Übersicht

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Was muss der Allgemein‑ und Viszeralchirurg von der Strahlentherapie wissen? – Strahlentherapeutische Aspekte in der Allgemein‑ und Viszeralchirurgie What does the General and Abdominal Surgeon Need to Know about Radiotherapy? – Aspects of Radiotherapy in General and Abdominal Surgery Autoren

C. Ostheimer 1, F. Meyer 2, C. Kornhuber 1, T. Reese 1, D. Vordermark 1

Institute

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Schlüsselwörter " neoadjuvante Radiotherapie l " extrakranielle stereotaktil sche Radiotherapie (ESRT) " Weichteilsarkom l " Lebermetastasen l " Rektumkarzinom, Analkarzil nom " Ösophaguskarzinom l Key words " neoadjuvant radiotherapy l " stereotactic body radiotheral py (SBRT) " soft tissue sarcoma l " liver metastases l " rectal cancer, anal cancer l " oesophageal cancer l

Bibliografie DOI http://dx.doi.org/ 10.1055/s-0034-1383338 Zentralbl Chir 2015; 140: 83–93 © Georg Thieme Verlag KG Stuttgart · New York · ISSN 0044‑409X Korrespondenzadresse Prof. Dirk Vordermark Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie Universitätsklinikum Halle Dryanderstraße 4 06110 Halle/Saale Deutschland Tel.: 03 45/5 57 43 10 Fax: 03 45/5 57 43 33 dirk.vordermark@uk‑halle.de

Klinik und Poliklinik für Strahlentherapie, Universitätsklinikum Halle, Deutschland Universitätsklinik für Allgemein‑, Viszeral‑ & Gefäßchirurgie, Universitätsklinikum Magdeburg A. ö. R., Deutschland

Zusammenfassung

Abstract

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Strahlentherapeutische Verfahren sind fester Bestandteil multimodaler onkologischer Therapiekonzepte im Bereich der Allgemein‑ und Viszeralchirurgie. Dazu gehören einerseits kurativ intendierte Therapieansätze wie die neoadjuvante (präoperative) Radiotherapie des lokoregionär fortgeschrittenen und insbesondere als N(+) diagnostizierten Ösophagus‑ und Rektumkarzinoms, die definitive, simultan‑kombinierte Radiochemotherapie des lokal fortgeschrittenen, inoperablen bzw. hochsitzenden (oralseitigen) Ösophaguskarzinoms, die definitive Radiotherapie des Analkarzinoms (Sphinktererhalt) oder die prä‑ bzw. postoperative Radiotherapie bei Weichteilsarkomen. In selektierten Fällen kann die kurativ intendierte Strahlentherapie v. a. beim Ösophaguskarzinom (und Rektumkarzinom) yT0‑Stadien erzielen, sodass eine nachfolgende Operation u. U. ausgespart werden kann. Solche Sonderfälle, in denen selbstverständlich eine engmaschige klinische und bildgebende Nachsorge erforderlich ist, stellen eine Herausforderung hinsichtlich der Handhabung im und Integration in den klinischen Alltag dar. Im Rahmen der interdisziplinären Tumorboards können durch die Integration der Strahlentherapie in mehrschichtige multimodale Therapiekonzepte mit kurativem Ansatz verbesserte Kontroll‑ und Überlebensraten bei klinisch akzeptabler Toxizität erreicht werden. Hier stellen nicht invasive, lokal‑ablative strahlentherapeutische Verfahren wie die extrakranielle stereotaktische Radiotherapie effektive und praktikable Behandlungsmöglichkeiten etwa von Lebermetastasen beim oligometastasierten kolorektalen Karzinom dar, wodurch hohe lokale Kontrollraten erreicht werden können. Dieser Übersichtsartikel soll einen Überblick zu den für den Allgemein‑ und Viszeralchirurgen relevanten strahlentherapeutischen Aspekten im Rahmen der multimodalen Tumortherapie geben und fokussiert sich auf

Radiooncological therapies are an integral part of the multimodal oncological treatment concepts in general and abdominal surgery. These include therapeutic approaches with a curative intention such as the neoadjuvant (pre‑operative) radiotherapy of locoregionally advanced and/or N+ oesophageal and rectal cancer, definitive combined chemoradiotherapy of locally advanced, unresectable oesophageal cancer or oesophageal tumour lesions of the upper third, definitive radiotherapy of anal cancer (sphincter sparing) and pre‑ or post‑operative radiotherapy of soft tissue sarcoma on the one hand. A yT0 stage achieved as characteristic of a curative effect by radiation in oesophageal and rectal cancer (omitting subsequent surgical intervention, naturally under clinical and imaging-based controls within short‑term follow-up intervals) can be considered as a very interesting set‑up with regard to its reasonable integration in daily clinical practice, which needs to be further and critically discussed. By integrating radiotherapy in interdisciplinary therapy concepts, improved tumour control and survival rates with clinically acceptable toxicity can be achieved. On the other hand, non‑invasive, locally ablative radiooncological therapies such as extracranial stereotactic body radiotherapy constitute an effective and feasible treatment method for liver metastases in oligometastatic colorectal cancer or other tumour entities according to the decisions by the institutional tumour board, offering high local tumour control rates which can be part of multistep, multimodal procedures with curative intention. This review aims at providing an overview for the general and abdominal surgeon, outlining relevant radiooncological treatment aspects in the multimodal cancer therapy with a focus on the treatment of rectal, oesophageal and anal cancer as well as soft tissue sarcoma and hepatic metastases in oligometastatic colorectal cancer.

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die Therapie des Rektum‑, Ösophagus‑ und Analkarzinoms sowie der Weichteilsarkome und hepatischen Metastasen bei oligometastasiertem kolorektalen Karzinom.

Rektumkarzinom – prä‑ oder postoperativ?

Einleitung !

