Originalien Chirurg DOI 10.1007/s00104-015-0011-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015
J.C. Lauscher1 · M. Leonhardt1 · P. Martus2 · G. zur Hausen3 · K. Aschenbrenner1 · U. Zurbuchen1 · H. Thielemann4 · T. Kohlert5 · R. Schirren6 · T. Simon7 · H.J. Buhr8 · J.-P. Ritz9 · M.E. Kreis1 1 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland 2 Institut für Klinische Epidemiologie und angewandte Biometrie, Universitätsklinikum Tübingen,
Tübingen, Deutschland 3 Institut für Klinisch-Onkologische Forschung, Krankenhaus Nordwest GmbH,
Frankfurt am Main, Deutschland 4 Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Unfallkrankenhaus Berlin, Berlin, Deutschland 5 Klinik und Polyklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland 6 Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TUM, München, Deutschland 7 Allgemein- und Viszeralchirurgie, GRN-Klinik Sinsheim, Sinsheim, Deutschland 8 Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Berlin, Deutschland 9 Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, HELIOS Kliniken Schwerin, Schwerin, Deutschland
Beobachtung vs. Operation oligosymptomatischer Narbenhernien Aktueller Stand der AWARE-Studie Narbenhernien gehören zu den häufigsten Komplikationen in der Viszeralchirurgie. 22 % der Patienten erleiden drei Jahre nach Laparotomie eine Narbenhernie [1]. Fast 50.000 Narbenhernienreparationen werden pro Jahr in Deutschland durchgeführt [2]. Daraus wird ersichtlich, dass die Narbenhernie ein relevantes chirurgisches und sozioökonomisches Problem darstellt. In einer großen Populationsstudie wird die Rate der operativen Revisionen mit 2,2 %, die Letalität mit 0,5 % und die stationäre Wiederaufnahmerate mit 13,3 % angegeben [3]. Die Rate an intra- und postoperativen Komplikationen liegt bei elektiven Narbenhernienreparationen mit Netz sogar bei 35 % [4]. Der Langzeitverlauf nach Narbenhernienverschluss ist ebenfalls mit Komplikationen behaftet: Chronische Schmerzen geben 17–28 % der Patienten an [5, 6] und die Rezidivrate liegt trotz der Einführung verschiedener spannungsfreier Techniken bei 14– 21 % [3, 7]. Da also die Narbenhernienre-
paration eine Operation mit relevanten früh- und spätoperativen Komplikationen ist, sollte die Indikation zur Operation exakt gestellt werden. Bislang liegen für die Indikationsstellung zur Narbenhernienreparation keine evidenzbasierten Daten vor. Die Indikation basiert vorwiegend auf dem potenziellen Risiko einer akuten Inkarzeration und der Annahme, dass die Beschwerden der Patienten bei „watchful waiting“ zunehmen. Daten aus prospektiv-randomisierten Studien zur Leistenhernienversorgung zeigen, dass dieses Risiko mit 1,8 akuten Inkarzerationen pro 1000 Patientenjahre sehr gering ist. Zwischen „watchful waiting” und Operation war in der Rate von Patienten mit Schmerzen, die sie bei normalen Aktivitäten einschränkten, kein Unterschied nachzuweisen [8]. Ein Aufschub der Operation hatte keinen schlechteren postoperativen Verlauf zur Folge und war gleichzeitig mit geringeren Kosten assoziiert [9, 10]. Entsprechend dieser Ergebnisse wird in den aktuellen Leitlinien der European Hernia Society „watchful waiting“ als akzeptable Alternative zur
Operation bei asymptomatischen Leistenhernien bei Männern angesehen [11, 12]. Allerdings zeigen aktuelle Studien mit langem Follow-up (7–10 Jahre) für die Leistenhernie, dass 70 % der Patienten, die in den „Watchful-waiting“-Arm randomisiert wurden, im Langzeitverlauf operiert wurden [13, 14]. Bei 54 bzw. 72 % der Patienten im „Watchful-waiting“-Arm waren Schmerzen der Grund, sich der Operation zu unterziehen [13, 14]. Die Häufigkeit einer Inkarzeration lag auch bei fast 10-jähriger Beobachtung bei 2–4 %, war also auch bei langem Follow-up gering [13, 14]. Für die Leistenhernie gibt es also Evidenz aus prospektiv-randomisierten Studien, die belastbare Daten liefern, um das Risiko für eine akute Inkarzeration, das Risiko für die Entwicklung von Schmerzen und die Wahrscheinlichkeit für eine Operation im Langzeitverlauf abzuschätzen. Mithilfe dieser Daten kann der behandelnde Arzt den Patienten über das Für und Wider einer Operation aufklären. Für die Narbenhernie hingegen liegen aktuell keine Daten über die Wahrscheinlichkeit einer akuten Inkarzeration vor, da Der Chirurg
