308f 7-5

Decker-Oxidation

33 1

c) Reaktion von I-Methyl-2-(2-phenyE2-hydroxyathyl)-pyridiniumjodid(4k) Analog der Vorschrift 4a): 1,2-Dimethylpyridiniumjodid(4b) und Benzddehyd-DNPH, Schmp. 237O (Athanol); in allen Daten identisch mit Vergleichssubstanz. d) Reaktion von l-Methyl-2-(2-oxopropyl)-pyridiniumjodid (41) 2,77 g 41 wurden in 5 0 ml eisgelaihlter 10 proz. NaOH gelost, wobei eine intensive Gelbfirbung auftrat Die Halfte dieser Losung wurde sofort rnit Benzol extrahiert, dieses rasch rnit gepulvertem KOH getrocknet, nach Filtration i. Vak. zur Trockne eingedampft und aus Ligroin umkristallisiert. 1 -Methyl-l.2-dihydro-2-pyridylidenaceton (8). Gelbe, an der Luft unter Dunkelfkbung zerflidende Kristalle vom Schmp. 102- 104O (zugeschmolzene Kap.). C 9 H l I N 0 (149,2) Gef.: MoLM. 149 (ms). IR-Spektrum (KBr): 1635, 1495, 1520, 1590, 1150 cm-l. Die 2. Halfte des Ansatzes war nach 4 stdg. Stehen bei paumtemp. fast farblos geworden und wurde analog der Vorschrift bei 4 a ) aufgearbeitet: 1,2-Dimethylpyridinimjodid(4b). EssigscWe-Nachweis:Ein Parallelansatz wurde nach 4 stdg. Stehcn bei Raumtemp. mit verd. Schwefelsaure auf pH 1 gebracht, rnit uberschiissigcm festem Silbersulfat versetzt und destilliert Das schwach saure Destillat wurde nach Neutralisation mit verd NaOH L Vak. zur Trockne eingedampft: positive Kakodyloxid-Probe sowie Geruch nach Essigdure nach dem Verreiben mit Kaliumhydrogensulfat Anschrift: Dr. H. Weber, 1 Berlin 33, Konighluise-Str. 2-4

[ Ph 471 ]

H.Weber Die Decker-Oxidation 2-substituierterN-Akylpyridiniumverbindungen, 2. Mitt.

Oxidative Eliminierung von 2-Alkyl- und 24 1 -Hydroxyalkyl)-Substituenten' Aus dem Institut f i r Pharmazie der Freien Universitat Berlin (Eingegangen am 14. August 1974). In Modellversuchen wird nachgewiesen, dal3 die Bildung von 1-Methyl- 2-pyridon (8) bei der Decker-Oxidation der Titelverbindungen von der Oxidation des aC-Atoms im 2-Substituenten eingeleitet wird. Als Zwischenstufen treten Pyridiniumaldehyd bzw. Pyridiniumketone auf, die in Carbonsiuren und I-Methylpyridiniumion (4) hydrolysieren. Letzteres wird uber die Pseudobase zum Pyridon oxidiert. Decker-Oxidation of 2-Substituted N-Alkylpyridinium Compounds Formation of 1-methyl-2-pyridone (8) by Decker-oxidation of the title compounds is initiated by oxidation of aC in the 2-substituent yielding pyridinium aldehyde or pyridinium ketones, both hydrolyzing immediately in alkaline solution. The finally resulting 1-methylpyridinium salt (4) is oxidized to pyridone via pseudobase formation. 1 1. Mitt.: H.Weber, Arch. Pharmaz. 308, 325 (1975).

332

Weber

Arch. Pharmaz.