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Wie in anderen Fachgebieten der Humanmedizin hat der technologische Fortschritt in den letzten Jahren auch im Fach Strahlentherapie zur Verbesserung und Weiterentwicklung bestehender Therapiekonzepte geführt und darüber hinaus neue Behandlungsmöglichkeiten eröffnet. Durch die Integration etablierter strahlentherapeutischer Verfahren in multimodale Behandlungskonzepte der Krebstherapie konnten einerseits Toxizität und Nebenwirkungen gemindert, andererseits Überlebens‑ und Tumorkontrollraten signifikant verbessert werden. Ein Beispiel hierfür stellt die neoadjuvante (präoperative) simultan‑kombinierte Radiochemotherapie (RCT) beim lokal fortgeschrittenen Rektumkarzinom im (UICC‑) Stadium II und III dar, wodurch Lokalrezidivraten signifikant gesenkt und die Raten pathologischer Komplettremission (pCR, postoperativ) bzw. des Sphinktererhalts erhöht werden konnten [1, 2]. Überdies eröffnet die Implementierung neuer radioonkologischer Therapien wie die extrakranielle stereotaktische Radiotherapie (ESRT) Behandlungsmöglichkeiten und ‑alternativen in besonderen Therapiesituationen wie z. B. beim hepatisch metastasierten Rektumkarzinom. Hier zeigen aktuelle Studien hohe lokale Kontrollraten im Bereich von 86–100 % [3, 4]. Bei selteneren allgemeinchirurgisch relevanten Tumorentitäten wie etwa den Weichteilsarkomen ist die Rolle der Strahlentherapie weit weniger geläufig und es herrscht oft Unsicherheit insbesondere bzgl. der exakten Indikation zur prä‑ bzw. postoperativen Radiotherapie (RT). Die aktuelle Literatur belegt, dass sowohl durch prä‑ als auch postoperative Radiotherapie die Lokalrezidivrate signifikant gesenkt werden kann und legt ferner einen Überlebensvorteil für Patienten mit „high‑grade“‑Weichteilsarkomen nach Strahlentherapie nahe [5]. Die Strahlentherapie kann nicht zuletzt Bestandteil mehrschrittiger, multimodaler, mit kurativem Ansatz versehener Therapieabfolgen oder palliativer Therapieansätze sein und auch andere Tumorentitäten bzw. metastatisch befallene Organe einbeziehen (nach jeweilig einzubeziehendem interdisziplinären Tumorboard‑Entscheid), z. B. im Rahmen von passagerer lokaler Tumorkontrolle, „End‑Stage“‑Erkrankungen, Schmerztherapie, Stenoseprävention/‑therapie (auch unter Nutzung modifizierter Strahlenquellen, SIRT, Brachytherapie) etc. – mit teils beachtlichen lokalen Tumorkontrollraten. Dies muss jedoch einer separat zu behandelnden Thematik überlassen bleiben. Diese Übersichtsarbeit soll eine interdisziplinäre, praxisrelevante Übersicht über die für den Allgemein‑ und Viszeralchirurgen essenziellen strahlentherapeutischen Aspekte geben und fokussiert dabei auf die wesentlichen gastrointestinalen, für die Strahlentherapie relevanten Tumorentitäten Rektum‑, Ösophagus‑ und Analkarzinom. Daneben werden auch radioonkologische Behandlungsmöglichkeiten bei Weichteilsarkomen und Lebermetastasen beim metastasierten kolorektalen Karzinom thematisiert.

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Kolorektale Karzinome bilden mit 14 % aller bösartigen Tumoren die zweithäufigste Tumorentität mit einer Inzidenz von ca. 52/ 100 000 (Männer) bzw. 68/100 000 (Frauen) [6]. In den letzten Jahren jedoch ist ein deutlicher Rückgang der Mortalität bzw. der altersstandardisierten Inzidenzraten zu verzeichnen [6]. Das Rektum stellt die häufigste Tumorlokalisation dar (55–60 %) und histologisch liegen in 94 % der Fälle Adenokarzinome vor. Etwa 30 % der Patienten weisen positive Lymphknoten bei Erstdiagose auf und in weniger als 5 % besteht eine synchrone Metastasierung bei Erstdiagnose [6]. Aus radioonkologischer Sicht stehen prä‑ (neoadjuvante) und postoperative (adjuvante) Konzepte zur Verfügung. Die präoperative RT verfolgt als Kurzzeitbestrahlung (i. d. R. 5 × 5 Gy, OP in der Folgewoche) das Ziel der Devitalisierung von bei der nachfolgenden OP versprengten Tumorzellen. Im Gegensatz dazu zielt die Langzeitbestrahlung (45–50 Gy, simultane Chemotherapie, OP nach 4–6 Wochen) auf Tumor‑Downstaging bzw. ‑Downsizing " Abb. 1). ab (l Vor Entwicklung der totalen mesorektalen Exzision (TME) demonstrierten bereits erste Phase‑III‑Studien aus Schweden, dass durch präoperative Kurzzeitbestrahlung (5 × 5 Gy) besseres Ge-

Abb. 1 74‑jähriger Patient mit histologisch gesichertem Rektumkarzinom 8–12 cm ab ano (uT3 uN0 cM0) unter neoadjuvanter simultan‑kombinierter Radiochemotherapie (1,8–50,4 Gy auf Primärtumor einschließlich der regionären Lymphabflusswege + Sicherheitssaum). Chemotherapie mit Capecitabin und Oxaliplatin. Links oben: Sagittale CT‑Aufnahme (Bestrahlungsplanungs‑CT) mit Tumorvolumen (gross tumor volume, GTV, pinkfarbene Linie), Blase als Risikoorgan (rosa Linie) und Planungszielvolumen (PTV, rot waagerecht gestrichelt). Rechts oben, links unten, rechts unten: Transversale, sagittale und koronare CT‑Aufnahme (BestrahlungsplanungsCT) mit Isodosenverlauf im Bestrahlungsgebiet von 110 % der Verschreibungsdosis (rote Linie) bis 50% der Verschreibungsdosis (blaue Linie), 4‑Felder‑Bestrahlungstechnik.

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samtüberleben (38 % im Radiotherapiearm vs. 30% in der nicht bestrahlten Gruppe, p = 0,008) und niedrigere Rezidivraten (9 vs. 2 %, p < 0,001) erreicht werden konnten [7]. Langzeitresultate derselben Studie zeigten, dass Patienten in den ersten 6 Monaten nach Primärtherapie ein erhöhtes Risiko für gastrointestinale Akuttoxizität hatten (relatives Risiko: 1,64), nach 6 Monaten nivellierten sich jedoch die Risiken der bestrahlten und nicht bestrahlten Patienten [8]. Bestrahlte Patienten wiesen zudem ein signifikant erhöhtes Risiko für Zweitmalignome im bestrahlten Gebiet auf (relatives Risiko: 1,85) [9], jedoch müssen bei der Interpretation dieser Resultate einerseits die damals üblichen großvolumigen Bestrahlungstechniken und andererseits der dominierende positive Effekt der Bestrahlung bez. Lokalrezidiv‑ und Überlebensraten berücksichtigt werden. Nach Einführung der TME bestätigten große prospektive Studien (u. a. Dutch Rectal Cancer Trial) den Benefit der präoperativen Kurzzeitbestrahlung mit einer Senkung der Lokalrezidivrate (5 Jahre: 10,9 ohne vs. 5,6 % mit RT; p < 0,001): 8,2 vs. 2,4% (mit RT; p < 0,001) bei pN0‑Patienten bzw. bei N+‑Situation 15 vs. 4 % (mit RT; p < 0,001) [10–14]. Bei onkologisch primär nicht (R0‑) resezierbaren (tiefsitzenden T3‑ bzw. T4‑) Tumoren ist die präoperative Langzeitbestrahlung mit dem Ziel des Downstagings indiziert, wodurch ca. 50–90 % der Tumoren onkologisch radikal resektabel werden [15]. Ein Zeitfenster von 6–8 Wochen bis zur OP hat sich hinsichtlich Tumoransprechen und Downstaging‑Effekt als optimal erwiesen [16]. Obwohl wahrscheinlich keine Unterschiede im Gesamtüberleben und Sphinktererhalt zwischen präoperativer Kurz‑ und Langzeitbestrahlung bestehen, gibt es Hinweise auf eine höhere pCR‑Rate nach Langzeitbestrahlung [15]. In einer großen multizentrische Studie wurden 1350 Patienten mit operablen Adenokarzinomen des Rektums randomisiert in generelle präoperative Kurzzeitradiotherapie (5 × 5 Gy, n = 674) vs. OP plus selektive postoperative Radiochemotherapie nur bei Patienten mit positivem zirkumferenten Resektionsrand (CRM ≤ 1 mm; 25 × 1,8 Gy + 5‑FU, n = 676). Die Ergebnisse zeigen, dass die generelle präoperative Kurzzeit‑ im Vergleich zur selektiven Langzeitbestrahlung die Lokalrezidivrate senkt (61% Reduktion des relativen Risikos für Lokalrezidiv durch präoperative Bestrahlung; p < 0,0001 bzw. absolute Differenz nach 3 Jahren 6,2 %; nach 5 Jahren entsprechend 4,4 % Lokalrezidive nach präoperativer Radiatio vs. 10,6 % bei selektiver postoperativer Bestrahlung). Zudem konnte das krankheitsfreie Überleben um 24% durch präoperative Bestrahlung verbessert werden (absolute 3‑Jahres‑Differenz 6 %, entsprechend 77,5 vs. 71,5 % bzw. 5‑Jahres‑Überlebens‑Rate 73,6 vs. 66,7 %; p = 0,013) [17]. Prospektive randomisierte Daten zeigen zudem eine Verbesserung der lokalen Tumorkontrolle durch die Addition einer (5Fluorouracil, 5‑FU‑basierten) CT (5 Jahre: 7,6–9,6 % mit vs. 17,1 % ohne CT; p = 0,002), welche das Gesamtüberleben jedoch nicht verlängert [18, 19]. Die Addition von Cetuximab erbrachte keinen zusätzlichen Benefit in der neoadjuvanten RCT (5‑FU, Oxaliplatin), aktuelle Studien zur Integration von Bevacizumab weisen auf gute pCR‑Raten, jedoch teils erhöhte Toxizität (Wundheilungskomplikationen postoperativ) hin. Die wegweisende prospektive Studie zur präoperativen RCT von Sauer et al. (UICC II und III) belegte, dass die präoperative RCT mit 5‑FU im Vergleich zur postoperativen RCT die Sphinktererhaltsrate bei Patienten, bei welchen eine schließmuskelerhaltende Operation nicht möglich war, deutlich steigert (39 vs. 19 %; p = 0,004) und das Lokalrezidivrisiko signifikant senkt (6 vs. 13 %;