1
Studieneinschluss
Originalien
Material und Methoden
Screening: n= 2500 Ausschluss: n= 1864 (Einschlusskriterien nicht erfüllt, Studienteilnahme abgelehnt)
Operation: n= 318
Watchful waiting: n= 318
Drop-outs: n= 32
Drop-outs: n= 32
(keine zugewiesene Behandlung, lost to Follow-up, Exklusion von Analyse)
(keine zugewiesene Behandlung, lost to Follow-up, Exklusion von Analyse)
Analyse: n= 286
Analyse: n= 286
Analyse
Follow-up
Zuweisung
Randomisierung: n= 636
Abb. 1 8 Geplanter Studienablauf (mod. nach [28])
das Konzept des „watchful waiting“ bislang noch nicht auf die Narbenhernie angewendet wurde. Es existieren nur Daten aus kleineren Studien, die die akute Inkarzeration als den Grund für die Operation für 6,0–14,6 % der Patienten angeben [15–18]. In einer Pre-Study in unserer Klinik (Charité Berlin – Campus Benjamin Franklin) war die akute Inkarzeration bei 3,2 % der Patienten die Indikation zur Narbenhernienreparation [19]. Die chirurgische Versorgung der Narbenhernie mag durch Zuwarten und mögliche Vergrößerung erschwert werden. Aktuell liegen allerdings auch keine Daten zum Spontanverlauf oligosymptomatischer Narbenhernien bezüglich Größenzunahme, Zunahme von Schmerzen/ Beschwerden der Patienten und Häufigkeit der Entscheidung zur Operation im Langzeitverlauf vor. Ebenso steht eine prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich des „watchful waiting“ mit der Operation von Narbenhernien aus. Ein relevanter Anteil der Narbenhernien wird auch heutzutage nicht operiert. So ergab eine internationale Umfrage bei Hernienchirurgen, dass 22 % der
2
Der Chirurg
Patienten mit Narbenhernie, die sich in einer chirurgischen Ambulanz vorstellten, nicht operiert wurden. Der Prozentsatz der operierten Patienten schwankte von Chirurg zu Chirurg zwischen 50 und 100 % [20]. Offensichtlich ist die Indikationsstellung zur Narbenhernienversorgung selbst bei Spezialisten nicht standardisiert. Auch in den jüngst erschienenen internationalen Leitlinien für die Narbenhernienchirurgie wird dieser Mangel an Evidenz aufgezeigt und weitere Studien zum Thema gefordert [21]. Aus diesen Gründen ist die AWAREStudie so wichtig, um unser aktuell rudimentäres Wissen über den Spontanverlauf der Narbenhernie zu erweitern, das „watchful waiting“ als eine Behandlungsoption zu testen und mit der operativen Versorgung zu vergleichen. Dies wird uns ermöglichen, unsere Indikationsstellung in der Narbenhernienchirurgie durch mehr Evidenz zu untermauern und fundierte Aussagen zum Für und Wider einer Operation treffen zu können.
Hypothesen, Endpunkte und Fallzahlplanung Die prospektiv-randomisierte deutschlandweite Multicenterstudie „AWARE“ (Evidenzniveau 1) untersucht die Hypothese, dass „watchful waiting” der chirurgischen Versorgung a- und oligosymptomatischer Narbenhernien bezüglich Schmerz während normaler Aktivitäten nicht unterlegen ist. Eine PubMed-Recherche und eine Recherche der gängigen Websites zur Registrierung klinischer Studien (www.clinicaltrials.gov, www.actr.org.au, www.umin.jp/ ctr/index.htm, www.trialregister.nl, http:// isrctn.org; letzter Zugriff am 18.12.2014) zu den Suchbegriffen „hernia“ und „watchful waiting“ ergab, dass es bislang keine Studien zu diesem Thema gibt und dass aktuell keine Studien durchgeführt werden. Der primäre Endpunkt der AWARE-Studie ist Schmerz während normaler Aktivitäten als Folge der Hernie oder der Hernienoperation zwei Jahre nach Studieneinschluss gemessen auf den hernienspezifischen Surgical Pain Scales (SPS). Die SPS sind visuelle Analogskalen (VAS), auf denen die Studienteilnehmer die durchschnittliche Stärke ihrer Schmerzen in den letzten 24 Stunden von „keine Schmerzen“ bis „stärkste vorstellbare Schmerzen“ angeben sollen. Die SPS sind für Schmerzen nach Hernienreparation gut validiert [22]. Da der Schmerz im Operationsgebiet im Langzeitverlauf nach Narbenhernienversorgung abnimmt, ist es notwendig, mindestens zwei Jahre nachzubeobachten [23]. Sekundäre Zielkriterien sind Behandlungskosten, die Patientenzufriedenheit (5-Punkte-Likert-Skala) und Schmerzen in Ruhe bzw. während der Arbeit oder dem Sport (SPS). Die Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivitäten durch Schmerzen wird durch die deutsche Version des Pain Disability Index (PDI) gemessen. Weitere sekundäre Zielkriterien sind das Schmerzmaximum (SPS), die Lebensqualität (SF-36-Fragebogen), postoperative Komplikationen und Mortalität. Da auch die Depression und der psychosoziale Stress einen Einfluss auf das Schmerzempfinden haben [24], wird
