544
Fetal Outcome bei Frühgeborenen unter 1500g Geburtsgewicht unter besonderer Berücksichtigung des Surfactantbedarfs Hi-J, S trittmatter; A. wischnik; P. l.asch !, K. Friese, F. Melchert, W Kachel ! Fra uenklinik des Klinik ums Mannhe im. Fak ultät
fiir klinische Medizin
der Universität Heidelbcrg (Direktor: Prof. Dr. F. Melch ert)
Zu sammenfassung
Das Ziel unser er Studie war, den Therapieerfolg inn erhalb eines Kollektivs von 108 Frühge borenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g zu unt ersuc hen. Das Fetal Outcome wurde nach intrauteriner Betameth ason-Gabe. Geburtsmodus und Sur factantbeda rf unterteilt. 59 Kinder benötigten kein en Surfactantfaktor, weil innerhalb von 12 Stunden eine Reduktion der Beatmung auf eine n Oz-Partialdruck von 20 % möglich war. Bei 49 Frühgebo renen war dies nicht durch füh rb ar und deshalb wu rde eine Surfactantsubstitution erforderlich. Dieses Kollektiv wu rd e in Surfacta nt-Hes ponder und Surfactant-Nonresponder untersch ieden. Zusätzlich unt ers ucht en wir den Einfluß des Geburtsmodus auf das sp äte re Überlebe n bzw. auf da s Entsteh en einer intraventrikulären Hämorrhagie bei den Kindern. Eine signifikant höhere Überlebensrate konn te bei 81 % der durch Sectio caesa rea geborenen Kinder gegenüber 63 % der vaginalen thundenen Frü hgeburten nachg ewiesen werden (p < 0,001). Ebenso war eine nachweisbare intraventrikuläre Häm orrhagie (IVH) bei den na ch Kaisers ch nitt entbundenen Frühge burten in 25 % deutl ich gering er als bei denen nach vaginaler Entbindung (37,5 %). Eine signifika nte Verbes serung der Übe rlebens rate und eine Reduzierung der IVH konnte durch die abgeschlossene Lungenreifung mit Betameth aso n (16 mg in 48 Stun den) erreicht w erden . 62 % der Frü hgeborenen mit abgeschlossener pr äpartaler Lungenreife benötigten aufgru nd gü nstiger Beatm ungsverhältn iss e keine Surfac ta n t-Gabe. War klinisch eine Lungenreifun g nicht mehr durchführbar, konnte nur in 46 % der Fälle auf eine Surfactant-Behandlung verzichtet werd en . Desha lb erscheint ein abwartendes Verhal ten bei Entbindung von Frü hgeburte n < 1500g zur Durchführung der Lungenreifebehandlung ratsam. Weiterhin konnte in der vorliege nden Arbeit der indirekte Nachwe is erbracht werden . daß eine physiol ogische Lungenreifung nach vorzeitigem Blas ens prung eintritt .
Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992) 544 - 548 © Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York
Foe tal Outco mc in Prem ature Babic s Weighing Less Than 1500 g a t Birth with Par ticul ar Cons idc ration of the Surfactant Requirem en t The objective of our study was to exa mine therapeutic success within a study group of 108 premature babi es weighing less than 1500 g at birth . The foetal outcome was divided according to intrauterine betarnethasone administration. method of birth and surfactant requirement. 59 of the babies did not require a s urfactant fac to r, beca use within 12 hours it was possi ble , to reduce respiration to an 0 2 partial press ure of 20 %. In 49 of the premature babies , this was not poss ible , and therefore , surfactant substitution was required, wh ereby this subject group was divided into surfactant respond ers and surfactant non-respond ers, In a ddition, we exarnined the influence of the method of birth on later survival and the occurrence of intraventricular haem orrhages in the children . A noticeabl y higher survival rate was detenn ined in 8 1 % of the children, born via Caesarian secnon. compared with 63 % of prem ature babi es , born via vaginal deliver y. Likewise , detecta ble intraventricular haemorrhages (lVH) were significantly lower amongst premature babies delivered via Caesarran seetion (25 %) than those delivered vagina lly (37.5 %). A considerable improvement in survival rates and a re duction in IVH was achieved by mean s of completed lung maturation with betam ethasone (16 mg in 48 hour s ), 62 % of premature infants with completed prepartal lung maturity did not require the administration of a surfa ctant due to the favourable respiratory situation. However, for those cases, where it was no longer possib le to conduct lung maturation. only 46 % did not require sur factant substitution. There fore , it would appear advisa ble, to delay the delivery of premature ba bies weigh ing less than 1500 g in order to carry out lung matu rity treatment. Furthermore. this study produced indirect evidence of the fact, that physiological lung matur ation occurs subse quent to premature sac rupture.
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1 Kinderklinik . Klinikum Ma nnheim (Direktor : Prof. Dr. K. H. Niess enl
Fetal Dutcame bei Frühgebarenen unt er 1500 g Geburtsgewicht Einle itung
Überlebensraten von
Frühgeboren en e rsc he ine n jedo ch ni cht ausschließlich auf der Verfügbarkeit des Surfac ta nt-Faktors zu beruhen ,
Kein Surf. n = 59
Surf. Resp. n = 30
Überleben ja n = 80 174 %)
55 (93%)
19 (63 %)
6 (32%)
Überleben nein n = 28 (26%)
4 ( 7 %)
11 (27%)
13 (68%)
IVH ja n =30 (28%1
51 8 %1
15(50 %)
10 153 %)
IVH nein n = 78 (72%)
54192 %)
15 (50%)
9147%)
n = 108
Tab.2 Einfluß der Lungenreifung auf den postpartalen
Surfactantbedarf.