p = 0,006), Gesamtüberleben und Fernmetastasierung jedoch nicht beeinflusst. Weiterhin belegte die Studie eine niedrigere Toxizität (Grad 3–4) in der präoperativ bestrahlten Gruppe im Vergleich zur postoperativen Radiochemotherapie (27 vs. 40 %; p = 0,001) [20]. Die entscheidende randomisierte prospektive Phase‑III‑Studie zur Intensivierung der Chemotherapie im Rahmen der präoperativen RCT (CAO/ARO/AIO‑04) von Rödel et al. zeigte nicht nur erstmalig die sehr hohe chirurgische Qualität (76% intakte mesorektale Ebene) und deren wesentlichen Einfluss, sondern auch eine signifikante Verbesserung der pCR‑Rate durch die Kombinationsradiochemotherapie mit 5‑FU und Oxaliplatin im Vergleich zur Standard‑RCT mit 5‑FU allein (17 vs. 13 %; p = 0,038) bei vergleichbarer Toxizität (Grad 3–4: 20 vs. 23 %) [21, 22]. Neueste (noch nicht in der aktuellen S3‑Leitlinie berücksichtigte) randomisierte Daten aus der aktuellen CAO/ARO/AIO‑04‑Studie von Rödel et al. zeigen, dass durch die Hinzunahme von Oxaliplatin zur neoadjuvanten Radiotherapie (1,8 Gy ad 50,4 Gy, gefolgt von TME) bei cT3/4cN+‑Rektumkarzinomen das krankheitsfreie Überleben signifikant (von 71 auf 76 %; p = 0,03) bei nicht signifikant erhöhter Toxizität (Grad 3–4; p = 0,14) verbessert werden kann [23]. Daher gilt, der aktuellen S3‑Leitlinie (Juni 2013) entsprechend, die Indikation zur neoadjuvanten (präoperativen) RCT für alle cT3/4‑ oder cN+‑Tumoren. Bei cT1/2‑Tumoren bzw. fraglichem Lymphknotenbefall ist auch eine primäre OP mit ggf. adjuvanter RCT (bei pN+) möglich [24]. Eine präoperative Langzeit‑RCT ist insbesondere bei tiefsitzenden Tumoren mit intendiertem Sphinktererhalt bzw. bei Tumoren, welche im MRT an die zirkumferenzielle Faszie heranreichen, zu favorisieren. Bei allen anderen Tumoren kann entweder eine Kurzzeit‑RT oder LangzeitRCT erfolgen. Eine Kurzzeitbestrahlung kann bei R0‑operablen uT3‑ bzw. uN+‑Tumoren indiziert sein (kein Downstaging). Patienten sind auf eine höhere Rate intestinaler Spättoxizität durch die Kombination RT+TME hinzuweisen [25]. Beispielhaft wurde in einer prospektiven Observationsstudie von Garlipp et al. [26] der Einfluss der neoadjuvanten Radiochemotherapie auf die Anastomoseninsuffizienzrate und die postoperative Harnblasendysfunktion untersucht: Patientengruppe A (n = 676) erhielt eine neoadjuvante, 5‑FU‑basierte RCT ad 50,4 Gy und 6 Wochen später folgte die Tumorresektion mit TME vs. Gruppe B (n = 1409) ohne neoadjuvante RCT vor definitiver Resektion. In insgesamt 87 Fällen (4,2 %) trat postoperativ eine Harnblasendysfunktion auf, 263 Patienten (12,6 %) entwickelten eine Anastomoseninsuffizienz, wovon 141 (6,8%) operationspflichtig waren. Jedoch bestanden signifikante Unterschiede zwischen beiden Gruppen (univariate Analyse) bzgl. Alter, Geschlecht, Abstand des Tumorunterrands von der Linea anocutanea, T‑Stadium, UICC‑Stadium, Auftreten von Risikofaktoren und der Nutzung eines protektiven Enterostomas. Beim Vergleich der das Outcome betreffenden Parameter zwischen Gruppe A und B nach Stratifikation des Propensity Score (Wahrscheinlichkeit, der Gruppe A oder B zugeordnet zu werden, je nach individuellem Profil der o. g. Faktoren – erstellt durch multivariate logistische Regression unter Einschluss der o. g. Parameter) konnten keine signifikanten Unterschiede bez. der postoperativen Harnblasendysfunktion (p = 0,12), der Gesamtrate und Rate an operationspflichtigen Anastomoseninsuffizienzen (jeweils p = 0,56) nach kurativ intendierter, sphinktererhaltender Rektumresektion gefunden werden. Auch technische Fortschritte durch intensitätsmodulierte Radiotherapie (IMRT) oder volumetrische Arc‑Radiotherapie (VMAT)

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könnten zukünftig dazu beitragen, akute und chronische Nebenwirkungen in der Radiotherapie des Rektumkarzinoms zu senken bzw. eine lokale Dosiseskalation mit dem Ziel einer höheren pCR zu ermöglichen [27]. Einen besonderen Stellenwert könnte zukünftig auch die Nutzung der sequenziellen PET/CT‑gestützten Bildgebung zur Response‑Beurteilung nach kurativ intendierter RCT des Rektumkarzinoms bekommen. Erste Studien (hier: n = 99 Patienten mit distalem Rektumkarzinom cT2–4 cN0–2 cM0; ≤ 7 cm vom Analrand) legen eine klinisch relevante Bedeutung des Standard Uptake Value (SUV) in der Prädiktion der Response nahe [28].

Ösophaguskarzinom – Chirurgie, Radiochemotherapie oder multimodal? !