Zusammenfassung · Abstract Chirurg DOI 10.1007/s00104-015-0011-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 J.C. Lauscher · M. Leonhardt · P. Martus · G. zur Hausen · K. Aschenbrenner · U. Zurbuchen · H. Thielemann · T. Kohlert · R. Schirren · T. Simon · H.J. Buhr · J.-P. Ritz · M.E. Kreis
Beobachtung vs. Operation oligosymptomatischer Narbenhernien. Aktueller Stand der AWARE-Studie Zusammenfassung Hintergrund. Die Narbenhernie gehört zu den häufigsten Komplikationen nach viszeralchirurgischen Eingriffen, und die Narbenhernienreparation ist eine Operation mit einer relevanten Komplikationsrate. Daher sollte die Indikation zum Narbenhernienverschluss exakt gestellt werden. Aktuell ist die Indikationsstellung zur Operation unzureichend evidenzbasiert. Die AWARE-Studie prüft den Spontanverlauf bei Patienten mit oligosymptomatischer Narbenhernie im Vergleich zur Standardtherapie, d. h. der operativen Versorgung. Material und Methoden. AWARE (Beobachtung vs. Operation von oligosymptomatischen Narbenhernien) ist eine prospektivrandomisierte deutschlandweite zweiarmige Multicenterstudie. Patienten mit a- oder oligosymptomatischer Narbenhernie werden in den „Watchful-waiting“-Arm bzw. in den Ope-
rationsarm randomisiert. Das Follow-up beträgt zwei Jahre. Der primäre Endpunkt ist Schmerz während normaler Aktivitäten als Folge der Hernie bzw. der Hernienreparation zwei Jahre nach Studieneinschluss gemessen auf den hernienspezifischen Surgical Pain Scales (SPS). Laut Fallzahlplanung sind 636 Patienten zu randomisieren, um die Nichtunterlegenheit der experimentellen Intervention „watchful waiting“ in Bezug auf den primären Endpunkt nachzuweisen. Ergebnisse. Insgesamt 36 Studienzentren haben die „declaration of commitment“ unterzeichnet und nehmen an der Studie teil. Alle 36 Studienzentren sind handlungsfähig, d. h. haben ein positives Ethikvotum, einen abgeschlossenen Vertrag und sind bezüglich der elektronischen Studiendokumentation (eCRF) geschult. Über 1600 Patienten wurden bis zum 31.12.2014 an 35 Studien-
zentren gescreent. Von den gescreenten Patienten konnten 234 (14,6 %) Patienten rekrutiert werden. Diskussion. Obwohl die Narbenhernie eine so häufige Erkrankung ist und der Narbenhernienverschluss mit Risiken für Komplikationen behaftet ist, liegen aktuell keine evidenzbasierten Daten zum Spontanverlauf oligosymptomatischer Narbenhernien und zum Vergleich von „watchful waiting” und Operation bei oligosymptomatischen Narbenhernien vor. AWARE wird erste evidenzbasierte Daten zum Vergleich dieser beiden Therapieoptionen liefern und unser Wissen um diese häufige Erkrankung deutlich vergrößern. Schlüsselwörter Oligosymptomatische Narbenhernie · Watchful waiting · Chirurgische Versorgung · Prospektiv-randomisierte Studie · AWARE
Watchful waiting vs surgical repair of oligosymptomatic incisional hernias. Current status of the AWARE study Abstract Introduction. Incisional hernias are one of the the most frequent complications in visceral surgery and incisional hernia repair has a relevant complication rate. Therefore, there have to be solid indications before carrying out incisional hernia repair. To date, there is a lack of evidence concerning the correct indications for surgical repair of incisional hernias. The AWARE trial compares watchful waiting to surgical repair of incisional hernias. Material and methods. The AWARE trial is a prospective randomized multicenter trial. Pa-
auch Depression und Angst der Studienteilnehmer mittels der deutschen Version des Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) ermittelt. In der experimentellen Gruppe („watchful waiting“) sind die akute Inkarzeration und die Größenzunahme der Hernie (gemessen mittels Sonographie bei Studieneinschluss und nach zwei Jahren Follow-up) weitere sekundäre Zielkriterien sowie in der Kontrollgruppe (Operation) die Rezidivrate (bestimmt mit klinischer Untersuchung und Sonographie) und postoperative Komplikationen (u. a.