sondern weitere Ursachen beeinflussen das Überleben dieser Risikokinde r. Deshalb war es das Anliegen unserer Studie, zu üb erprüfen, welche Rolle wechselseitige Einflüsse von pränataler Lungenreifung, Geburtsmodus sowie Surfacant-Gabe für das Über leben und da s Behandlungs ergebnis bei sehr kleinen Frühgeboren en spielen. Ma terial und Method e Zur Auswertung gelangten in sgesamt 108 Frühgeboren e unter 1500 g Geburtsgewicht. die zw ische n Mai 1989 und Oktob er 1991 in der Frauenklinik de s Klinikum Mannheim s geboren wurden . Surfactant (Curosurf® , Karolinska-Institut-Stockholm) wurde intratracheal appliziert. Es wurd e in uns erer Studie dann gegeb en, falls die Sauer stoff-Fraktion in der Inspirationsluft (FI 0 2) bei dem Neugebore n en innerhalb der erste n 12 Std . > 0,6 war, was einem notwendigen Beatmungssauerstoffanteil von mindestens 50 % in der Inspirationsluft des Neuge borenen entsprach. Die intrauterine medikamentö se Lungenreife erfolgte durch die Gab e von 16 mg Betamethason (Celestan®) über 48 Stunden . Insgesamt erhielten 60 Frlihgeborene eine präpartale Lungenreifung . In den and eren Fällen war aufgrund des klinischen Managements eine solche Th erapie zeitlich nicht mehr durchführbar (n = 48). Die Frühgeborenen wurd en in 3 Gruppen aufgeteilt :
1. Kind er, die keinen Surfactant-Faktor benötigten , weil eine adäqu ate Beatmungssituation gegeben war (Sauerstoff-Fra ktion in der In spirationsluft IFI 0 21 innerhalb der ersten 12 Stunden x 0,6) . 2. Kinder, bei denen der Sa ue rstoffbedarf nacb Surfactantga be innerhalb von 12 Stunden auf 21 - 30 % zurückgenommen werd en konnte, wurden als SurfactantResponder eingestuft . 3. Kinder mit größerem Sauerstoflbedarf als unter 2. angegeben wurden als Surfactant-Nonresponder eingestuft. Beim Geburtsmodus der Frühgeborenen wurde zwischen Sectio caes area (n = 84), und vaginaler Geburtsleitung durch Spiege lentbind ung unter Erhaltung der Fruchtblase unters chi eden (n = 24). Zur Auswer tung wurd e die schrittwe ise multiple Regressionsanalyse sowie der Fischer-Test. eine Variante des Chi-Quadrattes ts herangezogen .
Surf. Non-Resp. n = 19
kein Surf.
In = 591 Surf.Resp. (n = 301 Surf. Non-Resp. In = 19)
LR Ja In = 601
(n = 481
37162%)
22 146 %)
< 0,001
12 120 %)
18137%)
n. s.
11 118 %)
8117%)
n.s.
LR Nein
p
Tab.3 Geburtsverlauf unter Berücksichtigung des vorzeitigen Blasen sprungs. vorz. BS LR Nein
In = 18)
vorz. BS LR Ja In = 23)
kein Surf. n = 25 (61 %)
11 (61 %)
14 161 %)
Surf.Resp. n = 8119,5%)
4 (22%1
4117%)
Surf. Non-Resp. n = 8 119,5 %)
3 11 7%1
5 122 %)
18 (100 %)
23 1100 %)
Ergebnisse Insgesamt üb e rlebten von den 108 Frübgeburten 80 Kinder (74 %). 28 % aller Frühgeborenen w iese n e in IVH auf ITabell e 1). Wenn kein Surfa cta ntbe da rf bestand (n = 59) üb erlebten 93 % der Fr üh geboren en und nur 8 % hatten eine intraventrikuläre Hämorrhagie . Somit hatten dies e Kinder gegenüber den Kindern der Surfactant-Gruppe eine signifikant be ss ere Prognose (p < 0,001) . War aufgrund des zuvor beschrieben en hoh en Sauerstoffanteils in der Beatrnungsluft eine Surfactant-Ther api e notw endig. so konnte trotzdem zwisc hen Respondern und Nonrespondern hins ichtlich des Auftretens einer intraventrikulären Hämorrhagie kein Unterschied festg estellt werden . Jedoch war die Überlebensrate bei den Surfactant-Respond ern mit 63 % gege nüber 32 % bei den Surfactant-Nonre spondern signi fika nt erhö ht (p < 0,002) .
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verbesserten
545
Tab.l Fetal-Outcome mit und ohne Surfactantbedarf.
Mehr al s 75 % aller Kinder, die in den ersten Tagen nach der Geburt versterben, sind Frühgeborene < 1500 g. Die Hauptursa che ist das Atemnotsyndrom (RDS = Respiratory Distress Syndrome), welch es unter anderem auf einen Surfactant-Mangel zurückzuführen ist. Na ch Beschreibung dieses pathophysio logischen Zusa m m enhangs durch Avery und Mitarbeit er 1959 (2) publizierten 1980 Fujiwara und Mitarbeiter (6) die ersten klinischen Studien mit Surfa cta nt-Gabe. In mehreren Untersuchungen konnte die Wirksamkeit dieser Therapi e (1,5 , 11,13,17) mit er he bliche r Redu zierung der Frühgeborenensterblichkeit nachgewiesen werden.
Die
Geburtsh. u. Frauenh eilk. 52 (1992)
Geburtsh . u. Frauenheilk. 52 (1992)
H.-J. Strittmatt er et al.
%
120 .,,--- - - - - - - - - - - - - --,
keinSurf.
Surf.-Resp.
Surf.-Non-Resp.
abgeschI. LA ohne es
92%
68%
21%
vorz. BS ohneLA
89% 70%
68%
16%
35%
15%
ohne LAIBS
•
tant-Gabe vorgenommen werden. Immerhin 18 Kinder konnten noch als Surfac ta nt-Hesponder ohn e Betameth ason-Gabe eingestuft werden , während 17 % als Non -Hesponder zu verzeichnen waren. Bei Auswertung des Geburtsverlaufe s (Tabelle 3) fand sich interessanterweise in der Gruppe mit vorzeitigem Blasensprung und fehlender Betamethason gab e ein gleichgutes klinisches Ergebn is wie in der Gru ppe mit intrauteriner Betamethason-Gabe. Die kleine Anzahl an Patienten mit Surfac tan t-Response bzw. ohne Surfactant-Itesponse verteilte sich etwa gleich auf beide obigen Koliektive. In bezug auf die Übe rlebe nsrate (Abb. 1) unterschieden sich Frühgeborene mit abgesc hloss ener Lungenreifung - unabhängig vom Fehl en oder Vorhandensein eines vorzeitigen Blasensprungs - nicht von dem Kollektiv der Kinder ohne eine intrauterine Therapie, jedoch mit einem vorzeitigen Blasensprung. Signifikant erniedrigt war die Überlebensrate bei Neugeborenen ohne Lungenreifung und ohne Blasensprung. Inn erhalb der Sur factant-Hesponder-Gru ppe stellten sich gleiche Verhältnisse wie innerhalb des Kollektivs mit BetamethasenGabe, jedoch auf einem signifikant erniedrigtem Niveau dar. Auch hier schnitten die Frühgeb orenen oh ne Lungenreifung und ohne Blasen sprung deutlich schlechter ab . Ein Unterschied zwischen den drei Subkollektiven inn erhalb der Surfactant-Nonresponder-Gruppe war nicht nachzuweisen, jedoch war in bezug auf die Überlebensrate im Gesamtkollektiv der Non-Responder ein wesentlich ungünstigeres Ansprechen gegenüber den Patientinn en die auf die Surfa ctant-Gabe angespro chen hatten.
