[Blood transfusion and inflammation as of yesterday, today and tomorrow].

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ScienceDirect www.sciencedirect.com Transfusion Clinique et Biologique xxx (2015) xxx–xxx

État de l’art

Transfusion et inflammation : hier – aujourd’hui – demain夽 Blood transfusion and inflammation as of yesterday, today and tomorrow O. Garraud a,∗,b , H. Hamzeh-Cognasse a , S. Laradi b,c , B. Pozzetto a,d , F. Cognasse b,c a

EA3064, faculté de médecine, université de Lyon, 42023 Saint-Étienne, France b Institut national de la transfusion sanguine (INTS), Paris, France c Établissement fran¸ cais du sang (EFS), Auvergne-Loire, Saint-Étienne, France d Laboratoire de virologie-bactériologie-hygiène, CHU de Saint-Étienne, Saint Étienne, France

Résumé La transfusion est une thérapeutique substitutive réalisée le plus souvent à partir de produits homologues pouvant être perçus comme des sources de danger par l’organisme receveur. Ceci peut créer des réponses de défense et des réponses inflammatoires, en particulier dans les programmes transfusionnels itératifs. Les leucocytes résiduels dans les produits sanguins labiles et le plasma inactivé par le solvant-détergent peuvent être encore source de lésions inflammatoires mais sans commune mesure avec ce qui prévalait précédemment à la leucoréduction précoce, systématique et astringente. Tous les produits sanguins labiles peuvent être en cause, même si la transfusion de plasma ne s’accompagne principalement – et de surcroît rarement – que de manifestations allergiques ou dites allergiques. Le fer libéré par les globules rouges dans les concentrés érythrocytaires mais aussi les lésions de préparation et de stockage (comme la libération de microparticules) peuvent se révéler pro-inflammatoires. Les plaquettes dans les concentrés de plaquettes sont la principale source néanmoins de manifestations inflammatoires et/ou allergiques, en lien avec les lésions de préparation, de stockage mais aussi avec leur physiologie propre. Éviter les manifestations inflammatoires chez des patients fragilisés par leur condition pathologique et éventuellement leur programme thérapeutique est particulièrement important pour leur sécurité (certaines manifestations inflammatoires sont graves, voire mortelles), leur qualité de vie, le meilleur bénéfice possible des programmes transfusionnels et, in fine, un moindre coût des soins. © 2015 Publié par Elsevier Masson SAS. Mots clés : Transfusion ; Inflammation ; Cytokines ; Anticorps ; Hémovigilance ; Allergie ; TRALI

Abstract Blood transfusion is made possible principally by use of donated homologous components that – in turn – can be perceived as sources of danger by recipients. This may create an innate immune response dominated by inflammation, especially when transfusion is repeated. Residual leukocytes in blood components can source inflammatory lesions but considerably less than used to be prior to systematic, early and stringent – in process – leukoreduction. Every blood component can cause inflammation, though barely in the case of therapeutic plasma (in such a case, this is mainly restricted to allergy). Iron that may be freed by red blood cells but also processing and storage lesions such as the emission of microparticles can reveal themselves as pro-inflammatory. Platelets in platelet components represent the main source of inflammatory and/or allergic hazards in transfusion; this is linked with processing and storage lesions but also with the platelet physiology itself. It is of utmost importance to avoid inflammatory adverse events in patients that are fragile because of their primary condition and/or treatment; this stands for their safety, as inflammation can be extremely severe and even lethal, and also for their comfort; this increases efficacy of transfusion programs while reducing the overall costs. © 2015 Published by Elsevier Masson SAS. Keywords: Transfusion; Inflammation; Cytokines; Antibodies; Hemovigilance; Allergy; TRALI

夽 Cette communication s’est déroulée dans le cadre du XXVIIe Congrès de la Société franc ¸ aise de transfusion sanguine (SFTS), qui s’est tenu à Montpellier, du 15 au 17 septembre 2015. ∗ Auteur correspondant. Adresse e-mail : [email protected] (O. Garraud).

http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2015.03.005 1246-7820/© 2015 Publié par Elsevier Masson SAS.