Bei der Decker-Oxidation einer Reihe von 2-alkyl- bzw. 2-(a-hydroxyalkyl)-substituierten 1-Methylpyridiniumverbindungen war jeweils das unsubstituierte 1-Methyl2-pyridon (8) als alleiniges Reaktionsprodukt isoliert worden'). Ein Vergleich der Ausbeuten zwischen den 2-(a-Hydroxyalkyl)- und den 2-Alkylverbindungen 1 und 2 lieferte den ersten Hinweis auf den Reaktionsverlauf. Dabei wurde zunachst von einer Arbeitshypothese ausgegangen, die sich auf Untersuchungen von Roth und Miihrle') stutzte. Sie isolierten nach der TTC-Reaktim des Carbinols l a unsubstituiertes 1-Methylpyridiniumtetraphenylborat(4) in quantitativer Ausbeute. Seine Entstehung wurde wie folgt erklart: TTC-spezifische Oxidation des Carbinols zum

Aldehyd 3, Cunnizzaro-Reaktion des Aldehyds und Decarboxylierung des gebildeten Methylpicolinsiurebetains. Zweifel an dieser Hypothese griindeten sich auf die Feststellungen, daB der TTC-Verbrauch fur den vorgeschlagenen Verlauf zu gering war und das N-Methylpicolinsaurebetain (5) auch in stark alkalischer Losung stabil ist. Modellversuche sollten deshalb klaren, wie es zur Eliminierung des Substituenten kommt. 1. Modellversuche mit TTC

Das Problem bestand in der Ausarbeitung geeigneter Versuchsbedingungen, unter denen die TTC-Reaktion des Carbinols l a bei gleichzeitiger Stabilitat des zu erwartenden Aldehyds 3 ablauft. Die dc-Analytik der auftretenden Imoniumsalze erlaubte die laufende Kontrolle der Modellansatze. Hierbei ergab sich, daB 3 in saurer bzw. neutraler Losung vollig bestandig ist, in alkalischer Losung jedoch mit steigendem pH-Wert in 4 und Formiat gespalten wird. LaBt man 3 in 0 , l m NaOH stehen, so lassen sich nur noch 30 % der Startsubstanz nachweisen; im Parallelversuch mit 0,5 m NaOH findet man nur noch die Hydrolyseprodukte 4 und Ameisensiure. Dariiberhinaus wurde sichergestellt, dai3 3 und Formiat mindestens bis zu einer

0 r

C H d H

X- CH3 la

-

0

0.

+

PH-_

TTC

CHO

X-

CH3

3

X-

E:CH3 4

2 H.J. Roth und H. Mohrle, Arch. Pharmaz. 299, 315 (1966).

Formiat

308175

333

Decker-Oxidation

Konzentration von 0,l m NaOH TTC-negativ reagieren, einer Konzentration, bei der die TTC-Reaktion des Carbinols sofort einsetzt. Sie verlauft allerdings nicht mehr quantitativ, da es durch die bei der Reaktion freiwerdende Salzsaure selbsttatig zur Neutralisation der Andtze kommt. Auf diese Weise wird der gebildete Aldehyd 3 stabilisiert und laat sich sowohl dc nachweisen als auch in Form seines Tetraphenylborates isolieren. Damit gelang der unmittelbare Nachweis f i r die Richtigkeit der Auffassung von Roth und M6hrle2),dat3 das Carbinol l a in alkalischer Losung als enolisiertes N-tertiares a-Aminoketon von TTC im Verhaltnis 1 : 1 spezifisch oxidiert wird. 2. Modellversuche mit Silberoxid

Die Pyridiniumsalze vom Typ 1 , 2 und 3, nicht dagegen 4 reduzieren in Form ihrer freien Basen frisch gefalltes Silberoxid schon bei Raumtemperatur zu elementarem Silber. Deshalb wurde auch diese Methode als Mittel zur Klarung des Oxidationsverhaltens 2-substituierter Pyridiniumsalze angewandt. Sowohl l a als auch 3 wurden zum Betain 5 oxidiert, das sich auch in stark alkalischer Losung nicht verandert.

IAg+

CH3 4

Die Silber-Oxidation des Carbinols l b fuhrt erwartungsgemafi zum Keton 7, das jedoch nicht zu einem stabilen Endprodukt weiter oxidiert werden kann, so dai3 nur die Folgeprodukte 4 und Essigsaure isoliert werden konnten.

334

Weber

Arch. Pharmaz.

Die bei 40’ vorgenommene Silber-Oxidation von 2a lieferte geringe Mengen des Betains 5, wahrend aus den Andtzen von 2b und 2c die Bispyridiniumverbindungen 6b bzw. 6c als Hauptprodukte isoliert werden konnten.