abgeschI. LA ohneBS. vorz. BS ohneLA
[[J ohne LAIBS
Abb. 1 Überlebensraten - Abgeschlossene Lungenreifung ohne Blasensprung. - Vorzeitiger Blasensprung ohne Lungenreifung. - Ohne Lungenreifung und ohne Blasen sprung. %
100
80 80 40
20
o Überleben
IV"
Sectlocaes. (n .. 84)
81%
25%
Vaglnalenlb. (n _ 24)
63%
37,5%
I_
Sectiocaes. (n = 84 )
•
Vaginalentb. (n .. 24)
I
Abb. 2 Geburtsmodus - Sectio caesarea. - Vaginalentbindung.
Von den 108 Frühgeborenen die zur Auswert ung kam en , wurde über die Hälfte (n = 60) intr auterin mit Betamethason gereift. Bei 48 Kind ern entfiel diese Behand lung, da der zeitliche Geburtsablauf eine solche Therapie nicht mehr zuließ (Tabelie 2). Es war pos tpartal eine signifikante Verbesserung bei den Kindern in der Betamethasen-Gruppe nachzuweisen , denn bei durchgeführter Lungenreifung war nur in 38 % der Fälle für eine ausreichende Beatmung eine Surfactant-Gabe notwendi g. In diesem Kollektiv mit Lungenreifung verteilten sich Surfactant-Responder (n = 12) und Surfactant-Nonresponder (n = 11) nahezu gleich . Unterblieb diese Lungenreifung (n = 48), mußte in mehr als der Hälfte (54 %) eine Surfac-
Bei de m Vergleich des Geburtsmodus in bezug auf Überlebensrate sowie intraventrikulärer Hämorrhagie ließ sich nachweisen, daß für beide Kriterien die durch Sectio caesarea geborenen Kinder besser als die vaginal entbundenen Frühgeburten abschnitten (Abb. 2). Bei Darstellung der Ergebnisse nach abgeschlossener Lungenreifungsbehand lung anhand einer dr eidimensionalen Graphik (quadratische Regressionen) zeigte sich (Abb. 3), daß Kinder unt er ha lb eine m Geburtsgewicht von 800 g und unterhalb der 28. Schwangerschaftsw och e nur einen geringen Gewinn von einer intra-und postpartalen Lungenreifung bzw. Substitutionsleistung haben. Erstaunlicherweise zeigte sich bei Darstellung der Überlebensrate von Frühgeboren en inn erhalb dieser Graphik ohn e Lungenreifung eine zweigipflige Verteilung. Zum einen verstarben mehr unbehandelte Frühgeborene bis zu einem Geburtsgewicht von 1400 g und « 28. Schwangersch aftswoche zum anderen ergab sich innerhalb der unbehandelten Gruppe eine Abnahme der Überlebensw ahrscheinlichkeit für retardiert e Kinder zwischen der 32. und 36. SSW mit einem Geburtsgewicht von 1400 -1600g. Somit profitiert insbesond ere dieses Kollektiv im dritten Trimenon von einer vorgenommenen Betamethasonbehandlung.
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546
Feta l Outcome bei Fr ühqeborenen un ter 1500g Geburtsgewi cht
Abb. 3 Lungenreifung- Fetal.Qutcome.
LungenreIfung nein
Diskussion Das Managem ent bei der Behand lung Frühgeborener < 1500 g wird seit Jahren kontrov ers diskutiert (16 . 18). Die Überlebe ns ra ten korrelieren nicht immer mit dem Geburtsgewicht und der Schwang erschaftswoche wie wir anh and unser er dr eidim ension alen Graphi k zeigen konnten . Vielmehr scheint die a bgeschlossene Lungen reifung mit Betamethason ein entsch eidend er Paramet er zur Reduzierung des postpartalen Surfa cta nt-Bedarfs und damit zur Verringerung des Atemno tsyndrom s bei Frühgeborenen < 1500 g zu se in. Letzteres drü ckt sich auch in höherer Überlebensfähigkelt der Frühgebore ne n nach ab geschlossen er Kortisonbehandlung aus. Die American Acad emy of Ped iadrics (I) gab 1991 eine eindeutige Empfeh lung zur Gabe von Surfactant in dafür spez ialisierten Zentren au s. In Kooperation mit den Neonatologen unseres perinatologis chen Zentr ums wurden im Rahmen dieser Studie Frühgeborene unt er 1500 g Geburtsgewicht in Gruppen mit und ohn e Surfacta nt -Beda rf unt erteilt . Bekanntermaßen beinh altet die Surfac tant-Gabe nicht zu unterschätz end e Nebenwirkungen (12) (intrakranielle Blutungen in 10 % der Fälle), so daß eine prophylakti sch e Gabe nicht zu empfehlen ist. Wir konnten jedoch zeigen. daß mit ein er intrauterine n Betamethason-Gab e der Surfactant-Bed arf deutli ch reduziert wird . Ferner weisen unsere Untersuch unge n darauf hin , daß der vorze itige Blas ensprung zu eine r physiologischen Lungenreife führ t, denn diese Frühgeborenen hatten ein gleichgutes Fetal-Outcome wie kortison gereifte Kinder. Diese Beoba chtung ist au ch eine Antwor t auf die Arbeiten von Ru ckhäb erle und Mitarb eiter 1991 (18), die in ihr em Patienten kollektiv ebenfalls höher e Überlebensraten bei vorze itigem Blasen sprung beobachten kon nten . Somit schei nt der vorzeitige Blas en sp run g zu eine r ..natürlichen" Verbesserung des Fetal-Outcorne zu führen . Bei der Wahl des Entbindungsmodus bevorzugten wir bei Frühgeb urten wie Wulf 1984 (21) und Ruckhäberle 1991 (18) und ander e (10 ,19) den abd omi nalen Weg (75 %). Wir bestätigen damit eindeutig die höheren Übe rlebe nsraten (81 % versus 63 %) gegenüber va-
ginalen Entbindungsverfahren. Falls eine Sectio cae sarea klinis ch nicht möglich war. mußte eine vaginale Geburtsleitun g unter Intensivüberw achung mit Fruc htblasen erhaltun g und Spiegelentb indung erfolgen. Hierüber besteht jedoch im nationalen und internationa len Schrifttum keine volle Über einstimmung und die Frage des optimalen Entbindungsmodus bei Früh geborenen < 1500 g ist w eiterhin sehr widersprüchlich (3.7, 8,14 . 20).
