i n s p r o n o n c 6 s ~ dose 6 q u i v a l e n t e . MARTY et coll. [7] utilisent 50

URAPIDIL ET CIRCULATION EXTRACORPORELLE

100 mg d'urapidil pour abaisser la pression art6rielle m o y e n n e d'environ 30 % en chirurgie cardiaque avec une anesth6sie similaire a c e l l e de la pr6sente 6tude. LE BRET et coll. [3] utilisent 95 mg en m o y e n n e pour abaisser la pression art6rielle m o y e n n e de 24 % apr~s chirurgie aortique. LEPAGE et coll. [6] injectent 0,4 mg - kg -1 chez des p a t i e n t s 6veill6s pour obtenir une diminution de 15 %. RICHTER [8], utilisant un module de C E C hypothermique h 32 °C, obtient une baisse de pression art6rielle de 25 %, cinq minutes apr~s administration de 25 mg, alors que cette diminution est de 17 % au m 6 m e m o m e n t dans la pr6sente 6tude mais avec seulement 12,5 mg d'urapidil. I1 apparait donc que les effets sur la pression art6rielle sont plus puissants en cours de CEC, particuli~rement en C E C normothermique. Ceci provient p r o b a b l e m e n t de l'6tat hyperadr6nergique observ6 en C E C n o r m o t h e r m i q u e [5]. L'action antagoniste exerc6e par l'urapidil sur les r6cepteurs alpha-1 postsynaptiques p6riph6riques apparait d'autant plus importante que ces r6cepteurs sont initialement stimul6s par les cat6cholamines endog~nes. D e plus, la fixation aux prot6ines plasmatiques de l'urapidil 6tant de 80 %, l'hypoprot6in6mie entrain6e par l'h6modilution augmenterait la fraction libre du m6dicament et donc ses effets pharmacodynamiques. Cependant, il faut souligner la bri~vet6 des effets de l'urapidil en cours de C E C (8 min), alors que d'autres auteurs [6] obtiennent des effets durant 13 min en dehors de la C E C mais a l'aide d'une dose sup6rieure. Par ailleurs, plusieurs auteurs ont remarqu6 la grande variabilit6 interindividuelle des doses d'urapidil n6cessaires pour abaisser la pression art6rielle [3, 8]. Ceci n'apparMt pas dans le pr6sent travail of1 la baisse de pression art6rielle de 33 % a la 2 ~ minute s'accompagne d'une d6viation s t a n d a r d de 14 % , soit une valeur du m 6 m e ordre que celle observ6e apr6s injection de 1 mg de nicardipine dans des conditions similaires (~ + SD = - 28 _+ 12 %) [4]. L ' a u g m e n t a t i o n de perm6abilit6 vasculaire intervenant durant la C E C [9] explique la baisse du niveau du r6servoir veineux chez tous les patients. Cependant, dans le groupe urapidil, le niveau du r6servoir veineux est significativement inf6rieur au groupe placebo d6s la 2 ~ minute. La diff6rence est maximale h la 7 * minute pour disparaitre h partir de la 9 e minute. Cette diff6rence sugg6re un effet veinodilatateur de l'urapidil. La baisse m o y e n n e du niveau du r6servoir a la 7 c minute 6rant de 8,6 ml • kg -1 dans le groupe urapidil et de 5 m l . kg -1 dans le groupe placebo, la diff6rence (soit 3,6 ml • kg -1) donne une id6e de l'augmentation maximale de la capacitance veineuse sous l'effet de l'urapidil. LE BRET et coll. [3] observent une baisse de la surface t616diastolique du ventricule gauche de 16 %, ce qui sugg6re un stockage

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sanguin p6riph6rique. LEPAGE et coll. [6] montrent une baisse du volume t616diastolique ventriculaire droit de 10,7 %, maximale ~ la 8c minute. I1 semble donc que, apr~s l'injection, l'augmentation de la capacitance veineuse survienne plus tardivement que la baisse des r6sistances p6riph6riques. RICHTER [8] obtient une baisse du niveau du r6servoir de C E C d'environ 150 ml, cinq minutes apr~s injection de 25 mg d'urapidil. Ce chiffre est nettement inf6rieur a la baisse de 508 ml obtenue en m o y e n n e au m6me m o m e n t dans la pr6sente 6tude apr~s injection de 12,5 mg d'urapidil. M6me dans le groupe placebo, cette baisse est de 268 ml en moyenne. La diff6rence entre l'6tude de RICHTER et la n6tre semble provenir des modalit6s de la C E C : temp6rature, mat6riel, nature du solut6 de remplissage du circuit et type d'anesth6sie utilis6e. I1 est donc important d'utiliser un groupe placebo dans ce type d'6tude. La pr6sente 6tude confirme indirectement les r6sultats d'6tudes ant6rieures portant sur les variations de volume t616diastolique ventriculaire [3, 6]. En effet, si la diminution de ce dernier sugg~re une augmentation de la capacitance veineuse, le volume t616diastolique peut aussi ~tre modifi6 par des variations de compliance ventriculaire dues, par exemple, ~t une baisse de la contrainte externe du ventricule sous l'effet d'un vasodilatateur [1]. En conclusion, l'urapidil confirme ses effets vasodilatateurs art6riels et veineux. Ses effets art6riels, maximaux ?t la 2 ~ minute apr~s le bolus i.v., apparaissent plus prononc6s en C E C normothermique que dans les conditions habituelles. Ceci impose une r6duction au moins de la dose initiale d'urapidil, lorsqu'on veut traiter une hypertension art6rielle survenant en cours de C E C normothermique. L'augmentation de capacitance veineuse apparait plus tardivement puisque, effective d~s la 2 c minute, elle est maximale ~ la 7 * minute pour disparMtre h la 9 ~ minute apr~s l'injection. Rernerciements : Les auteurs remercient l'ensemble du person-

nel du bloc op6ratoire, en particulier Philippe COLLET-BEILLON et Jean GALLIOTpour leur aide technique.

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ABSTRACT: Urapidil exerts a combined central sympathetic and peripheral alpha-1 adrenergic receptor inhibition. Urapidil induces arterial vasodilation but its effects on venous capacitance are more difficult to assess. During cardiopulmonary bypass with constant perfusion index (2.4 1 - min ~ • m 2) total peripheral resistance varies similarly as to arterial pressure and, as the apparatus venous reservoir is filled continuously by simple gravity from the right atrium, a decrease in venous blood reservoir level reflects an increased venous capacitance. Twenty-six patients undergoing cardiac surgery were anaesthetized with fentanyl and midazolam and randomly assigned to one of two groups. During normothermic cardiopulmonary bypass, group 1 was administered I.V. urapidil 12_5 mg and group 2 a placebo. In group 1, arterial pressure decreased by 33 + 14 % (mean + SD) at the second minute while total peripheral resistance decreased from 1 384 + 255 to 927 +_ 193 dyn - s - cm 5. Then this two parameters regained group 2 values after the eighth minute. Reservoir blood level was lower in group 1 than in group 2 from the second to the eight minute (p < 0.05) with maximum effect at 7 minutes_ It is concluded that urapidil exerts arterial and venous dilation. Its arterial effects seem. greater during normothermic cardiopulmonary bypass than in normal conditions and its maximum venous effects seem to occur after its maximum arterial effects. The short duration of action may be due to the small dose administered.