tients with asymptomatic or oligosymptomatic incisional hernia are randomized into the watchful waiting or the surgical repair group with a follow-up of 2 years. The primary endpoint is pain during normal activities due to the hernia or the hernia repair after 2 years measured on the hernia-specific surgical pain scale (SPS). Results. In this study 36 centers are participating throughout Germany, more than 1600 patients had been screened up to 31 Decem-
Nachblutung, Hämatom/Serom, Wundinfektion, Netzinfektion, intraabdomineller Abszess, Ileus, enterokutane Fistel, Darmverletzung). Die Fallzahlplanung basiert auf der Nichtunterlegenheit der experimentellen Intervention. Ein durchschnittlicher SPS-Score von 12,0 ± 12,0 (Skala von 0–150 mm) wird nach zwei Jahren Followup angenommen. Bei einer Gruppengröße 286 pro Arm hat ein zwei-Gruppeneinseitiger t-Test auf dem 0,05-Niveau 80 % Power, um die Nullhypothese abzulehnen, dass „watchful waiting“ nicht
ber 2014 and 234 (14.6 %) of the screened patients could be recruited. Conclusion. The AWARE study will provide evidence concerning the two therapeutic options of watchful waiting and surgical repair of incisional hernia. Keywords Oligosymptomatic incisional hernia · Watchful waiting · Surgical repair · Prospective randomized trial · AWARE study
äquivalent zur operativen Versorgung ist zugunsten der Alternativhypothese, dass „Watchful waiting“ der chirurgischen Versorgung nicht unterlegen ist. Bei einer angenommenen Drop-out-Rate von 10 % sind 318 Patienten pro Arm (636 Patienten insgesamt) zu randomisieren. Bezüglich der wichtigsten sekundären Endpunkte Krankenhauskosten und Patientenzufriedenheit wird hierarchisches Testen angewendet. Ein Flow-Chart entsprechend der CONSORT-Empfehlungen mit der Anzahl der Patienten, die voraussichtlich zu Der Chirurg
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Originalien Tab. 1 Ein- und Ausschlusskriterien der AWARE-Studie Einschlusskriterien –Alter ≥ 18 Jahre –Asymptomatische/ oligosymptomatische Narbenhernie (kein hernienabhängiger Schmerz oder Diskomfort während normaler Aktivitäten)
Ausschlusskriterien –Keine nachweisbare Hernie bei der körperlichen Untersuchung –Akute Hernieninkarzeration –Notfallmäßiger Narbenhernienverschluss –Schmerzen oder Diskomfort verursacht durch die Narbenhernie während normaler Aktivitäten –Lokale oder systemische Infektion –ASA-Score –Patienten mit metastasiertem Tumorleiden in Palliativsituation –Unfähigkeit, den präoperativen Fragebogen zu verstehen bzw. zu beantworten –Hernienverschluss mit biologischer Prothese (alle Arten von [teil]-resorbierbaren Kunststoffnetzen können implantiert werden)
Tab. 2 Visitenplan der AWARE-Studie Zeitpunkt Ein- und Ausschlusskriterien Demographie/Anamnese Medikation Klinische Untersuchung Sonographie Bauchdecke Labor Operation Schmerz (SPS, PDI) Lebensqualität (SF-36) Depression (HADS-D) Patientenzufriedenheit Postoperative Komplikationen Behandlungskosten/Arbeitsunfähigkeit Unerwünschte Ereignisse (AEs/SAEs)
V1 −1 d. X X X X X X
V2 0
V3 1 Mo.
V4 6 Mo.
X
V5 12 Mo.
V6 18 Mo.
X
V7 24 Mo.
X X
X X X X
X
X X
X X
X X
X
X X
X X X X X X
X
X
X X
X
X X X
X
X
X
Fett Follow-up-Visiten mit körperlicher Untersuchung. HADS-D Hospital Anxiety and Depression Scale, PDI Pain Disability Index, SAE "serious adverse events", SF-36 Short Form (36) Gesundheitsfragebogen, SPS Surgical Pain Scales.
screenen, zu randomisieren und zu analysieren sind zeigt . Abb. 1 zeigt [25].
Ein- und Ausschlusskriterien Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden bewusst weit gewählt, um eine Generalisierbarkeit der Studienergebnisse zu gewährleisten. Auskunft über die Ein- und Ausschlusskriterien gibt . Tab. 1.
