308175

325

Dec ker-Oxidation

14b: Ausb: 5 0 %; Schmp. 153-155' (Methylenchlorid/Petrolather); IR (KBr): 1808 und 1730 cm-1.

C ~ H s N 5 0 3(417.6) Ber.: C 63.28 H 8.45 N 16.77; Gef.: C 63.24 H 8.51 N 16.58.

14c: Ausb. 55 %; Schmp. 75-77' (Methylenchlorid/Petrolather);IR (KBr): 1799 und 1739 cm-l CZZH=N5O3 (415.5) Ber.: C 63.59 H 8.00 N 16.85; Cef.: C 64.01 H 8.00 N 16.65. 4-Qclohexyl-2-[1-(1-cyclohexyl-S-te~azolyl)cyclohexyl~4-morpholinomethyl-3.5-isoxazolidindion ( I 4d) Zu einer Losung von 1 mmol Morpholin und 1 ml w a r . Formaldehydlosung in 5 ml Methanol tropfte man eine Losung von 1 mmol 14c in 20 ml Methanol. Ausb. 58 %; Schmp. 145-147' (Methylenchlorid/Petrolather).

C n H 4 2 N 6 0 4 (514.7) Ber.: C 63.01 H 8.23 N 16.33; Ccf.: C 62.64 H 8.14 N 16.74. 4-~clohexyl-2-[1-(I-cyclohexyl-S-tetrazolyl)cyclohexyl~4-(9-xanthyl)-3.S-isoxazolidindion (14e) Zu eincr Losung von I mmol 14c in 10 ml Methanol gab man 1 mmol Xanthydrol (in 2,5 ml Methanol) und 1 ml Eisessig, lieD 2 d bei Raumtemp. stehcn, eingte i. Vak. cin, nahm den oligen Ruckstand in wenig Methylenchlorid auf und lies auskristallisieren. Ausb. 57 %; Schmp. 174176' (Benzol/Petrolather).

C ~ H 4 1 N 5 0 4(595.9) Ber.: C 70.57 H 6.94 N 11.75;Cef.: C 70.36 H 6.46 N 11.85. Anschrift: Prof. Dr. C. Zinner, 33 Braunschweig, Beethovenstr. 55

[ Ph 468 ]

H.Weber Die Decker-Oxidation 2-substituierter N-Alkylpyridiniumverbindungen,1 . Mitt.

Reaktionsverhalten von I-Methyl-Zalkyl- und 1 -Methyl-2-hydroxyalkylpyridiniumsalzen Aus dem lnstitut fur Pharmazie der Freien Universitat Berlin (Eingegangcn am 14. August 1974). Im Cegensatz zu Literaturangaben fuhrt die alkalische Hexacyanoferrat(lI1)-Oxidation einer nach der DeckerReihe von I-Methyl-2-alkyl- und 1-Methyl-2-hydroxyalkylpyridiniumsalzen Methode unter Verlust des 2-Substituenten zu 1-Methyl-2-pyridon. Einige der untersuchten Imoniumsalze verandern sich schon in waflrigem Alkali ohne Oxidationsmittel, so daL3 mit der Reaktion von Folgeprodukten gerechnet werden mu& Decker-Oxidation of 2Substituted N-Alkylpyridinium Compounds Alkaline hexacyanoferrate(lI1)-oxidation .of the title compounds only yields 1-methyl-2-pyridone. Some of the investigated immonium salts form secondary products in alkaline medium without any oxidizing agent, consecutive reactions of which must bc regarded.

326

Weber

Arch. Pharmaz.

Die Decker-Methode der alkalischen Hexacyanoferrat(lII)-Oxidation von Pyridiniumverbindungen 1 eignet sich mit einigen Einschrankungen' - 3 ) gut zur Darstellung von 1,3- bzw. 1,5-disubstituierten Pyridonen 2 und 3. 2-Substituierte Pyridiniumsalze 4 hhgegen lassen sich nach Angaben von Bohlmunn4) und Mitarbeitern nicht zu den entsprechenden Pyridonen 5 oxidieren. Im Gegensatz dazu berichten Fodor') und Cooke sowie Gouindachud) und Thyugurujun uber die Darstellung 1,6-disubstituierter Pyridone 5 und 6 durch Oxidation der entsprechenden Pyridiniumsalze.