Pour citer cet article : Garraud O, et al. Transfusion et inflammation : hier – aujourd’hui – demain. Transfusion Clinique et Biologique (2015), http://dx.doi.org/10.1016/j.tracli.2015.03.005

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1. Introduction

2.2. Symptomatologie

La transfusion sanguine n’est pas « naturelle » au sens où la nature n’a pas prévu que deux individus puissent échanger leurs sangs, exception faite d’une mère et son fœtus (et encore, avec une barrière) [1]. La transfusion sanguine est néanmoins possible car les restrictions immunogénétiques qui les gouvernent peuvent être assez aisément contournées compte tenu du très faible nombre de groupes sanguins obligatoires eu égard à la très grande variété des polymorphismes moléculaires rendant compte de ces groupes sanguins. Cela étant, l’ensemble de ces groupes sanguins peut néanmoins être responsable de la survenue d’événements indésirables receveurs (EIR) en particulier retardés ou plutôt différés [2]. Les groupes sanguins ne sont pas responsables de la totalité des EIR. En effet, nombre d’entre eux peuvent résulter des processus de production des produits sanguins labiles (PSL), puisqu’il est établi que le bénéfice de cette préparation en produits sanguins labiles et stables (PSL et MDS [médicaments dérivés du sang], respectivement) est très largement supérieur aux risques que pourrait générer l’utilisation du sang total extemporané du type de « bras à bras ». Le passé renseignant généralement le futur, cet « état de l’art » va parcourir rapidement les grandes étapes rendant compte des progrès régulièrement acquis jusqu’à la période actuelle dans la prévention de l’inflammation liée à la transfusion sanguine, et de dégager quelques pistes d’avenir raisonnablement possibles.

Même si stricto sensu certains EIGR sont manifestement hyper-inflammatoires avec des orages cytokiniques (accident ABO/ABH, accident bactérien, accident parasitaire), ceux-là ne sont en général pas décomptés parmi les accidents inflammatoires aigus. Les EIR liés à une allo-immunisation ne sont pas non plus décomptés parmi les accidents inflammatoires, les classifications s’étant calquées sur les analyses de risques et sur les modes de prévention davantage que sur les mécanismes physiopathologiques les sous-tendant. Vont être considérés comme inflammatoires les symptômes suivants, par ordre décroissant de fréquence : les manifestations allergiques – les réactions fébriles non hémolytiques (RFNH) – les hypotensions – les manifestations allergiques de type anaphylactiques – le Transfusion Related Acute Lung Injury (TRALI) [3,6]. Les deux derniers (anaphylaxie et TRALI) s’associent pour l’une des deux « frappes » (« hits ») à des Ac à l’origine de leur physiopathologie (des mesures préventives sont d’ailleurs possibles et appliquées avec efficacité) : ils seront ainsi distingués des trois premiers (Tableau 3) [7–9]. Schématiquement donc, les symptômes devant lesquels va être diagnostiqué un syndrome inflammatoire transfusionnel seront :

2. L’inflammation en transfusion sanguine 2.1. Épidémiologie Si 97,9 % des transfusions sanguines de concentrés de globules rouges (CGR), de concentrés de plaquettes (CP) et de plasma à usage thérapeutique direct (en général du plasma frais congelé ou PFC) ne donnent pas lieu à la survenue d’événements indésirables receveurs (EIR) cliniques immédiats ou différés, les 2,1 % restants peut donner lieu à une manifestation modérée (EIR) ou sévère/grave (EIGR) ; on a exclu de ce calcul les grades 0 [3] ; on ne considère pas non plus les transfusions de concentrés de granuleux d’aphérèse. On notera cependant que ce faible pourcentage n’est pas également réparti selon la nature des PSL transfusés, puisque plus du quart (25,55 % [source ANSM 2015 ; donnée non publié en l’état]) est due aux seuls CP qui ne représentent pourtant que 10 % des PSL délivrés (Tableau 1) [3]. Une large part de ces EIR/EIGR est de nature inflammatoire, qu’ils s’associent ou non avec des conflits antigènes/anticorps (Ag/Ac) ; sont exclus de cette catégorie principalement les EIR mécaniques et toxiques (Tableau 2) ; près de la moitié des EIR inflammatoires liés aux PSL est attribuable aux seules transfusions de CP (donnée déduite du rapport annuel [2013] de l’ANSM mais non consolidée cependant). De plus, l’allo-immunisation (EIR d’abord biologiques et différés avant que d’être d’expression clinique s’ils s’accompagnent d’inefficacité transfusionnelle, d’hémolyse ou d’hémorragie) est à présent considérée comme para-inflammatoire puisqu’une réponse inflammatoire infra-clinique a été nécessaire à la présentation de l’Ag [4,5].