QCH,ZH H3C I

0 CI H 3

K1

0

+

R-COO-

NI

I

CH3

C H,

A-

4

t b CIi3 c CZII,

Daneben gelang auch der Nachweis der Carbinole Ib bzw. Ic. Bei hoherer Temperatur entsteht neben 4 auch Essigsaure bzw. Propionaure. Die Bildung der Bisprodukte 6 erweitert die in der Literatur3 - 5)beschriebenen Moglichkeiten zur oxidativen Dimerisierung geeigneter 2- und 4-substituierter Pyridin-

8.0

lEmI

70

60

-

50

’ LO

30

20

10

o

P P 6~

3 P.G. Campbell und P.C. Teague, J. Amer. chem. SOC. 76, 1371 (1954). 4 K.K. Chiu und H.H. Huang, J. chem. SOC. (London) C, 1969, 2758. 5 H.Feuer, J. Doty und J.P. Lawrence, J. org. Chemistry 38, 417 (1973).

Abb. 1: NMR-Spektrum von 6b in D M S 6 d 6

308175

335

Decker-Oxidation

basen auf quartare Pyridiniumverbindungen. Sie zeigt dariiberhinaus, da5 eine Oxidation bevorzugt am cYC-Atom des 2-Substituenten einsetzt, was als Voraussetzung zu seiner Eliminierung betrachtet werden kann. Das NMR-Spektrum von 6b liefert den Beweis fur die Dimerisierungsstelle: die a-Methylprotonen bei 6 = 1,15 ppm (Dublett) koppeln nur noch mit einern & R o t o n bei 6 = 3,95 ppm (Multiplett). Das Singulett der N-Methylprotonen liegt bei 6 = 4,5 ppm und die Signale der Pyridinprotonen bei 6 = 9 ppm (Dublett fur H-6), 8,5 pprn (breites Multiplett fur H-3 und H-4)und bei 8,l ppm (Multiplett fur H-5).

SchlieBlich wurden die bei den Modellversuchen auftretenden Zwischenstufen auch im Verlauf der Decker-Oxidation nachgewiesen: aus einer in schwach alkalischem Milieu durchgefiihrten Decker-Reaktion des Carbinols l a lie13 sich der Aldehyd 3 wegen der groBen Menge anorganischer Salze zwar nicht isolieren, der dc-Nachweis gelang jedoch unzweifelhaft. Un ter den stark basischen Reaktionsbedingungen einer ,,normalen" Decker-Oxidation tritt rasche Entformylierung zu 4 ein, welches in bekannter Weise6)') uber die Pseudobase zum Pyridon 8 dehydriert werden kann. Da bei der alkalischen Hexacyanoferrat(lI1)-Oxidation von lb, sowie von 2a-c ebenfalls das Pyridon 8 sowie je nach Ausgangsverbindung auch Ameisen-, Essig- und Propionsiure nachgewiesen wurden,kann fir die DeckepOxidation von I-Methyl2-alkyl- und l-Methyl-2-( 1-hydroxyalky1)-pyridiniumverbindungenfolgender Reaktionsweg als gesichert geften:

A

c

-2EIOH-

c

I'

-2C/OH-

I

Hydrolyee

-2E/OH-

B I

HjC

1

OH

I

CIi3

I

C ]I3

6 H. Decker, J. prakt. Chem. 47, 29 (1893). 7 R.A. Abramovitch und A.R. Vinutha, J. chem. SOC.(London) B 1971, 131

336

Weher

Arch. Pharmaz.

Beschreibung der Versuche Schmp.: Linstromgerat, unkorrigiert. DC:Fertig-Clasplatten Woelm Kieselgel F 254; Laufstreckc 15 cm; Fliefimittel: AthanoCDMF-Ameisensiure-Wasse 6 + 2 + 1 + 1. Detektion: modifiiertes Dragendorff-Rcagcns'{, DNPH-Reagens und alkalische TTCLosung. NMR-Spektren: Varian A 60 (TMS als innerer Standard). IR-Spcktren: Pcrkin-Elmer Spektralphotometer 421.