Im Hinblick auf die Bedeutung dieser moglichen Darstellungsmethode fur h u b stituierte N-Alkylpyridone wurde das Reaktionsverhalten verschiedener Pyridiniumsalze vom Typ 4 bei der Decker-Oxidation eingehend untersucht. Tab. 1 :Decker-Oxidation verschiedener 1-Methylpyridiniumsahe 4 ~~

4 a

b C

d e

f 8

h i k I 1 2 3 4 5 6

R

~~

~

7 ' 0Ausbeute 5 (R = H) 90 12 20 21 74 61 11 12 15 13 9

H. Mohrle und H. Weber, Tetrahedron (London) 26, 2953 (1970). H. Mohrle und H.Weber, Tetrahedron (London) 26, 3779 (1970). H. Mohrle und H. Weber, Chem Ber. 104, 1478 (1971). F. Bohlmann, N. Ottawa und R. Keller, Liebigs A n n Chem. 587, 162 (1954). G. Fodor und G.A. Cooke, Tetrahedron (London), 1966, SupL 8, Part. I, 113. T.R. Govindachari und B.S.Thyagarajan, Proc. Ind. Acad. Sci. 39A, 232 (1954).

Decker-Oxidation

308175

327

Die eingesetzten Verbindungen lieferten ausschliefllich 1-Methyl-2-pyridon (5, R=H). Die Bildung anderer Pyridone konnte in keinem Fall beobachtet werden. Um diesen unerwarteten Verlauf der Reaktion sicher interpretieren zu konnen, wurden die Verbindungen 4b-1 zunachst darauflun gepriift, ob sie sich in einer der Decker-Methode entsprechenden Konzentration von wabrigem Alkali (2m NaOH) verandern. So lassen sich Pyridiniumverbindungen 4 (R = CN oder Halogen) direkt zum Pyridon 5 (R = H) umsetzen, wenn ein nukleophiler Austausch des Substituenten in alkalischer Losung moglich ist7- '). Obwohl diese Reaktion hier nicht zu erwarten war, erwiesen sich folgende Verbindungen als instabil gegen Alkali:

0 N'

CHz-CHz-OH

AH3

40

4i

4b

s./

7

4k

In einer Retro-Aldol-Reaktion") zerfallen 4g, 4i und 4k in die entsprechenden Aldehyde und die Anhydrobase 7,die ihrerseits aus 4b durch Abspaltung eines Protons gebildet wird" - I 3 ) . Die beim Alkalisieren von 41 entstehende gelbe Anhydrobase 8 lief3 sich zwar isolieren, hydrolysiertejedoch als vinyloges Carbonamid in alkalischer Losung langsam zu farblosem Methid 7 und Essigdure. 7 8 9 10 11 12 13

J.P.Wibaut, B.W. Speekman und H.M. van Wagtendonk, Rec. trav. chim. 58, 1100 (1939). F. Krohnke und W. Heffe, Ber. dtsch. chem. G e s 70,864 (1937). RI. Ellin, J. Amer. chem. SOC.80, 6588 (1958). E. Koenigs, K. Kohler und K. Blindow, Ber. dtsch c h e m G e s 58, 933 (1925). 0. Mumm, Liebigs Ann. Chem. 443, 286 (1925). 0.Mumm und G. Hingst, Ber. dtsch chem G e s 56, 2301 (1923). AE. Tschitschibabin und S.W. Benewolenskaja, Ber. dtsch. chem. G e s 61, 547 (1928).

328

Weber

Arch. Pharmaz.