Fazit Da ma n die Zahl der Früh geboren en nicht reduzier en kann, bleibt nur die Zahl der Kind er zu vermindern. die einer Surfactant-Substitution bedürfen. Dies gelingt nach unseren Unters uch ungen durch ein e intrauterine Betam eth ason-Therapie. Mit Surfactant-Gabe kann man die Über lebensrate steigern . die Hirnblutungsrate jedo ch bleibt von dieser Maßn ahm e unbeeinfiußt (9, 15). Nach Angab en in der Literatur (4. 17) komm t es jedoch unt er der Gabe von Surfactant auch seltener zu Barotraum en wie Pneumothorax oder bronchopulmon ale Dysp lasie. In uns erem Krank eng ut hatte der Geburtsmodus auf die erforderliche Surfacta nt-Gabe kein en Einfluß, jedoch zeigte sich im Gesamtüberl eben ein e Verbesserung der Progno se der Frühgebor enen nach Sectio caesarea. Litera tur 1
American Academy of Pediat rics: Surfactant Replacement Thera py for Hespiratory Distress Syndro me. Pediatrics 87
2
Avery. M. E.. J. Mead: Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membra ne disease . Am. J. Dis. Child. 97
[1991) 946 -947 . [1959) 517. 3
547
Bowes. W. A : Clinical Management of preterm delivery. Clin.
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27A [1990) 204.
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Lungenreifung ja
Geburtsl!. u. Frauenheilk. 52 (1992)
548 Geburts h. u. Frauenheilk. 52 (1992) Dr.
u-).
Stritt matt er
Frau enklinik Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1 6800 Mannh eim 1
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6 Fujiwara. T.. S. Chida. Y. Watabe: Artificial surfactant the rapy in hya line membrane disease. Lancet 55 (980) 1. i Gmyrek . 0 .. K. Amon : Das sehr unterg ewichti ge Neug eboren e « 1500 g) : Bed eutung. Strat egie. untere Gren ze. ethische Problem e. Betreuung. Kinder ärztl. Prax is 55 (1987) 379- 38 5. 8 lIochuli. E.: Geburtsleitung bei .früher" Frühgeburt. Gynäkologe 20 (1987) 32 -40. 9 Herba r; J . D.. R. F. Soll. M.J. Suth erla nd: A mu lticenter randomlzed. placeb o-con tr olled tria l of surfacta nt th er ap y Ior respt ratory distr ess synd rome. N. Eng. J. Med. 320 (1989) 959965 . 10 Huch, A.. R. Huch: Ma na gemen t des ..kleinen" Frühgebore ne n. Die Züriche r Erfahrung. In: Kli nisches Mana gement des ..kleinen " Frühgebo ren en « 1500 g). Huch . A.. R. Huch. G. Duc. R. Hooth (Hrsg.). Thie me , Stuttga rt. New York (1982). 11 Kendig. J. W.. H. 11. Netter, C. Cox: A Compa rison ofS urfacta nt as Immediate Prop hylaxis and as Rescue Therapy in Newborn s of Iess than 30 Weeks ' Gestatio n. The New England Jo urn al of Med icine 324 (1991) 865 . 12 Lang. W. c.. R. Corber. V. Che rn ick: A controlled trial of Syntheti e Surfactant in Infants weighing 1250 g or more with Respiratory Distr ess Syndrome . N. Eng. J. Med. 325 (1991) 1696- 1703. 13 Liechty, E. A.. E. Donovan , A. J. Gold: Redu etion of Neonatal Mortality afte r Multiple Doses of Bovine Surfa ctant in Lew Blrth Weight Neona tes with Respir atory Distress Synd rom e. Pediatrics 88 (199 1) 19 - 28. 14 Liu. T.. U. I. Fai rwe a ther: The management of preterm lab or; In: Eide r. M. G.. C. 11. Henri eks: pre term labor. S. 23 1 Butterwo rt hs , Le nde n (198 1). 15 Mc Cord. F. B.. T. Curstedt. H. L. Halliday, Mc. Clure : Surfactant -Trea tment a nd incidence of intraventricular hemorrhage in se vere respiratory distress syndrome. Arch. Dis. Child. 63 (1988) 10 - 6? 16 Merz. U.. A. Dü chu ng. Ch . Karl : Morta lität un d Morbidität von Frü hgebore nen < 1000 g: Eine retros pektive Ana lyse von 1976 - 1987. Z. Geb urtsh. u. Peri nat 194 (1990) 260 . 17 Obladen . M.. H. Sege rer: Surfactants ubstitutio n beim se hr kleinen Frühge bore ne n . Mona tssehr. Kinderh eilkd. 139( 99 1) 215. 18 Ruckhäbe rle. K.-E.: Der Einnuß von Schwangersc hafts - und perinatologischen Parametern - eins chließli ch Entbind ungsmodus - a uf die Überlebe nsrate ..kleiner Frühgeboren er" « 1500 g). Geburtsh. u. Frauenhe ilk. 51 (199 1) 345 -350. 19 Schneid er. H.: Gehunsmodus - Geburtsleitung. In: Kli nisches Ma nagement des ..kleinen" Frühgeborenen « 1500 g). Huch. A.. R. fluch . G. Duc. G. Rooth (Hrsg.). Thieme, Stuttgart. New York (1982) . 20 w tschn lk . A.: Geburtshilfliches Manage ment der Frü hgeburt. In: Prob lem situ ati onen in der Perinatalm edizin. hr sg. von Wisch nik. A.. H. Ka chel. F. Melchert , K.-H. Niessen . Enke, Stuttga rt (1992 ). 2 1 wulf, K.-H.: Komm entar aus der Sicht des Geburtshelfers . Gynä kologe 17 (1984) 250 -254.