1.) 1-Methyl-2-formylpyridinium- tetraphenylhorat (3-TPB) a) Die Losung von 2,49 g (0,Ol Mol) 3-Jodjd9)'') in 50 ml Wasser und 3,42 g Natriumtetraphenylborat in 20 ml Wasser wurden vereinigt Nach kurzem Stehen wurde der gelbe Kristallbrei abgesaugt, mit Wasser gewaschen und aus DMF/Wasser umgefallt. Ausbeute 4,3 g (97 % d. Th.) gelbe Kristalle vom Schmp. 185- 190' (Zers.). C ~ H B N OC. M H ~ BH. 2 0 (459,4) Ber.: C 81,05 H 6,58 N 3,05; Gef.: C 80,54 H 6,53 N 2,86. IR (KBr): 1720 cm-1. b) Die gelben Kristalle von 3-TPB wurden in Methanol von 50-60' so lange geriihrt, bis sie sich unter Entfarbung gelost hatten. Beim Verdiinnen der Losung mit Wasser fie1 das MethanolHalbacetal von 3-TPB aus- Farblose Nadeln vom Schmp. 190' (Zers.), ab 110' Celbfarbung. C8Hl2N02 . C%HmB (473,4) Ber.: C 81,19 H 6,81 N 2,96; Cef.: C 81,34 H 6,57 N 2,80. IR (KBr): 3490, 1075 cm-1.

2.) l-Methyl-2-hydroxymethylpyndinium-tetraphenylborat ( I a-TPB) 2,51 g (0,Ol Mol) la-jodid2) lieferten nach dcr Vorschrift l a ) 4,2 g (95 % d. Th.) wciDe Kristallc vom Schmp. 175' (Zers., DMF/Ather). CyHloNO. C24HmB (443,4) Ber.: C 83,97 H 6,82 N 3,16; Gef.: C 83,71 H 6,68 N 3,18. IR (KBr): 3490, 1085 cm-'. 3.) TTC-Reaktion von I-Methyl-2-hydroxymethylpyridinium-hydroxid ( I a-hydroxid) ohne Alkalizusatz 2,s 1 g (0,Ol Mol) 1 a-jodid') wurden iiber einen stark basischcn AAT in die freie Base venvandelt (70 ml Eluat). Dazu gab man eine Losung von 3,35 g (0,Ol Mol) TTC in 30 ml Wasser und riihrte 24 Std. unter Stickstoff und LichtabschluD bei 5'. Nach dem Abtrenncn des Formazans (Ausbeute 1,9 g = 63 7% d. Th.) vcrsetzte man den Ansatz rnit 50 proz. Perchlordure, bis kcine Fallung mehr auftrat. Das Filtrat dieser Fallung zeigte im DC 3 Substanzen: l a Rf 0,35; 3 Rf 0,55 und Spur 4 Rf 0,20. Es wurde nach Neutralisation mit verd. NaOH rnit einer Losung von 3,42 g Natriumtetraphenylborat in 20 ml Wasser versetzt, die gelbe Fallung abgesaugt und rnit Wasser gewaschen. Ausbeu te: 4,3 g rohes TPB-Cemisch. Das rohe Produkt wurde in 100 ml Methanol von 50-60' so lange geschuttelt, bis die gelbe Farbe eben verschwunden war, sofort abgesaugt und mit Methanol von SO' nachgewaschen +). 8 H. Thies und F.W. Reuther, Naturwissenschaften 41, 230 (1954). 9 C.M. Steinberg, E.J. Poziomek und B.E. Hackley, I. org. Chemistry 26, 368 (1961). 10 S. Ginsburg und J.R. Wilson, J. Amer. chem. SOC.79, 481 (1957).

Decker-Oxidatio n

308175

337

Der Ruckstand wurde mit Methanol ausgekocht und aus DMF/Ather umgefallt: la-TPB, in allen Daten ident. m't der bei 2.) beschriebenen Substanz. ' nach dem Verdunnen mit Wasser farblose Nadeln, die auf einer Aus dem Filtrat fielen groben Fritte gesammelt und aus Methanol umkristallisiert wurden: MethanoEHalbacetal von I T P B , in allen Daten ident. mit der unter lb.) beschriebenen Vergleichssubstanz.