Studiendurchführung Alle Patienten, die sich mit einer möglichen Narbenhernie in der Ambulanz vorstellen, werden für AWARE gescreent. Falls nach ausführlicher Anamnese und körperlicher Untersuchung keine Ausschlusskriterien bestehen, wird der Patient von einem Prüfarzt über die AWA-
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Der Chirurg
RE-Studie aufgeklärt. Die Randomisierung wird mithilfe eines elektronischen Random-Tools des Koordinierungszentrums für Klinische Studien (KKS) der Charité Universitätsmedizin Berlin durchgeführt, das über die AWAREHomepage abrufbar ist: www.aware-trial. de. Die Randomisierung basiert auf der Stratifizierung für Studienzentrum, Herniengröße (
J.C. Lauscher1 · M. Leonhardt1 · P. Martus2 · G. zur Hausen3 · K. Aschenbrenner1 · U. Zurbuchen1 · H. Thielemann4 · T. Kohlert5 · R. Schirren6 · T. Simon7 · H.J. Buhr8 · J.-P. Ritz9 · M.E. Kreis1 1 Klinik für Allgemein-, Viszeral- und Gefäßchirurgie, Charité Campus Benjamin Franklin, Berlin, Deutschland 2 Institut für Klinische Epidemiologie und angewandte Biometrie, Universitätsklinikum Tübingen,
Tübingen, Deutschland 3 Institut für Klinisch-Onkologische Forschung, Krankenhaus Nordwest GmbH,
Frankfurt am Main, Deutschland 4 Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Unfallkrankenhaus Berlin, Berlin, Deutschland 5 Klinik und Polyklinik für Viszeral-, Thorax- und Gefäßchirurgie,
Universitätsklinikum Carl Gustav Carus, Dresden, Deutschland 6 Chirurgische Klinik und Poliklinik, Klinikum rechts der Isar, TUM, München, Deutschland 7 Allgemein- und Viszeralchirurgie, GRN-Klinik Sinsheim, Sinsheim, Deutschland 8 Deutsche Gesellschaft für Allgemein- und Viszeralchirurgie, Berlin, Deutschland 9 Klinik für Allgemein- und Viszeralchirurgie, HELIOS Kliniken Schwerin, Schwerin, Deutschland
Beobachtung vs. Operation oligosymptomatischer Narbenhernien Aktueller Stand der AWARE-Studie Narbenhernien gehören zu den häufigsten Komplikationen in der Viszeralchirurgie. 22 % der Patienten erleiden drei Jahre nach Laparotomie eine Narbenhernie [1]. Fast 50.000 Narbenhernienreparationen werden pro Jahr in Deutschland durchgeführt [2]. Daraus wird ersichtlich, dass die Narbenhernie ein relevantes chirurgisches und sozioökonomisches Problem darstellt. In einer großen Populationsstudie wird die Rate der operativen Revisionen mit 2,2 %, die Letalität mit 0,5 % und die stationäre Wiederaufnahmerate mit 13,3 % angegeben [3]. Die Rate an intra- und postoperativen Komplikationen liegt bei elektiven Narbenhernienreparationen mit Netz sogar bei 35 % [4]. Der Langzeitverlauf nach Narbenhernienverschluss ist ebenfalls mit Komplikationen behaftet: Chronische Schmerzen geben 17–28 % der Patienten an [5, 6] und die Rezidivrate liegt trotz der Einführung verschiedener spannungsfreier Techniken bei 14– 21 % [3, 7]. Da also die Narbenhernienre-
paration eine Operation mit relevanten früh- und spätoperativen Komplikationen ist, sollte die Indikation zur Operation exakt gestellt werden. Bislang liegen für die Indikationsstellung zur Narbenhernienreparation keine evidenzbasierten Daten vor. Die Indikation basiert vorwiegend auf dem potenziellen Risiko einer akuten Inkarzeration und der Annahme, dass die Beschwerden der Patienten bei „watchful waiting“ zunehmen. Daten aus prospektiv-randomisierten Studien zur Leistenhernienversorgung zeigen, dass dieses Risiko mit 1,8 akuten Inkarzerationen pro 1000 Patientenjahre sehr gering ist. Zwischen „watchful waiting” und Operation war in der Rate von Patienten mit Schmerzen, die sie bei normalen Aktivitäten einschränkten, kein Unterschied nachzuweisen [8]. Ein Aufschub der Operation hatte keinen schlechteren postoperativen Verlauf zur Folge und war gleichzeitig mit geringeren Kosten assoziiert [9, 10]. Entsprechend dieser Ergebnisse wird in den aktuellen Leitlinien der European Hernia Society „watchful waiting“ als akzeptable Alternative zur
Operation bei asymptomatischen Leistenhernien bei Männern angesehen [11, 12]. Allerdings zeigen aktuelle Studien mit langem Follow-up (7–10 Jahre) für die Leistenhernie, dass 70 % der Patienten, die in den „Watchful-waiting“-Arm randomisiert wurden, im Langzeitverlauf operiert wurden [13, 14]. Bei 54 bzw. 72 % der Patienten im „Watchful-waiting“-Arm waren Schmerzen der Grund, sich der Operation zu unterziehen [13, 14]. Die Häufigkeit einer Inkarzeration lag auch bei fast 10-jähriger Beobachtung bei 2–4 %, war also auch bei langem Follow-up gering [13, 14]. Für die Leistenhernie gibt es also Evidenz aus prospektiv-randomisierten Studien, die belastbare Daten liefern, um das Risiko für eine akute Inkarzeration, das Risiko für die Entwicklung von Schmerzen und die Wahrscheinlichkeit für eine Operation im Langzeitverlauf abzuschätzen. Mithilfe dieser Daten kann der behandelnde Arzt den Patienten über das Für und Wider einer Operation aufklären. Für die Narbenhernie hingegen liegen aktuell keine Daten über die Wahrscheinlichkeit einer akuten Inkarzeration vor, da Der Chirurg