• des signes couramment associés à l’allergie (rash, urticaire, fébricule, prurit, anxiété, difficulté respiratoire, syndrome asthmatiforme, diarrhée etc.) ; • des signes cardiovasculaires (tachycardie ou bradycardie). 3. Les facteurs responsables de l’inflammation transfusionnelle 3.1. Les facteurs plasmatiques solubles Les anticorps d’allo-immunisation et les isoagglutinines représentent des facteurs d’activation cellulaire proinflammatoires, de même que les facteurs du complément et molécules apparentées, certains facteurs d’hémostase etc. On va aussi trouver dans cette catégorie des Ag solubles dont des allergènes ou des haptènes potentiels. Des médicaments et leurs dérivés, ou des produits résiduels d’agents ayant été utilisés à une étape de la préparation des PSL et ayant pu altérer les protéines ou les lipides du plasma du donneur, seraient identifiés dans cette catégorie. 3.2. Les facteurs issus du catabolisme et du métabolisme cellulaire 3.2.1. Les facteurs libérés passivement Il s’agit : • de facteurs solubles issus de la dégradation ou de la mort cellulaire, libérés de la cellule sans que celle-là ait due être stimulée de façon exogène autrement que par un signal de mort ;


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Tableau 1 Répartition des événements indésirables receveurs (EIR) délivrés en 2013, manifestés de tous grades (1 à 4*) d’imputabilité 2 et 3 : nombre d’événements et (% pour 100 000 PSL) d’après l’ANSM, rapport d’hémovigilance 2013. L’astérisque * indique qu’un décès (grade 4) au moins a été imputé à cette catégorie de diagnostic et de PSL. Diagnostic des EIR par PSL délivré

CGR

PFC

CP

Total

Inflammatoires Allergie RFNH TRALI Hypotension Surcharge, TACO IBTT (accident bactérien)

127 (5,1) 493 (19,7) 13 (0,52) 3 184* (7,4) 2 (0,08)

137 (34,3) 3 (0,8) 6 (8,77) 0 6 (1,5) 0

330 (107,8) 91 (29,7) 0 1 7 (2,3) 4* (4,27)

594 (18,5) 587 (18,3) 19 (0,62) 5 197* (6,1) 6* (0,19)

• d’enzymes, de résidus membranaires oxydés, de radicaux libres de l’oxygène, d’acides nucléiques solubles, de l’ADN mitochondrial ; • de récepteurs membranaires solubles ; • d’atomes libérés de l’hémoglobine comme le fer, etc. ; • de microvésicules ou particules (MP) [10–13] ; • de corps apoptotiques (bien que ces derniers, à la différence de tous les autres, soient actuellement considérés comme plutôt anti-inflammatoires [14]). 3.2.2. Les facteurs libérés activement (sécrétés) Ceux-là résultent d’un mécanisme actif consécutif à une stimulation par un engagement cellulaire (de surface, cytoplasmique ou nucléaire). On retrouvera ici principalement des agents biologiques modificateurs du comportement biologique (Biological Response Modifiers ou BRM) comme les cytokines, les chimiokines, les facteurs de croissance ou de nécrose ou les facteurs de transformation cellulaires et leurs apparentés [15–17]. 3.3. Des facteurs génétiques de sensibilité à l’inflammation Cet item est encore assez spéculatif mais les arguments en faveur d’une sensibilité génétique (prédisposition – en anglais susceptibility) commencent à apparaître dans la médecine

transfusionnelle (et/ou de greffe/transplantation), à l’exemple de ce qu’il en est pour l’allergie atopique. Des polymorphismes des récepteurs aux fragments Fc des Ig (G, A, E), ou pour des fractions du complément, ou pour des cytokines ou des BRM pro-inflammatoires ont été ainsi décrits [18–22].

4. Les leucocytes La déleucocytation – en fait une leucoréduction – est un « serpent de mer » en transfusion ; elle n’est pratiquement pas remise en cause puisque le nombre d’études mettant en évidence un bénéfice direct évident dépasse considérablement le petit nombre d’autres études occasionnelles ne retrouvant pas ce bénéfice (mais ne retrouvant pas en général d’ailleurs non plus de « perte de chance ») ; ces quelques cas relèvent probablement davantage de la méthode ou du cadre de lecture (read out) [23–25]. Le bénéfice général de la leucoréduction est ainsi largement supérieur à l’effet Transfusion Related Immuno Modulation (TRIM) que peut apporter un PSL non leucoréduit. Plusieurs revues proposent une bonne analyse de la situation [26–28]. Les leucocytes et leurs produits sont en effet des pourvoyeurs généreux d’EIR/EIGR, apportant dans les PSL des membranes solubilisées (pouvant être la cible d’Ac d’allo-immunisation),

Tableau 2 Principaux EIR rencontrés et déclarés. Diagnostics Inflammatoires RFNH Allergie TRALI Hypotension Surcharge TACO Fer, hémosidérose Intoxication au citrate (échanges plasmatiques) Immunologiques Allo-immunisation États réfractaires Purpura post-transfusionnel Hémolyse IBTT