Mit einer klaren Präferenz für das männliche Geschlecht (m : w = 3 : 1) macht das Ösophaguskarzinom etwa 3 % der adulten Tumoren aus (Inzidenz: 5/100 000). Am Häufigsten finden sich Plattenepithelkarzinome (ca. 85 %) und bei etwa 50 % der Patienten liegen positive Lymphknoten bei Erstdiagnose vor [6, 29]. Die Histologie stellt einen wichtigen unabhängigen Prognosefaktor dar, wobei Adenokarzinome mit 5‑Jahres‑Überlebensraten (5‑JÜR) von ca. 47 % prognostisch deutlich günstiger sind als Plattenepithelkarzinome (5‑JÜR ca. 37%) [30]. Eine gesonderte prognostische bzw. therapeutische Gruppe (neoadjuvante Radiochemotherapie vs. perioperative Chemotherapie) stellen Adenokarzinome des ösophagogastralen Übergangs (AEG‑Tumoren) dar, welche nicht im Rahmen dieser Übersichtsarbeit diskutiert werden sollen. Die Indikation zur (kurativen) Strahlentherapie stellt sich in erster Linie bei Patienten mit fortgeschrittenen bzw. medizinisch oder funktionell inoperablen Plattenepithelkarzinomen des mittleren und oberen Ösophagusdrittels (UICC II und III) [31]. In der kurativen Situation stehen prinzipiell definitive Konzepte (alleinige RT, simultan‑kombinierte RCT) multimodalen Behandlungskonzepten mit neoadjuvanter (präoperativer) RT oder RCT (mit nachfolgender Operation) gegenüber und darüber hinaus ist in bestimmten Konstellationen die adjuvante RCT sinnvoll [31]. Die alleinige definitive Radiotherapie liefert mit lokalen Kontrollraten von ca. 20–30 % bzw. 2‑JÜR von 15 % und 5‑JÜR von 5 % (medianes Überleben: 5–10 Monate) etwas schlechtere Ergebnisse als die OP (5‑JÜR bei R0‑Resektion: ca. 10–15 %) [32]. Damit kann sie insbesondere in der kurativen Therapiesituation bei Patienten mit erheblich erhöhtem OP‑Risiko, bei sehr hoch (oralseits) sitzenden Tumormanifestationen oder auch in palliativer Intention interessant werden (in offener Abstimmung mit dem betroffenen Patienten) und erreicht klinisch bedeutsamen Stellenwert. Verglichen mit alleiniger RT, stellt die simultan‑kombinierte RCT die bessere definitive Behandlungsstrategie bei lokal fortgeschrittenen Tumoren dar. Prospektive randomisierte Studien zeigen einen signifikanten Benefit in Gesamt‑ und krankheitsfreiem Überleben durch RCT vs. RT (z. B. Hershkovic und Cooper et al.: n = 129, cT1–3cN0–1cM0, Adeno‑ und Plattenepithelkarzinome): 5‑JÜR 26 vs. 0%, 2‑JÜR 36 vs. 10% [33, 34]. Ferner bestätigten „Patterns-of‑Care“‑Analysen darüber hinaus signifikant niedrigere Lokalrezidivraten durch simultane RCT (30 vs. 57 % RT; p = 0,0031) [35]. Retrospektive Daten aus Wales (England) zeigten bei 417 Patienten in 3 Therapiearmen (definitive RCT, n = 173 vs. neoadjuvante CT, gefolgt von OP, n = 118 vs. alleinige OP, n = 126) trotz geringerer 30‑Tage‑Mortalität im RCT‑Arm (0 vs.

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0,8 CT+OP vs. 8% OP) keine signifikanten Unterschiede in der 2JÜR (p = 0,44) [36]. Abgesehen von 3 weiteren negativen Studien, welche aufgrund von problematischen Studiendesigns (z. B. alternierende/sequenzielle RT/CT) heute nicht mehr relevant sind [37–39], wurde die Kombination von neoadjuvanter RCT plus OP in mehreren großen, randomisierten prospektiven Serien evaluiert: In der TROG‑Studie von Burmeister et al. wurde kein Vorteil im Gesamt‑ und progressionsfreien Überleben (außer für Plattenepithelkarzinome; p = 0,014) durch neoadjuvante RCT gegenüber alleiniger Operation nachgewiesen, trotz höherer Rate an R0‑Resektionen nach RCT (80 mit vs. 59 % ohne) [40]. Jedoch ist bei dieser Studie die zu niedrige Gesamtstrahlendosis kritisch zu beachten. Die prospektive CROSS‑Studie (Niederlande) randomisierte 366 Patienten mit operablen Ösophaguskarzinomen (T1N1 bzw. T2–3 N0– 1 M0) in alleinige OP vs. neoadjuvante RCT plus OP. Die Ergebnisse bestätigen die höhere Rate kompletter R0‑Resektionen nach neoadjuvanter RCT (92 vs. 69 %; p < 0,001) bei gleicher Rate postoperativer Komplikationen und belegen eine deutlich bessere 3JÜR im Radiochemotherapiearm (Median: 49 vs. 24 Monate bzw. 58 vs. 43 %; p = 0,003), was sich in allen histologischen Subgruppen zeigte [41]. Die Noninferiorität der definitiven RCT wurde in der deutschen FLEP‑Studie (n = 172) bestätigt, welche präoperative RCT plus OP vs. Fortsetzung der RCT als primäre Therapie (nach Induktionschemotherapie) bei lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen (cT3–4 cN0–1 cM0) verglich (keine signifikanten Unterschiede in der 3‑JÜR in beiden Therapiearmen). Zusätzlich zeigte sich der Vorteil der Neoadjuvanz mit besserer lokoregionärer Kontrolle (2‑Jahre: 64 % RCT+OP vs. 40 % RCT; p = 0,003) [42]. Neueste prospektive randomisierte Daten zum 5‑ und 10‑Jahres‑ Überleben ergaben keine signifikanten Unterschiede zwischen definitiver RCT und dem neoadjuvanten Konzept (5‑JÜR: 28 % RCT+OP vs. 17 % RCT bzw. 10‑JÜR: 19% RCT+OP vs. 12% RCT; p = 0,06). Auch in der Studie von Bedenne ergaben sich keine Unterschiede in Überleben und Tumorkontrolle, aber eine niedrigere frühe Mortalität bei definitiver RCT (3 Monate: 9,3 % RCT+OP vs. 0,8 % RCT; p = 0,002) [43]. Die Lebensqualität nach RCT bzw. RCT mit OP ist als vergleichbar anzusehen [44]. Da sich das Ansprechen auf Induktionschemotherapie als unabhängiger Prognosefaktor erwiesen hat [41], können aufgrund der aktuellen Datenlage Patienten mit prinzipiell operablen, lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen in Abhängigkeit vom Ansprechen auf Induktionschemotherapie entweder eine definitive RCT (bei Ansprechen) erhalten oder nach 45 Gy neoadjuvanter RCT einer sekundären OP zugeführt werden. Dementsprechend gelten in der kurativen Therapiesituation folgende Empfehlungen: Potenziell resektable, lokal begrenzte Tumoren (T1–2 N0–1) sollten primär reseziert werden, lokal fortgeschrittene (T3–4 N0–1) oder nicht R0‑resektable (bzw. funktionell operable) Karzinome sind definitiv zu bestrahlen (RCT), wobei auch ein neoadjuvantes Konzept möglich ist (RCT+OP). Damit lassen sich auch hier therapiestrategisch Aspekte des individuellen OP‑Risikos (funktionale Operabilität des Patienten aufgrund des Nebenerkrankungsprofils und der Tumorlokalisation) sehr sinnvoll berücksichtigen. Sowohl in der Bestrahlungsplanung als auch in der Beurteilung des Therapieansprechens spielt die PET eine zunehmende Rolle: In der Arbeit von Wieder et al. (n = 38, Plattenepithelkarzinom) konnte gezeigt werden, dass Veränderungen der Glukoseanreicherung in der PET nach präoperativer RCT signifikant mit dem Tumoransprechen nach Resektion (histopathologische Response:

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< 10% vitale Tumorzellen im Resektat) und Gesamtüberleben korrelieren (p = 0,0055 und p = 0,011) [45]. Aktuelle Studien lieferten zudem Hinweise auf eine Korrelation der Tumorlänge (OP‑Präparat) mit der Tumorausdehnung in der PET [46, 47]. Letzteres sollte zum Zweck der Bestrahlungsplanung möglichst in Bestrahlungsposition (mit nachfolgender Bildfusion), zumindest jedoch als " Abb. 2). Staging‑PET‑CT vorliegen (l Einen entscheidenden Aspekt für die Planung der Radiotherapie stellt die Festlegung des Therapiekonzepts dar, welche präoperativ im interdisziplinären Rahmen erfolgen sollte. Bei einem neoadjuvanten Konzept ist die Ausbelastung des Rückenmarks bei gleichzeitig maximaler Schonung der Lunge sinnvoll, um perioperative Komplikationen zu reduzieren. In einem definitiven Bestrahlungskonzept muss die höhere Gesamtdosis berücksichtigt werden. Im palliativen Setting stehen für Patienten in schlechtem Allgemeinzustand (AZ) neben endoskopischen Maßnahmen (Tubus, Stent, Laser, Dilatation) spezielle lokale strahlentherapeutische Verfahren (Brachykontakttherapie) zur Verfügung, mit denen in wenigen Bestrahlungssitzungen (z. B. 1 × 12 Gy) Dysphagiebeschwerden reduziert werden können (bei 70% der Patienten für 7,5 Monate). Dabei können durch Brachytherapie bessere Langzeitergebnisse erzielt werden als mit der endoskopischen Stentimplantation, welche die Dysphagiesymptomatik aber schneller lindert. Auch bei Patienten in palliativer Situation (M1) kann bei gutem AZ u. U. eine RCT sinnvoll sein.

Strahlentherapeutische Möglichkeiten bei Weichteilsarkomen – warum und wann? !

Mit einer Inzidenz von 2/100 000 und einem Anteil von etwa 1 % der Tumoren des Erwachsenenalters (im Gegensatz zu 15 % der kindlichen Tumoren) stellen Weichteilsarkome (engl. soft tissue sarcoma) eine eher seltene Tumorentität dar [48]. Mehr als 50 % der Sarkome sind im Bereich der Extremitäten (43 % untere, 16 % obere Extremität) lokalisiert, weitere 35% viszeral bzw. retroperitoneal mit einer hohen Lokalrezidivrate (ca. 50 %). Die häufigste Lokalisation ist der Oberschenkel [48]. Histologisch umfasst die Entität der Weichteilsarkome (mit absteigender Häufigkeit) insbesondere das maligne fibröse Histiozytom (35 %), Liposarkom (30%), Synovialsarkom und Neurosarkom (je 10%); andere (25%) schließen u. a. das Leio‑, Angio‑, Fibro‑ und Rhabdomyosarkom ein, Osteo‑ und Ewing‑Sarkome prädominieren im Kindesalter [48]. Die Prognose wird im Wesentlichen vom Tumorgrading bestimmt, wobei zwischen niedriggradig (Grad I und II) und höhergradig (Grad III und IV) unterschieden wird. Die 5‑JÜR liegen bei

etwa 90% für niedriggradige (< 15 % Metastasen) bzw. 50% für höhergradige (> 50 % Metastasen) Weichteilsarkome. Ebenso spielt Tiefenausdehnung sowie Tumorgröße eine entscheidende prognostische Rolle. Die Stadieneinteilung erfolgt nach AJCC 1997 bzw. UICC 2002 [48]. Der Nutzen der postoperativen Strahlentherapie in der Behandlung von Weichteilsarkomen konnte in der prospektiven randomisierten Studie von Yang et al. [49] gezeigt werden: 141 Patienten mit Weichteilsarkomen (91 Patienten mit „high‑grade“‑Sarkom) der oberen bzw. unteren Extremität wurden nach extremitätenerhaltender Tumorresektion randomisiert (postoperative Radiotherapie ad 63 Gy vs. keine Radiotherapie). Patienten mit höhergradigen Sarkomen erhielten zusätzlich eine adjuvante Chemotherapie (5 Zyklen Doxorubicin/Cyclophosphamid). Sowohl im Gesamtkollektiv (p = 0,0028) als auch bei Patienten mit höhergradigen (p = 0,003) bzw. niedriggradigen (p = 0,01) Tumoren konnte in der Radiotherapiegruppe eine signifikante Reduktion der Lokalrezidivrate nachgewiesen werden, jedoch ohne Überlebensvorteil. Letzterer konnte allerdings in einer retrospektiven Analyse der US‑amerikanischen SEER‑Datenbank bei 6960 Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremitäten gezeigt werden [50]: 47 % der Patienten wurden einer Radiotherapie zugeführt (13,5 % neoadjuvant; 33,5 % adjuvant) und in der Gruppe mit höhergradigen Tumoren lagen die 3‑JÜR bei 73 % (Radiotherapiearm), verglichen mit 63% bei Patienten ohne Radiotherapie (p < 0,001). In der multivariaten Analyse kristallisierte sich ein signifikanter Überlebensvorteil nach Radiotherapie in der High‑Grade‑Tumorgruppe heraus (HR=0,67; 95 %‑KI: 0,57–0,79). Die Frage nach dem optimalen Zeitpunkt der Radiotherapie (adjuvant vs. neoadjuvant) konnte in der Studie von OʼSullivan et al. beantwortet werden [51]. In dieser Arbeit wurden 190 Patienten randomisiert in präoperative Radiotherapie (50 Gy) vs. postoperative Radiatio (66 Gy), wobei sich keine signifikanten Unterschiede bez. der lokalen Kontrolle bzw. des Gesamtüberlebens ergaben, jedoch wiesen Patienten mit postoperativer Radiotherapie weniger Wundkomplikationen im Vergleich zur präoperativen Bestrahlung auf (35 vs. 17 %; p = 0,01), was auch durch andere Studien bestätigt werden konnte [52]. Im Gegensatz zu Wundkomplikationen scheint die Spättoxizität (Fibrose, Bewegungseinschränkungen, Ödem) die präoperative Radiotherapie zu favorisieren [53]. In einer retrospektiven Multicenter‑Analyse (821 Patienten) [54] zeigte sich ein klarer Vorteil der präoperativen Radiotherapie in Bezug auf Gesamt‑ und krebsspezifisches Überleben (HR=0,72; 95 %‑KI: 0,56–0,91; p < 0,01 und HR=0,64; 95%‑KI: 0,46–0,88; p < 0,01), welches bei 79 vs. 74% (5‑JÜR, prä‑ vs. postoperative Radiotherapie; p < 0,05) lag. Ebenfalls waren 5‑Jahres‑Lokal‑ (93 vs. 87 %; p < 0,05) und ‑Fernrezidivraten (89 vs. 77%; p < 0,001) Ostheimer C et al. Was muss der … Zentralbl Chir 2015; 140: 83–93

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Abb. 2 80‑jährige Patientin mit nicht stenosierendem, exphytisch wachsendem Plattenepithelkarzinom (uT1a uN0 cM0 G2) 16–18 cm ab Zahnreihe, bei funktioneller bzw. internistischer Inoperabilität: Primäre definitive Radiotherapie ad 50 Gy (Hauptserie) + 14 Gy (Boost‑Bestrahlung). Links: Planungszielvolumen Bestrahlungshauptserie (PTV, rote Linie) bzw. Boostbestrahlung (PTV boost, pinkfarbene Linie) und Tumormanifestation (GTV, gross tumor volume, gelbe Linie); Rechts: Isodosenverlauf im PTV der Bestrahlungshauptserie von 110 % der Verschreibungsdosis (rote Linie) bis 50% der Verschreibungsdosis (blaue Linie).