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Studieneinschluss
Originalien
Material und Methoden
Screening: n= 2500 Ausschluss: n= 1864 (Einschlusskriterien nicht erfüllt, Studienteilnahme abgelehnt)
Operation: n= 318
Watchful waiting: n= 318
Drop-outs: n= 32
Drop-outs: n= 32
(keine zugewiesene Behandlung, lost to Follow-up, Exklusion von Analyse)
(keine zugewiesene Behandlung, lost to Follow-up, Exklusion von Analyse)
Analyse: n= 286
Analyse: n= 286
Analyse
Follow-up
Zuweisung
Randomisierung: n= 636
Abb. 1 8 Geplanter Studienablauf (mod. nach [28])
das Konzept des „watchful waiting“ bislang noch nicht auf die Narbenhernie angewendet wurde. Es existieren nur Daten aus kleineren Studien, die die akute Inkarzeration als den Grund für die Operation für 6,0–14,6 % der Patienten angeben [15–18]. In einer Pre-Study in unserer Klinik (Charité Berlin – Campus Benjamin Franklin) war die akute Inkarzeration bei 3,2 % der Patienten die Indikation zur Narbenhernienreparation [19]. Die chirurgische Versorgung der Narbenhernie mag durch Zuwarten und mögliche Vergrößerung erschwert werden. Aktuell liegen allerdings auch keine Daten zum Spontanverlauf oligosymptomatischer Narbenhernien bezüglich Größenzunahme, Zunahme von Schmerzen/ Beschwerden der Patienten und Häufigkeit der Entscheidung zur Operation im Langzeitverlauf vor. Ebenso steht eine prospektiv-randomisierte Studie zum Vergleich des „watchful waiting“ mit der Operation von Narbenhernien aus. Ein relevanter Anteil der Narbenhernien wird auch heutzutage nicht operiert. So ergab eine internationale Umfrage bei Hernienchirurgen, dass 22 % der
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Der Chirurg
Patienten mit Narbenhernie, die sich in einer chirurgischen Ambulanz vorstellten, nicht operiert wurden. Der Prozentsatz der operierten Patienten schwankte von Chirurg zu Chirurg zwischen 50 und 100 % [20]. Offensichtlich ist die Indikationsstellung zur Narbenhernienversorgung selbst bei Spezialisten nicht standardisiert. Auch in den jüngst erschienenen internationalen Leitlinien für die Narbenhernienchirurgie wird dieser Mangel an Evidenz aufgezeigt und weitere Studien zum Thema gefordert [21]. Aus diesen Gründen ist die AWAREStudie so wichtig, um unser aktuell rudimentäres Wissen über den Spontanverlauf der Narbenhernie zu erweitern, das „watchful waiting“ als eine Behandlungsoption zu testen und mit der operativen Versorgung zu vergleichen. Dies wird uns ermöglichen, unsere Indikationsstellung in der Narbenhernienchirurgie durch mehr Evidenz zu untermauern und fundierte Aussagen zum Für und Wider einer Operation treffen zu können.
Hypothesen, Endpunkte und Fallzahlplanung Die prospektiv-randomisierte deutschlandweite Multicenterstudie „AWARE“ (Evidenzniveau 1) untersucht die Hypothese, dass „watchful waiting” der chirurgischen Versorgung a- und oligosymptomatischer Narbenhernien bezüglich Schmerz während normaler Aktivitäten nicht unterlegen ist. Eine PubMed-Recherche und eine Recherche der gängigen Websites zur Registrierung klinischer Studien (www.clinicaltrials.gov, www.actr.org.au, www.umin.jp/ ctr/index.htm, www.trialregister.nl, http:// isrctn.org; letzter Zugriff am 18.12.2014) zu den Suchbegriffen „hernia“ und „watchful waiting“ ergab, dass es bislang keine Studien zu diesem Thema gibt und dass aktuell keine Studien durchgeführt werden. Der primäre Endpunkt der AWARE-Studie ist Schmerz während normaler Aktivitäten als Folge der Hernie oder der Hernienoperation zwei Jahre nach Studieneinschluss gemessen auf den hernienspezifischen Surgical Pain Scales (SPS). Die SPS sind visuelle Analogskalen (VAS), auf denen die Studienteilnehmer die durchschnittliche Stärke ihrer Schmerzen in den letzten 24 Stunden von „keine Schmerzen“ bis „stärkste vorstellbare Schmerzen“ angeben sollen. Die SPS sind für Schmerzen nach Hernienreparation gut validiert [22]. Da der Schmerz im Operationsgebiet im Langzeitverlauf nach Narbenhernienversorgung abnimmt, ist es notwendig, mindestens zwei Jahre nachzubeobachten [23]. Sekundäre Zielkriterien sind Behandlungskosten, die Patientenzufriedenheit (5-Punkte-Likert-Skala) und Schmerzen in Ruhe bzw. während der Arbeit oder dem Sport (SPS). Die Beeinträchtigung der alltäglichen Aktivitäten durch Schmerzen wird durch die deutsche Version des Pain Disability Index (PDI) gemessen. Weitere sekundäre Zielkriterien sind das Schmerzmaximum (SPS), die Lebensqualität (SF-36-Fragebogen), postoperative Komplikationen und Mortalität. Da auch die Depression und der psychosoziale Stress einen Einfluss auf das Schmerzempfinden haben [24], wird