Évitable

← Mixte →

Actuellement non évitable X

X (dépistage donneurs allergiques sévères) X (éviction dons avec Ac anti-HLA) X X X X

X (CP : procédés de réduction de pathogènes)

X (situations parfois complexes) X (situations parfois complexes) X (situations parfois complexes) X (situations parfois complexes) X (CGR : entretien pré-don ; hygiène ; information post-don)


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Tableau 3 Physiopathologie des EIR de nature inflammatoire. Diagnostic EIR avec inflammation hors accident ABO/ABH et IBTT

Mécanisme lié à un anticorps

← Mécanisme mixte Ac et autre →

Mécanisme indépendant d’Ac (toxines, BRM, autres)

Allergie

Quand dépendant d’IgE dans le PSL (exceptionnel) Par assimilation, si apport d’allergène dans le PSL ↔ Ac chez le receveur Accident par anti-IgA : actuellement (remis en cause) A priori, non A priori, non A priori pas seul

?

Le plus fréquent

A priori, non A priori, non Typiquement oui dans la majorité des cas

Oui Oui Rarement seul

RFNH Hypotension TRALI

des lipides oxydés, des radicaux oxygénés libres (ROL), des enzymes et une large variété de BRM, rapidement libérés compte tenu de la très faible durée de vie des leucocytes [29]. Une étape fondamentale a été franchie lorsque la leucoréduction des PSL a été systématiquement ciblée à < 106 cellules résiduelles par PSL (ou par L de plasma, bien que la norme française ait exigé < 10−4 pour ce produit). Les arguments en faveur de cette mesure ont été d’abord infectieux, destinés à éradiquer le risque de portage d’agents viraux intracellulaires préférentiels ou stricts comme le HTLV ou le VIH, mais aussi le CMV ou l’EBV. La leucoréduction a aussi ciblé la réduction du risque de contamination transfusionnelle par les prions, à une époque où on pensait que l’essentiel du nouveau variant de la maladie de Creutzfeld-Jakob était lié aux leucocytes. La leucoréduction systématique a très rapidement apporté un bénéfice en réduisant notablement les cas de TRALI [23,29,30]. Les réactions « greffon contre l’hôte (GVH) » post-transfusionnelles ont quasiment disparu dans les pays où la leucoréduction est drastique et systématique dans les 16 à 24 h post-collection ; l’irradiation (gamma ou X) a pour objectif d’éliminer les risques résiduels de GVH lorsque le receveur est immuno-incompétent, immunodéficient. Enfin, on a enfin remarqué – et ce, de façon très sensible – l’amélioration des conditions de confort des transfusions, avec moins de réactions fébriles non hémolytiques (RFNH) et de manifestations de type allergique, et donc inflammatoires. La leucoréduction astringente réduit les cas d’allo-immunisation, non pas seulement contre les Ag strictement (HNA) ou préférentiellement (HLA) leucocytaires, mais aussi contre les allo-Ag érythrocytaires et plaquettaires (HPA) [31–33]. Si l’irradiation n’apporte rien au niveau de la réduction des signes encore résiduels pro-inflammatoires liés aux leucocytes, en revanche l’application des procédés de réduction ou d’inactivation de pathogènes (PI/PR ou PRT) semble réduire encore la capacité à l’allo-immunisation [34–36] ; toutefois, le procédé Amotosalen (le seul à avoir été testé) ne modifie pas les séquences de sécrétion de BRM par les plaquettes [37,38]. En appui de ces données, les résultats préliminaires de l’étude ABLE semblent indiquer que des CGR très jeunes (< 7 j) délivrés au bénéfice de patients en réanimation n’ont pas apporté de bénéfice (oxygénation) comme on aurait pu l’attendre, voire ont été moins efficaces, probablement à cause des leucocytes résiduels encore actifs à j7 : cela reste bien entendu à confirmer.