H. -1. Strittmatter et al.
Fetal Outcome bei Frühgeborenen unter 1500g Geburtsgewicht unter besonderer Berücksichtigung des Surfactantbedarfs Hi-J, S trittmatter; A. wischnik; P. l.asch !, K. Friese, F. Melchert, W Kachel ! Fra uenklinik des Klinik ums Mannhe im. Fak ultät
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Zu sammenfassung
Das Ziel unser er Studie war, den Therapieerfolg inn erhalb eines Kollektivs von 108 Frühge borenen mit einem Geburtsgewicht unter 1500 g zu unt ersuc hen. Das Fetal Outcome wurde nach intrauteriner Betameth ason-Gabe. Geburtsmodus und Sur factantbeda rf unterteilt. 59 Kinder benötigten kein en Surfactantfaktor, weil innerhalb von 12 Stunden eine Reduktion der Beatmung auf eine n Oz-Partialdruck von 20 % möglich war. Bei 49 Frühgebo renen war dies nicht durch füh rb ar und deshalb wu rde eine Surfactantsubstitution erforderlich. Dieses Kollektiv wu rd e in Surfacta nt-Hes ponder und Surfactant-Nonresponder untersch ieden. Zusätzlich unt ers ucht en wir den Einfluß des Geburtsmodus auf das sp äte re Überlebe n bzw. auf da s Entsteh en einer intraventrikulären Hämorrhagie bei den Kindern. Eine signifikant höhere Überlebensrate konn te bei 81 % der durch Sectio caesa rea geborenen Kinder gegenüber 63 % der vaginalen thundenen Frü hgeburten nachg ewiesen werden (p < 0,001). Ebenso war eine nachweisbare intraventrikuläre Häm orrhagie (IVH) bei den na ch Kaisers ch nitt entbundenen Frühge burten in 25 % deutl ich gering er als bei denen nach vaginaler Entbindung (37,5 %). Eine signifika nte Verbes serung der Übe rlebens rate und eine Reduzierung der IVH konnte durch die abgeschlossene Lungenreifung mit Betameth aso n (16 mg in 48 Stun den) erreicht w erden . 62 % der Frü hgeborenen mit abgeschlossener pr äpartaler Lungenreife benötigten aufgru nd gü nstiger Beatm ungsverhältn iss e keine Surfac ta n t-Gabe. War klinisch eine Lungenreifun g nicht mehr durchführbar, konnte nur in 46 % der Fälle auf eine Surfactant-Behandlung verzichtet werd en . Desha lb erscheint ein abwartendes Verhal ten bei Entbindung von Frü hgeburte n < 1500g zur Durchführung der Lungenreifebehandlung ratsam. Weiterhin konnte in der vorliege nden Arbeit der indirekte Nachwe is erbracht werden . daß eine physiol ogische Lungenreifung nach vorzeitigem Blas ens prung eintritt .
Geburtsh. u. Frauenheilk. 52 (1992) 544 - 548 © Georg Thieme Verlag Stuttgart . New York
Foe tal Outco mc in Prem ature Babic s Weighing Less Than 1500 g a t Birth with Par ticul ar Cons idc ration of the Surfactant Requirem en t The objective of our study was to exa mine therapeutic success within a study group of 108 premature babi es weighing less than 1500 g at birth . The foetal outcome was divided according to intrauterine betarnethasone administration. method of birth and surfactant requirement. 59 of the babies did not require a s urfactant fac to r, beca use within 12 hours it was possi ble , to reduce respiration to an 0 2 partial press ure of 20 %. In 49 of the premature babies , this was not poss ible , and therefore , surfactant substitution was required, wh ereby this subject group was divided into surfactant respond ers and surfactant non-respond ers, In a ddition, we exarnined the influence of the method of birth on later survival and the occurrence of intraventricular haem orrhages in the children . A noticeabl y higher survival rate was detenn ined in 8 1 % of the children, born via Caesarian secnon. compared with 63 % of prem ature babi es , born via vaginal deliver y. Likewise , detecta ble intraventricular haemorrhages (lVH) were significantly lower amongst premature babies delivered via Caesarran seetion (25 %) than those delivered vagina lly (37.5 %). A considerable improvement in survival rates and a re duction in IVH was achieved by mean s of completed lung maturation with betam ethasone (16 mg in 48 hour s ), 62 % of premature infants with completed prepartal lung maturity did not require the administration of a surfa ctant due to the favourable respiratory situation. However, for those cases, where it was no longer possib le to conduct lung maturation. only 46 % did not require sur factant substitution. There fore , it would appear advisa ble, to delay the delivery of premature ba bies weigh ing less than 1500 g in order to carry out lung matu rity treatment. Furthermore. this study produced indirect evidence of the fact, that physiological lung matur ation occurs subse quent to premature sac rupture.
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Fetal Dutcame bei Frühgebarenen unt er 1500 g Geburtsgewicht Einle itung
Überlebensraten von
Frühgeboren en e rsc he ine n jedo ch ni cht ausschließlich auf der Verfügbarkeit des Surfac ta nt-Faktors zu beruhen ,
Kein Surf. n = 59
Surf. Resp. n = 30
Überleben ja n = 80 174 %)
55 (93%)
19 (63 %)
6 (32%)
Überleben nein n = 28 (26%)
4 ( 7 %)
11 (27%)
13 (68%)
IVH ja n =30 (28%1
51 8 %1
15(50 %)
10 153 %)
IVH nein n = 78 (72%)
54192 %)
15 (50%)
9147%)
n = 108
Tab.2 Einfluß der Lungenreifung auf den postpartalen
Surfactantbedarf.