+\

4.) Nachweis der Arneisensiiure aus der ,,normalen" TTC-Reaktion von 1a-hydroxid Analog2). Der vom Formazan befreite Ansatz wurde nach dem Anduern rnit verd. Schwefelsiure destilliert Im sauren Destillat trat nach dem Kochen mit Quecksilber(l1)-chloridlosung eine weiDe kristalline Fallung auf, die sich nach dem Abtrennen auf Zusatz von verd. Ammoniak schwarz farbte.

5 . ) Alkalische Hydrolyse von 3-jodid

-

2,49 g (0,Ol Mol) 3-jodid - gelost in 100 ml 0,5 m NaOH wurden unter Stickstoff und Lichtabschlua 24 Std. bei 5 O geriihrt Das DC zeigte nur 1 Substanz: 4 Rf 0,20. Positiver Ameisensiure-Nachweis analog der Vorschrift 4.). 6,) Allgerneine Arbeitsvorschrift zur Silberoxid-Oxidation der Pyridiniurnverbindungen Eine Losung von 0,Ol Mol des jeweiligen Pyridiniumjodids in 100 ml Wasser wird rnit 0,08Mol frisch gefalltem Silberhydroxid versetzt und 2 Std. unter LichtabschluD und Stickstoff bei Raumtemp. bzw. bei 40' und 70' geliihrt Nach Filtration der Ansiitze bestimmt man die abgeschiedene Silbermenge durch Behandlung der Ruckstande rnit Ammoniak (AgJ + Ag). Aus dem Filtrat wird der dc-Nachweis der Reaktionsprodukte und ihre Isolierung als Jodide oder Perchlorate vorgenommen. a) Oxidation von 1a-jodid Umsetzung bei 20': 4 Aquiv. Silber. Das neutrale Filtrat wurde i. Vak. zur Trockne eingedampft und der Ruckstand aus Methanol/Ather umkristallisiert: 1-Methylpicolinlurebetain (5). Ausbeu te 1,l g (80 % d. Th.) farblose, hygroskopisc e Kristalle, die sich ab 140' unter Schwarzfarbung zersetzen"). Hydrojodid: Gelbe NadeLnIzy vom Zersp. 158- 160° (Isopropanol). C7H8NOzJ (265,l) Ber.: C 31,71 H 3,04 N 5,29; Gef.: C 31,61 H 3,18 N 5,04. b) Oxidation von 1-Methyl-2- (I-hydroxyathy1)-pyridiniurn-jodid ( 1b-jodid) Umsetzung bei 40': 2 Aquiv. Silber. DC: 2 Flecke f i r 4: Rf 0,20 und lb: Rf 0,38. Nach dem A n l u e m des Filtrats rnit Perchlordure wurde i Vak. zur Trockne eingedampft (EssigsiureNachweis positiv) und das resultierende Gemisch der Perchlorate von lb und 4 durch fraktionierte Kristallisation aus Athanol aufgetrennt:b-Perchlorat:68-70'; ident mit Verlgeichp substanz. 4Perchlorat: Schmp. 134-135'; ident mit Vergleichssubstanz c) Oxidation yon I,2-0irne thylpy ridiniu rn-jodid (2a-jodid) Umsetzung bei 40°: 0,s Aquiv. Silber. Nach der Vorschrift 6b.) wurde ein Perchlorat gewonnen: 1,2-Dimethyl-pyridiniumperchlorat (2a-perchlorat) vom Schmp. 153- 155' (Athanol), in allen Daten ident mit a u t k Substanz. Aus der Mutterlauge von 2a-perchlorat wurden 110 mg eines kristallinen Jodids erhalten (AAT): Picolinsauremethojodid (5-jodid), in allen Daten ident. mit der bei 6a.) beschriebenen Substanz.