5. Âge des PSL L’âge des PSL (à délivrance) est un deuxième serpent de mer de la transfusion sanguine : les aspects favorables ou défavorables liés à l’âge des produits cellulaires, leur devenir immédiat et donc leur efficacité, leur côté potentiellement proinflammatoire et leur influence sur le pronostic à long terme des patients sont des sujets qui resurgissent périodiquement et qui sont sujets à contradiction. Les méta-analyses qui sont produites ne sont pas nécessairement informatives car l’âge des PSL est indissociable du « timing » de la leucoréduction. En ce qui concerne les CGR, beaucoup d’études récentes ont été produites mais aucune n’est très probante [39–43], pas même la très attendue étude ABLE déjà mentionnée. Il n’existe aucune donnée scientifique de ce qu’est un CGR jeune ; le consensus se situe à 7 jours mais si on s’en tient aux paramètres tels que le contenu en 2,3 DPG et en glucose, l’essentiel est déjà dégradé dans les 72 premières heures [25,44,45]. On retiendra cependant une indication possible des CGR « jeunes » en chirurgie cardiovasculaire qui a pu être attribuée à l’existence d’une circulation extracorporelle importante qui lèse davantage les CGR de façon mécanique [46]. On s’intéresse de plus en plus aux lésions de stockage des GR et en particulier au fer libéré, aux formes de l’oxygène libre – toxiques – et aux MP [40,45,47–51]. Il existe néanmoins un certain nombre de données expérimentales mettant en évidence un rôle prépondérant du fer libre dans la création ou l’amplification d’une réponse transfusionnelle inflammatoire [5,11,51,52]. Une question cruciale cependant est l’éventuelle responsabilité de cet état pro-inflammatoire dans l’allo-immunisation anti-Ag érythrocytaire [4] ; les études expérimentales pour investiguer ce point sont en effet très difficiles à concevoir et à réaliser. Beaucoup moins polémique est l’âge à délivrance des CP ; en effet, la péremption de 5 jours en moyenne de ce PSL impose ipso facto un produit frais. De nombreuses études indiquent néanmoins que la majorité des incidents et accidents de nature bactérienne [53,54] mais aussi de nature inflammatoire (RFNH) survient en présence de CP délivrés entre j3 et j5 (et plus encore j7 lorsque ce délai est réglementairement autorisé) en lien direct avec une sécrétion accrue de BRM au-delà de j3, par les plaquettes elles-mêmes, même si ce point n’est pas retrouvé dans l’étude PLADO. L’accroissement de production


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de BRM par les plaquettes au-delà de 3 jours de conservation est, d’une part, spontanée (physiologique) mais elle peut être majorée par des stress de stockage et de conservation, infligeant des lésions [15,38,55–57]. Le potentiel pro-inflammatoire des plaquettes homologues (allogéniques) transfusées est donc rapidement acquis. Le mode de production influe aussi sur la sécrétion de BRM par les plaquettes, qu’il s’agisse : • des procédés manuels ou automatisés pour les mélanges à partir d’unités extraites du sang total ; • d’aphérèses, dans lesquelles les différents automates n’induisent pas le même niveau de stress ; • du milieu de suspension des CP, plasma ou divers types de « Platelet Additive Solution (PAS) », dont aucun n’est également neutre vis-à-vis de l’activation plaquettaire [58,59]. D’autres études biocliniques ont également clairement démontré une diminution de la recirculation des plaquettes audelà du 3e jour de « process » [60]. 6. Les corrélats de l’inflammation 6.1. La mécanique de l’inflammation post-transfusionnelle L’inflammation résulte de l’agression par un ou plusieurs éléments moléculaires ou cellulaires apportés par le PSL (ou le cas échéant par le MDS) ; cela se manifeste principalement par une réponse exacerbée, soit de l’endothélium vasculaire du receveur (épithéliocytes), soit des polynucléaires marginés sur cet endothélium, « primés » ou sensibilisés dans la circulation et « adressés » par un gradient de chimiokines ad hoc – par effet de domiciliation ou encore « homing » – dans un tissu (souvent le parenchyme pulmonaire). Il faut donc considérer trois niveaux : • les agresseurs ; • les cellules domiciliées agressées ; • les cellules transfusées possiblement agressées elles-mêmes. 6.2. La nature des agents d’agression Les agents d’agression sont ceux qui ont été déjà rapportés au chapitre 3, soit d’origine plasmatique, soit sécrétés activement par les cellules (plaquettes en particulier). 6.3. L’origine des facteurs d’agression 6.3.1. Facteurs possiblement originaire des donneurs Il y a plusieurs niveaux à considérer ici : d’une part, les facteurs évitables (comme le sont les agents infectieux transmis au cours du don et les Ac comme les Ac anti-HLA et autres Ac d’allo-immunisation) et, d’autre part, les facteurs inévitables – intrinsèques – comme ceux qui sont liés aux différents polymorphismes génétiques pro-inflammatoires des donneurs. Il n’est pas aberrant d’imaginer que certains donneurs puissent être enclins à manifester eux-mêmes des