1L1

1

90

1

80

70

I

60

I

L

5fl ppm6

50

L

30

20

Abb. 1: NMR-Spektrum von 8 in DMSO-d6

1L1

161 ,lH Icl , la1

90 EmZl

80

70

I

60

A

c

I

50

5.0

30

20

PPM 6

Abb. 2: NMR-Spektrum von 8 in DMSO-d6 ndch Zusatz von Trifluoressigsaure

Das NMR-Spektrum von 8 zeigt getrennte Signale fur alle olefinischen Protonen: angenaherte Dubletts fur H-3 bei 6 = 8,8 pprn und H-6 bci 6 = 7,65 ppm, sowie angeniherte Tripletts fur H-4 bei 6 = 7,2 ppm und H-5 bei 6 = 6,25 ppm. Die drei Singuletts bei 6 = 4,95 ppm, 3,45 pprn und 1,95 pprn sind in dieser Rcihenfolge dem Proton H-c, sowie den jeweils 3 N-Methyl- bzw. Acetylprotoncn zuzuordnen. Auf Zusatz von Trifluorcssigsiure andert sich das gesam te Spektrum und wird identisch mit dem des 1-Methyl-2-acetonylpyridiniumtrifluoracetats 41 : drei Singuletts bei 6 = 2,45 pprn (CO-Clj3), 6 = 4,3 ppm (N-CH3) und 6 = 4,85 ppm (CH2-CO), sowie drei Multipletts zentriert urn 6 = 9,2 ppm f i r H-6, 6 = 8.6 ppm fur H-4 und 6 = 8 , l pprn fur H-3 und H-5.

308175

Decker-Oxidation

329

Als Ergebnis ist festzuhalten, daf3 Pyridiniumverbindungen vom 2-(/3-Hydroxyathyl)typ A und Picolylketontyp B bei der Decker-Oxidation in Form der Anhydrobase 7 reagieren. Ihr Verhalten ist demnach mit dem der 1,2-Dimethylpyridiniumverbindung 4b gleichzusetzen.

CH,

x-

B

Beschreibung der Versuche Schmp.: Linstrom-Block, unkorrigiert IR-Spektren: Perkin-Elmer Spektralphotometer 42 1. NMR-Spektren: Varian A-60 (TMS als innerer Standard).

1.) 2-(I-Hydroxyathy1)-pyridin 12,l g (0,l Mol) 2-Acetylpyridin wurdcn unter Zusatz von 10 mg Natriummethylat in 100 ml Methanol gelost und mit 0,95 g (0,025 Mol) Natriumborhydrid in 50 ml Methanol 2 Std. bei Eiskiihlung geliihrt Der Ansatz wurde auf Eis gcgossen und das Methanol i. V a k verdampft. Nach Sattigung des Ruckstandes rnit K2C03 wurde mit Bcnzol extrahiert, dieses uber epuhwtem KOH getrocknet und L Vak. verdarnpft. Der Ruckstand destillierte als farbloses 6l')'' vom Sdp.ls 100-102'. Ausbeute 95 % d. Th. Pikrat: Schmp. 86-88' (Athanol). C7HgNO. CbH3N307 (352,3) Ber.: C 44,32; H 3,44; N 15,90; Cef.: C 44,25; H 3,18; N 16,13. 2.) Darstellung der Methojodide 4b-I Je 0 , l Mol dcs entsprcchenden Pyridins wcrden in 150 ml Aceton gelost, rnit 15 g Methyljodid versetzt und 2 Std. am Ruckflus gekocht. Nach dem Abdestillieren des Losungsmittcls i. Vak. wird der Ruckstand - wenn nicht anders angegeben - aus xthanol umkristallisiert Die Bestirnmung der Schmp. erfolgt in der zugeschmolzenen Kapillarc. 3.) Allgemeine Arbeitsvorschrift zur Decker-Oxidation der Pyridiniumjodide 4a-I Je 0,Ol Mol des entsprechenden Jodids werden in 100 ml eisgekiihlter 2m NaOH gelost und unter Eiskuhlung und Ruhren tropfenweise mit einer Losung von 13,2 g (0.04 Mol) Kaliumhexacyanoferrat(II1) in 100 ml 2m NaOH versetzt Nach Zugabe des Oxidationsmittels wird unter LuftabschluD bei Raumtemp. 2 Std. weitergeliihrt, anschlie5end mit verd. Schwefeldure neutralisiert (Eiskiihlung!), mit festern Arnrnoniumsulfat gedttigt und mit Chloroform-Isopre panol (10 + 1) erschopfend extrahiert Nach dem Trocknen iiber Natriumsulfat wird das Ex-

14 W.D. Luz, S. Fallab und H. Erlenmeyer, Helv. chim. Acta 38, 11 14 (1955). 15 0.K Bullit jr. und 1.T. Maynard, J. Amer. chem. SOC.76, 1370 (1954).