Übersicht

Tab. 1 Onkologisches Outcome nach prä‑ bzw. postoperativer Radiatio (RT) bei Weichteilsarkomen (modifiziert nach Al‑Absi et al. [55]). Studie

OʼSullivan et al. [51] Zagars et al. [56] Cheng et al. [57] Kuklo et al. [58] Suit et al. [59]

Patienten

182 517 112 117 170

Radiotherapie

Lokalrezidiv (n)

Lokalrezidiv (n)

Überleben (%)

Überleben (%)

neoadj. vs. adj.

nach neoadj. RT

nach adj. RT

nach neoadj. RT

nach adj. RT

88 vs. 94 271 vs. 246 48 vs. 64 59 vs. 58 60 vs. 110

n/a 36 7 3 6

n/a 56 6 4 13

88 62 75 83 73

72 41 79 83 62

Abb. 3 76‑jährige Patientin mit ausgedehntem, dem Knochen anliegendem Weichteilsarkom des rechten Oberschenkels mit Infiltration aller Quadrizepsanteile (histologisch: maligner peripherer Nervenscheidentumor). Oben links: MRT rechter Oberschenkel sagittal (T2‑Wichtung) mit deutlich abgrenzbarer Tumormanifestation (weiß), oben Mitte: Bildfusion Bestrahlungsplanungs‑CT mit diagnostischer MRT (orange: Tumormanifestation, rote Linie: Planungszielvolumen, PTV); unten links: Lagerung der Patientin in Vakuummatte zur Gewährleistung einer stabilen und reproduzierbaren Bestrahlungsposition; oben/unten rechts: 3‑D‑Bestrahlungsplanung (25 × 2 Gy) im sagittalen und koronaren Planungs‑CT (rote Linie: PTV; gelb‑blaue Linien: Isodosen entsprechend 80–30% der Verschreibungsdosis); im Verlauf erfolgte 5 Wochen nach neoadjuvanter Radiotherapie die radikale Tumorexzision mit Implantation eines Diaphysenersatzes; histologisch zeigte sich ein deutlich regressiv veränderter Tumor, der vollständig (R0) reseziert werden konnte.

signifikant niedriger nach präoperativer verglichen mit postoperativer Radiatio. In der Metaanalyse von Al‑Absi et al. wurden 5 Studien mit insgesamt 1098 Patienten mit Weichteilsarkomen der Extremitäten hinsichtlich Gesamtüberleben und Lokalrezidiv nach prä‑ bzw. " Tab. 1. Es zeigte postoperativer Radiatio evaluiert [55], siehe l sich ein geringeres Lokalrezidivrisiko (OR=0,61; 95 %‑KI: 0,42– 8,89) und ein verlängertes Überleben (76 vs. 67%) bei Patienten mit präoperativer Radiotherapie im Vergleich zu postoperativer Bestrahlung. Im Vergleich zu historischen Daten zur neoadjuvanten simultan‑kombinierten Radiochemotherapie zeigen aktuellere Studien vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich Überleben, Tumorkontrolle und Reduktion der Fernmetastasierung [60–62]. Der aktuellen interdisziplinären deutschen Leitlinie entsprechend [48], wird im Stadium Ia‑II a (Tumoren mit T1a‑2b N0 M0, G1–2) die weite chirurgische Resektion mit fakultativer Nachbestrahlung (nicht bei niedriggradigen T1‑G1‑Tumoren mit ausreichend umgebendem Normalgewebe), im Stadium II b‑III b (Tumoren mit T1a‑2b N0 M0, G3–4) die Kompartimentresektion bzw. alternativ die weite Resektion mit postoperativer Radiatio des Restkompartiments und im Stadium IV (jedes TN1 oder M1, jedes G) die präoperative Bestrahlung, gefolgt von weiter Tumorresektion und ggf. Nachbestrahlung empfohlen [48]. In der präoperativen Radiatio werden niedrigere Gesamtdosen (z. B. 25 × 2 Gy) und kleinere Zielvolumina verwendet, im postoperativen Setting ist die vollständige Erfassung von Dränagen und OPNarben (Operationsbericht!) im Bestrahlungsfeld entscheidend

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und es werden höhere Gesamtdosen appliziert (ca. 3 Wochen nach Operation), 25 × 2 Gy in der Hauptserie, gefolgt von einer kleinvolumigen Aufsättigungsbestrahlung mit beispielsweise 5– " Abb. 3). 8 × 2 Gy (Tumorboost) [52] (l Unter Berücksichtigung der späteren Operationsstrategie (Simulation und virtuelle Konturierung späterer OP‑Areale und Hautlappen im Rahmen der Bestrahlungsplanung) zeigen aktuelle radioonkologische Studien erste vielversprechende Ergebnisse hinsichtlich Morbidität, verringerter Wundkomplikationen und Schonung späterer Verschiebelappen durch strahlentherapeutische Hochpräzisionstechniken wie die bildgeführte intensitätsmodulierte Radiotherapie (IGIMRT) [63].

Analkarzinom – Tumorkontrolle vs. Sphinkterfunktion? !

Das Analkarzinom macht etwa 2 % aller gastrointestinalen Tumore aus, mit einer klaren Präferenz des männlichen Geschlechts (m : w = 2 : ; 1) und einer Inzidenz von 0,5–1/100 000. Die Einteilung erfolgt nach Lage in Analkanal‑ (Oberrand Analsphinkter, 2 cm oberhalb der Linea dentata bis zur perianalen Haut) bzw. Analrandkarzinome (perianale Haut bis 5 cm um After), wobei es sich überwiegend um Plattenepithelkarzinome handelt. Die Inzidenz von Beckenlymphknotenmetastasen liegt beim Analkanalkarzinom bei ca. 30–50 %, die von inguinalen Lymphknotenmetastasen bei 10–20 % und bei Diagnosestellung muss in etwa 5–10 % der Fälle von bereits vorhandenen Fernmetastasen ausgegangen werden.