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symptomatologies super-inflammatoires dès lors que des circonstances extérieures (stimuli) seraient rencontrées (infection par exemple) : leurs cellules données – les plaquettes (et éventuellement les leucocytes résiduels) – ont-elles un seuil de déclenchement pro-inflammatoire supérieur à la moyenne des donneurs présentant des polymorphismes plus communs à ces molécules gouvernant l’inflammation ? Certains groupes de recherche – dont le nôtre – explorent cette piste parmi d’autres [61,62]. On pourra inclure dans ce chapitre également le terrain atopique (pro-allergique). On pourrait évoquer également ici les CGR issus des dons-saignées offerts par des patients hémochromatosiques modérés reconvertis volontairement en donneurs : on pourrait imaginer que la charge en fer de ces CGR puisse révéler un potentiel pro-inflammatoire supérieur à celui de CGR standard (en cours d’investigation par différentes équipes dont la nôtre). 6.3.2. Facteurs originaires des produits Ce point a été clairement mis en évidence, tant pour la collecte des CGR, des CP que du plasma ; le mode de collecte et de préparation des PSL influe sur l’activation des facteurs cellulaires, molécules de surface et de sécrétion cellulaire, lésions de stockage des membranes et des noyaux et des molécules plasmatiques solubles. Les aspects relatifs aux facteurs d’agression des plaquettes ont été évoqués préalablement et ils sont largement couverts par des revues récentes [17,63–68] ; on évoquera ici un aspect moins fréquemment rapporté comme avec les globules rouges (GR). En effet, nous avons pu rapporter que les GR issus de CGR collectés par aphérèse (dans un système de collecte dit de doubles rouges) [44] étaient moins agressés dans les premiers jours de conservation et agressaient moins des épithéliocytes et des neutrophiles dans un modèle de culture in vitro que des GR issus de CGR conventionnels issus de dons de sang total [69] : ceci suggère qu’en sus des lésions de stockage bien répertoriées des CGR, il existe des lésions de collecte créées de façon différentielle par ces modes de collecte, ces lésions étant majoritairement à potentiel pro-inflammatoire. 6.3.3. Les facteurs possiblement liées aux receveurs Les conditions cliniques sont évidemment liées aux receveurs (conditions ayant motivé l’indication de transfusions d’un ou de plusieurs types de PSL, morbidité associée, existence d’une réanimation, traitements, – dont cytotoxiques – etc.). Ces états cliniques résultant de la conjonction de la morbidité et de l’état général du patient influent sur la survenue d’un TRALI ; on peut ainsi émettre l’hypothèse que – comme pour les donneurs – certains polymorphismes moléculaires puissent être à manifestation pro-, voire hyper-inflammatoire. Ces aspects sont actuellement investigués par plusieurs groupes de recherche dont le nôtre. 7. Un point particulier sur l’allergie post-transfusionnelle 7.1. L’état des lieux La manifestation allergique post-transfusionnelle est la plus fréquente des déclarations d’EIR ; cela étant, plusieurs groupes


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de travail se sont interrogés sur ce que recouvrait réellement cette appellation dans le cadre des réactions post-transfusionnelles immédiates ou légèrement différées, dans la mesure où cela survient chez des patients certes fragiles comme le sont la majorité des patients transfusés mais dont la plupart n’étaient pas connus comme présentant un terrain allergique. Faudrait-il considérer que les PSL (et MDS) sont particulièrement allergisants ? Ou qu’ils apportent des médiateurs de l’allergie en quantité telles que survient une manifestation dans 0,16 % des transfusions de CP par exemple, et dans 0,06 % des transfusions de plasma (sans qu’on sache réellement d’ailleurs à quel pourcentage de receveurs cela correspond en l’absence d’information factuelle sur ce point : on peut estimer à environ 0,5 % les receveurs de plaquettes ou de plasma manifestant une allergie) ; ces données sont déduites des tableaux du rapport annuel de l’ANSM (2013) mais elles ne sont pas pour autant consolidées. On sait que le transfert passif soit d’IgE ou de complexe IgE/allergène, soit d’allergène (de type métabolite d’arachide) est capable de déclencher une manifestation typique d’allergie atopique [70,71]. On sait également que certains métabolites de colorants comme le BM ont pu générer de véritables manifestations allergiques [72,73] ; dans une moindre mesure, certains produits de dégradation de l’amotosalen ont pu être suspectés, néanmoins ces cas authentiques sont rares par comparaison avec les manifestations de type allergique rapportées par l’hémovigilance. Le cas classiquement rapporté de patients déficitaires en IgA sérique manifestant une allergie aux IgA apportés par les fractions plasmatiques des PSL et par le PFC-MDS (les autres MDS sont en principe déplétés en IgA) pose question sur le plan de la physiopathologie et la mécanique de l’allergie : une analyse très récente remet sérieusement la nature allergique de ce déficit IgA [74]. Quelques revues récentes font le point sur le sujet [75,76], mais il semble que ce sujet soit encore largement à explorer sur le plan mécanistique. 7.2. Le cas des plaquettes stressées Les plaquettes sont des cellules extrêmement sensibles aux stress (collecte, préparation, stockage et probablement aussi contact avec un endothélium et des cellules circulantes – lors du passage veineux chez le receveur) ; stressées, les plaquettes libèrent – sélectivement d’ailleurs selon la nature du stress perçu – le contenu de leurs granules de sécrétion : les granules ␣ libèrent principalement – outre des molécules hémostatiques – des BRM à potentiel pro-inflammatoire comme le CD40L, le RANTES, le TNF- ␣, l’IL-1␤, etc., alors que les granules ␦ libèrent principalement de l’ATP, de l’ADP, du Ca (molécules hémostatiques) mais aussi de l’histamine, de la sérotonine, etc., molécules particulièrement médiatrices des manifestations allergiques cliniques, identiques à celles issues de la dégranulation des mastocytes et des basophiles [17,65,77]. Ces médiateurs, une fois libérés, exercent sur les cellules de l’environnement transfusionnel (vaisseaux sanguins) mais aussi à distance (peau, tube digestif, parenchyme pulmonaire) des effets de type inflammatoire allergique, avec – pour les manifestations cutanées – des rashs, des urticaires, etc. S’agit-il pour autant d’allergies en réponse à un allergène ? La question reste ouverte et est en cours d’investigation par plusieurs groupes et une enquête est