330

Weber

Arch. Pharmaz.

Tab. 2: 2-Substituierte 1-Methylpyridiniumjodide 4 (X = J)

% Ausbeute

4

R

b

CH3 84 CH z-CH-3 95 CHz-CHz-CH3 95 CH2-OH 72 CHOH-CH:, 94 CH2-CH2-OH 85 CH2-CHz-CHz-OH 84 CHZ-CHOH-CH~ 75 CH~-CHOH-C~HS91 CH2-CO-CH3 90

C

d e f g h i k I +

(lsopropanol);

Jod Ber.: Gef.:

Schmp.'

230 93-95 77-78 154 95 60-63 91-93+ 81-83 168-170'' 140-141

C7HloNJ 235,l CsHlzNJ 249,l C9H14NJ 263,l C7HloNOJ 251,l CsHlzNOJ 265,l CgH12NOJ 265,l C9H14NOJ 279,l CgH14NOJ 279,l C14HlaNOJ 341,2 CgHlzNOJ 277,l

53,98 53,5 50,94 51,l 48,24 4 8 4 50,55 50,7 47,87 48,2 47,87 48,l 45,46 45,8 45,46 45,5 37,19 36.9 45,80 46.1

Lit

16) 17) 18) 19) 20) 5) 21)

++ (Methanol).

traktionsmittel i. V a k uber eine kurze Kolonne abdestilliert und der Ruckstand L Vak. destilhert 1-Methyl-2-pyridon5 (R = H). Farbloses, an der Luft rasch dunkelndes 01. Quecksilber(l1)chlorid-Addukt: Schmp. 127' (Wasser); Hydrochlord: Schmp. 164' (bithanollbither). IR-Spektren ident mit a u t h Substanzen 4.) Allgerneine Arbeitsvorschrift zur Urnsetzung der Pyridiniumjodide 4b-1 rnit 2m NaOH

Je 0,Ol Mol des entspr. Pyridiniumjodids werden in 100 ml eiskalter 2m NaOH gelost und unter Stickstoff und Lichtabschlufi 2 Std. bei Raumtemp. geriihrt Nach der unter Eiskiihlung erfolgten Neutralisation mit verd. Schwefeldure wird L Vak. zur Trockne eingedampft und der Ruckstand mit siedendem Isopropanol oder bithanol extrahiert. Die Extrakte werden L Vak. zur Trockne eingedampft und der Ruckstand aus dem entspr. Losungsmittel umkristallisiert. Die Ausbeuten der jeweiligen Ausgangsverbindungen sind auDer bei 4g, 4i, 4k und 41 - nahezu quantitativ. Die 1R-Spektren der zuriickgewonnenen Sake sind mit denen der Ausgangsverbindungen identisch. a) Reaktion von l-Methyl-2-(2-hydroxyathyl)-pyridiniumjodid (4g) Aus der einen Halfte des Ansatzes wurde nach der Vorschrift 4.) das 1,2-Dimethylpyridinium jodid (4b) erhalten, in allen Daten identisch mit der Vergleichssubstanz. Aus der anderen Halfte (ChromotropsiureRcaktion positiv) w r d e nach der ublichen Methode das FormaldehydDimedon-Addukt isoliert Schmp. 189- 191' (Methanol/Wasser); Mischschmp. mit auth. Sub stanz ohne Depression b) Reaktion von l-Methyl-2-(2-hydroxypropyl)-pyridiniurnjodid (4i) Analog der Vorschrift 4a): 1,2-Dirnethylpyridiniurnjodid(4b). Positiver Acetaldehyd-Nach weis nach Awen'. Acetaldehyd-Dimedon-Addukt Schmp. 140- 141' (Methanol); Mischschmp. rnit Verlgeichssubstanz ohne Depression.