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Übersicht

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Da sowohl Tumorrezidiv als auch unzureichende Sphinkterfunktion die Anlage eines Anus praeter bedeutet, sind die beiden Hauptziele der Therapie des Analkarzinoms die lokale Tumorkontrolle (Heilung) bei gleichzeitigem Sphinktererhalt („kolostomiefreies Überleben“). Aufgrund der Tumorlage zieht jedoch auch die primäre Resektion (weite Exzision) immer die Anlage eines dauerhaften Anus praeter nach sich. Die Rationale für die primäre simultan‑kombinierte RCT bilden die Studien von Nigro et al., in denen sich zeigte, dass nach initial präoperativ intendierter RCT 86 % der radiotherapierten Patienten histologisch tumorfrei waren [64, 65]. Die zunächst in sequenziellen Studien gezeigte Überlegenheit der simultan‑kombinierten RCT mit Mitomycin C (MMC) und 5‑FU gegenüber alleiniger RT oder RCT mit 5‑FU mono [65, 66] konnte in großen randomisierten Studien bestätigt werden: 80% Komplettremission nach RCT vs. 54 % bei alleiniger RT (Verbesserung der lokoregionären Kontrolle um 18 %; p = 0,02) und Steigerung des kolostomiefreien Überlebens um 32% durch RCT (p = 0,002) [67]. Ferner konnte durch die Kombination von MMC mit 5‑FU eine Steigerung des krankheits‑ und kolostomiefreien Überlebens von 50 % auf 75 % erreicht werden [67–69]. Trotz des Fehlens direkt vergleichender randomisierter Studien kann von mindestens äquivalentem Überleben nach RCT im Vergleich zu primärer OP ausgegangen werden mit 5‑JÜR von 50 % nach alleiniger Resektion vs. 80 % (T1/T2‑Tumoren) bzw. 75 % (T3/T4‑Tumoren) nach primärer RCT [70, 71]. Aufgrund der gegenwärtigen Datenlage hat sich die primäre RCT mit MMC und 5‑FU heute als Standardtherapie etabliert [72]. Indikationen für OP bleiben Residual‑ bzw. Rezidivtumoren und Inkontinenz bei ausgedehntem Sphinkterbefall, wobei aufgrund 30 % postoperativer Rezidivraten die adjuvante RCT empfohlen wird. Letztere wird üblicherweise als sog. „intensitätsmodulierte Strahlentherapie“ (IMRT) durchgeführt, um bei komplexen Zielvolumina

(Primärtumorregion plus inguinale Lymphabflussgebiete) eine maximale Schonung der Normalgewebe (Blase, Dünndarm) zu " Abb. 4). erreichen (l

Lebermetastasen – externe Strahlentherapie zur lokalen Ablation? !

Die Leber ist eines der am Häufigsten von Metastasen solider Tumoren befallenen Organe, insbesondere treten beim kolorektalen Karzinom bei ca. 50% der Patienten hepatische Metastasen auf. Eine chirurgische Resektion ist in etwa 25 % der Fälle möglich und bietet eine kurative Chance mit einer 5‑JÜR von 40–50% [73]. In der Mehrzahl der Fälle liegen jedoch multiple oder solitäre, nicht operable Lebermetastasen vor. Bei solitärer sowie insbesondere bei auf die Leber beschränkter (oligometastatischer), nicht operabler Metastasierung sollten effektive Lokalverfahren angewandt werden. Mit der erstmals 1995 beschriebenen (Karolinska Institut, Stockholm) [74] extrakraniellen stereotaktischen Strahlentherapie (ESRT) verfügt die Radioonkologie heute über ein nicht invasives, sehr effektives Hochpräzisionsverfahren zur lokalen Ablation metastatischer Läsionen, welches exzellente Lokalkontrolle bei sehr guter Verträglichkeit und geringen Nebenwirkungen bietet [75]. Das Verfahren wurde in den späten 1990er‑Jahren in Deutschland eingeführt (München, Heidelberg, Würzburg) und ist nun flächendeckend verfügbar [76]. Aktuelle multizentrische „Patterns‑of‑Care“‑Analysen zeigen eine mediane 1‑Jahres‑LokalKontrollrate von 84 % (Streubreite 81–100 %) bei geringer Toxizität (Grad 3/4 in 0,5 % der Fälle) [77]. Die Indikation für die ESRT im allgemein‑ und viszeralchirurgischen Feld besteht insbeson-

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Abb. 4 49‑jährige Patientin mit histologisch gesichertem, inoperablem Analkarzinom (Plattenepithelkarzinom pT2 cNx cM0 G3) im Bereich der Rima ani. Die Patientin erhielt eine primäre definitive simultan‑kombinierte Radiochemotherapie (Primärtumor einschl. regionärer Lymphdrainagewege + Sicherheitssaum mit 50 Gy in der Bestrahlungshauptserie plus 10 Gy in der Boostbestrahlung; Einzeldosis 2 Gy). Chemotherapie mit Capecitabin und Mitomycin. Bestrahlungsplanungs‑CT mit Isodosenverlauf (von 105 % der Verschreibungsdosis, orangefarbene Linie, bis 50% der Verschreibungsdosis, blaue Linie) in verschiedenen transversalen Ebenen (links) sowie in sagittaler (rechts oben) und koronarer (rechts unten) Schnittführung; Planungszielvolumen (PTV, rote Linie), Bolusmaterial zur Gewährleistung einer adäquaten Oberflächendosis); Blase als Risikoorgan (rosa Linie).

Übersicht

Abb. 5 64‑jährige Patientin mit Adenokarzinom der Papilla Vateri (initial pT3 pN1 cM0 G3) und initialer pyloruserhaltender Duodenopankreatektomie. Metachrone hepatische Metastasierung (3 Metastasen in S7, S8 und S5), multiple Zyklen Systemtherapie. Bei Größenprogredienz zweier hepatischer Metastasen (in S7 und S8) unter Systemtherapie wurde die hypofraktionierte stereotaktische Hochvoltradiotherapie mit 3 × 12,5 Gy (auf die 65 % um-

schließende Isodosis) der beiden progredienten Lebermetastasen komplikationslos durchgeführt. Transversales (links) und koronares (Mitte/rechts) Schnittbild (Bestrahlungsplanungs‑CT) mit Abbildung beider weiß demarkierter, kontrastmittelaufnehmender Lebermetastasen (in S7 und S8) mit hochkonformalem Isodosenverlauf von 105 % der Verschreibungsdosis (orangefarbene Linie) bis 50% der Verschreibungsdosis (blaue Linie).

Tab. 2 Literatur zur stereotaktischen extrakraniellen Bestrahlung von Lebermetastasen (nach Combs et al. [75]). Studie

Patienten

Jahr

Herfarth et al. [85]

37

2001

Méndez Romero et al. [3] Rusthoven et al. [4] Rule et al. [81] Blomgren et al. [74] Wulf et al. [79] Wada et al. [85] Kavanagh et al. [86] Wurm et al. [87] Lee et al. [88]

34 47 27 17 20 5 36 4 68

2006 2009 2011 1995 2001 2004 2006 2006 2009

lokale Kontrolle

ED

%

Gy

Fx

75% (6 Monate), 71% (1 Jahr), 67% (18 Monate) 100 % (1 Jahr), 86% (2 Jahre) 95% (1 Jahr), 92% (2 Jahre) 89–100 % (1 Jahr) 95% 76% (1 Jahr), 61% (2 Jahre) 71% (2 Jahre) 93% (18 Monate) 100 % 71% (1 Jahr)