Fig. 1. Rôle direct de certaines cytokines dans l’expression clinique d’événements indésirables receveurs de nature inflammatoire et consécutifs à une transfusion de plaquettes. Cette arborescence montre la relation directe entre diverses cytokines, dès lorsqu’elles sont libérées des plaquettes et retrouvées sous forme libre dans le surnageant du concentré plaquettaire (et donc infusées directement sous leur forme cytokinique soluble chez le patient) comme le CD40 ligand soluble (au-delà d’un seuil) et l’IL-13 (sans seuil), avec la survenue d’un accident, dont la présentation clinique est fortement orientée entre la manifestation de type allergique ou celle d’une RFNH selon la concentration en d’autres cytokines libérées comme le MIP-1a. D’apres Nguyen et al. [55].

menée par l’European Directorate for the Quality of Medicines (EDQM), une émanation du Conseil de l’Europe. Une avancée semble avoir été faite néanmoins récemment car nous avons pu mettre en évidence une association statistiquement forte entre certaines cytokines libérées par les granules ␣ et la présentation clinique (RFNH ou manifestation de type allergique) (Fig. 1) [55]. 8. Transfusion et inflammation aujourd’hui 8.1. Actions entreprises vis-à-vis des donneurs de sang et de composés sanguins La sélection médicale des donneurs telle qu’elle est opérée actuellement en France permet l’éviction de dons à risque pour l’apport d’IgE (ajournement des donneurs ayant manifesté des crises graves d’allergie), d’IgG (et IgM) anti-HLA essentiellement issus d’immunisation gravidique. La qualification biologique des dons évite aussi l’introduction dans le circuit thérapeutique d’IgG (IgM) anti-Ag des GR (allo-Ac, auto-Ac et iso-Ac). Tous ces Ac peuvent en effet être à risque de créer une manifestation inflammatoire chez le receveur, en se liant à ces cellules exprimant, soit l’Ag correspondant, soit un récepteur