-

16 17 18 19 20 21 22

P. Murrill, J. Arner. chem SOC. 21, 828 (1899). A.P. Phillips, J. org. Chemistry 13, 622 (1948). A.W. Hofmann, Ber. dtsch. chem. G e s 17, 825 (1884). HJ. Roth und H. Mohrle, Arch. Pharmaz. 299, 315 (1966). A. Ladenburg, Liebigs Ann. Chem 301, 126 (1898). HC. Beyerman, W. Eveleens und Y.M.F. Muller, R e c trav. chim. 75, 63 (1956). W. Awe und F. Demelius, Pharmaz Zentralhalle Deutschland 90, 73 (1951).

308f 7-5

Decker-Oxidation

33 1

c) Reaktion von I-Methyl-2-(2-phenyE2-hydroxyathyl)-pyridiniumjodid(4k) Analog der Vorschrift 4a): 1,2-Dimethylpyridiniumjodid(4b) und Benzddehyd-DNPH, Schmp. 237O (Athanol); in allen Daten identisch mit Vergleichssubstanz. d) Reaktion von l-Methyl-2-(2-oxopropyl)-pyridiniumjodid (41) 2,77 g 41 wurden in 5 0 ml eisgelaihlter 10 proz. NaOH gelost, wobei eine intensive Gelbfirbung auftrat Die Halfte dieser Losung wurde sofort rnit Benzol extrahiert, dieses rasch rnit gepulvertem KOH getrocknet, nach Filtration i. Vak. zur Trockne eingedampft und aus Ligroin umkristallisiert. 1 -Methyl-l.2-dihydro-2-pyridylidenaceton (8). Gelbe, an der Luft unter Dunkelfkbung zerflidende Kristalle vom Schmp. 102- 104O (zugeschmolzene Kap.). C 9 H l I N 0 (149,2) Gef.: MoLM. 149 (ms). IR-Spektrum (KBr): 1635, 1495, 1520, 1590, 1150 cm-l. Die 2. Halfte des Ansatzes war nach 4 stdg. Stehen bei paumtemp. fast farblos geworden und wurde analog der Vorschrift bei 4 a ) aufgearbeitet: 1,2-Dimethylpyridinimjodid(4b). EssigscWe-Nachweis:Ein Parallelansatz wurde nach 4 stdg. Stehcn bei Raumtemp. mit verd. Schwefelsaure auf pH 1 gebracht, rnit uberschiissigcm festem Silbersulfat versetzt und destilliert Das schwach saure Destillat wurde nach Neutralisation mit verd NaOH L Vak. zur Trockne eingedampft: positive Kakodyloxid-Probe sowie Geruch nach Essigdure nach dem Verreiben mit Kaliumhydrogensulfat Anschrift: Dr. H. Weber, 1 Berlin 33, Konighluise-Str. 2-4

[ Ph 471 ]

H.Weber Die Decker-Oxidation 2-substituierterN-Akylpyridiniumverbindungen, 2. Mitt.

Oxidative Eliminierung von 2-Alkyl- und 24 1 -Hydroxyalkyl)-Substituenten' Aus dem Institut f i r Pharmazie der Freien Universitat Berlin (Eingegangen am 14. August 1974). In Modellversuchen wird nachgewiesen, dal3 die Bildung von 1-Methyl- 2-pyridon (8) bei der Decker-Oxidation der Titelverbindungen von der Oxidation des aC-Atoms im 2-Substituenten eingeleitet wird. Als Zwischenstufen treten Pyridiniumaldehyd bzw. Pyridiniumketone auf, die in Carbonsiuren und I-Methylpyridiniumion (4) hydrolysieren. Letzteres wird uber die Pseudobase zum Pyridon oxidiert. Decker-Oxidation of 2-Substituted N-Alkylpyridinium Compounds Formation of 1-methyl-2-pyridone (8) by Decker-oxidation of the title compounds is initiated by oxidation of aC in the 2-substituent yielding pyridinium aldehyde or pyridinium ketones, both hydrolyzing immediately in alkaline solution. The finally resulting 1-methylpyridinium salt (4) is oxidized to pyridone via pseudobase formation. 1 1. Mitt.: H.Weber, Arch. Pharmaz. 308, 325 (1975).