sondern weitere Ursachen beeinflussen das Überleben dieser Risikokinde r. Deshalb war es das Anliegen unserer Studie, zu üb erprüfen, welche Rolle wechselseitige Einflüsse von pränataler Lungenreifung, Geburtsmodus sowie Surfacant-Gabe für das Über leben und da s Behandlungs ergebnis bei sehr kleinen Frühgeboren en spielen. Ma terial und Method e Zur Auswertung gelangten in sgesamt 108 Frühgeboren e unter 1500 g Geburtsgewicht. die zw ische n Mai 1989 und Oktob er 1991 in der Frauenklinik de s Klinikum Mannheim s geboren wurden . Surfactant (Curosurf® , Karolinska-Institut-Stockholm) wurde intratracheal appliziert. Es wurd e in uns erer Studie dann gegeb en, falls die Sauer stoff-Fraktion in der Inspirationsluft (FI 0 2) bei dem Neugebore n en innerhalb der erste n 12 Std . > 0,6 war, was einem notwendigen Beatmungssauerstoffanteil von mindestens 50 % in der Inspirationsluft des Neuge borenen entsprach. Die intrauterine medikamentö se Lungenreife erfolgte durch die Gab e von 16 mg Betamethason (Celestan®) über 48 Stunden . Insgesamt erhielten 60 Frlihgeborene eine präpartale Lungenreifung . In den and eren Fällen war aufgrund des klinischen Managements eine solche Th erapie zeitlich nicht mehr durchführbar (n = 48). Die Frühgeborenen wurd en in 3 Gruppen aufgeteilt :
1. Kind er, die keinen Surfactant-Faktor benötigten , weil eine adäqu ate Beatmungssituation gegeben war (Sauerstoff-Fra ktion in der In spirationsluft IFI 0 21 innerhalb der ersten 12 Stunden x 0,6) . 2. Kinder, bei denen der Sa ue rstoffbedarf nacb Surfactantga be innerhalb von 12 Stunden auf 21 - 30 % zurückgenommen werd en konnte, wurden als SurfactantResponder eingestuft . 3. Kinder mit größerem Sauerstoflbedarf als unter 2. angegeben wurden als Surfactant-Nonresponder eingestuft. Beim Geburtsmodus der Frühgeborenen wurde zwischen Sectio caes area (n = 84), und vaginaler Geburtsleitung durch Spiege lentbind ung unter Erhaltung der Fruchtblase unters chi eden (n = 24). Zur Auswer tung wurd e die schrittwe ise multiple Regressionsanalyse sowie der Fischer-Test. eine Variante des Chi-Quadrattes ts herangezogen .
Surf. Non-Resp. n = 19
kein Surf.
In = 591 Surf.Resp. (n = 301 Surf. Non-Resp. In = 19)
LR Ja In = 601
(n = 481
37162%)
22 146 %)
< 0,001
12 120 %)
18137%)
n. s.
11 118 %)
8117%)
n.s.
LR Nein
p
Tab.3 Geburtsverlauf unter Berücksichtigung des vorzeitigen Blasen sprungs. vorz. BS LR Nein
In = 18)
vorz. BS LR Ja In = 23)
kein Surf. n = 25 (61 %)
11 (61 %)
14 161 %)
Surf.Resp. n = 8119,5%)
4 (22%1
4117%)
Surf. Non-Resp. n = 8 119,5 %)
3 11 7%1
5 122 %)
18 (100 %)
23 1100 %)
Ergebnisse Insgesamt üb e rlebten von den 108 Frübgeburten 80 Kinder (74 %). 28 % aller Frühgeborenen w iese n e in IVH auf ITabell e 1). Wenn kein Surfa cta ntbe da rf bestand (n = 59) üb erlebten 93 % der Fr üh geboren en und nur 8 % hatten eine intraventrikuläre Hämorrhagie . Somit hatten dies e Kinder gegenüber den Kindern der Surfactant-Gruppe eine signifikant be ss ere Prognose (p < 0,001) . War aufgrund des zuvor beschrieben en hoh en Sauerstoffanteils in der Beatrnungsluft eine Surfactant-Ther api e notw endig. so konnte trotzdem zwisc hen Respondern und Nonrespondern hins ichtlich des Auftretens einer intraventrikulären Hämorrhagie kein Unterschied festg estellt werden . Jedoch war die Überlebensrate bei den Surfactant-Respond ern mit 63 % gege nüber 32 % bei den Surfactant-Nonre spondern signi fika nt erhö ht (p < 0,002) .
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verbesserten
545
Tab.l Fetal-Outcome mit und ohne Surfactantbedarf.
Mehr al s 75 % aller Kinder, die in den ersten Tagen nach der Geburt versterben, sind Frühgeborene < 1500 g. Die Hauptursa che ist das Atemnotsyndrom (RDS = Respiratory Distress Syndrome), welch es unter anderem auf einen Surfactant-Mangel zurückzuführen ist. Na ch Beschreibung dieses pathophysio logischen Zusa m m enhangs durch Avery und Mitarbeit er 1959 (2) publizierten 1980 Fujiwara und Mitarbeiter (6) die ersten klinischen Studien mit Surfa cta nt-Gabe. In mehreren Untersuchungen konnte die Wirksamkeit dieser Therapi e (1,5 , 11,13,17) mit er he bliche r Redu zierung der Frühgeborenensterblichkeit nachgewiesen werden.
Die
Geburtsh. u. Frauenh eilk. 52 (1992)
Geburtsh . u. Frauenheilk. 52 (1992)
H.-J. Strittmatt er et al.
%
120 .,,--- - - - - - - - - - - - - --,
keinSurf.
Surf.-Resp.
Surf.-Non-Resp.
abgeschI. LA ohne es
92%
68%
21%
vorz. BS ohneLA
89% 70%
68%
16%
35%
15%
ohne LAIBS
•
tant-Gabe vorgenommen werden. Immerhin 18 Kinder konnten noch als Surfac ta nt-Hesponder ohn e Betameth ason-Gabe eingestuft werden , während 17 % als Non -Hesponder zu verzeichnen waren. Bei Auswertung des Geburtsverlaufe s (Tabelle 3) fand sich interessanterweise in der Gruppe mit vorzeitigem Blasensprung und fehlender Betamethason gab e ein gleichgutes klinisches Ergebn is wie in der Gru ppe mit intrauteriner Betamethason-Gabe. Die kleine Anzahl an Patienten mit Surfac tan t-Response bzw. ohne Surfactant-Itesponse verteilte sich etwa gleich auf beide obigen Koliektive. In bezug auf die Übe rlebe nsrate (Abb. 1) unterschieden sich Frühgeborene mit abgesc hloss ener Lungenreifung - unabhängig vom Fehl en oder Vorhandensein eines vorzeitigen Blasensprungs - nicht von dem Kollektiv der Kinder ohne eine intrauterine Therapie, jedoch mit einem vorzeitigen Blasensprung. Signifikant erniedrigt war die Überlebensrate bei Neugeborenen ohne Lungenreifung und ohne Blasensprung. Inn erhalb der Sur factant-Hesponder-Gru ppe stellten sich gleiche Verhältnisse wie innerhalb des Kollektivs mit BetamethasenGabe, jedoch auf einem signifikant erniedrigtem Niveau dar. Auch hier schnitten die Frühgeb orenen oh ne Lungenreifung und ohne Blasen sprung deutlich schlechter ab . Ein Unterschied zwischen den drei Subkollektiven inn erhalb der Surfactant-Nonresponder-Gruppe war nicht nachzuweisen, jedoch war in bezug auf die Überlebensrate im Gesamtkollektiv der Non-Responder ein wesentlich ungünstigeres Ansprechen gegenüber den Patientinn en die auf die Surfa ctant-Gabe angespro chen hatten.