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pour l’isotype en question, et pour le complément (complexe immun Ag/Ac/complément). L’efficacité des mesures d’éviction des Ac anti-HLA dans la réduction des RFNH et des manifestations dites de type allergique est largement prouvée par différentes études internationales [78–80]. La question de la charge en fer pro-inflammatoire des dons-saignées peut encore se poser. On s’est aussi posé la question de savoir si lors d’une aphérèse de plaquettes et de plasma, ce plasma qui – jusqu’alors était destiné à la filière du fractionnement – pouvait être introduit dans la filière thérapeutique directe ; pour cela, on a cherché à évaluer dans quelle mesure l’activation plaquettaire déclenchée par l’aphérèse pouvait enrichir le plasma en facteurs d’hémostase (comme les microparticules) mais aussi en facteurs pro-inflammatoires : cette étude n’est pas encore finalisée mais le débat reste encore ouvert. Ce sont des points de surveillance. 8.2. Actions entreprises au niveau des produits (PSL) La leucoréduction précoce (in process) systématique a probablement été la plus importante mesure pour limiter l’inflammation post-transfusionnelle, appliquée au niveau du PSL. La substitution des 2/3 du plasma surnageant par soluté de substitution (Platelet Additive Solution ou PAS) a également montré toute son efficacité depuis une dizaine d’années que cette mesure est en application en routine [81–83]. L’usage de PSL frais (CGR, CP) n’est pas appliquée en routine mais peut être négociée sur accords professionnels dans des circonstances particulières (en plus de la néonatalogie et de la pédiatrie où elle est appliquée en semi-routine) [84]. Certaines équipes proposent, – pour certains patients – soit des lavages de CGR ou de CP pour les déplasmatiser et ôter, soit ses IgA en cas d’Ac anti-IgA avérés ou supposés, soit des BRM pro-inflammatoires (une alternative étant l’absorption sur colonne), bien que – comme déjà indiqué – cette manifestation IgA anti-IgA soit à reconsidérer [67,74,85–89]. 8.3. Actions entreprises vis-à-vis des receveurs Aucune action ou précaution n’est actuellement prise chez les receveurs hormis la délivrance de CGR, voire de CP, phénotypés de façon éventuellement élargie en cas d’intolérance préalable, ou de changement de procédé de sécurisation du plasma dès lors que la transfusion précédente s’est révélée inflammatoire (allergique). 9. Transfusion et inflammation demain La prévention des manifestations inflammatoires dont allergiques chez les patients ne relève pas que du confort même si celui-là est appréciable comme on a pu le constater dès après l’utilisation de PSL leucoréduits. Cette prévention est avant tout de l’ordre de l’efficacité transfusionnelle. En effet, l’incompatibilité imparfaite déclenche une destruction accrue des cellules transfusées, inefficaces et stimulatrices du système phagocytaire, pro-inflammatoire. On manque de données chiffrées évaluant le gain qu’apporterait un PSL davantage compatible et non inflammatoire mais ces données devraient

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être accessibles dans les toutes prochaines années. Il s’agirait d’un bénéfice immunologique direct pour le patient, ainsi que dans une moindre mesure d’un bénéfice en termes de réduction des risques infectieux, et aussi d’un bénéfice sociétal si on prend en compte le coût des soins et outre le bénéfice immunologique direct pour le patient. Un autre bénéfice tant dans l’efficacité, le confort et le coût des soins serait de compenser ce qui à ce jour est encore « acrobatique » comme le lavage/déplasmatisation ou l’absorption, par un appariement qui ne serait plus seulement immuno-hématologique mais qui pourrait être immuno-inflammatoire, évitant la rencontre d’un don à risque pro-inflammatoire (polymorphismes favorisants par exemple) chez un patient à risque pro-inflammatoire également : ce qui relève aujourd’hui de la science-fiction pourra être demain réalisable lorsque toutes les caractéristiques immunologiques seront étudiées sur une simple puce, chargées des paramètres d’intérêt que la recherche d’aujourd’hui évalue (CD40L/CD40, etc.) [1,90]. 10. Conclusions La question de l’inflammation liée à la transfusion ne s’était pas posée lorsque la transfusion était principalement salvatrice en urgence lors d’épisodes hémorragiques massifs. Elle se pose à présent dans la mesure où la transfusion est davantage une thérapeutique complémentaire dans des lignes de soins complexes parmi lesquelles des traitements myéloablatifs et/ou immunosuppresseurs [67,91–94]. Il est donc tout particulièrement important de ne pas accroître d’état pré-inflammatoire chez ces patients particulièrement à risque. En ce sens, tout ce qui pourra limiter le recours aux expositions allogéniques – dont la transfusion elle-même – pourra être considéré comme un avantage pour le patient et une diminution des risques auxquels il pourra être exposé, qui peuvent être non négligeables dans les pathologies requérant des transfusions itératives (hémoglobinopathies par exemple). De plus, la qualité et la sécurité – demain – seront indissociables de l’économie, d’où l’intérêt majeur de consentir à ce jour des investissements R&D en transfusion sanguine. Déclaration d’intérêts Les auteurs déclarent ne pas avoir de conflits d’intérêts en relation avec cet article. Références [1] Garraud O. [Blood transfusion and paradoxes]. Presse Med 2015;44:160–4 [Éditorial]. [2] Muller JY, Chiaroni J, Garraud O. [Immunological safety of transfusion]. Presse Med 2015;44:200–13. [3] ANSM. Rapport d’activité hémovigilance 2013. Agence Nationale de Sécurité du Médicament et des produits de santé (ANSM); 2014. p. 1–91. [4] Zimring JC, Hendrickson JE. The role of inflammation in alloimmunization to antigens on transfused red blood cells. Curr Opin Hematol 2008;15:631–5.




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