Zusammenfassung · Abstract Chirurg DOI 10.1007/s00104-015-0011-2 © Springer-Verlag Berlin Heidelberg 2015 J.C. Lauscher · M. Leonhardt · P. Martus · G. zur Hausen · K. Aschenbrenner · U. Zurbuchen · H. Thielemann · T. Kohlert · R. Schirren · T. Simon · H.J. Buhr · J.-P. Ritz · M.E. Kreis
Beobachtung vs. Operation oligosymptomatischer Narbenhernien. Aktueller Stand der AWARE-Studie Zusammenfassung Hintergrund. Die Narbenhernie gehört zu den häufigsten Komplikationen nach viszeralchirurgischen Eingriffen, und die Narbenhernienreparation ist eine Operation mit einer relevanten Komplikationsrate. Daher sollte die Indikation zum Narbenhernienverschluss exakt gestellt werden. Aktuell ist die Indikationsstellung zur Operation unzureichend evidenzbasiert. Die AWARE-Studie prüft den Spontanverlauf bei Patienten mit oligosymptomatischer Narbenhernie im Vergleich zur Standardtherapie, d. h. der operativen Versorgung. Material und Methoden. AWARE (Beobachtung vs. Operation von oligosymptomatischen Narbenhernien) ist eine prospektivrandomisierte deutschlandweite zweiarmige Multicenterstudie. Patienten mit a- oder oligosymptomatischer Narbenhernie werden in den „Watchful-waiting“-Arm bzw. in den Ope-
rationsarm randomisiert. Das Follow-up beträgt zwei Jahre. Der primäre Endpunkt ist Schmerz während normaler Aktivitäten als Folge der Hernie bzw. der Hernienreparation zwei Jahre nach Studieneinschluss gemessen auf den hernienspezifischen Surgical Pain Scales (SPS). Laut Fallzahlplanung sind 636 Patienten zu randomisieren, um die Nichtunterlegenheit der experimentellen Intervention „watchful waiting“ in Bezug auf den primären Endpunkt nachzuweisen. Ergebnisse. Insgesamt 36 Studienzentren haben die „declaration of commitment“ unterzeichnet und nehmen an der Studie teil. Alle 36 Studienzentren sind handlungsfähig, d. h. haben ein positives Ethikvotum, einen abgeschlossenen Vertrag und sind bezüglich der elektronischen Studiendokumentation (eCRF) geschult. Über 1600 Patienten wurden bis zum 31.12.2014 an 35 Studien-
zentren gescreent. Von den gescreenten Patienten konnten 234 (14,6 %) Patienten rekrutiert werden. Diskussion. Obwohl die Narbenhernie eine so häufige Erkrankung ist und der Narbenhernienverschluss mit Risiken für Komplikationen behaftet ist, liegen aktuell keine evidenzbasierten Daten zum Spontanverlauf oligosymptomatischer Narbenhernien und zum Vergleich von „watchful waiting” und Operation bei oligosymptomatischen Narbenhernien vor. AWARE wird erste evidenzbasierte Daten zum Vergleich dieser beiden Therapieoptionen liefern und unser Wissen um diese häufige Erkrankung deutlich vergrößern. Schlüsselwörter Oligosymptomatische Narbenhernie · Watchful waiting · Chirurgische Versorgung · Prospektiv-randomisierte Studie · AWARE
Watchful waiting vs surgical repair of oligosymptomatic incisional hernias. Current status of the AWARE study Abstract Introduction. Incisional hernias are one of the the most frequent complications in visceral surgery and incisional hernia repair has a relevant complication rate. Therefore, there have to be solid indications before carrying out incisional hernia repair. To date, there is a lack of evidence concerning the correct indications for surgical repair of incisional hernias. The AWARE trial compares watchful waiting to surgical repair of incisional hernias. Material and methods. The AWARE trial is a prospective randomized multicenter trial. Pa-
auch Depression und Angst der Studienteilnehmer mittels der deutschen Version des Hospital Anxiety and Depression Scale (HADS-D) ermittelt. In der experimentellen Gruppe („watchful waiting“) sind die akute Inkarzeration und die Größenzunahme der Hernie (gemessen mittels Sonographie bei Studieneinschluss und nach zwei Jahren Follow-up) weitere sekundäre Zielkriterien sowie in der Kontrollgruppe (Operation) die Rezidivrate (bestimmt mit klinischer Untersuchung und Sonographie) und postoperative Komplikationen (u. a.