abgeschI. LA ohneBS. vorz. BS ohneLA
[[J ohne LAIBS
Abb. 1 Überlebensraten - Abgeschlossene Lungenreifung ohne Blasensprung. - Vorzeitiger Blasensprung ohne Lungenreifung. - Ohne Lungenreifung und ohne Blasen sprung. %
100
80 80 40
20
o Überleben
IV"
Sectlocaes. (n .. 84)
81%
25%
Vaglnalenlb. (n _ 24)
63%
37,5%
I_
Sectiocaes. (n = 84 )
•
Vaginalentb. (n .. 24)
I
Abb. 2 Geburtsmodus - Sectio caesarea. - Vaginalentbindung.
Von den 108 Frühgeborenen die zur Auswert ung kam en , wurde über die Hälfte (n = 60) intr auterin mit Betamethason gereift. Bei 48 Kind ern entfiel diese Behand lung, da der zeitliche Geburtsablauf eine solche Therapie nicht mehr zuließ (Tabelie 2). Es war pos tpartal eine signifikante Verbesserung bei den Kindern in der Betamethasen-Gruppe nachzuweisen , denn bei durchgeführter Lungenreifung war nur in 38 % der Fälle für eine ausreichende Beatmung eine Surfactant-Gabe notwendi g. In diesem Kollektiv mit Lungenreifung verteilten sich Surfactant-Responder (n = 12) und Surfactant-Nonresponder (n = 11) nahezu gleich . Unterblieb diese Lungenreifung (n = 48), mußte in mehr als der Hälfte (54 %) eine Surfac-
Bei de m Vergleich des Geburtsmodus in bezug auf Überlebensrate sowie intraventrikulärer Hämorrhagie ließ sich nachweisen, daß für beide Kriterien die durch Sectio caesarea geborenen Kinder besser als die vaginal entbundenen Frühgeburten abschnitten (Abb. 2). Bei Darstellung der Ergebnisse nach abgeschlossener Lungenreifungsbehand lung anhand einer dr eidimensionalen Graphik (quadratische Regressionen) zeigte sich (Abb. 3), daß Kinder unt er ha lb eine m Geburtsgewicht von 800 g und unterhalb der 28. Schwangerschaftsw och e nur einen geringen Gewinn von einer intra-und postpartalen Lungenreifung bzw. Substitutionsleistung haben. Erstaunlicherweise zeigte sich bei Darstellung der Überlebensrate von Frühgeboren en inn erhalb dieser Graphik ohn e Lungenreifung eine zweigipflige Verteilung. Zum einen verstarben mehr unbehandelte Frühgeborene bis zu einem Geburtsgewicht von 1400 g und « 28. Schwangersch aftswoche zum anderen ergab sich innerhalb der unbehandelten Gruppe eine Abnahme der Überlebensw ahrscheinlichkeit für retardiert e Kinder zwischen der 32. und 36. SSW mit einem Geburtsgewicht von 1400 -1600g. Somit profitiert insbesond ere dieses Kollektiv im dritten Trimenon von einer vorgenommenen Betamethasonbehandlung.
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546
Feta l Outcome bei Fr ühqeborenen un ter 1500g Geburtsgewi cht
Abb. 3 Lungenreifung- Fetal.Qutcome.
LungenreIfung nein
Diskussion Das Managem ent bei der Behand lung Frühgeborener < 1500 g wird seit Jahren kontrov ers diskutiert (16 . 18). Die Überlebe ns ra ten korrelieren nicht immer mit dem Geburtsgewicht und der Schwang erschaftswoche wie wir anh and unser er dr eidim ension alen Graphi k zeigen konnten . Vielmehr scheint die a bgeschlossene Lungen reifung mit Betamethason ein entsch eidend er Paramet er zur Reduzierung des postpartalen Surfa cta nt-Bedarfs und damit zur Verringerung des Atemno tsyndrom s bei Frühgeborenen < 1500 g zu se in. Letzteres drü ckt sich auch in höherer Überlebensfähigkelt der Frühgebore ne n nach ab geschlossen er Kortisonbehandlung aus. Die American Acad emy of Ped iadrics (I) gab 1991 eine eindeutige Empfeh lung zur Gabe von Surfactant in dafür spez ialisierten Zentren au s. In Kooperation mit den Neonatologen unseres perinatologis chen Zentr ums wurden im Rahmen dieser Studie Frühgeborene unt er 1500 g Geburtsgewicht in Gruppen mit und ohn e Surfacta nt -Beda rf unt erteilt . Bekanntermaßen beinh altet die Surfac tant-Gabe nicht zu unterschätz end e Nebenwirkungen (12) (intrakranielle Blutungen in 10 % der Fälle), so daß eine prophylakti sch e Gabe nicht zu empfehlen ist. Wir konnten jedoch zeigen. daß mit ein er intrauterine n Betamethason-Gab e der Surfactant-Bed arf deutli ch reduziert wird . Ferner weisen unsere Untersuch unge n darauf hin , daß der vorze itige Blas ensprung zu eine r physiologischen Lungenreife führ t, denn diese Frühgeborenen hatten ein gleichgutes Fetal-Outcome wie kortison gereifte Kinder. Diese Beoba chtung ist au ch eine Antwor t auf die Arbeiten von Ru ckhäb erle und Mitarb eiter 1991 (18), die in ihr em Patienten kollektiv ebenfalls höher e Überlebensraten bei vorze itigem Blasen sprung beobachten kon nten . Somit schei nt der vorzeitige Blas en sp run g zu eine r ..natürlichen" Verbesserung des Fetal-Outcorne zu führen . Bei der Wahl des Entbindungsmodus bevorzugten wir bei Frühgeb urten wie Wulf 1984 (21) und Ruckhäberle 1991 (18) und ander e (10 ,19) den abd omi nalen Weg (75 %). Wir bestätigen damit eindeutig die höheren Übe rlebe nsraten (81 % versus 63 %) gegenüber va-
ginalen Entbindungsverfahren. Falls eine Sectio cae sarea klinis ch nicht möglich war. mußte eine vaginale Geburtsleitun g unter Intensivüberw achung mit Fruc htblasen erhaltun g und Spiegelentb indung erfolgen. Hierüber besteht jedoch im nationalen und internationa len Schrifttum keine volle Über einstimmung und die Frage des optimalen Entbindungsmodus bei Früh geborenen < 1500 g ist w eiterhin sehr widersprüchlich (3.7, 8,14 . 20).