11 A. Hantzsch, Ber. dtsch. chem. Ges. 19, 37 (1878). 12 R.I. Ellin. J. Amer. chcm. SOC.80, 6588 (1958).

338

Weber

Arch. Pharmaz.

d) Oxidation von 1-Methyl-2-athylpyridinium-jodid(2b-jodid)

-

Umsetzung bei 40': 1 Aquiv. Silber. DC: 3 Flecke fur 6b Rf 0,O;2b Rf 0,25 und Spur l b Rf 0,38. Das mit Perchlorsiure neutralisierte Filtrat des Ansatzes wurde i. Vak. auf 30 ml eingeengt und mit 150 ml lsopropanol versetzt. Die nach dem Kuhlen ausgefallenen Kristalle wurden aus Wasser umkristallisiert: 1,2-Dimethyl- 1,bathandiyl-his-( 1-methyl-2-pyridinium)diperchlorat (6b-perchlorat). Ausbeute 830 mg (37,5 % d. Th.) fast farblose Kristalle, die sich ab 280" schwarz farben, ohne zu schmelzen. C ~ ~ H ~ clzO8 Z N Z (441,3) Ber.: C 43,54 H 5,03 N 6,35; Gef.: C 43,61 H 5,28 N 6,16. IR(KBr): 2995, 1630, 1580, 1455, 1080 (breit), 775, 615 cm-l. Umsetzung bei 70°: 2 Aquiv. Silber. DC: 3 Flecke fur 6 b Rf 0,O; Spur 2b Rf 0,25 und 4 Rf 0,20. Essigdure-Nachweis nach der Vorschrift 6b.) positiv. 4-perchlorat: Schmp. 134- 135' (A thanol).

-

e) Oxidation von 1-Methyl-2-propylpyridinium-jodid (2c-jodid) Die Aufarbeitung erfolgte analog der Methode 6d.): DC:3 Flecke (40') fiir 6c Rf 0,O;2c Rf 0,28 und Spur l c Rf 0,40. 3 Plecke (70') fur 6c Rf 0,O; Spur 2c Rf 0,28 und 4 Rf 0,20. 1,2-Diathyl-l,2-lthandiyI-bis-(l-methyl-2-pyridiniurn)-diperchlorat (6c-perchlorat). Ausbeute 640 mg (27 % d. Th.) fast farbloses, mikrokrist. Pulver, das sich ab 300' unter Schwarzfhbung zersetzt (Wasser). C~~H%N ClzOa Z (469,3) Ber.: C 46,07 H 5 3 9 N 5,97; Gef.: C 45,83 H 5,61 N 6,07. IR (KBr): 2970,2940,1625,1575,1510,1455.1080 (breit), 775,615 cm-]. NMR (DMSad6): N-CH3 (s) 4,5; CH3CHz (t) 0,6; CH3CH2 (m) 1,6; CH-CH2 (m)3,9; H-3 und H-4 (m) 83;H-5 (m) 8 , l ; H-6 (d) 9,05 ppm. Aus dcrn Filtrat von 6c (70') wurde ein weiteres Perchlorat isoliert: 1-Methylpyridinium-perchlorat (4-perchlorat), Schmp. 134- 135' (Athanol). 7.) Decker-Oxidation von la-hydroxid ohne Alkalizusatz 2,51 g (0,Ol Mol) la-jodid wurden iiber einen stark basischen AAT in die freie Base verwandelt (70 ml Eluat), auf 5 O abgekuhlt und tropfenweise mit einer Losung von 6,6 g (0,02 Mol) Kaliumhexacyanoferrat(II1) in 30 ml Wasser versetzt. Nach 2 stdg. Riihren unter Stickstoff und Lichtabschlul3 reagierte der Ansatz schwach sauer! DC: 2 Flecke fur l a Rf 0.35 und 3 Rf 0,55. Aus dem Chloroform-Extrakt wurden 90 mg ( 9 % d. Th.) 1-Methyl-2-pyridon (8) erhalten. 8.) Allgemeine Arbeitsvorschrift zum Nachweis der Carbonsauren Nach beendeter Reaktion') werden die Ansatze mit verd. Schwefelsaure angesauert und die Hexacyanoferrate mit iiberschiiss. Kupfersulfat gefallt. Das Zentrifugat wird mit festem Silbersulfat versetzt und destilliert. Im Dest. werden die Carbonsauren nach bek. Ve~fahren'~) identifiziert. Oxidation von:

Carbonsaure:

la, 2a l b , 2b 2c

Ameisensaure Essigsaure Propionshe

13 H. Bauer und H. Moll, Die organische Analyse, Akad. Verl. Ges. Leipzig, 1967, S. 308 ff. Anschrift: Dr. H. Weber, 1 Berlin 33, Konigin-Luise-Str. Nr 2-4..

[ Ph 472j