14–26

1

12,5 12–20 10–12 10–11,3 10 15 20 7,2 6–10

3 3 3–5 2–4 3 3 3 11 6

ED = Einzeldosis, Fx = Fraktion, Gy = Gray

dere bei hepatischen Metastasen verschiedener Tumorentitäten, z. B. des kolorektalen Karzinoms. Unter ausreichender Schonung des gesunden Lebergewebes können üblicherweise 1–3 Metastasen (≤ 6 cm Durchmesser) simultan bestrahlt werden. Durch die Anwendung moderner Rotationsbestrahlungstechniken (VMAT) ist jedoch auch eine höhere Anzahl an Metastasen therapierbar (dennoch müssen analog zur Leberchirurgie etwa 800 ml Lebergewebe geschont werden). Zudem werden auch lebereigene (inoperable) Tumoren wie z. B. das hepatozelluläre Karzinom (HCC) zunehmend häufiger erfolgreich mit einer lokalen stereotaktischen Radiotherapie behandelt. Nach Bildfusion von diagnostischen CT‑ und MRT‑Aufnahmen im Rahmen der Bestrahlungsplanung (Konturierung des Zielvolumens unter Einhaltung eines ausreichenden Sicherheitsabstands) werden die Patienten zur exakten Target‑Lokalisation (Berücksichtigung der Atembeweglichkeit) vor der Bestrahlung rigide in einem „Körper‑Stereotaxis‑Rahmen“ fixiert [75]. Die CT‑Verifikation der Tumorposition erfolgt vor jeder Bestrahlungssitzung " Abb. 5). Durch exakte Verifikation und Reproduktion von Pa(l tienten‑ und Tumorposition können sehr hohe Einzeldosen in wenigen Fraktionen unter maximaler Schonung des Normalgewebes appliziert werden (üblicherweise 3 × 12,5 Gy auf die 65 %

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umschließende Isodosis über 1 Woche verteilt), was sehr hohe Lokalkontroll‑ und geringe Nebenwirkungsraten ermöglicht [75]. Andere etablierte und häufig angewandte Verfahren zur Therapieplanung einer ESRT schließen die Verwendung eines 4‑D‑CT bzw. das sog. Atem‑Gating ein. Bereits ältere Studien belegen lokale 1‑ bzw. 2‑Jahres‑Kontrollraten von 76 bzw. 61–86 % (1‑JÜR: 71 %, 2‑JÜR: 43%) bei geringer Toxizität (0 % Grad 3–5) [77–79]. Neuere Dosiseskalationsstudien (3 × 20 Gy auf 80 % bzw. 90 % umschließende Isodosis, Phase II) zur stereotaktischen Bestrahlung hepatischer Metastasen (1–3 Herde, max. 6 cm) zeigen einerseits eine Dosisabhängigkeit der Tumorkontrolle (2‑Jahre: 89 % bei 50 Gy bzw. 100 % bei 60 Gy Gesamtdosis) [80, 81], andererseits demonstrieren sie die exzellente lokale Kontrolle (2‑Jahre: 92–95 %; Herde < 3 cm 100 %) bei geringer Nebenwirkungsrate (Grad‑3‑Toxizität: 2 %) [82]. Diese guten Ergebnisse lassen sich auch oder gerade bei Lebermetastasen des kolorektalen Karzinoms erzielen mit 1‑ bzw. 2‑Jahres‑Kon" Tab. 2) [3, trollraten von 71–95 bzw. 74–82 % (2‑JÜR: 62–83%) (l 4, 75, 82–84].

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Diskussion und Schlussfolgerung !

Die präoperative, neoadjuvante simultan‑kombinierte LangzeitRCT (Downstaging, 28 × 1,8 Gy) mit 5‑FU (Capecitabin) bzw. Kurzzeit‑RT (5 × 5 Gy) ist die derzeitige Standardtherapie bei lokoregionär fortgeschrittenen (T3–4 N+) Rektumkarzinomen (UICC II und III). Durch die Langzeitradiotherapie können die Raten für pCR bzw. des Sphinktererhalts erhöht und für Lokalrezidive signifikant gesenkt werden. Das Gesamtüberleben wird (nach derzeitiger Datenlage) nicht verlängert [89]. Frühstadien (UICC I) sind primär operativ zu versorgen, bei cT1–2 (uNx/uN+) ist eine primäre OP mit adjuvanter RCT (bei pN+) möglich. Neueste randomisierte Daten zeigen, dass durch die Addition von Oxaliplatin zur neoadjuvanten 5‑FU‑basierten Radiochemotherapie des Rektumkarzinoms das krankheitsfreie Überleben signifikant verlängert werden kann, Ergebnisse zum Gesamtüberleben stehen noch aus. Bei Patienten mit lokal fortgeschrittenen Ösophaguskarzinomen kann die simultan‑kombinierte RCT als definitive Therapie durchgeführt werden (Ergebnisse vergleichbar mit OP). Es gibt Hinweise für einen gewissen Benefit der Sequenz „neoadjuvante RCT + OP“ (Phase‑III‑Studie [41]) gegenüber der definitiven RCT, weshalb alternativ ein neoadjuvantes Konzept (RCT+OP) grundsätzlich möglich ist. Die alleinige RT ist als palliativ anzusehen. Patienten mit gutem klinischen Ansprechen auf neoadjuvante RCT bzw. guter PET‑Response haben eine bessere Prognose (mit oder ohne OP). Bei Weichteilsarkomen trägt sowohl die prä‑ als auch die postoperative RT zu exzellenten lokalen Kontrollraten bei (Lokalrezidive 90–100 % ohne RT vs. 10–28 % mit RT bei marginaler Resektion; bei R0 7–13 % mit RT vs. 50% ohne RT) und zeigt zudem Überlebensvorteile bei Patienten mit höhergradigen Tumoren. Die präoperative Radiatio scheint sowohl bzgl. der onkologischen Ergebnisse als auch der langfristigen Funktionalität der postoperativen Bestrahlung überlegen zu sein. Für Analkarzinome gilt stadienunabhängig die primäre simultan‑kombinierte RCT mit MMC und 5‑FU als Standardtherapie in der kurativen Situation (T1–T4, N0–N3, M0) [72]. Mit der Körperstereotaxie als nicht invasivem Strahlentherapieverfahren können insbesondere inoperable, zentral liegende bzw. schlecht zugängliche hepatische Metastasen in kurativer Intention sehr effektiv (lokale Kontrolle: 80 – > 90%) und nebenwirkungsarm behandelt werden. Ein typisches Therapiekonzept sind 3 × 12,5 Gy in 1 Woche, die Bestrahlung kann jedoch auch als „Einzeitbestrahlung“ (Radiochirurgie) durchgeführt werden [75].

Interessenskonflikt: Nein Literatur 1 Sauer R, Becker H, Hohenberger W et al. Preoperative versus postoperative chemoradiotherapy for rectal cancer. N Engl J Med 2004; 351: 1731–1740 2 Rödel C, Liersch T, Becker H et al. Preoperative chemoradiotherapy and postoperative chemotherapy with fluorouracil and oxaliplatin versus fluorouracil alone in locally advanced rectal cancer: initial results of the German CAO/ARO/AIO‑04 randomised phase 3 trial. Lancet Oncol 2012; 13: 679–687 3 Méndez Romero A, Wunderink W, Hussain SM et al. Stereotactic body radiation therapy for primary and metastatic liver tumors: a single institution phase i–ii study. Acta Oncol 2006; 45: 831–837 4 Rusthoven KE, Kavanagh BD, Cardenes H et al. Multi‑institutional phase I/II trial of stereotactic body radiation therapy for liver metastases. J Clin Oncol 2009; 27: 1572–1578

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