Fazit Da ma n die Zahl der Früh geboren en nicht reduzier en kann, bleibt nur die Zahl der Kind er zu vermindern. die einer Surfactant-Substitution bedürfen. Dies gelingt nach unseren Unters uch ungen durch ein e intrauterine Betam eth ason-Therapie. Mit Surfactant-Gabe kann man die Über lebensrate steigern . die Hirnblutungsrate jedo ch bleibt von dieser Maßn ahm e unbeeinfiußt (9, 15). Nach Angab en in der Literatur (4. 17) komm t es jedoch unt er der Gabe von Surfactant auch seltener zu Barotraum en wie Pneumothorax oder bronchopulmon ale Dysp lasie. In uns erem Krank eng ut hatte der Geburtsmodus auf die erforderliche Surfacta nt-Gabe kein en Einfluß, jedoch zeigte sich im Gesamtüberl eben ein e Verbesserung der Progno se der Frühgebor enen nach Sectio caesarea. Litera tur 1
American Academy of Pediat rics: Surfactant Replacement Thera py for Hespiratory Distress Syndro me. Pediatrics 87
2
Avery. M. E.. J. Mead: Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membra ne disease . Am. J. Dis. Child. 97
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547
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Lungenreifung ja
Geburtsl!. u. Frauenheilk. 52 (1992)
548 Geburts h. u. Frauenheilk. 52 (1992) Dr.
u-).
Stritt matt er
Frau enklinik Mannheim Theodor-Kutzer-Ufer 1 6800 Mannh eim 1
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6 Fujiwara. T.. S. Chida. Y. Watabe: Artificial surfactant the rapy in hya line membrane disease. Lancet 55 (980) 1. i Gmyrek . 0 .. K. Amon : Das sehr unterg ewichti ge Neug eboren e « 1500 g) : Bed eutung. Strat egie. untere Gren ze. ethische Problem e. Betreuung. Kinder ärztl. Prax is 55 (1987) 379- 38 5. 8 lIochuli. E.: Geburtsleitung bei .früher" Frühgeburt. Gynäkologe 20 (1987) 32 -40. 9 Herba r; J . D.. R. F. Soll. M.J. Suth erla nd: A mu lticenter randomlzed. placeb o-con tr olled tria l of surfacta nt th er ap y Ior respt ratory distr ess synd rome. N. Eng. J. Med. 320 (1989) 959965 . 10 Huch, A.. R. Huch: Ma na gemen t des ..kleinen" Frühgebore ne n. Die Züriche r Erfahrung. In: Kli nisches Mana gement des ..kleinen " Frühgebo ren en « 1500 g). Huch . A.. R. Huch. G. Duc. R. Hooth (Hrsg.). Thie me , Stuttga rt. New York (1982). 11 Kendig. J. W.. H. 11. Netter, C. Cox: A Compa rison ofS urfacta nt as Immediate Prop hylaxis and as Rescue Therapy in Newborn s of Iess than 30 Weeks ' Gestatio n. The New England Jo urn al of Med icine 324 (1991) 865 . 12 Lang. W. c.. R. Corber. V. Che rn ick: A controlled trial of Syntheti e Surfactant in Infants weighing 1250 g or more with Respiratory Distr ess Syndrome . N. Eng. J. Med. 325 (1991) 1696- 1703. 13 Liechty, E. A.. E. Donovan , A. J. Gold: Redu etion of Neonatal Mortality afte r Multiple Doses of Bovine Surfa ctant in Lew Blrth Weight Neona tes with Respir atory Distress Synd rom e. Pediatrics 88 (199 1) 19 - 28. 14 Liu. T.. U. I. Fai rwe a ther: The management of preterm lab or; In: Eide r. M. G.. C. 11. Henri eks: pre term labor. S. 23 1 Butterwo rt hs , Le nde n (198 1). 15 Mc Cord. F. B.. T. Curstedt. H. L. Halliday, Mc. Clure : Surfactant -Trea tment a nd incidence of intraventricular hemorrhage in se vere respiratory distress syndrome. Arch. Dis. Child. 63 (1988) 10 - 6? 16 Merz. U.. A. Dü chu ng. Ch . Karl : Morta lität un d Morbidität von Frü hgebore nen < 1000 g: Eine retros pektive Ana lyse von 1976 - 1987. Z. Geb urtsh. u. Peri nat 194 (1990) 260 . 17 Obladen . M.. H. Sege rer: Surfactants ubstitutio n beim se hr kleinen Frühge bore ne n . Mona tssehr. Kinderh eilkd. 139( 99 1) 215. 18 Ruckhäbe rle. K.-E.: Der Einnuß von Schwangersc hafts - und perinatologischen Parametern - eins chließli ch Entbind ungsmodus - a uf die Überlebe nsrate ..kleiner Frühgeboren er" « 1500 g). Geburtsh. u. Frauenhe ilk. 51 (199 1) 345 -350. 19 Schneid er. H.: Gehunsmodus - Geburtsleitung. In: Kli nisches Ma nagement des ..kleinen" Frühgeborenen « 1500 g). Huch. A.. R. fluch . G. Duc. G. Rooth (Hrsg.). Thieme, Stuttgart. New York (1982) . 20 w tschn lk . A.: Geburtshilfliches Manage ment der Frü hgeburt. In: Prob lem situ ati onen in der Perinatalm edizin. hr sg. von Wisch nik. A.. H. Ka chel. F. Melchert , K.-H. Niessen . Enke, Stuttga rt (1992 ). 2 1 wulf, K.-H.: Komm entar aus der Sicht des Geburtshelfers . Gynä kologe 17 (1984) 250 -254.
H. -1. Strittmatter et al.
![[Surfactant substitution in severe respiratory distress syndrome in premature infants weighing less than 1,000 g].](/assets/img/hold.png)