tients with asymptomatic or oligosymptomatic incisional hernia are randomized into the watchful waiting or the surgical repair group with a follow-up of 2 years. The primary endpoint is pain during normal activities due to the hernia or the hernia repair after 2 years measured on the hernia-specific surgical pain scale (SPS). Results. In this study 36 centers are participating throughout Germany, more than 1600 patients had been screened up to 31 Decem-
Nachblutung, Hämatom/Serom, Wundinfektion, Netzinfektion, intraabdomineller Abszess, Ileus, enterokutane Fistel, Darmverletzung). Die Fallzahlplanung basiert auf der Nichtunterlegenheit der experimentellen Intervention. Ein durchschnittlicher SPS-Score von 12,0 ± 12,0 (Skala von 0–150 mm) wird nach zwei Jahren Followup angenommen. Bei einer Gruppengröße 286 pro Arm hat ein zwei-Gruppeneinseitiger t-Test auf dem 0,05-Niveau 80 % Power, um die Nullhypothese abzulehnen, dass „watchful waiting“ nicht
ber 2014 and 234 (14.6 %) of the screened patients could be recruited. Conclusion. The AWARE study will provide evidence concerning the two therapeutic options of watchful waiting and surgical repair of incisional hernia. Keywords Oligosymptomatic incisional hernia · Watchful waiting · Surgical repair · Prospective randomized trial · AWARE study
äquivalent zur operativen Versorgung ist zugunsten der Alternativhypothese, dass „Watchful waiting“ der chirurgischen Versorgung nicht unterlegen ist. Bei einer angenommenen Drop-out-Rate von 10 % sind 318 Patienten pro Arm (636 Patienten insgesamt) zu randomisieren. Bezüglich der wichtigsten sekundären Endpunkte Krankenhauskosten und Patientenzufriedenheit wird hierarchisches Testen angewendet. Ein Flow-Chart entsprechend der CONSORT-Empfehlungen mit der Anzahl der Patienten, die voraussichtlich zu Der Chirurg
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Originalien Tab. 1 Ein- und Ausschlusskriterien der AWARE-Studie Einschlusskriterien –Alter ≥ 18 Jahre –Asymptomatische/ oligosymptomatische Narbenhernie (kein hernienabhängiger Schmerz oder Diskomfort während normaler Aktivitäten)
Ausschlusskriterien –Keine nachweisbare Hernie bei der körperlichen Untersuchung –Akute Hernieninkarzeration –Notfallmäßiger Narbenhernienverschluss –Schmerzen oder Diskomfort verursacht durch die Narbenhernie während normaler Aktivitäten –Lokale oder systemische Infektion –ASA-Score –Patienten mit metastasiertem Tumorleiden in Palliativsituation –Unfähigkeit, den präoperativen Fragebogen zu verstehen bzw. zu beantworten –Hernienverschluss mit biologischer Prothese (alle Arten von [teil]-resorbierbaren Kunststoffnetzen können implantiert werden)
Tab. 2 Visitenplan der AWARE-Studie Zeitpunkt Ein- und Ausschlusskriterien Demographie/Anamnese Medikation Klinische Untersuchung Sonographie Bauchdecke Labor Operation Schmerz (SPS, PDI) Lebensqualität (SF-36) Depression (HADS-D) Patientenzufriedenheit Postoperative Komplikationen Behandlungskosten/Arbeitsunfähigkeit Unerwünschte Ereignisse (AEs/SAEs)
V1 −1 d. X X X X X X
V2 0
V3 1 Mo.
V4 6 Mo.
X
V5 12 Mo.
V6 18 Mo.
X
V7 24 Mo.
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X X X X
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Fett Follow-up-Visiten mit körperlicher Untersuchung. HADS-D Hospital Anxiety and Depression Scale, PDI Pain Disability Index, SAE "serious adverse events", SF-36 Short Form (36) Gesundheitsfragebogen, SPS Surgical Pain Scales.
screenen, zu randomisieren und zu analysieren sind zeigt . Abb. 1 zeigt [25].
Ein- und Ausschlusskriterien Die Ein- und Ausschlusskriterien wurden bewusst weit gewählt, um eine Generalisierbarkeit der Studienergebnisse zu gewährleisten. Auskunft über die Ein- und Ausschlusskriterien gibt . Tab. 1.
Studiendurchführung Alle Patienten, die sich mit einer möglichen Narbenhernie in der Ambulanz vorstellen, werden für AWARE gescreent. Falls nach ausführlicher Anamnese und körperlicher Untersuchung keine Ausschlusskriterien bestehen, wird der Patient von einem Prüfarzt über die AWA-
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Der Chirurg
RE-Studie aufgeklärt. Die Randomisierung wird mithilfe eines elektronischen Random-Tools des Koordinierungszentrums für Klinische Studien (KKS) der Charité Universitätsmedizin Berlin durchgeführt, das über die AWAREHomepage abrufbar ist: www.aware-trial. de. Die Randomisierung basiert auf der Stratifizierung für Studienzentrum, Herniengröße (
